胰岛素抵抗在2型糖尿病发病机制中的作用

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）又称胰岛素敏感性下降，通常指胰岛素介导的葡萄糖利用率降低。IR是糖尿病的主要发病机制之一，并伴随着糖尿病发生、发展的全过程，其在肥胖、高血压和血脂异常等多种代谢疾病中亦可存在。IR发生的部位主要是外周组织（肌肉和脂肪）和肝脏，在前者可表现为胰岛素促进骨骼肌、脂肪组织摄取葡萄糖并加以利用或储存的能力减弱，在后者则表现为胰岛素抑制肝糖输出的能力下降。流行病学研究表明，人群中约有25%的个体患有IR，而2型糖尿病（T2DM）患者中IR患病率超过80%。多年来，诸多学者围绕IR的发生原因、发病机制、临床特点、诊断方法和治疗策略开展了多层面、多方位的研究，以揭示其与糖尿病的关系，并已从中发现了更多、更为有效的治疗靶点，为日趋增多的糖尿病患者带来福音。

IR的病因及发生机制

一、受体因素

胰岛素与其受体结合后需通过一系列信号转导单位的通力合作方能发挥促进糖原、脂肪、蛋白质合成和抑制上述物质分解的一系列生物学作用。糖尿病患者的IR可分为遗传性或获得性的，可由受体前因素、受体因素和受体后因素所造成。受体前及受体水平所造成的IR属遗传性IR，在糖尿病病因分类中属于其他特殊类型糖尿病。而T2DM及相关疾病（肥胖、高血压、血脂异常、冠心病等）属获得性IR，可因多种机制而产生。

1.受体前因素：主要包括①胰岛素基因突变产生结构异常的胰岛素，胰岛素生物活性下降或丧失；②内源性或外源性胰岛素抗体形成；③胰岛素受体抗体形成；④胰岛素降解加速；⑤药物及拮抗激素过多（内分泌疾病）。目前，受体前因素所致IR 较为少见。

2.受体因素：主要包括①受体结构与功能异常，如胰岛素受体数目减少、亲和力下降，导致胰岛素与其受体结合降低；②胰岛素受体基因突变，致受体功能全部或部分丧失,主要见于一些特殊类型伴有严重IR综合征的患者，如矮妖精貌综合征（Donohue's syndrome）、A型IR综合征和少数黑棘皮病等。

3．受体后因素：指胰岛素受体下调或其与受体结合后信号向细胞内传递所引起的一系列代谢过程（信号传递与放大、蛋白质交联反应、磷酸化与脱磷酸化以及酶促级联反应）发生异常导致IR。主要异常包括胰岛素受体底物1（IRS-1）磷酸化障碍、磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）活化障碍、葡萄糖转运子4（GLUT-4）合成与转位异常、细胞内葡萄糖磷酸化障碍等。此外，其他一些细胞因子[如肿瘤坏死因子α（TNF-α）及瘦素]、代谢异常因素（如长期高血糖、游离脂肪酸升高）都可影响胰岛素信号转导，参与IR的发生、发展。

二、IR引发糖尿病进程的模式

Reaven等[1]通过多年研究曾提出一个IR引发糖尿病进程的模式，即有糖尿病遗传易感性的个体在疾病早期即存在IR。此种IR主要存在于T2DM 中，常被定义为胰岛素刺激的葡萄糖转运、糖原合成和葡萄糖氧化的缺陷，受长期不利环境因素的影响或疾病本身的演进,使IR逐渐加重。为弥补胰岛素作用的日益减弱，胰岛细胞代偿性的胰岛素分泌增多，引发高胰岛素血症，但患者仍处于糖耐量正常（NGT）期。当胰岛细胞分泌胰岛素不能完全代偿时，就会出现血糖水平的异常升高，提示病情加重，进入糖耐量异常（IGT）期。当疾病进一步加重，胰岛细胞因长期过度代偿而衰竭，糖代谢进一步恶化，血糖升高达到糖尿病水平，即视为临床期糖尿病（DM）。

三、导致IR发生的主要机制

目前参与IR的主要分子机制有IκB激酶抑制因子（IKKB）、c-Jun氨基末端激酶（JNK）、细胞因子

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胰岛素抵抗在2型糖尿病发病机制中的作用

贾伟平

（上海交通大学附属第六人民医院内分泌代谢科上海市糖尿病临床医学中心

上海市糖尿病研究所，上海200233）

关键词：糖尿病；胰岛素抵抗；机制

中图分类号：R587.1文献标识码：A文章编号：1671-2870（2009）03-0233-04

信号转导抑制因子-3（SOCS-3）和蛋白激酶C（PKC）。

①参与IKKB通路的TNF-α、白细胞介素6（IL-6）及内源性脂质和脂质结合物均可激活IKKB，使IκB-α磷酸化，从而使NF-κB从IκB-α上解离，移动至细胞核内，促进许多可诱导产生IR的靶基因表达，激活与IR有关的转录因子，从而引起IR。②参与JNK 通路的TNF-α、白细胞介素β1（IL-β1）均可激活JNK，使AP-1（activator protein-1）转录因子的c-JUN 磷酸化，通过磷酸化胰岛素受体底物（IRS）上第307号的丝氨酸，干扰邻近的磷酸化结合位点，阻碍正常的酪氨酸磷酸化而导致IR。③SOCS信号途径，SOCS包括SOCS-1、SOCS-3、SOCS-6，是细胞因子激活途径的负反馈调节物。SOCS可竞争性抑制IRS-1酪氨酸磷酸化，减少IRS与PI3K调节亚单位的p85结合；也可通过泛素介导的降解途径，加速IRS-1和IRS-2的降解，同时SOCS-3也是诱导IR和瘦素抵抗的共同通路。④PKC与脂肪酸引起的IR有关，PKC被激活后，使PKC-δ从细胞内易位到细胞膜，通过与JNK和IKKB相互作用而引起IR。

最近研究发现内质网应激（endoplasmic reticulum stress）在IR中起重要作用。内质网是蛋白质折叠、加工、成熟和修复的重要部位，非折叠的蛋白质、能量波动、肥胖、缺氧和感染等因素均可导致内质网应激，引起非折叠蛋白反应（unfolded protein response,UPR），目前已知涉及UPR信号转导的途径有跨膜蛋白活化转录因子6（ATF6）、双链RNA激活蛋白激酶的内质网类似激酶（PKR-1ike ER kinase，PERK）和Ⅰ型跨膜蛋白激酶/核糖核酸内切酶（IRE1）转导应激信号途径。内质网应激对胰岛素受体信号的影响作用是通过内质网跨膜蛋白IRE-1及JNK依赖性蛋白激酶的级联反应共同介导的。内质网应激时，IRE1磷酸化水平升高，导致肿瘤坏死因子受体相关因子2（TRAF2）蛋白表达增加和JNK的活化。

IR的评估方法

评估机体IR程度的方法有2大类，一类为精确测定法，主要有以下几种。①高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术。②多次抽血的静脉葡萄糖耐量试验(FSIVGTT)结合微小模型数学分析法。③胰岛素耐量试验或抑制试验等。其中，高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术是诊断胰岛素敏感性公认的“金标准”[2]。通过持续输注可控浓度及速率的外源性胰岛素和葡萄糖，达到胰岛素与葡萄糖代谢平衡状态，在血浆胰岛素优势浓度下，内源性葡萄糖产生被抑制，此时可用葡萄糖的消失率作为评价外周组织对胰岛素敏感性的指标，并可了解葡萄糖在细胞内的代谢状况。上海市糖尿病研究所于2001年在国内首次建立了高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术[3]，并对22例居住在上海地区的居民进行了扩展高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验，结果发现正常体质指数（BMI）、正常糖耐量个体的葡萄糖利用率（即葡萄糖消失率，Rd）的测定值为4.0～10.4mg/（kg·min），其下限1/4值为4.93mg/（kg·min），将低于该值者判断为IR。另一类为简易估测法，分为与空腹血糖、胰岛素相关的指数和与OGTT相关的指数。与空腹血糖、胰岛素相关的指数常用的包括：①稳态模型评估法(HOMA)中的HOMA-IR公式，即HOMA-IR=[FPG(mmol/L)×FIN (mIU/L)]/22.5；②空腹胰岛素抵抗指数(FIRI)，即[FPG (mmol/L)×FIN(mIU/L)]/25；③李光伟指数，即1/[FPG (mmol/L)×FIN(mIU/L)]。以上公式中FPG为空腹血糖，FIN为空腹胰岛素水平。与OGTT相关的指数包括：①composite公式，即10000/[(FPG×FIN)×(OGTT 平均血糖×OGTT平均胰岛素)]1/2；②Cederholm公式，即[75000+(FPG－2hPG)×1.15×180×0.19×体重]/[120×log(OGTT平均胰岛素)×OGTT平均血糖]；③胰岛素曲线下面积即0.5×[30×（0′PG+30′PG）+30×（30′PG+ 60′PG）+60×（60′PG+120′PG）+60×（120′PG+180′PG）]。WHO建议，在背景人群中，判断IR通常采用由高胰岛素-正葡萄糖钳夹测定的葡萄糖利用率的下1/4位点或依据HOMA-IR上1/4位点。

中心性肥胖与IR

肥胖和T2DM的关系十分密切，流行病学研究表明肥胖是T2DM的独立危险因素，两者存在一个共同的病理生理基础，即IR。随着社会经济发展的加速及生活方式的变化，中国人超重、肥胖的患病率显著增加，上海20岁以上自然人群中约1/3为超重，与肥胖相关的代谢疾病的患病率也显著增加达10%[4]。上海交通大学附属第六人民医院采用磁共振成像（MRI）测定690名中国人腹内脂肪，结果显示，在BMI≥30kg/m2的成年人群中，86%已有内脏型肥胖（内脏脂肪面积≥100cm2），在BMI为25～30kg/m2的人群中，53%有内脏型肥胖，在BMI 为18.5～25kg/m2的正常人群中，14%为内脏型肥胖。中国人内脏脂肪面积达60cm2时，20%的人伴

有糖尿病、30%的人伴有高血压、50%的人可出现血脂异常，内脏脂肪面积达80cm2时，代谢综合征的伴发率已达20%，提示中心性肥胖与常见代谢病发病有密切联系[5]。采用高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术测定胰岛素敏感性时发现，较之非肥胖者，肥胖者胰岛素敏感性下降50%，而内脏脂肪增加是影响机体胰岛素敏感性主要因素之一[6]。中心性肥胖是导致IR发生的重要原因之一，其发生机制主要由于腹腔内脂肪聚积，使体内脂蛋白脂酶活性增强，脂肪分解增多，产生大量游离脂肪酸。游离脂肪酸进入肝脏后，导致肝糖输出增加，同时肝糖利用被抑制，形成中央型IR。此外，体循环中游离脂肪酸增加，可通过Randle葡萄糖-脂肪酸循环，抑制肌肉脂肪组织对葡萄糖的利用，产生周围型IR。

脂肪细胞因子与IR

近年报道，脂肪组织不仅具有储存及释放能量的功能，尚可分泌多种细胞因子。可调节糖脂代谢、胰岛素敏感性，参与糖尿病及相关疾病的发生发展。与IR有关的脂肪因子主要有瘦素、脂联素、内脂素、视黄醇结合蛋白4（RBP4）及apelin(一种脂肪细胞因子)等，这些因子表达的增强或减弱，可从不同层面影响胰岛素的生物学效应。

目前在众多脂肪细胞因子中，与IR关系较为肯定的是脂联素。脂联素是脂肪细胞表达最丰富的蛋白，其可作用于肝脏、脑、骨骼肌、血管及脂肪组织自身，通过与脂联素受体结合激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）和过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα），从而参与能量平衡及葡萄糖、脂肪代谢的调节。临床研究证实，脂联素与机体胰岛素敏感性存在很强的相关性。IR程度越高，血清脂联素水平越低；反之，脂联素水平升高可明显改善IR。陈蕾等[7]应用扩展高胰岛素-正葡萄糖钳夹试验，测定组织胰岛素敏感性和血清脂联素水平，结果显示，血清脂联素水平与组织胰岛素敏感性呈显著正相关，超重或肥胖人群可出现血清脂联素水平降低伴胰岛素介导的葡萄糖利用率下降，而脂肪氧化率和游离脂肪酸水平增高。血清脂联素水平降低与总体脂增加，尤其是腹腔内脂肪增多关系密切，血清脂联素水平降低是独立于体脂因素之外的影响胰岛素敏感性的因素之一。血清脂联素水平、脂联素基因和脂联素受体基因变异也与肥胖、T2DM、IR密切相关[8]。Mao等[9]利用酵母双杂交技术发现了第1个与脂联素受体直接结合的蛋白APPL1，该蛋白在肌肉、肝脏及脂肪等胰岛素敏感组织表达，并促进脂联素的信号转导。

apelin与血管紧张素Ⅱ具有同源性，是肾素-血管紧张素系统的新组分。其为孤独G蛋白偶联受体APJ的内源性配体，在体内存在多种亚型，具有降低血压、增强心肌收缩力、调节水盐平衡、促进垂体激素释放及调节免疫等多种生物学效应。apelin在人和小鼠的脂肪细胞都有表达，并受胰岛素的调控。研究表明，肥胖和初发T2DM患者的血清apelin 显著升高，BMI、HOMA-IR和总胆固醇（TC）是血清apelin的独立相关因素[10]。目前，apelin在肥胖伴高胰岛素人群中的高表达机制仍然不明。

RBP4是近期的研究热点，其是体内一种重要的转运蛋白，主要负责结合和转运维生素A。动物实验发现，给正常小鼠腹腔注射RBP4可出现IR；反之，降低RBP4水平可显著提高胰岛素敏感性[11]。Jia等[12]应用了MRI及高胰岛素-正葡萄糖钳夹技术进一步研究了RBP4、IR与体脂分布的关系。结果表明，在伴或不伴IR人群中，血清RBP4浓度与BMI关系较弱，而与体脂分布有关；腹型肥胖的患者血清RBP4水平显著高于非腹型肥胖者；罗格列酮能改善患者的胰岛素敏感性，其能降低血清RBP4、减少腹内脂肪面积；血清RBP4浓度与腹内脂肪面积的相关性要优于其与胰岛素敏感性的相关性(分别为r=0.474，r=-0.314)。这些研究提示，腹内脂肪是RBP4的独立相关因素，并提示RBP4与IR的关系可能是由腹内脂肪所介导。在中国人相关性遗传研究中发现RBP4+5388C>T及+8201 T>A与血清RBP4浓度及T2DM的中间性状相关[13]。

改善IR的方法

改善IR的方法主要包括减轻体重和药物干预。

一、减轻体重

减轻体重是改善IR的重要途径。通过减少热量摄入、增加能量消耗，从而减轻体重。饮食控制的患者在体重减轻之前即可明显改善IR，临床上常表现为血糖控制良好或外源性胰岛素用量明显减少等。此外，运动可增加胰岛素敏感性，并增强脂肪酸氧化作用。Kishimoto等[14]在非肥胖的日本T2DM 患者中进行短期、低强度体育锻炼并配合医院饮食，发现IR得到了改善，且血浆三酰甘油（TG）和血糖水平也下降。

二、药物干预

1.二甲双胍：二甲双胍主要通过促进周围组织胰岛素与胰岛素受体结合，加强葡萄糖氧化磷酸化，提高酪氨酸激酶和糖原合成酶的活性，促进GLUT-4的表达，在受体水平提高外周和肝脏胰岛素敏感性，从而改善IR。此外服用二甲双胍通常伴有体重下降，亦有利于IR的逆转。

2.噻唑烷二酮类(TZDs)药物：TZDs是PPARγ的选择性激动剂，与维甲酸类受体X(RXR)、PPARγ等药物结合后，释放出阻遏物并结合到靶基因启动子上的PPARγ反应元件(PPRE)，从而使靶基因活化，调控与胰岛素信号通路、糖脂代谢有关的靶基因的转录。TZDs药物通过丙氨酸氨基转移酶/蛋白激酶B(Akt/PKB)途径增强PI3K的活性，促进GLUT-4向细胞膜转位，增加脂肪、肌肉组织对葡萄糖的摄取，改善周围型IR；刺激肝脏糖原合成，抑制糖异生，增强肝脏组织对胰岛素的敏感性，减轻中央型（肝脏）IR。TZDs药物可促进脂肪细胞分化，降低血脂水平，达到改善IR的目的。此外，此类药物尚可改善体脂分布，使腹内脂肪减少，从而减轻了代谢异常及脂肪细胞因子对胰岛素敏感性的影响。

3.血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体阻滞剂（ARB）：主要作用于RAS途径，能降低血压、改善内皮细胞功能和降低循环中炎性因子的水平。ACEI和ARB均可在IRS-1和PI3K水平上阻断血管紧张素Ⅱ受体信号系统和胰岛素受体信号系统交互作用，从而提高血浆脂联素的水平和胰岛素的敏感性。此外，ACEI和ARB还可增强PPARγ的活性、增加胰岛素刺激的葡萄糖的输出和利用及促进脂肪细胞分化。这提示在糖尿病伴高血压的患者中，选用这2类药物具有改善胰岛素敏感性的潜在作用，对血糖控制更为有利。

此外，他汀类药物可降低低密度脂蛋白胆固醇和炎性因子（如CRP、TNF-α和IL-6等）的水平、改善血管内皮功能障碍并提机体对高胰岛素的敏感性。

尽管人们已从多个层面揭示了IR与糖尿病千丝万缕的相关性，但对其在疾病中的病理生理意义的了解仍然粗浅，还有待于更多研究者参与更多细致和深入的工作。

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（收稿日期：2009-06-05）

（本文编辑：褚敬申）

2020年糖尿病患者胰岛素用量计算方法(课件)

2020年糖尿病患者胰岛素用量计算方法（课件） 糖尿病患者胰岛素用量计算方法 一、每日胰岛素用量： 1、按空腹血糖估算：（ｕ）=[空腹血糖（mmｏl／Ｌ）×1８-100］×10×体重(公斤）×0。6÷1000÷2 18为ｍmoil转为mg/dl的系数,1０0为血糖正常值(mg ／dｌ)，×１０0为ｍmol转为mg／dｉ的系数,×10换算每升体液中高于正常血糖量，×0.6是指全身体液量为6 0％, ÷１00０是将血糖mg换算为克，÷2是指2克血糖使用1ｕ胰岛素,为避免低血糖,实际用其1/2至1/3量。......感谢聆听 简化公式：每日胰岛素用量（μ）=(FBS克数－0．1）×2～3×体重Ｋg数?例 1 FBS3０0mg/dl(０。３克),体重50Kｇ,计算结果为每日量20～30单位。?为避免低血糖，实际用其1／2--1/3量。 粗略公式:空腹血糖mｍol／L×1．8＝日胰岛素量。空腹血糖ｍｇ/ｄl÷1０=日胰岛素量.......感谢聆听 2、按24小时尿糖估算: 病情轻，无糖尿病肾病，肾糖阀正常者，按每２克尿糖给1u胰岛素。 3、按体重计算: 血糖高、病情重,0．５－0．8u／kg（公

斤）; 病情轻，0．4－０。5ｕ／kｇ（公斤)；病情重,应激状况,不应超过1。０ｕ／（公斤)。 ４、按4次尿糖计算: 无糖尿病肾病,肾糖阀基本正常,按每餐前尿糖定性“+”多少估算,一般一个“+”需用4u胰岛素。 ５、综合估算：人体内影响胰岛素作用的因素较多，个体差异较大，上述计算未必符合实际。故应综合病情、血糖与尿糖情况,先给一定的安全量，再依病情变化逐步调整。 二、怎样分配胰岛素用量：根据上述估算,每日三餐前1５－30分钟注射，以“早餐前〉晚餐前＞午餐前”的用量分配. 早餐前体内拮抗胰岛素的激素分泌较多，胰岛素用量宜大一些。短效胰岛素作用高峰时间为２－4小时，午餐前胰岛素用量最小。如果睡前不用胰岛素(晚餐至次日晨再用）,晚餐前胰岛素用量应比午餐前大。如果睡前要用胰岛素,则晚餐前胰岛素用量要减少，睡前用量更少,以防夜间低血糖。......感谢聆听 三、怎样调整胰岛素剂量: 在初始估算用量观察2－3天后,根据病情、血糖、尿糖进一步调节胰岛素用量. 1、根据4次尿糖定性调整:只适应于无条件测血糖且肾糖阀正常者) 依据前３-4天的４次尿糖定性进行调整：早餐前胰岛素用量依据午餐前尿糖，午餐前胰岛素用量依据晚

糖尿病病因及发病机制

培训记录 时间： 地点： 主讲人： 参加人员签到： 糖尿病的有关知识 一．糖尿病病因及发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，传统学说认为与以下因素有关： 1、遗传因素 举世公认，糖尿病是遗传性疾病，遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异，前者较后者高出5倍。在糖尿病Ⅰ型的病因中遗传因素的重要性为50%，而在糖尿病Ⅱ型中其重要性达90%以上，因此引起糖尿病Ⅱ型的遗传因素明显高于糖尿病Ⅰ型。 2、精神因素 近十年来，中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中的作用，认为伴随着精神的紧张、情绪的激动及各种应激状态，会引起升高血糖激素的大量分泌，如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 3、肥胖因素 目前认为肥胖是糖尿病的一个重要诱发因，约有60%-80%的成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者，肥胖的程度与糖尿病的发病率呈正比，有基础研究材料表明：随着年龄增长，体力活动逐渐减少时，人体肌肉与脂肪的比例也在改变。自25岁至75岁，肌肉组织逐渐减少，由占体重的47%减少到36%，而脂肪由20%增加到36%，此系老年人，特别是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明显增多的主要原因之一。 4、长期摄食过多 饮食过多而不节制，营养过剩，使原已潜在有功能低下的胰岛素β细胞负担过重，而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕，身体越丰满，糖尿病越增多”的概念。 5、感染 幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系，感染本身不会诱发糖尿病，仅可以使隐形糖尿病得以外显。 6、妊娠

有关专家发现妊娠次数与糖尿病的发病有关，多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素 目前科学认为糖尿病是由几种基因受损所造成的：Ⅰ型糖尿病———人类第六对染色体短臂上的HLA-D基因损伤；Ⅱ型糖尿病—胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因和线粒体基因损伤。总之，不管哪种类型的糖尿病，也不论是因为遗传易感而发病，还是环境因素、病毒感染发病，归根结底都是基因受损所致。换言之糖尿病是一种基因病。 二糖尿病的症状 糖尿病早期症状自查离不开对糖尿病症状的了解，主要有多尿、多食、多饮、体重减轻等情况，还可能出现的症状有疲倦、皮肤搔痒、出汗异常、视力模糊、肢体发麻等。 1、多食、多饮、多尿、消瘦：这是糖尿病常见的三多一少的症状表现，但这种三多一少的症状并不是每个糖尿病患者都有，由于病情轻重或发病方式的不同，不同的人还会出现一些其它的症状。 2、疲乏无力：由于血糖不能进入细胞，细胞缺乏能量所致。据报告2/3的糖尿病患者有无力的症状，甚至超过消瘦的人数。 3、皮肤感觉异常：感觉神经障碍引起四肢末梢部位皮肤感觉异常，如蚁走感，麻木，针刺感，瘙痒，尤其女性外阴瘙痒可为首发症状。 4、性功能障碍：糖尿病引起血管、神经系统病变以及心理障碍等引发男性阳痿，女性性冷漠、月经失调等性功能障碍。 5、容易感染：糖尿病影响免疫功能，以致抵抗力降低，容易出现皮肤疥肿，呼吸、泌尿胆道系统的各种炎症，且治疗困难。 6、视力障碍：糖尿病可引起眼睛各个部位的合并症，以至出现视力减退、黑朦、失明等。 糖尿病症状表现在许多方面，一般都能够在生活中有所体现，如果人们能够细心观察自身的变化，那么可以及时发现糖尿病症状，在糖尿病发生的早期接受专业的治疗有助于药物治疗和手术治疗发挥出较好的作用，由此可见掌握正确的糖尿病症状表现非常有必要。

糖尿病病因及发病机制

培训记录 时间: 地点: 主讲人: 参加人员签到: 糖尿病得有关知识 一.糖尿病病因及发病机制十分复杂,目前尚未完全阐明,传统学说认为与以下因 素有关: １、遗传因素 举世公认,糖尿病就是遗传性疾病,遗传学研究表明,糖尿病发病率在血统亲属中 与非血统亲属中有显著差异,前者较后者高出５倍。在糖尿病Ⅰ型得病因中遗传因素得重要性为50%,而在糖尿病Ⅱ型中其重要性达90%以上,因此引起糖尿病Ⅱ型得遗传因素明显高于糖尿病Ⅰ型。 ２、精神因素 近十年来,中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中得作用,认为伴随着精神得紧张、情绪得激动及各种应激状态,会引起升高血糖激素得大量分泌,如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 ３、肥胖因素 目前认为肥胖就是糖尿病得一个重要诱发因,约有60％－80％得成年糖尿病患 者在发病前均为肥胖者,肥胖得程度与糖尿病得发病率呈正比,有基础研究材料表明:随着年龄增长,体力活动逐渐减少时,人体肌肉与脂肪得比例也在改变。自２５岁至75岁,肌肉组织逐渐减少,由占体重得4７％减少到３６％,而脂肪由２0%增加到３６%,此系老年人,特别就是肥胖多脂肪得老年人中糖尿病明显增多得主要原因之一。 4、长期摄食过多 饮食过多而不节制,营养过剩,使原已潜在有功能低下得胰岛素β细胞负担过重, 而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕,身体越丰满,糖尿病越增多"得概念。 ５、感染 幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系,感染本身不会诱发糖尿病,仅可以使隐形糖尿病得以外显。 6、妊娠 有关专家发现妊娠次数与糖尿病得发病有关,多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素 目前科学认为糖尿病就是由几种基因受损所造成得:Ⅰ型糖尿病—-—人类第六 对染色体短臂上得HLA-D基因损伤;Ⅱ型糖尿病—胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因与线粒体基因损伤。总之,不管哪种类型得糖尿病,也不论就是因

中国糖尿病患者胰岛素抵抗特点及治疗策略

·专家讲坛· 中国糖尿病患者胰岛素抵抗特点及治疗策略 重庆医科大学附属第一医院内分泌科（400016）宋颖李启富（通讯作者） 为何我国糖尿病的患病率如此之高？不同种族人群的胰岛素敏感性是否存在明显差别？中国糖尿病患者的胰岛β细胞功能是否比西方人差？为了更全面地了解中西方人糖尿病特点，以及治疗方案选择的异同。我们对相关文献进行复习和汇总，旨在寻找适合中国糖尿病患者的防治策略。1不同种族糖代谢异常的特点2型糖尿病的发生发展受环境及遗传因素的影响。其中生活方式的改变、肥胖等在糖尿病的发生发展中起到了重要作用，值得关注的是亚洲人的平均体重指数（BMI）比西方人小，但糖尿病的患病率并不低。可见，仅仅用西方化生活方式导致的肥胖还不足以解释这一现象，其中一个重要的原因就是亚洲人在较低BMI的水平时即可发生IR。多项研究均已表明经BMI、年龄匹配后亚洲人IR较白种人明显［3］。Chiu等采用正胰岛素高糖钳夹技术，通过对4个种族（高加索人、亚裔、非裔和墨西哥裔美国人）的77例糖耐量正常（NGT）人的胰岛素敏感性和b细胞功能差异的研究［4］。发现分别匹配性别、年龄、BMI、腰臀比（WHR）、收缩压后，不同种族人群的胰岛素敏感性存在明显差异，亚裔、非裔和墨西哥裔美国人的胰岛素敏感性明显低于高加索人，且种族是胰岛素敏感性的独立影响因素。进一步研究发现，4个种族人群的I相胰岛素分泌均正常，而II相胰岛素分泌在亚裔人中明显表现为代偿性增加，说明种族差异主要影响正常人的胰岛素敏感性，而对β细胞功能影响不大。Liew等［5］采用高胰岛素正糖钳夹技术对30例NGT的高加索人、中国人、印度人研究也发现，在匹配BMI、年龄、体力活动后，亚洲人IR比白种人明显。且逐步回归分析显示种族是胰岛素敏感性的独立影响因素。李光伟等［6］也表明胰岛素抵抗是糖耐量正常人群糖耐量恶化的最重要危险因素。以上研究表明，亚洲人群在NGT阶段就表现出明显的IR及β细胞功能代偿性增加，IR是2型糖尿病的始动因素。 因此，在发生明显高血糖之前，IR是主要矛盾。大多数在NGT阶段，机体为了维持正常的血糖水平，胰岛β细胞代偿性分泌胰岛素增加。通常认为糖耐量异常（IGT）阶段IR已达平台，至糖尿病阶段并无明显进一步加重。当β细胞长期代偿，一旦“劳累过度”，无法维持血糖在正常水平时，即表现为胰岛β细胞功能降低及血糖水平的升高。 2007年11月中国胰岛素分泌研究组进行了华夏胰岛素分泌特性调查［7］：关于中国2型糖尿病β细胞功能及IR 状况，以及缓释达美康强化干预治疗对β细胞功能和IR的影响。结果显示：2型糖尿病随着血糖水平的升高，胰岛素敏感性逐级下降，而与胰岛素敏感性变化相比，胰岛素分泌功能下降更为严重，FPG＜6.9mmol/L组早期胰岛素分泌为正常人的1/4，FPG≥9.7mmol/L组仅为正常人的1/20。 该研究提示对于中国糖尿病前期和早期2型糖尿病患者，IR和胰岛素分泌不足同时存在，因此，宜采取以生活方式干预、改善IR和减轻胰岛β细胞负担为中心的防治策略。2糖尿病治疗方案选择的策略不管是中国人，还是西方白种人，对于所有2型糖尿病患者，坚持健康的生活方式不容忽视。合理膳食，坚持有效的运动，并达到减轻体重的效果，不但可使IR明显减轻，并且与之相关的代谢异常也随之得到极大改善。 二甲双胍是EASD/ADA（欧洲糖尿病研究协会/美国糖尿病协会）共识推荐的2型糖尿病唯一起始降糖药物，并贯穿全程。对于西方所有2型糖尿病患者，如果没有双胍类药物治疗的禁忌症，均可尽早应用，目前这一观念在2010年中国T 2 DM防治指南中亦达到了共识，二甲双胍的使用策略已实现国际化。此外，二甲双胍的剂量－效应研究表 明，日剂量到达2.0g时较1.5g空腹血糖及HbA 1 c可进一步下降且副作用增加不明显。 英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）认为，新诊断未治疗的2型糖尿病，β－细胞功能已下降50%。国内外临床观察结果显示，新诊断的2型糖尿病患者早期胰岛素治疗，可以解除高血糖患者的胰岛细胞毒性，增加胰岛素敏感性，减轻IR，有效地降低血糖。我国翁建平等的研究，随机纳入了382位新诊断的2型糖尿病患者，经过短期强化胰岛素治疗后，观察其β细胞功能及糖尿病缓解率。治疗结束时，β细胞功能即得到改善，IR得到缓解；并且，治疗结束后一年，治疗阶段血糖达标的患者中有42%糖尿病得到缓解。其中效果最好的为皮下胰岛素泵治疗（51.1%），其次为多次皮下胰岛素注射（44.9%），均明显优于口服药物（26.7%）［8］。INSIGHT研究纳入病程6个月内、口服药少于2个的，且血糖不达标的2型糖尿病患者405例，随机分为两组，即甘精胰岛素组（加用甘精胰岛素，qn）和常规治疗组（加用口服药或剂量增加），治疗目标为空腹血糖小于 5.5mmol/L。结果显示：6月后甘精胰岛素组达标率（≤ 6.5%）高于对照组1.68倍（P=0.049）；HbA 1 c、FPG、TG 低于对照组；满意度和生活质量评分优于对照组；两组低血糖发生无差异［9］。每晚一次基础胰岛素（尤其是长效胰岛素）可使夜间β细胞得到充分休息。此方案不但能有效控制血糖，而且体重增长少，低血糖发生率低，依从性好。若与二甲双胍合用，可达到“优势互补，取长补短”的效果，同时兼顾改善IR和减轻胰岛β细胞负担，是一种值得推荐的方案。 由于大多数西方2型糖尿病人群为肥胖患者，且与中 · 3 · 实用糖尿病杂志第7卷第6期 JOURNAL OF PRACTICAL DIABETOLOGY Vol．7No．6

2型糖尿病的分子机制

2型糖尿病的分子机制 摘要：2型糖尿病是一种异质性疾病,具有双重病理机制:胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷。本文通过对两者的分子机制的研究来使我们对2型糖尿病机制有再认识并对糖尿病防治将产生深远的影响. 关键词：2型糖尿病、胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷 Abstract: type 2 diabetes is a kind of disease, has the dual heterogeneity pathological mechanism of insulin resistance and insulin secretion, defect. Based on the molecular mechanisms of both the research of type 2 diabetes mellitus to our understanding of diabetes is mechanism and control will have far-reaching influence. Keywords: type 2 diabetes, insulin resistance, insulin secretion defects 世界卫生组织(WHO)新分类法将糖尿病分为1型糖尿病、2型糖尿病(T2DM)、妊娠期糖病和其他特殊类型的糖尿病4大类[1]Kuzuya T,Nakagawa S,Satoh J,et al.Report of the Committee on the classification and diagnostic criteria of dia-betes mellitus[J].Diabetes Res Clin Pract,2002,55(1):65-85.。2型糖尿病是一种常见的、多发的内分泌代谢失常性疾病,具有难治、并发症多、发病率较高的特点,现已成为仅次于肿瘤和心血管疾病之后的第三大非传染性疾病。2型糖尿病发病机制是人体在高血糖和高游离脂肪酸(FFA)的刺激下,自由基大量生成,进而启动氧化应激。氧化应激信号通路的激活会导致胰岛素抵抗(IR)、胰岛素分泌受损，从而表现出临床的糖尿病. 1. 胰岛素抵抗(IR)的分子机制： IR是指机体在一定量的胰岛素水平作用下,葡萄糖摄取和处理能力降低,肌细胞和脂肪细胞不能利用糖,以及肝细胞不能有效抑制糖原分解和糖异生,而向血中释放过多葡萄糖,致使血糖浓度增高。 关于IR的机制,存在多种学说,包括氧化应激、内质网应激、炎性反应、线粒体功能障碍、脂肪肝、低脂联素血症及高胰岛素血症等。促炎反应和应激诱导细胞因子,如肿瘤坏死因子(TNF)α和代谢物(多为FFA、葡萄糖)均可促使IRS的丝氨酸磷酸化而抑制酪氨酸磷酸化和胰岛素信号转导,从而导致IR;长期高血糖促使蛋白激酶C活化,催化胰岛素受体底物丝氨酸磷酸化,抑制PI-3K活性,导致IR,同时还可抑制内皮细胞一氧化氮合酶表达,使血管内皮功能异常;与脂肪细胞分泌有关的瘦素、脂联素、TNFβ、过氧化物酶体增体激活受体(PPAR)γ激动剂等也与IR发生相关。【2】Yoshimasa Y.A role of the PPAR gamma activation in insulin resistance[J].Nippon Rinsho,2001,59(11):2173-2178. 1-1. 磷脂酰肌醇-3激酶(PI3-K) PI3-K有四种亚型,即PI3-K1A、1B、2和3四种,但只有1A在胰岛素信号转导中起作用。PI3-K由含SH2区的p85亚基和具有酶活性的p110亚基组成。PI3-K首先与IRS结合,IRS-1上特异的酪氨酸残基可与PI3-K的p85亚基结合,从而接近InsR并被锚定在细胞膜上,进而激活p110亚基,活化的PI3-K一方面催化PI-4或PI-4,5磷酸化为PI-3,4和PI-3,4,5磷酸盐(PIP3),PIP3是PI3-K途径中的第二信使,它与蛋白激酶B(PKB)和PI-3,4,5磷酸盐依赖性激酶-1(PDK-1)结合,浆膜上PKB和PDK-1的同域化,使得PDK-1可以促进PKB苏氨酸308发生磷酸化,加速GLUT4和GLUT1向膜的转运, 从而促进葡萄糖转运、脂肪及糖原合成,其功能缺陷可以导致IR。[3]; 陈燕,汪恕萍.胰岛素作用的信号转导与胰岛素抵抗[J].医学基础与医药研究,2002,1(2):40-42.。 1-2. IKK-β IKK-β的活化引起的IR是通过直接作用于胰岛素信号转导通路中信号分子如胰岛素受体(In-sR)、胰岛素受体底物(IRS)-1并催化其特定部位的Ser/Thr残基磷酸化,进而抑制信号分

糖尿病病因及发病机制(课件)

糖尿病病因及发病机制 培训记录 时间: 地点： 主讲人： 参加人员签到: 糖尿病的有关知识 一。糖尿病病因及发病机制十分复杂，目前尚未完全阐明，传统学说认为与以下因素有关: 1、遗传因素 举世公认,糖尿病是遗传性疾病,遗传学研究表明，糖尿病发病率在血统亲属中与非血统亲属中有显著差异,前者较后者高出5倍。在糖尿病Ⅰ型的病因中遗传因素的重要性为5０％，而在糖尿病Ⅱ型中其重要性达90％以上，因此引起糖尿病Ⅱ型的遗传因素明显高于糖尿病Ⅰ型。......感谢聆听 2、精神因素 近十年来,中、外学者确认了精神因素在糖尿病发生、发展中的作用，认为伴随着精神的紧张、情绪的激动及各种应激状态,会引起升高血糖激素的大

量分泌，如生长激素、去甲肾上腺素、胰升糖素及肾上腺皮质激素等。 3、肥胖因素 目前认为肥胖是糖尿病的一个重要诱发因，约有60％—８0%的成年糖尿病患者在发病前均为肥胖者，肥胖的程度与糖尿病的发病率呈正比，有基础研究材料表明：随着年龄增长，体力活动逐渐减少时，人体肌肉与脂肪的比例也在改变。自２５岁至75岁，肌肉组织逐渐减少，由占体重的47％减少到３6％，而脂肪由２0%增加到36％，此系老年人，特别是肥胖多脂肪的老年人中糖尿病明显增多的 主要原因之一。......感谢聆听 ４、长期摄食过多 饮食过多而不节制,营养过剩，使原已潜在有功能低下的胰岛素β细胞负担过重，而诱发糖尿病。现在国内外亦形成了“生活越富裕，身体越丰满，糖尿病越增多”的概念。 ５、感染 幼年型糖尿病与病毒感染有显著关系,感染本身不会诱发糖尿病,仅可以使隐形糖尿病得以外显. 6、妊娠

有关专家发现妊娠次数与糖尿病的发病有关，多次妊娠易使遗传因素转弱诱发糖尿病。 7、基因因素 目前科学认为糖尿病是由几种基因受损所造成的：Ⅰ型糖尿病——-人类第六对染色体短臂上的HLA －D基因损伤;Ⅱ型糖尿病-胰岛素基因、胰岛素受体基因、葡萄糖溶酶基因和线粒体基因损伤。总之,不管哪种类型的糖尿病，也不论是因为遗传易感而发病，还是环境因素、病毒感染发病，归根结底都是基因受损所致。换言之糖尿病是一种基因病.......感谢聆听 二糖尿病的症状 糖尿病早期症状自查离不开对糖尿病症状的了解,主要有多尿、多食、多饮、体重减轻等情况，还可能出现的症状有疲倦、皮肤搔痒、出汗异常、视力模糊、肢体发麻等。 １、多食、多饮、多尿、消瘦:这是糖尿病常见的三多一少的症状表现，但这种三多一少的症状并不是每个糖尿病患者都有，由于病情轻重或发病方式的不同,不同的人还会出现一些其它的症状。

糖尿病的发病机制

(一)发病原因 1型糖尿病确切的病因及发病机制尚不十分清楚，其病因乃遗传和环境因素的共同参与。主要由于免疫介导的胰岛B细胞的选择性破坏所致。 1.遗传因素 (1)家族史：1型糖尿病有一定的家族聚集性。有研究报告双亲有糖尿病史，其子女1型糖尿病发病率为4%～11%;兄弟姐妹间1型糖尿病的家族聚集的发病率为6%～11%;同卵双生子1型糖尿病发生的一致性不到50%。 (2)HLA与1型糖尿病：人类白细胞抗原(HLA)基因位于第6对染色体短臂上，为一组密切连锁的基因群，HLA由Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ3类基因编码。Ⅰ类基因区域包括HLA-A、HLA-B、HLA-C 和其他一些功能未明的基因及假基因，其编码的抗原分子存在于全部有核细胞的表面，负责递呈外来抗原给CD8 的T淋巴细胞;Ⅱ类基因区域主要包括HLA-DR、HLA-DQ和HLA-DP3个亚区，分别编码DR、DQ和DP抗原，存在于成熟B淋巴细胞及抗原递呈细胞表面，负责递呈抗原给CD4 细胞;Ⅲ类基因区域编码包括某些补体成分在内的一些可溶性蛋白，如C2C4A、C4B、肿瘤坏死因子(TNF)和热休克蛋白(HSP)等。HLA通过主要组织相溶性复合体(MHC)限制，参与T淋巴细胞识别抗原和其他免疫细胞的相互作用，以及自身耐受的形成和维持，在识别自身和异己、诱导和调节免疫反应等多个方面均具有重要作用。可见，HLA在许多自身免疫性疾病包括1型糖尿病的发生有相关性。 现已证实某些HIA与1型糖尿病的发生有强烈的相关性。在一个有1型糖尿病的家族中，相同HLA抗原的兄弟姐妹发生糖尿病的机会为5%～10%，而非HLA相同的兄弟姐妹发生糖尿病的机会不到1%。在高加索人口中，95%1型糖尿病患者拥有HLA-DR3或HLA-DR4，而非糖尿病者为45%～50%;HLA-DR2对避免1型糖尿病的发生有保护作用。HLA-DQ基因是1型糖尿病易感性更具特异性的标志，决定B细胞对自身免疫破坏的易感性和抵抗性。有报告在伴有1型糖尿病HLA-DR3的病人中，几乎70%发现有HLA-DQw3.2，而保护基因HLA-DQw3.1则出现在DR4对照者。研究发现如果两个等位DQβ链的第57位被天门冬氨酸占位，一般将不易发生自身免疫性糖尿病，若两个等位点均为非天门冬氨酸则对1型糖尿病强烈易感，HLA-DQA1链第52位精氨酸也是1型糖尿病的易感基因。HLA-DQβ1链57位为非天门冬氨酸纯合子和HLA-DQA1链52位精氨酸纯合子的个体患1型糖尿病的相对危险性最高。DQβ链的45位氨基酸对抗原决定簇的免疫识别为DQw3.2而不是DQw3.1。上述发现可能解释HIA-DQ和HLA-DR位点的联合出现较单独出现表现对1型糖尿病有更高的危险性。 HLA与1型糖尿病亚型：按照HLA表现型对1型糖尿病亚型化，对临床和病因的区别是有意义的。一般认为若HLA表现为HLA-DR3/DR3将导致原发性自身免疫疾病，而HLA-DR4/DR4代表原发性环境因素为主要诱因，结果为继发性自身免疫反应。伴有HLA-DR3的1型糖尿病常合并存在其他自身免疫性疾病(如肾上腺皮质功能不足、桥本甲状腺炎等)，并以女性多见，起病年龄较大。而伴有HLA-DR4的1型糖尿病患者与其他免疫内分泌疾病几乎无关，以男性多见，起病年龄较轻。有报告745例1～19岁起病的1型糖尿病患者，根据HLA分型显示：HLA-DR3患者较HLA-DR4患者起病时病情较轻，酮尿轻，随后部分缓解的倾向大。 2.环境因素1型糖尿病发生常与某些感染有关或感染后随之发生。常见的感染原有腮腺炎病毒、风疹病毒、巨细胞病毒、麻疹病毒、流感病毒、脑炎病毒、脊髓灰质炎病毒、柯萨奇病毒及Epstein-Barr病毒等，但病毒感染后，糖尿病发生的易感性或抵抗性可能由先天决定。若两个人(如同胞兄弟或姐妹)暴露于同样的病毒感染，可能表现为病毒抗体的相同升高，然而糖尿病可能仅在一个人身上发生，这可能是由于内在的遗传易感因素的差异。易感性可能意味B细胞对某一病毒特定剂量的敏感性;或对某一表达在B细胞病毒抗原或轻微B细胞损害过程中释放的自身抗原发生自身免疫反应的倾向性。

胰岛素抵抗才是2型糖尿病的元凶

胰岛素抵抗才是2型糖尿病的元凶！ 一：血糖高-- 主要源自胰岛素抵抗 众所周知，人体内唯一可以降血糖的激素是人体胰腺β细胞分泌的胰岛素，降不了过高的血糖只有两个原因：一；胰岛素分泌功能丧失、人体不能自身产生胰岛素（1型糖尿病，占糖尿病人群的5-10%）；二；胰岛素作用缺陷，即胰岛素抵抗（2型糖尿病，占糖尿病人群的90-95%）。近期国内外大量临床观察发现，大部分2型糖尿病人的胰岛素分泌正常甚至还偏高，但是却降不了过高的血糖。原因何在？这主要是因为胰岛素抵抗的存在（或称胰岛素敏感性降低）。 北京中日友好医院内分泌科主任杨文英教授指出假如胰岛素缺乏，用了足量胰岛素问题应该解决，如果糖尿病患者用了比较足量的胰岛素，同时联合上一些药物，但是血糖仍然达不到理想的标准，主要的原因是这个人体内胰岛素抵抗。 钟南山院士等主编的最新版《内科学》也指出在脂肪细胞内，胰岛素抗性导致储存的甘油三酸酯的水解，进而提高血浆内自由脂肪酸的含量。在肌肉细胞内，胰岛素抗性降低葡萄糖的吸收；而在肝细胞内，降低葡萄糖的储备，两者共同导致血糖含量的提高。胰岛素抗性引起的血浆中高胰岛素和高糖含量经常导致代谢综合征、痛风和2型糖尿病。 二：胰岛素抵抗 - 伴随着2型糖尿病的全过程 2型糖尿病（T2DM），又名非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)，占糖尿病总发病率的90-95%。其特点是人体自身能够产生胰岛素，但细胞无法对胰岛素作出反应，使胰岛素的降糖效果低下，即胰岛素抵抗（或称胰岛素敏感性降低）。胰岛素抵抗先于糖尿病发生，在其作用下，疾病早期胰岛素代偿性分泌增加以保持正常糖耐量。当胰岛素抵抗进一步加重、胰岛素代偿性分泌减少或二者同时出现时，疾病逐渐向糖耐量减退和糖尿病进展，血糖开始升高。高血糖、高游离脂肪酸（FFA）、抵抗素等增加，进一步抑制胰岛素信号转导途径，加重胰岛素抵抗，临床上表现为糖尿病持续进展和恶化。WHO 最新调查发现，胰岛素抵抗是2型糖尿病显著特征和发病机制的基本环节之一，贯穿于疾病发生发展的整个过程。

2型糖尿病围手术期与胰岛素抵抗

2型糖尿病围手术期与胰岛素抵抗 摘要：目的探讨胰岛素抵抗(IR)在2型糖尿病围手术期中的作用机制。方法比较40例2型糖尿病围手术期患者与40例健康对照组之间空腹血糖(FPG)、空腹血清胰岛素(FINS)、胰岛素敏感指数(ISI)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)、体重指数(BMI)及总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)等因素有无差异。结果2型糖尿病围手术期组中FPG、FINS、HOMA-IR 明显高于对照组，ISI明显低于对照组，P<0．01或P<0．05。胰岛素敏感性与高密度脂蛋白浓度呈正相关，与低密度脂蛋白、总胆固醇浓度呈负相关。结论2型糖尿病围手术期患者存在胰岛素抵抗、高胰岛素血症，并与血脂代谢存在密切相关性。 关键词：2型糖尿病；胰岛素抵抗；围手术期胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是指机体靶组织器官对胰岛素反应性降低或丧失而产生的一系列病理生理变化,即一定量的 胰岛素产生的生物学效应低于预计正常水平[1]。而IR可能是2型糖尿病患者围手术期的危险因素，本文通过对2型糖尿病围手术期患者组和健康对照组的调查、分析IR与2型糖尿病围手术期的关系。

1资料与方法 1.1一般资料选择2012年1月~2013年1月住院治疗的2型糖尿病围手术期患者40例，男20例，女20例，年龄52~87岁，平均(68.9±5.7)岁；所有患者均符合1999年WHO 糖尿病诊断标准。均为择期手术患者，髋关节置换15例，膝关节置换10例，乳腺良性肿瘤10例，体表软组织良性肿瘤5例。选择同期门诊健康体检者40例，男20例，女20例，年龄60~78岁，平均(67.91±4.18)岁。两组在年龄、性别、体重等方面无显著差异。排除糖尿病急性合并症、严重心肝肾功能不全、感染、应激等情况。 1.2检测指标所有受检者入院后次日清晨空腹取肘静脉血，取血前禁食>12 h，测定空腹血糖(FPG)、空腹血清胰岛素(FINS)、总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、计算体重指数(BMI)、胰岛素敏感指数(Insulin Sensitivity Index，ISI)[2]（(空腹血糖×空腹胰岛素)倒数的自然对数即为ISI）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）。 1.3统计学方法试验数据中计量资料以（x±s）表示，SPSS 13.0软件分析。两组间的比较采用t检验，P<0.05表示差异有显著性意义。 2结果 2型糖尿病围手术期组和对照组比较，FPG、FINS、

糖尿病的胰岛素治疗

糖尿病胰岛素的治疗 一、胰岛素应用适应症 1、1型糖尿病 2、2型糖尿病 1）不宜使用口服降糖药物的患者 2）口服药物原发或继发失效 3）处于应激状态时 4）糖尿病急性并发症 5）糖尿病出现严重慢性并发症或合并症 6）老年2型糖尿病，消瘦明显、营养不良或精神抑郁 3、糖尿病合并妊娠或妊娠糖尿病 4、某些继发糖尿病 5、临床类似2型糖尿病但血液ICA或ADA阳性 6、临床暂时难以分型的糖尿病患者 二、胰岛素使用原则 1、超短效或短效胰岛素主要控制三餐后的高血糖；中、长效胰岛素主要控制基础和空腹血糖 2、三餐前短效胰岛素剂量分配原则：早＞晚＞午 3、开始注射胰岛素宜使用超短效或短效胰岛素，初始剂量宜小，以免发生低血糖 4、全日胰岛素剂量＞40U者一般不宜一次注射，应分次注射 5、长效胰岛素与短效动物胰岛素混合使用时，短效胰岛素剂量应大于长效胰岛素的剂量 6、调整胰岛素用量应参考临床症状与空腹血糖、三餐前、后血糖、睡前血糖，必要时测定凌晨3时血糖及尿 糖水平 7、调整胰岛素剂量不要三餐前的剂量同时进行，应选择餐后血糖最高的一段先调整，若全日血糖都高者应先 增加早、晚餐前短效胰岛素的剂量 8、每次增减胰岛素以2---6U为宜，3---5天调整一次 9、糖尿病使用胰岛素应个体化 10、尽量避免低血糖反应的发生 11、当长效胰岛素类似物与短效胰岛素同时使用时，应分别使用注射器抽取药液，并注射在不同的部位 三、胰岛素治疗方案（一般需10----20d完成如下过程：1、初始剂量的选择2、餐前剂量分配3、剂量缓慢调整4、最终治疗量）。 正常人每日胰岛素分泌量为24----32U，空腹平均分泌h，进餐后分泌水平上升为基础值的8----10倍，高达h，因此将24U作为胰岛素的基础量，餐后作为追加量。需要胰岛素治疗的患者，开始必须用普通胰岛素，经反复调整满意后，为减少注射次数需配合NPH或PZI，正规胰岛素与N混合后，各自起作用，与P混合后剂量比例发生变化。（早餐前或夜间高血糖，胰岛素＞50U/d，应睡前加注少量胰岛素，有酮症者增加液体，必要时小剂量胰岛素维持静点）

第一讲_胰岛素抵抗_2型糖尿病发病机制的重要因素

·继续教育园地·2型糖尿病系列讲座· 作者单位:100853北京,中国人民解放军总医院内分泌科 【编者按】　糖尿病已成为危害大众健康的主要疾病之一。2型糖尿病患病率近50年来增加迅速,估计我国患病人数已接近2千万。糖尿病及其所引起的并发症给社会及个人带来了沉重的经济负担,并严重影响患者的生活质量以至危及生命。然而,在包括发达国家在内的许多国家中,至少1/4到半数的糖尿病患者未被诊断,在已诊断糖尿病患者中,仅约2/3的患者得到治疗,而就在这部分患者中,仅1/3得到了理想的控制,我国的现状则更令人担忧。所以,在各级医师中,不断加强对糖尿病发病机制的深入认识,了解治疗2型糖尿病的新观点、新方法是一个迫切的任务。鉴于此,本刊自本期起开辟2型糖尿病继续教育园地,分专题陆续刊出,约请我国著名糖尿病专家撰写,希望对有关医师能有所帮助,并祈请读者提出宝贵意见。 第一讲:胰岛素抵抗—2型糖尿病发病机制的重要因素 潘长玉　尹士男 在2型糖尿病的发病机制中,最主要的因素是骨胳肌、脂肪和肝脏的胰岛素抵抗,以及葡萄糖诱导的胰岛β细胞胰岛素分泌功能缺陷。在病程的早期,患者存在胰岛素抵抗和高胰岛素血症,但无高血糖症。随着病程的发展,患者的代偿机制逐渐衰退,最终发生2型糖尿病,进而引起严重的并发症。在一些代谢性及心血管疾病中也存在胰岛素抵抗状态,这些疾病统称为胰岛素抵抗综合征或代谢综合征。 一、2型糖尿病的发病机制 2型糖尿病是由多种因素联合作用引起的,并非由单一的病理生理机制所致。目前一般认为,胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷是2型糖尿病发病的基础。显性糖尿病的发生既存在胰岛素抵抗,又存在胰岛素分泌缺陷。只要胰岛β细胞能够代偿胰岛素抵抗,血糖浓度仍可维持正常。但当机体不能代偿由胰岛素抵抗造成的血糖升高时,血糖水平持续高出正常范围,最终导致2型糖尿病的发生。因此,胰岛素抵抗是贯穿于2型糖尿病整个发生、发展过程中的重要因素。 1.什么是胰岛素抵抗?胰岛素抵抗可以被定义为组织对胰岛素的反应不敏感,这种异常以胰岛素受体后信号传导障碍为主。在临床上,可以通过葡萄糖钳夹试验检测胰岛素抵抗,也可以通过临床表现推测胰岛素抵抗的发生,例如,是否有糖尿病家族史,是否有中心性(腹型)肥胖体型,以及是否存在高血压,高血脂等异常表现。通过患者是否肥胖而判定胰岛素抵抗的存在是临床最常用的方法,然而,有证据表明正常体重的2型糖尿病患者同样存在胰岛素抵抗。 2.胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷在2型糖尿病发病中的作用:没有糖尿病的人,由于胰岛素可抑制肝脏葡萄糖输出,并促进外周组织摄取葡萄糖,因此血浆葡萄糖水平不超过正常范围。糖尿病患者由于胰岛素抵抗,导致对肝葡萄糖输出的抑制缺陷和刺激外周组织(肌)摄取葡萄糖的缺陷。尽管2型糖尿病患者的胰岛素浓度可高于正常,但肝脏产生的葡萄糖仍然过量。葡萄糖代谢障碍的程度在2型糖尿病患者中变异甚大,这种变异取决于胰岛素抵抗的程度。 Groop 等的研究证实了该观点。他们发现:伴有高血压和微量白蛋白尿症的糖尿病患者的葡萄糖代谢障碍最严重,胰岛素抵抗程度最高。而血压正常且无微量白蛋白尿症的患者,胰岛素抵抗程度甚微,这组病人的葡萄糖代谢水平与对照组相似。 Eriksson 等研究了4组人的葡萄糖代谢情况,这4组人分别是:(1)显性糖尿病患者;(2)病人的葡萄糖耐量正常的一级亲属;(3)葡萄糖耐量缺陷的一级亲属;(4)由配偶组成的对照组(无糖尿病家族史)。研究发现,即使葡萄糖耐量正常的糖尿病患者一级亲属也存在胰岛素刺激的葡萄糖代谢异常,并且这主要是由于非氧化性葡萄糖代谢(糖原合成)异常,而各组受试者的葡萄糖氧化无明显不同。Shulman 等在一项应用高葡萄糖血症—高胰岛素血症钳夹技术的研究中,测量了2型糖尿病患者和正常对照组糖原浓度从基础值的升高水平,证实了前者有明显的糖原合成缺陷,比后者低60%。 3.在2型糖尿病患者的发病过程中:胰岛素抵抗与β细胞功能缺陷,谁出现的更早? 以下介绍几项对有可能发展为2型糖尿病人群进行的研究。在芬兰的研究中,2型糖尿病患者的一级亲属根据葡萄糖耐量正常或低减(IGT )划分成两组,与预料一致的是2型糖尿病患者和IG T 人群存在胰岛素抵抗,但出乎预料的是正常葡萄糖耐量的人群同样存在葡萄糖代谢的异常。丹麦学者研究了2型糖尿病患者消瘦和年轻的一级亲属,再一次证实即使在这类人群中也存在骨胳肌的胰岛素抵抗。Groop 得出的结论是至少有50%的2型糖尿病患者的一级亲属在发展为2型糖尿病之前的30至40年就已发生胰岛素抵抗。Joslin 研究组的发现是存在胰岛素抵抗的个体在随后的25年中发展成为2型糖尿病有80%的可能性。 Jo slin 研究组有关2型糖尿病患者一级亲属胰岛素分泌的研究提示:葡萄糖耐量正常的人群在葡萄糖刺激下的胰岛素分泌正常。在Groop 的研究中发现有IG T 的2型糖尿病患者的一级亲属胰岛素分泌的第一时相出现异常,当发展为2型糖尿病患者后,胰岛素分泌的第二时相也出现异常。

2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究进展

17 Journal of China Prescription Drug Vol.16 No.8·综述· 数理医药学杂志，2010，23（2）:228-230. [14]丁淑敏，刘丹，封亮，等. 基于“组分结构”理论的8种墨旱莲乙酸乙酯提取物对NHBE细胞保护作用的比较. 中国中药杂志，2014，39（16）:3136-3141. [15]刘艳秋，战丽彬，马慧鹏. 墨旱莲提取物在制备抗骨质疏松多靶点药物或保健品中的应用. 辽宁：CN105748546A，2016-07-13. [16]王洪白，庞海玲，杨霞. 清益止崩汤治疗青春期功血临床观察. 中国中医急症，2013，22（12）:2138. [17]郑寅，崔小七，付明哲，等. 中药肠血平颗粒对人工感染鸡球虫病的防治试验. 畜牧与兽医，2014，46（1）:97-101. [18] 孔珍珍，陆江涛，刘春保，等. 中西医结合治疗白癜风疗效的Meta分析. 中国现代医学杂志，2017，27（7）:121-124. 新近临床流行病学研究显示[1]，2型糖尿病发病率高，对患者正常生活造成较大影响，患者机体对葡萄糖代谢及摄取的能力减弱，对胰岛素敏感程度降低。相关研究表明，2型糖尿病的发病始动因素为胰岛素抵抗，发病机制较为复杂[2-3]。2型糖尿病与1型糖尿病相比，也存在一定的遗传易感性，但与1型糖尿病相比2型糖尿病的遗传因素并不明显，1型糖尿病的遗传倾向较为明显，遗传易感性可高达70.0%～80.0%[4-5]，远高于2型糖尿病。2型糖尿病发病基础为胰岛素抵抗，其与患者遗传因素关系较为密切，胰岛素抵抗为一定数量的多种基因突变遗传导致，包括胰岛素受体底物基因及胰岛素受体基因等。胰岛素发挥作用的第一步即为胰岛素受体，人胰岛素受体基因有21个内含子与22个外显子，突变类型为复合型杂合子及纯合子。目前，胰岛素受体基因主要是指胰岛素受体基因-1及胰岛素受体基因-2。胰岛素受体基因-2作用部位主要为脂肪、骨骼肌及肝脏等，胰岛素受体基因-1作用部位主要为骨骼肌。相关研究表明，2型糖尿病患者中多态性位点主要位于胰岛素受体基因-2[6-7]。Ins信号传导中重要分子为PI-3K，通过构建激活突变及药物抑制剂等方法，可证实PI-3K有胰岛素刺激葡萄糖转运蛋白4所需要的信号分子。目前有关2型糖尿病的相关危险因素及机制主要有以下几个方面。 1受体前缺陷 受体前缺陷是指受体与胰岛素结合之前发生的异常，主要原因为调控胰岛素分泌的相关基因发生突变，造成结构异常，对胰岛素的生物活性造成影响。相关资料显示，胰岛素相关功能的正常发挥与抗体胰岛素识别位点及胰岛素抗体关系密切[8-9]。例如生长激素及糖皮质激素和其他应激激素分泌过多，均可能造成患者出现受体前抵抗。受体前抵抗是2型糖尿病发病的重要机制之一。 2受体缺陷 胰岛素功能异常是指亲和力下降或胰岛素受体数目减少，结构异常为胰岛素受体基因发生改变，受体功能丧失[10-11]。胰岛素受体基因发生突变可能造成一系列的临床症状，例如B型及A型胰岛素抵抗综合征或矮妖精貌综合征等。相关研究表明[12-13]，胎儿期小鼠肝脏胰岛素受体敲除后，肝细胞内糖原含量降低，由此可得敲除肝脏胰岛素受体，肝糖原合成与未敲除相比显著减少。3受体后缺陷 受体后缺陷即受体与胰岛素结合后向细胞内传递信号引起的一系列的代谢过程，十分复杂，目前尚未明确所有具体环节[14]。相关研究表明，胰岛素抵抗与葡萄糖转运蛋白异常即胰岛素受体底物家族关系密切[15]。目前，哺乳动物中发现13种葡萄糖转运蛋白，GLUT4发现于患者机体内的心肌细胞胞浆、脂肪组织及骨骼肌，为胰岛素敏感的主要葡萄糖转运体[15-16]。在胰岛素信号刺激下，引发GLUT4囊泡转位到细胞膜，与细胞膜融合，增加葡萄糖的摄取。目前已有研究发现，GLUT4基因异常可造成胰岛素抵抗。胰岛素受体基因-1骨骼肌表达程度高，胰岛素受体基因-1于机体内胰腺细胞及肝脏细胞表达程度高，磷酸化异常或表达减少可造成胰岛素抵抗。相关研究表明[17]，脂肪细胞存在T2DM及IR，胰岛素受体基因-1的表达降低，无法与胰岛素受体结合，从而导致PI3K激活作用减弱，造成下游信号传导通路发生障碍，从而发生胰岛素抵抗。 4胰岛素抵抗相关细胞因子 4.1 肿瘤坏死因子-α 肿瘤坏死因子-α的分子量为17kDa，由单核巨噬细胞产生，具有抗肿瘤作用，也是机体中免疫调节因子。相关研究表明[18]，患者处于烧伤、感染等病理状态下，机体内的肿瘤坏死因子-α水平可能提高，肥胖患者的肿瘤坏死因子-α水平较高，2型糖尿病患者为肿瘤坏死因子-α也会提高。肿瘤坏死因子-α可直接作用于机体内的胰岛素信号转导系统，从mRNA 转录后修饰方面影响GLUT4表达，继而抑制GLUT4基因的翻译，从而对胰岛素刺激的葡糖糖转运造成不利影响。另外，肿瘤坏死因子-α能够促进胰岛素受体底物-1及胰岛素受体底物-2丝氨酸磷酸化，从而减少胰岛素受体酪氨酸自身磷酸化，降低受体酪氨酸激酶活力。肿瘤坏死因子-α能够刺激脂肪分解从而提高游离脂肪酸水平，胰岛素抵抗的重要代谢因素之一即为游离脂肪酸提高。相关研究显示，2型糖尿病患者的肿瘤坏死因子-α水平提高，胰岛素敏感指数降低，同时基因编码肿瘤坏死因子-α转录率高的患者发生肥胖及胰岛素抵抗的概率较高。 4.2 游离脂肪酸 游离脂肪酸为前列腺素及细胞膜脂质结构合成的供体，是脂肪代谢的中间产物，能够给予机体主要能量。与正常健康人相比，肥胖患者机体内游离脂肪酸含量较高。相关资料显示，游离脂肪酸能够抑制机体葡萄糖氧化。另外，游离脂肪酸可以提高肝脏糖的异生，从而导致肝脏胰岛素抵抗，肝脏葡萄糖的释出 2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究进展 刘峰 （天津市北辰区双青新家园社区卫生服务中心，天津300400） 【摘要】2型糖尿病是临床中较为常见的一类代谢异常相关疾病，近年来随着我国人口结构、饮食、生活习惯的改变，2型糖尿病的发病率呈现出逐年升高的趋势。目前，2型糖尿病的确切发病机制并不十分清楚，相关研究表明，2型糖尿病发病的始动因素为胰岛素抵抗，且胰岛素抵抗与炎症因子及信号蛋白异常关系较为密切。本文对目前关于2型糖尿病胰岛素抵抗及其机制研究作一简要综述。 【关键词】2型糖尿病；胰岛素抵抗；发病机制

糖尿病人如何正确注射胰岛素

糖尿病人如何正确注射胰岛素 正确注射胰岛素对糖尿病人来说至关重要，国内外专家都提倡糖尿病人早期使用胰岛素治疗,可见胰岛素对糖尿病治疗的重要性。由于糖尿病需要终生治疗，所以就要求糖尿病人自己学会注射胰岛素。不正确的注射胰岛素会导致血糖波动较大，或造成皮肤发炎甚至破溃。那么糖尿病人自己如何正确注射胰岛素呢？ 首先，针头应每次更换。很多患者为了省钱同时也觉得自己的胰岛素反正是自己专用的，就会反复使用一个针头，事实上所有的针头都是依照一次性使用标准生产的，重复使用3 次以上就会使针头产生倒刺，在推进拉出的过程中刺激皮下导致皮下脂肪增生，不利于血糖控制的效果。针头更忌混用，切勿多人共用针头。 其次，注射部位每次更换。胰岛素注射部位为上臂侧面及稍向后面、大腿前侧及外侧、臀部、腹部，而在硬结处、瘢痕处和脐周5厘米内不能注射。胰岛素是一种生长因子，反复在同一部位注射会致皮下硬结，影响正常吸收。应该是在腹部、上臂、大腿和臀部不同部位间轮换注射。并且避免在一个点上反复注射，最好与上次的注射点距离约1手指宽度。 掌握正确的注射方法尤为重要，注射前应先用酒精棉球消毒注射部位皮肤，不建议用碘伏消毒。糖尿病人抵抗力非常低，消毒不规范很容易造成局部感染，而且难以愈合，消毒范围以注射部位为中心5cm见方。胰岛素是皮下注射，注射时用一只手轻轻捏起注射部位2～3厘米宽的皮肤，另一手握胰岛素注射器，将针头以45°～90°角快速刺入注射部位，推注药液，然后放松提起的皮肤。特别要注意的是，推注药液后不能立即拔出针头，应推注药液后继续保持针头停留10秒以上，这样才能保证胰岛素充分吸收。 随着糖尿病发病率的逐年上升，胰岛素的使用量大幅度增多，胰岛素已成为许多糖尿病病人的终生伴侣。糖尿病患者一定要重视并学会如何正确注射胰岛素，只有正确注射胰岛素才能取得最佳疗效。