阿托伐他汀钙片
阿托伐他汀钙片
【药品名称】
通用名称：阿托伐他汀钙片
英文名称：Atorvastatin Calcium Tablets
【成份】
本品主要成份为阿托伐他汀钙。
【适应症】
1.高胆固醇血症原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症（相当于Fredrickson分类法的IIa和IIb型）患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B 升高和甘油三酯升高。在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。
2.冠心病冠心病或冠心病等危症（如：糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高
【用法用量】
1.病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。
2.常用的起始剂量为10mg每日一次。
剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。
对于心血管事件的低危患者治疗目标是LDL-C
【不良反应】
临床不良反应
临床试验实施过程中受试者病情复杂，因此两种不同药物在临床研究中获得的不良反应发生率不能直接进行比较，同时可能不能反映临床实践中不良反应的发生率。
立普妥安慰剂对照临床试验共纳入16066名患者(立普妥n=8755，安慰剂n=7311，年龄从10岁到93岁，39%为女性;91%为高加索白人，3%为黑人，2%为亚洲人，4%为其他人种，中位治疗期为53周;在不考虑因果关系的情况下，立普妥组和安慰剂组分别有9.7%和9.5%患者因不良反应停药。导致患者停药且立普妥组发生率高于安慰剂组最常见的5种不良反应分别是：
1.肌痛(0.7%)，
2.腹泻(0.5%)，
3.恶心(0.4%)，
ALT升高(0.4%)和肝酶升高(0.4%)。
在不考虑因果关系的情况下，立普妥安慰剂对照试验(n=8755)中最常见(>2%)且发生率高于安慰剂的不良反应依次为：鼻咽炎(8.3%)，关节痛(6.9%)，腹泻(6.8%)，四肢痛(6.0%)和泌尿道感染(5.7%)。
在安慰剂对照研究中报告的其它不良反应包括：
1.全身：身体不适，发热;
2.消化系统：腹部不适，暖气，胃肠胀气，肝炎，胆汁淤积;
3.肌肉骨骼系统：骨骼肌痛，肌肉疲劳，颈痛，关节肿胀;
4.营养和代谢系统：转氨酶升高，肝功能检查异常，血碱性磷酸酶升高，肌酸磷酸激酶升高，高血糖;
5.神经系统：梦魇;
6.呼吸系统：鼻衄;
7.皮肤及附属物：荨麻疹;
8.特殊感觉：视物模糊，耳鸣;
9.泌尿生殖系统：尿白细胞阳性;
【禁忌】
1.活动性肝脏疾病，可包括原因不明的肝脏转氨酶持续升高。
2.己知对本品中任何成分过敏。
3.妊娠。本品禁止孕妇或可能受孕的育龄女性用药。孕妇服用本品时可能对胎儿造成损害。正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。目前缺乏足够的有关孕妇服用阿托伐他汀的对照研究;但偶有报告观察到宫内暴露于他汀类药物时可出现胎儿先天异常。大鼠与家兔繁殖研究未观察到阿托伐他汀具有致畸的证据。对于育龄期妇女，只有那些极不可能受孕而且已被告知潜在危害者可以被处方立普妥。患者用药期间受孕需立即停药，并考虑药物可能对胎儿的潜在危害(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
4.哺乳期妇女阿托伐他汀能否从人类乳汁中分泌尚未可知;但该类其它药物可少量分泌到乳汁中。因为他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿具有潜在的严重不良反应，因此服用本品的女性禁止哺乳(见【孕妇及哺乳期妇女用药】)。
【注意事项】
1.骨骼肌
1.1立普妥和其它他汀类药物偶有少数因横纹肌溶解引起肌红蛋白尿继发急性肾功能衰竭的
病例报告。肾损害病史可能是出现横纹肌溶解的一个危险因素，这类患者需密切监测药物对骨骼肌的影响。
1.2与其它他汀类药物一样，阿托伐他汀偶可引起肌病(肌病定义为肌肉疼痛或肌肉无力，同时伴有肌酸磷酸激酶CPK超过正常值上限10倍以上)。高剂量阿托伐他汀与某些特定药物如环孢霉素或CYP3A4强抑制剂(如克拉霉素、伊曲康唑和HIV蛋白酶抑制剂)联合用药可增加肌病或横纹肌溶解症的风险。
1.3对于任何弥漫性肌痛、肌肉压痛或无力，和/或显著的肌酸磷酸激酶升高的患者应考虑为肌病。应建议患者立即报告原因不明的肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力，尤其是伴有不适或发热时。如果出现肌酸磷酸激酶水平显著升高或确诊/疑诊肌病，应中断立普妥治疗。1.4在这类药物治疗期间如果同时应用环孢霉素A、纤维酸衍生物(贝特类药物)、红霉素、克拉霉素、利托那韦加沙奎那韦或洛匹那韦加利托那韦联用、烟酸或咪唑类抗真菌药则增加肌病的危险。医生在考虑联合应用阿托伐他汀和纤维酸衍生物(贝特类药物)、红霉素、克拉霉素、利托那韦加沙奎那韦或洛匹那韦加利托那韦联用、免疫抑制药、眯唑类抗真菌药或调脂剂量的烟酸治疗时，应仔细权衡潜在的利益和风险，并应认真监测患者的任何肌肉疼痛、肌肉压痛或肌肉无力的体征和症状，尤其是在治疗开始的数月及任何一种药物剂量上调期间。当阿托伐他汀与前面提到的药物(见【药物相互作用】)同时应用时，应考虑降低阿托伐他汀的起始剂量和维持剂量。在这种情况下，要考虑定期进行肌酸磷酸激酶的测定，但这样的监测不能确保可以预防严重肌病的发生。
1.5任何患者如有急性、严重情况预示肌病或有危险因素(如，严重急性感染，低血压，大的外科手术，创伤，严重代谢、内分泌和电解质紊乱，未控制的癫痫发作)易诱发继发于横纹肌溶解的肾功能衰竭，应暂停或中断立普妥治疗。
2.肝功能异常
2.1同其它降脂治疗一样，他汀类药物可引起肝功能生化指标异常。临床试验结果显示接受立普妥治疗的患者有0.7%出现血清转氨酶持续升高(2次或2次以上超过正常值上限3倍)。用药剂量为10、20、40和80mg的患者转氨酶异常的发生率分别为0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。
2.2临床试验中服用立普妥的患者观察到以下结果。1例患者出现黄疸，其它患者肝功能检查(LFT) 指标的升高与黄疸及其它临床体征或症状无关。降低用药剂量、药物中断或停止用药后，转氨酶水平恢复到或接近治疗前水平而无后遗症。30例肝功能检查指标持续升高的患者18例在降低立普妥用药剂量的情况下继续治疗。
2.3治疗前、治疗开始后12周及剂量增加后12周应检查肝功能，此后应定期(如每半年)检查。通常肝酶异常发生在立普妥治疗前3个月内，患者的转氨酶升高应当监测直至恢复正常。
2.4如果ALT或AST持续升高超过正常值上限3倍以上，建议减低本品用药剂量或停止用药。
2.5立普妥应慎用于过量饮酒和/或曾有肝脏疾病史患者。活动性肝病或原因不明的转氨酶持续升高禁用本品(详见【禁忌】)。
3.内分泌功能
3.1他汀类药物能干扰胆固醇合成，从理论上说可抑制肾上腺和(或)性腺类固醇物质的合成。
3.2临床研究表明，立普妥不减少基础血浆皮质醇浓度或损害肾上腺储备。他汀类药物对男性生育能力的影响尚无足够的病例研究，对闭经前妇女垂体-性腺轴的影响目前尚不清楚。当他汀类药物与能够降低内源性类固醇激素水平或活性的药物如酮康唑，安体舒通和西咪替丁合用时应谨慎使用。
4.中枢神经系统毒性
4.1在一只给予阿托伐他汀120 mg/kg/日3个月的雌性犬中出现脑出血。增加剂量给予另一只雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/日11周后，在濒死状态处死，也发现脑出血和视神经空泡形成。每公斤体重120 mg的剂量如按人类最大给药量每日80mg计算，则其全身暴露约为人血浆曲线下面积(AUC，0 -24小时)的16倍。在一项为期2年的研究中，观察到2只雄性犬(一只给药为10mg/kg/日，另一只为120mg/kg/日)各出现一次强直性惊厥。在长期给药2年，剂量最大达400mg/kg/日的小鼠和剂量达100mg/kg/日的大鼠中未观察到中枢神经系统损害。按推荐的人类最大给药量每日80mg计算，这些给药量是人体曲线下面积(0-24)的6-11倍(小鼠)和8-16倍(大鼠)。
4.2在给予其它他汀类药物时，观察到犬中枢神经系统血管损害，特征为血管周围的出血，水肿和单核细胞血管周隙浸润。在临床正常的犬中，化学结构相似的另一本类药物血浆药物水平约高于推荐的人最大剂量30倍时，以剂量依赖性方式产生视神经变性(视网膜一膝状体纤维Wallerian变性) 。
5.在近期有卒中或短暂脑缺血发作患者中的应用
SPARCL研究(强化降胆固醇治疗预防卒中研究)共纳入4731名近6个月内有脑卒中或短暂性脑缺血发作但没有冠心病的患者，接受立普妥80mg或安慰剂治疗。该研究事后分析显示，立普妥80mg组患者出血性卒中发生率高于安慰剂组(分别为55人[2.3%]和33人[1.4%];HR=1.68; 95% CI: 1.09-2.59; p=0.0168)，两组患者致死性出血性卒中发生率相似(阿托伐他汀和安慰剂组分别为17人和18人)，阿托伐他汀组非致死性出血性卒中发生率(38人，1.6%)高于安慰剂组(16人，0.7%) 。阿托伐他汀组出血性卒中发生率较高与研究开始时患者的某些基线特征(包括出血性卒中和腔隙性卒中)有关(见【不良反应】)。
【特殊人群用药】
儿童注意事项：
本品应只由专科医生在儿童中使用。本品在儿童的治疗经验仅限于少数(4到17岁)患有严重脂质紊乱如纯合子家族性高胆固醇血症的患者。本品在这一患者人群的推荐起始剂量为10mg/日。尚无本品对该人群生长发育的安全性资料。
妊娠与哺乳期注意事项：
妊娠分类X
1.禁止孕妇或可能受孕的育龄女性服用立普妥。
1.1正常怀孕状态下体内血清胆固醇和甘油三酯水平升高，而胆固醇或胆固醇衍生物是胎儿发育的必需物质。动脉粥样硬化为慢性病变过程，因此原发性高胆固醇血症患者在怀孕期间停用降脂药物治疗对动脉粥样硬化疾病长期转归影响甚微。
1.2目前缺乏足够的立普妥在孕期应用的对照研究。罕见因宫内暴露于他汀类药物引起先天异常的报告。一项包含约100名暴露于其它他汀类药物的孕妇随访研究发现，先天性异常、自发性流产和胎儿死亡/死产的发生率未超过一般人群的预期值，但本研究仅能排除先天异常基础发病率3-4倍的风险，同时89%的患者怀孕前即开始用药，但获知怀孕后的3个月内停止用药。
1.3阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏中达到与母体血浆相同的药物水平。当大鼠剂量高达300mg/kg/日，兔子剂量高达100mg/kg/日，阿托伐他汀未产生致畸作用。依据体表面积(mg/m2)
计算，这些剂量约为人类暴露用量的30倍(大鼠)或20倍(兔子)(见【禁忌】，妊娠)。
1.4在一项研究中，大鼠的给药剂量是20，100，或225mg/kg/日，从妊娠第7天至哺乳期第21天(断奶)，母亲的给药剂量为225mg/kg/日时幼畜出生、新生、断奶和成熟期的存活率降低。母亲的给药剂量为100mg/kg/日，幼畜第4和21天的体重下降;母亲的给药剂量为225mg/kg/日在出生，第4天，21天和91天的幼畜体重下降;幼畜发育延迟(剂量为
100 mg/kg/日出现罗特尔综合症，而225 mg/kg/日出现听觉惊跳反应;剂量为225mg/kg/日出现耳廓分离和眼裂)。这些剂量相当于人每日服用80mg剂量时曲线下面积的6倍(100mg/kg/日)和22倍(225mg/kg/日)。
1.5他汀类药物在给予妊娠女性时可能危害胎儿。育龄妇女只有在怀孕可能性极小和己被告知药物对孕妇的潜在危险时方可服用本品。服用本品的妇女一旦受孕，应立即停药并告知对胎儿的潜在危险，在怀孕期间继续用药缺少已知的临床获益。
2.哺乳期妇女
阿托伐他汀是否经人乳分泌尚不清楚，但另外一种同类药物能够少量分泌到乳汁中。被哺乳的幼鼠血浆和肝脏的阿托伐他汀药物浓度分别为母乳中药物浓度的50%和40%。动物乳汁药物浓度水平可能不能准确反映人类乳汁药物浓度水平，因为另外一种同类药物可通过人类乳汁分泌，同时他汀类药物可能对接受哺乳的新生儿造成严重不良反应，因此服用本品的母亲不应哺乳(见【禁忌】)。
老人注意事项：
临床研究中39828名服用立普妥的患者，15813名(40%)≥65岁，2800名(7%)≥75岁。这两个人群与年轻受试者的整体安全性和有效性无差异。其它临床使用经验报告也显示老年人群和年轻人群没有差异。但不能除外某些老年患者对药物敏感性更高，高龄(≥65岁)是肌病的一个易感因素，因此立普妥应用于老年人群应谨慎。
【药物相互作用】
在应用他汀类药物治疗期间，与下列药物合用可增加发生肌病的危险性，如：纤维酸衍生物、调脂剂量的烟酸、环孢霉素或CYP3A4强抑制剂(如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制剂及伊曲康唑)(见【注意事项】，“骨骼肌”和【药理毒理】)。
1.CYP3A4强抑制剂：立普妥通过细胞色素P4503A4代谢。立普妥与CYP3A4强抑制剂联
合用药可引起阿托伐他汀血浆浓度升高。药物相互作用的程度和作用增强取决于不同产品对CYP3A4的影响程度。
2.克拉霉素：与立普妥单独用药比较，立普妥80mg与克拉霉素(500mg，每日二次)联合用药时阿托伐他汀AUC显著增加(见【药理毒理】)。因此应用克拉霉素的患者，立普妥用量>20mg时应谨慎使用(见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】)。
3.与蛋白酶抑制剂合用：与立普妥单独用药比较，立普妥40mg与利托那韦+沙奎那韦(400mg，每日二次)联合用药或立普妥20mg与洛匹那韦+利托那韦(400mg+100mg，每日二次)联合用药时，阿托伐他汀AUC显著增加(见【药理毒理】)。因此应用HIV蛋白酶抑制剂的患者，立普妥用量>20mg时应谨慎使用(见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】)。
4.伊曲康唑：立普妥40mg与伊曲康唑200mg联合用药时阿托伐他汀AUC显著增加(见【药理毒理】)。因此应用伊曲康唑的患者，立普妥用量>20mg时应谨慎使用(见【注意事项】项中的“骨骼肌”和【用法用量】)。
5.葡萄柚汁：包含抑制细胞色素P4503A4的一种或更多成分，能增加阿托伐他汀的血浆浓度，尤其当摄入大量柚子汁时(每天饮用超过1.2升)。
6.环孢霉素：阿托伐他汀及其代谢产物是OATP1B1载体的底物。OATP1B1抑制剂(如环孢霉素)能增加阿托伐他汀的生物利用度。与阿托伐他汀单独用药比较，立普妥10mg与环孢霉素5.2mg/kg/日联合应用使阿托伐他汀的AUC显著增加(见【药理毒理】)。在立普妥与环孢菌素必须合用的情况下立普妥的剂量不应该超过10mg(见【注意事项】，“骨骼肌”)。
7.利福平和其它细胞色素P4503A4诱导剂：立普妥与细胞色素P4503A4诱导剂(如：依法韦仑、利福平)联合应用能使阿托伐他汀血浆浓度产生不同水平的降低。由于利福平的双重
相互作用机制，在利福平给药后延迟给予立普妥与阿托伐他汀血浆浓度的显著降低有关，因此建议立普妥与利福平同时给药。
8.地高辛：当多剂量立普妥与地高辛合用时，地高辛的稳态血浆浓度增加约20%，患者服用地高辛时应适当地监测。
9.口服避孕药：立普妥与口服避孕药合用时，分别增加炔诺酮和乙炔雌二醇(见【药理毒理】)的药时曲线下面积AUC约30%和20%。当服用本品的妇女选择口服避孕药时应考虑到AUC 的增加。
10华法林：当患者接受华法林长期治疗时，立普妥对凝血酶原时间无临床显著影响。【药理作用】
临床药理学
1.作用机制
立普妥是HMG-CoA还原酶的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶A转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。临床研究、病理研究和流行病学研究显示，总胆固醇(TC)，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)和载脂蛋白B(apo B)血浆水平升高促进人动脉粥样硬化形成，是心血管疾病发生的危险因素，而高密度脂蛋白胆固醇水平升高则与心血管疾病风险的降低相关。
在动物模型中，立普妥通过抑制肝脏内HMG-CoA还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的LDL受体数以增强低密度脂蛋白的摄取和分解代谢;立普妥也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白颗粒数。立普妥可以降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症(FH)患者的低密度脂蛋白胆固醇水平，通常其它降脂类药物对这类患者很少有临床疗效。立普妥降低纯合子型和杂合予型家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症和混合型血脂异常患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇、和载脂蛋白B水平。
立普妥也降低极低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A-1水平有所升高。立普妥降低单纯高甘油三酯血症患者的总胆固醇，低密度脂蛋白胆固醇，极低密度脂蛋白胆固醇，载脂蛋白B，甘油三酯，和非高密度脂蛋白胆固醇，并增加高密度脂蛋白胆固醇水平。立普妥可降低B脂蛋白异常血症患者的中间密度脂蛋白胆固醇。
2.药效学
立普妥及其一些代谢产物在人体内具有药理学活性。肝脏是胆固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位点和主要部位。给药剂量而不是系统药物浓度与低密度脂蛋白胆固醇降低更相关。个体化给药剂量应根据治疗的疗效而定(见【用法用量】)。
【贮藏】
密闭保存。
【有效期】
36个月。
【批准文号】
BH20030120
【CN109836386A】瑞舒伐他汀钙的合成工艺【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910190296.0 (22)申请日 2019.03.13 (71)申请人 浙江永太药业有限公司 地址 317016 浙江省台州市化学原料药基 地临海园区 (72)发明人 何匡 夏海建 王学进 (74)专利代理机构 北京精金石知识产权代理有 限公司 11470 代理人 刘先荣 (51)Int.Cl. C07D 239/42(2006.01) (54)发明名称 瑞舒伐他汀钙的合成工艺 (57)摘要 本发明提供了一种瑞舒伐他汀钙的合成工 艺，以联烯为原料制备双分子瑞舒伐他汀钙侧链 中间体，两分子的联烯原料与环己二酮反应形成 双分子侧链中间体，由于空间位阻原因，该中间 体在Wittig反应中不易形成顺式瑞舒伐他汀钙， 因此，有效提高了产品的光学纯度，产物中几乎 不存在顺式瑞舒伐他汀钙。权利要求书2页 说明书7页 附图1页CN 109836386 A 2019.06.04 C N 109836386 A
1.一种瑞舒伐他汀钙的合成工艺，包括如下步骤： 1)式I化合物与1,4-环己二酮在钯催化剂、膦配体、助剂存在下反应得到式II化合物； 2)式II化合物在低温条件下经臭氧氧化得式III化合物； 3)式III化合物与式IV化合物反应生成式V化合物； 4)式V化合物水解得式VI化合物； 5)式VI化合物先在盐酸存在条件下水解(2-4小时)，然后加入磷酸继续反应得式VII化合物； 6)式VII化合物水解成盐得瑞舒伐他汀钙； 反应路线如下： 其中，R 1选自烷基；R 2选自P +(Ph)3X -或PO(Ph)2，X -表示卤离子。 2.根据权利要求1的合成工艺，其特征在于：R 1选自C 1-6烷基；优选甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基；最优选甲基、乙基。 3.根据权利要求1-2任一项的合成工艺，其特征在于：R 2为P +(Ph)3Br -。 4.根据权利要求1-3任一项的合成工艺，其特征在于：步骤1)所述钯催化剂选自Pd (PPh 3)4、Pd(PPh 3)2Cl 2、Pd(OAc)2或Pd(acac)2。 5.根据权利要求1-4任一项的合成工艺，其特征在于：步骤1)所述膦配体选自(S)-(-)- 权 利 要 求 书1/2页2CN 109836386 A
阿托伐他汀钙片药物详细说明
药品名称: 通用名称：阿托伐他汀钙片 英文名称：Atorvastatin Calcium Tablets 商品名称：山乐汀 成份: 本品主要成份为阿托伐他汀钙。 适应症: 高胆固醇血症 原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症(杂合子型)或混合性高脂血症(相当于Fredrickson 分类法的IIa和IIb型)患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。 在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。 规格: 10mg（按C33 H34 FN2 O5计） 用法用量: 病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行剂量的个体化调整。 常用的起始剂量为10mg每日一次。剂量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天内的任何时间一次服用，并不受进餐影响。 原发性高胆固醇血症和混合性高脂血症的治疗 大多数患者服用阿托伐他汀钙10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗2周内可见明显疗效，治疗4周内可见最大疗效。长期治疗可维持疗效。 杂合子型家族性高胆固醇血症的治疗 患者初始剂量为每日10mg/日。应遵循剂量的个体化原则并每4周为时间间隔逐步调整剂量至40mg/日。如果仍然未达到满意疗效，可选择将剂量调整至最大剂量80mg/日或以40mg每日一次本品配用胆酸螯合剂治疗。 纯合子型家族性高胆固醇血症的治疗 在一项由64例患者参加的慈善性用药研究中，其中46例患者有相应的LDL受体信息。这46例患者的LDL－C平均下降21%。本品的剂量可增至80mg/日。 对于纯合子型家族性高胆固醇血症患者，本品的推荐剂量是10－80mg/日。阿托伐他汀钙应作为其它降脂治疗措施（如LDL血浆透析法）的辅助治疗。或当无这些治疗条件时，本品可单独使用。 肾功能不全患者用药剂量 肾脏疾病既不会对本品的血浆浓度产生影响，也不会对其降脂效果产生影响，所以无需调整剂量。
匹伐他汀钙片(力清之)的说明书
匹伐他汀钙片(力清之)的说明书 由于现在很多老年人都会有高血压，高血脂等疾病，尤其是50岁以上的中老年人，所以很容易就会出现心血管疾病，脑血管疾病等，那么老年人应该如何选择用药呢?现在有一款叫做匹伐他汀钙片(力清之)的治疗心脑血管疾病的药物在众多药物中效果突出，那么它到底好在哪呢? 【药品名称】 通用名称：匹伐他汀钙片 商品名称：匹伐他汀钙片(力清之) 英文名称：Pitavastatin Calcium Tablets 拼音全码：PiFaTaTingGaiPian(LiQingZhi) 【主要成份】匹伐他汀钙。 【性状】本品为淡粉色薄膜衣片，除去薄膜衣片后显橙色。
【适应症/功能主治】力清之（匹伐他汀钙片）用于高胆固醇血症和家族性高胆固醇血症。 【规格型号】2mg*7s 【用法用量】成人晚餐后口服力清之（匹伐他汀钙片）一日1～2毫克，根据年龄和症状调整剂量,若降LDL-C的疗效不理想，可增加剂量,最大日剂量为4毫克。 【不良反应】主要不良反应有腹痛、皮疹、抑郁、搔痒以及r-谷氧酰胺转肽酶、肌酸激酶(CK1、谷丙转氯酶和谷草转氨酶升高。严重不良反应有横纹肌溶解和肌病。 【禁忌】对力清之（匹伐他汀钙片）过敏者禁用，孕妇禁用。 【注意事项】力清之（匹伐他汀钙片）慎用于过度饮酒及有肝病史者若有不明原因肌痛、肌无力发生时，特别是伴有发热者应立即向医生报告，这些患者应检测CK水平，若CK水平高于正常或临床怀疑有肌病时应立即停用本品。 【儿童用药】尚不明确。
【老年患者用药】尚不明确。 【孕妇及哺乳期妇女用药】尚不明确。 【药物相互作用】如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情其咨询医师或药师。 【药物过量】尚不明确。 【药理毒理】匹伐他汀通过竞争性抑制羟甲戊二酰辅A(H毫克-CoA)还原酶，减少胆固醇的生物合成。血管内胆固醇浓度的降低可使肝脏内低密度脂蛋白一胆固醇(LDL—C)受体下调，使LDL —C从血中的清除加快。 【药代动力学】尚不明确。 【贮藏】密封。 【包装】2mg*7s/盒。 【有效期】24 月
瑞舒伐他汀钙片说明书
瑞舒伐他汀钙片说明书 【药品名称】 商品名称：可定/Crestor 通用名：瑞舒伐他汀钙片 英文名：Rosuvastatin Calcium Tablet 拼音名：Ruishufatatinggai Pia 【成分】 本品主要成份为瑞舒伐他汀钙。 化学名称：双-[（E）-7-[4-（4-氟基苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基]（3R,5S）-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2:1） 分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca 分子量：1001.13 【性状】 瑞舒伐他汀钙片5mg 圆形，黄色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“5”，另一面平滑。 瑞舒伐他汀钙片10mg
圆形，粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“10”，另一面平滑。 瑞舒伐他汀钙片20mg 圆形，粉红色薄膜衣片，一面压印有“ZD4522”字样以及“20”，另一面平滑。 【适应症】 本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（Ⅱa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（Ⅱb型）。本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。 【规格】按瑞舒伐他汀计 （1）5mg (2)10mg (3)20mg 【用法用量】 在治疗开始前，应给予患者标准的降胆固醇饮食控制，并在治疗期间保持饮食控制。本品的使用应遵循个体化原则，综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。 口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。起始剂量的选择应综合考虑患者个体的胆固醇水平、预期的心血管危险性以及发生不良反应的潜在危险性。对于那些需要更强效地降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的患者可以考虑10mg一日一次作为起始剂量，该剂量能控制大多数患者的血脂水平。如有必要，可在治疗4周后调整剂量至高一级的剂量水平。本品每日最大剂量为20mg。 本品可在一天中任何时候给药，可在进食或空腹时服用。 肾功能不全患者用药 轻度和中度肾功能损害的患者无需调整剂量。重度肾功能损害的患者禁用本品的所有剂量。
阿托伐他汀钙质量研究方案
阿托伐他汀钙片研究方案 产品名称：阿托伐他汀钙片 申报类别：六类 英文名：Atorvastatin Calcium Tablets 商品名：进口，立普妥（Lipitor）；国产，阿乐、尤佳。 原研企业：华纳-兰伯特（现并入辉瑞） 研发背景：阿托伐他汀钙是全合成、高纯化、高选择性抑制HMG-CoA还原酶的药物，美国华纳-兰伯特（现并入辉瑞）研制，于1997年率先在英国，美国上市，为第三代他汀类新药。 国内共有原料生产厂家5个，制剂生产厂家3个，剂型有片剂与胶囊两种，规格分别有10,20,40mg共三种。 专利情况：美国辉瑞制药拥有原料晶型Ⅰ的专利权（不确定） 参比制剂：选用原研厂家美国辉瑞制药生产的阿托伐他汀钙片，商品名：立普妥；规格分别有10,20,40mg共三种。批准文号：国药准字20051407（10mg）；生产企业：辉瑞制药有限公司大连经济技术开发区大庆路22号；执行标准：JX20000048 生产日期：生产批号：有效期至： 目前有阿托伐他汀钙原料的进口注册标准（JX20020147）,氨氯地平阿托伐他汀钙片的进口注册标准（JX20070048），以及自拟的阿托伐他汀钙原料质量标准，阿托伐他汀钙原料与片剂的新药转正标准（三十六册），标准比较结果见表：
若购买到阿托伐他汀钙片剂的进口注册标准，则参考此标准进行质量研究；若不能，就参考原料的新药转正标准和（自制的原料药质量标准）进行研究，有关物质分两部分进行研究：手性异构体单独控制，高效液相等度法控制其它杂质，同时采用此方法测定含量。溶出度方法对新药转正标准片剂的紫外分光度法和复方制剂进口注册标准的液相色谱法进行方法学对研究以确定采用何种方法。 一、首先对被仿制样品立普妥进行研究，时间--------- 性状，鉴别：参照片剂的进口注册标准（JX20000048）检验； 其他检查项：应符合片剂项下有关的各项规定（参照中国药典2010年版二部附录）；
瑞舒伐他汀依折麦布片产品情况
血脂调节药物 【简介】 现有研究认为，“胆固醇理论”即降低胆固醇水平是减少血脂异常相关性不良心血管事件的关键。 目前临床应用和处在研发阶段的降脂西药按其降脂机理和化学 结构又可分为他汀类，烟酸类，贝特类，胆酸鳌合剂类，多烯类以及新型降脂药和各种复方制剂。他汀类药物的不良反应相对于其它降血脂药较少，循证研究也奠定了他汀类药物在冠心病防治中的重要地位，故他汀类药物成为临床常用调脂药物，然而，他汀类药物单用时，并不能使所有冠心病患者的LDL-C降至目标值，随着用药剂量增加，不良反应风险也增加，因此，临床上需要考虑调脂药物联合用药。他汀类与贝特类药物联用时，肝脏毒性反应和肌病发生的危险性增大；而他汀类与烟酸类药物联用，患者的耐受性差，上述联合用药方案难以广泛应用。 胆固醇吸收抑制剂——依折麦布和他汀类有良好的协同作用，且安全性好，成为目前降低胆固醇治疗的常用联合用药方案。 瑞舒伐他汀钙片 【临床应用】 1.本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗（如：运动治疗、减轻体重）仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb型）。 2. 本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。 3. 用于高三酰甘油血症(国外资料)。 4. 用于减缓高胆固醇血症患者的动脉粥样硬化进程(国外资料)。【药理】 本品属他汀类药物，其结构上具有一个有极性的磺酰胺甲烷基团
而具有相对较强的亲水性，可使其高选择性被肝细胞摄取而不易进入其他组织细胞。有研究认为，本药抑制HMG-CoA还原酶的效能强于其他他汀类药物(阿托伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀等)。【不良反应】 本品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。同其他HMG－CoA还原酶抑制剂一样，不良反应出现有随剂量增加而增加的趋势。常见(1%～10%)：头痛、头晕、恶心、便秘、腹痛、肌痛无力等症状；偶见(0.1%～1%)：瘙痒、皮疹、荨麻疹； 罕见(0.01%～0.1%)：过敏反应、胰腺炎、肌病和横纹肌溶解、关节痛、黄疸、肝炎； 【安全性】 瑞舒伐他汀能够避免肝细胞色素P450酶广泛代谢，降低药物相互作用。亲水性他汀肝脏选择性高，肌毒性小。 洛伐他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀主经P450 3A4代谢，瑞伐他汀肝损伤、肌病发生率要低于其他他汀；对肾功能影响目前报道不一；有研究认为瑞舒伐他汀肾毒性高于阿托伐他汀，也有认为与其他他汀相似。总之，瑞舒伐他汀有良好的安全性。 同类竞品(他汀类药物) 国产：辛伐他汀片/咀嚼片/胶囊/分散片/滴丸/干混悬剂、洛伐他汀片/颗粒/胶囊/分散片、阿托伐他汀钙片/胶囊/分散片、氟伐他汀钠胶囊/缓释片、普伐他汀钠片/胶囊、匹伐他汀钙片/分散片。 进口：辛伐他汀片/无润滑剂颗粒、依折麦布辛伐他汀片、阿托伐他汀钙片、氨氯地平阿托伐他汀钙片、匹伐他汀钙片。 依折麦布片 【简介】 目前有数种此类药物处于研发阶段，依折麦布是唯一一个批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂。在降低LDL-C效果仅次于他汀类药物，可单独或联合用于以胆固醇升高为主的患者，特别适合作为不能耐受他汀类药物治疗者的替代。应用有他汀类药物与依折麦布组成的单片复方制剂可简化治疗方案，对于有相关适应症患者推荐首先选用。《选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识》(2013版)
阿托伐他汀钙杂质分析
阿托伐他汀钙杂质分析 本篇通过文献摘录了常用的3条工艺路线，并对可能产生的杂质进行了分析。一．简要内容 路线1： 工艺杂质：7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙、二酮中间体、缩合物中间体、二胺、二氟阿托伐他汀钙、去氟阿托伐他汀钙、阿托伐他汀叔丁酯、阿托伐他汀甲酯、阿托伐他汀乙酯、阿托伐他汀钙非対映体、阿托阿伐他汀钙对映体降解杂质：阿托伐他汀内酯 路线2： 工艺杂质：由中间体引入的杂质与“路线1”不同。即：增加“氧代中间体”，剔除“7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙”、“二酮中间体”、“缩合物中间体”、“二胺”。 降解杂质：阿托伐他汀内酯 路线3： 工艺杂质：由中间体引入的杂质与“路线1”不同。即增加“阿托伐他汀苯乙酰胺”、“苯乙胺”，剔除“7-氨基-3,5-二羟基庚酸钙”、“二酮中间体”、“缩合物中间体”、“二胺”。 降解杂质：阿托伐他汀内酯 二、合成路线概述及相应杂质分析 1、合成路线概述 若以基本化工原料为起始物，阿托伐他汀钙的合成步骤长，且有许多种不同的合成路线。原料药中有关物质、特别是定性限以上杂质的引入往往与原料药合成的最后三步反应关系密切，根据最后三步反应可将文献中常见的阿托伐他汀钙合成路线概括为以下三条： 路线1：
H N O O O + H 23)3 O O F 3)3 二酮中间体 合物中间体 阿托伐他汀叔丁酯 路线2： 氧代中间体 阿托伐他汀叔丁酯 1. NaOH 2. CaCl 2 3)3 Atorvastatin calcium 路线3： + 阿托伐他汀内酯 阿托伐他汀内酯 2. 工艺引进杂质分析 一般而言，上述工艺路线中给出的各中间体、试剂均有可能向原料药中引入有关物质。因“路线1”极有可能为普遍采用的工艺路线，故以它为主分析原料药中可能杂质。
瑞舒伐他汀钙品种简介
瑞舒伐他汀钙品种简介 项目：原料+片/胶囊 项目概况 1、药品名称 正式品名：瑞舒伐他汀钙 商品名： 英文名称： Rosuvastatin Calcium 汉语拼音：RuiShuFaTaTingGai 中文化学名： (+)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]-5-嘧啶基]-3R,5S-二羟基-6（E）-庚烯酸}钙 英文化学名： (+)-bis[7-[4-(4-fluorophenyl)-6-(1-methylethyl)-2-[methyl(methylsulfo nyl)amino]-5-pyrimidinyl]-3R,5S-dihydroxy-6(E)-heptenoic acid]calcium salt化学结构： 分子式：(C22H27FN3O6S)2Ca 分子量：1001.14 2、所属类别 2.1 注册分类 本品原料药由化学合成方法制得，为日本盐野义（大阪Shionogi公司）研制开发，1998年4月转让给英国AstraZeneca公司，美国FDA已于2003年8月批准了AstraZeneca公司的Rosuvastatin calcium片剂以Crestor TM商品名在美国的上市销售。
立题目的与依据 1.国内外他汀类类药物发展及现状 临床学、流行病学和病理学的研究表明,在人类的冠心病和动脉粥样硬化的形成和演变过程中,低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)是一个主要危险因素。早在1984年,Framing-ham心脏研究中心的报告就表明,冠心病的发病率与死亡率同血脂 中的LDL-C水平成正相关。随着生活水平的逐步提高以及人们对自身健康状况的日益关注,寻找痛苦少、毒副作用低、疗效好、费用少的降低血浆中LDL-C水平的药物已成为近年来医药界关注的热点。在寻找到他汀类羟甲基戊二酰辅酶 A(HMG-CoA)还原酶抑制剂以前,人类对降血脂药物的探索并没有停止过。50年代的烟酸(1955年)和普罗布考(Probucol,1977年)属第一阶段,胆汁酸吸附剂(60年代)则属第二阶段,第三阶段开始应用贝特类药物(70年代)。随着对胆固醇生物合成途径的进一步了解,以及对心血管疾病病因在分子水平的研究,人们已认识到,HMG-CoA还原酶是胆固醇生物合成的限速酶,任何改变此还原酶活性的因 素都将会显著地影响体内胆固醇的合成。1976年,从真菌桔青霉 Penicilliumcit-rinum代谢物中分离得到的ML-236B(Com-pactin或Mevastatin)是第一个被证明可以降低母鸡和狗血液中胆固醇浓度的HMG-GoA还原酶抑制剂。虽然Compactin未能开发成药物,却为他汀类药物治疗高脂血症开辟了一条新途径。从此,人们将注意力集中到了如何寻找竞争性抑制HMG-CoA还原酶活性的物质方面。 1987年,第一个商品化的HMG-CoA还原酶抑制剂洛伐他汀(Lovastatin,Mevacor,美降之)由默克公司开发成功并上市,随后于1988年又上市了以洛伐他汀为原料半合成的辛伐他汀(Simvastatin,Zocor,舒降之),辛伐他汀在美国的上市不仅为
阿托伐他汀钙使用说明书
ATORV ASTATIN 阿托伐他汀钙 <<商品名>> 台湾健保药品: Atoty 亚妥悠膜衣锭, Anxolipo 凡脂妥膜衣锭, Anxolightor 善脂莹膜衣锭, Tulip 妥宁膜衣锭, Lipiminus 安利脂膜衣锭, Atover 抑脂妥膜衣锭, Atorcal 柔脂膜衣锭, Lipitor 立普妥膜衣锭, Atorva 立脂妥膜衣锭, Atorin 降脂妥膜衣锭. 美国- Lipitor 加拿大- Lipitor Atacor (香港); Ator (阿拉伯, 巴林, 塞浦路斯,埃及, 伊拉克,依朗,约旦,科威特, 阿曼,菲律宾, 卡达, 沙特阿拉伯,叙利亚,也门); Atoris (比利时,俄罗斯); Atorsan (印度尼西亚, 泰国); Axo (多米尼加, 危地马拉, 宏都拉斯, 巴拿马, 萨尔瓦多); Lipiduce (香港); Lipitor (阿拉伯, 阿根廷, 澳大利亚, 比利时, 玻利维亚, 巴西,科特迪瓦, 智利, 中国, 哥伦比亚, 哥斯达黎加, 塞浦路斯,多米尼加, 厄瓜多尔, 爱沙尼亚, 埃及, 衣索匹亚, 芬兰, 迦纳, 几内亚, 希腊, 危地马拉, 香港,宏都拉斯, 印度尼西亚, 爱尔兰, 以色列,伊拉克,依朗,约旦,日本, 肯亚, 科威特, 摩洛哥, 马利, 马拉威, 墨西哥, 马来西亚, 尼日, 奈及利亚, 荷兰, 挪威, 纽西兰, 阿曼, 巴拿马, 秘鲁, 菲律宾, 巴基斯坦, 卡达, 沙特阿拉伯,塞席尔, 苏丹, 瑞典, 新加坡, 狮子山, 塞内加尔, 萨尔瓦多, 叙利亚,泰国, 突尼西亚, 土耳其, 坦尚尼亚, 乌干达, 乌拉圭, 委内瑞拉, 也门, 南非, 赞比亚); Lipodar (阿拉伯, 巴林, 塞浦路斯,埃及, 伊拉克,依朗,约旦,科威特, 阿曼,卡达, 沙特阿拉伯,叙利亚,也门, Sortis (奥地利,保加利亚,瑞士, 捷克, 德国, 波兰, 瑞典); Storvas (印度,马来西亚); Zarator (阿根廷, 中国, 丹麦, 西班牙, 葡萄牙) <<药物作用>> 此药为一种称为Statin类「降低胆固醇」的药物。它的药理作用在于抑制胆固醇生化合成过程中极重要称为HMG-CoA 还原酶的催化作用﹑此一重要的催化作用受阻后﹑胆固醇不能顺利产生﹑在体内的产量自然降低。身体内有太多的胆固醇或脂肪积聚于血管中，将会使血管阻塞﹑使血管内的压力增加，最后导致高血压，甚至造成脑血管破裂而中风。心脏血管阻塞会使运送及供应氧气的能力降低，可能会导致心脏肌肉因为缺氧而怀死﹑造成心绞痛及心脏病的发生。 <<用法>> 此药不受食物的影响，因此空腹或与食物一起服用均可。通常是一天服用一次，不论是早上成晚上均可，最好养成每天在固定时间服药的习惯，以减少忘记的可能。如有必要时，此药的药片可以压碎与食物或水一起服用。葡萄柚汁可能会增加药物在体内的含量﹑应该避免一起服用。服用此药一阵子后，除了得到医师的许可外，千万不可突然地停止服药。突然停药，有可能造成胆固醇突然升高的可能。 <<注意事项>> 如果怀孕，用母乳喂哺婴儿，对药物过敏，经常饮用大量的酒，或者有肝脏﹑肾脏疾病﹑低血压﹑癫痫症﹑器官移植等，医师需要针对这些情况谨慎用药，因此在使用此药前，应该事先通知医师。 美国药管局(FDA)将此药归类为X级：X级表示动物或人类实验已证实药物会导致胎儿先天性缺陷且用药的风险明显大于其益处﹑服用此类药物对孕妇是绝对禁忌。由于此药对胎儿的损害相当大，因此在服药期间，应该使用极安全有效的方式避孕或与医师讨论适当的避孕方法。万一在服药期间发现已怀孕时，就应该立即通知医师。
阿托伐他汀钙片说明书
阿托伐他汀钙片说明书 药品名称：阿托伐他汀钙片 商品名称：立普妥 成份：本品主要成分为阿托伐他汀钙 性状：白色椭圆形薄膜衣片 适应症： 【高胆固醇血症】 原发性高胆固醇血症患者，包括家族性高胆固醇血症（杂合子型）或混合性高脂血症患者，如果饮食治疗和其它非药物治疗疗效不满意，应用本品可治疗其总胆固醇升高、低密度脂蛋白胆固醇升高、载脂蛋白B升高和甘油三酯升高。 在纯合子家族性高胆固醇血症患者，阿托伐他汀钙可与其它降脂疗法（如LDL血浆透析法）合用或单独使用（当无其它治疗手段时），以降低总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇。【冠心病】 冠心病或冠心病等危症（如糖尿病，症状性动脉粥样硬化性疾病等）合并高胆固醇血症或混合型血脂异常的患者，本品适用于：降低非致死性心肌梗死的风险，降低致死性和非致死性卒中的风险、降低血管重建术的风险、降低因充血性心力衰竭而住院的风险、降低心绞痛的风险。 用法用量： （1）病人在开始本品治疗前，应进行标准的低胆固醇饮食
控制，在整个治疗期间也应维持合理膳食。应根据低密度脂蛋白胆固醇基线水平、治疗目标和患者的治疗效果进行计量的个体化调整。 （2）常用的起始剂量为10mg每日一次。计量调整时间间隔应为4周或更长。本品最大剂量为80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天的任意时间一次服用，并不受进食影响。对于心血管事件的低危患者治疗目标是LDL-C＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)和总胆固醇＜6.22mmol/L(或＜240mg/dL), 中危患者治疗目标是LDL-C＜3.37mmol/L(或＜130mg/dL)和总胆固醇＜5.18 mmol/L(或＜200mg/dL), 高危患者治疗目标是LDL-C＜2.59mmol/L(或＜100mg/dL)和总胆固醇＜4.14 mmol/L(或＜160mg/dL), 极高危患者治疗目标是LDL-C＜2.07mmol/L(或＜80mg/dL)和总胆固醇＜3.11mmol/L(或＜120mg/dL)。 注解：高密度脂蛋白,缩写名HDL-C 参考值是1.26--1.90 低密度脂蛋白,缩写名LDL-C 参考值是2.0--3.5 （摘自中华心血管病杂志2007年“中国成人血脂异常防治指南”） 【原发性高胆固醇血症患者和混合性高脂血症的治疗】 多数患者服用阿托伐他汀钙片10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治疗两周内可见明显疗效，治疗四周内可见最
匹伐他汀钙粉末压片工艺研究
匹伐他汀钙粉末压片工艺研究 发表时间：2013-02-25T11:23:39.810Z 来源：《医药前沿》2012年第36期供稿作者：李明杰李晓峰冯长运朱全明 [导读] 匹伐他汀钙是新一代他汀类药物，为ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂，临床用于治疗高脂血症和冠心病 李明杰李晓峰冯长运朱全明（山东罗欣药业股份有限公司 276017） 【摘要】目的研究1mg和2mg规格的适合产业化的匹伐他汀钙片剂制备工艺。方法通过正交试验，以休止角和崩解时限为主要参考指标，优化匹伐他汀钙片剂的处方和制备工艺。结果确定1mg规格的匹伐他汀钙的处方为匹伐他汀钙1g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。休止角为38.3°，崩解时间为6分钟。确定2mg规格的匹伐他汀钙的处方为匹伐他汀钙2g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。休止角为39.7°，崩解时间为7分钟。结论此制备工艺适合工业化生产。 【关键词】匹伐他汀钙粉末压片正交试验影响因素 【中图分类号】R94 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）36-0080-02 匹伐他汀钙是新一代他汀类药物，为ＨＭＧ－ＣｏＡ还原酶抑制剂，临床用于治疗高脂血症和冠心病[1]。匹伐他汀钙是由日本日产化学工业株式会社与兴和株式会社共同开发的第三代他汀类药物[2]，具有作用时间长、耐受性好、安全性高等特点[3]，具有广阔的市场前景。匹伐他汀与其他他汀类药物一样，是通过抑制3－羟基－3－甲基戊二酰辅酶A(HMG－CoA)还原酶来发挥其降血脂作用的。匹伐他汀被誉为“超级他汀”类降血脂药，与同类药品相比具有如下特点[4－11]: (1)具有显著的降总胆固醇(TC)和甘油三脂(TG)作用，降TC作用强于包括阿托伐他汀在内的其它他汀类药物； (2)在降低低密度脂蛋白(LDL－C)的同时，还可显著升高高密度脂蛋白(HDL－C)。而其它他汀类药物升高HDL－C的作用很弱； (3)对遗传性高血脂症以及伴有糖尿病的高脂血症有显著疗效； (4)降低LDL的幅度与剂量比之高10倍的阿伐他汀相当； (5)口服吸收良好，生物利用率高达80%，而其它他汀类药物生物利用度为50%～65%； (6)很少通过细胞色素P450途径代谢，因而不像其他他汀类药物那样易受可改变细胞色素P450活性药物的影响。 具备上述优点，匹伐他汀钙被药学界颇为看好，已被列为全球18种销售潜力最大的新药之一。 试验部分 1 仪器与试剂 匹伐他汀钙原料（自产原料，批号20100701），乳糖（镇江康富生物工程有限公司，批号：20100526），微晶纤维素（安徽山河药用辅料有限公司，批号：100529），羟丙纤维素（安徽山河药用辅料有限公司，批号：100430），硬脂酸镁（安徽山河药用辅料有限公司，批号：100415） CW130高效粉碎机（中外合资上海天祥?健台制药机械有限公司），SYH-15三维运动混合机（常州星星干燥设备有限公司），ZP-37压片机（上海天和制药机械厂），DPH-130铝塑包装机（锦州北华机械有限公司），ZB-1D智能崩解仪（天津市天大天发科技有限公司），药品稳定性试验箱YSEI（重庆市永生仪器厂），UV-2401PC(SHIMADZU) 2 方法与结果 2.1处方筛选 将将匹伐他汀钙粉碎，乳糖、微晶纤维、羟丙纤维素分别过筛后按照不同的量混合，再与硬脂酸镁混合均匀后压片。选择L933表进行三因素三水平的正交试验，考察乳糖、微晶纤维素、羟丙纤维素用量对匹伐他汀钙片处方的影响，优化处方。 7分钟。 综上所述： 1mg规格的匹伐他汀钙的最佳处方为匹伐他汀钙1g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。 2mg规格的匹伐他汀钙的最佳处方为匹伐他汀钙2g，乳糖45g、微晶纤维素35g、羟丙纤维素20g，硬脂酸镁1g。 2.2含量均匀度的测定 分别取6批中试放大的规格为1mg（101101、101103、101105、101107、101109、101201）和2mg（101102、101104、101106、101108、101202）的匹伐他汀钙片样品，按如下方法分别测定每批样品的含量均匀度，与原研产品比较。 每批样品取10片，每片分别置100ml量瓶中，各加水适量，振摇使溶解，加水稀释至刻度，摇匀，滤过，弃去初滤液，精密量取续滤液适量，用甲醇-水（45：55）稀释制成每1ml中含匹伐他汀钠10μg的溶液，摇匀，照药典标准规定的含量测定方法测定含量，应符合规定（中国药典2010年版二部附录）。 2.3影响因素试验 取根据筛选出的最佳处方，分别制备1批1mg和2mg的匹伐他汀钙片小试样品。各取压片好的片剂60片，分三组在药品稳定性试验箱内进行影响因素试验。主要包括高温试验（60℃）、高湿度试验（25℃，75%±5%，饱和氯化钠溶液）和强光照射试验 （4500lx±500lx），考察影响其稳定性的因素及可能的降解途径与降解产物，为匹伐他汀钙片的生产工艺、包装、贮存条件与建立降解产物的分析方法提供科学依据。2.4稳定性试验 分别取3批中试放大的1mg和2mg的匹伐他汀钙片样品（101101、101102、101103和101104、101105、101106），按照上市产品包装后，进行稳定性试验。每批样品取60盒在温度40±2℃，相对湿度75±5%的条件下放置6个月，进行加速试验。试验期间第1个月、2个月、3个月、6个月末取样一次，观察各项指标是否稳定。同时每批样品另取120盒，在25℃±2℃，相对湿度60％±10%的条件下进行长期试验，目前试验考察还在进行中。 由影响因素试验、加速试验考察和长期试验结果可知：按照上市产品包装后的匹伐他汀钙片，在正常条件下和高温高湿的条件下储存时，匹伐他汀钙片的标示含量、有关物质均无明显变化，证明其质量稳定，可以保证有效期三年。进一步证明本方案可行。 3 讨论 现有技术中采用湿法制粒压片技术，工序多，工艺复杂，耗时费力且多加入碱性稳定剂，辅料种类和用量多，成本高不适于工业化大
瑞舒伐他汀
瑞舒伐他汀钙片说明书 【药品名称】瑞舒伐他汀 【英文名称】Rosuvastatin Calcium Tablets 【汉语拼音】Ruishufatatinggai Pian 【药品成份】主要活性成分为瑞舒伐他汀钙 【化学名称】双-[（E）-7-[4-（4-氟基苯基）-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基氨基]-嘧啶-5-基]（3R,5S）-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1） 分子式：（C22H27FN3O6S）2Ca 分子量：1001.15 【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色至淡黄色。 【规格】按瑞舒伐他汀（C22H27FN3O6S）计（1）5mg（2）10mg。 【贮藏】遮光，密封，在阴凉（不超过20℃）干燥处保存。 【包装】双铝包装，7片/盒，14片/盒，21片/盒，28片/盒。 【有效期】24个月 【执行标准】国家食品药品监督管理局标准YBH04172008 【批准文号】国药准字H20080240
【药理毒理】 药理作用 瑞舒伐他汀是一种选择性、竞争性的HMG-CoA还原酶抑制剂。HMG-CoA还原酶是 3-羟-3-甲戊二酰辅酶A转变成甲羟戊酸过程中的限速酶，甲羟戊酸是胆固醇的前体。动物试验与细胞培养试验结果显示，瑞舒伐他汀被肝脏摄取率高，并具有选择性，肝脏是降低胆固醇的作用靶器官。体内、体外试验结果显示，瑞舒伐他汀能增加细胞表面的肝LDL受体数量，由此增强对LDL的摄取和分解代谢，并抑制肝脏VLDL合成，从而减少VLDL和LDL颗粒的总数量。 对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者、瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。对于单纯高甘油三酯血症患者，瑞舒伐他汀有降低总胆固醇、LDL-C、VLDL-C、ApoB、非HDL-C、TG水平，并升高HDL-C水平。尚未确定瑞舒伐他汀对心血管发病率与死亡率的影响。 毒理研究 中枢神经系统毒性 几个同类药物的犬试验中发现CNS血管损伤，可见血管周围出血、水肿、血管周围单核细胞浸润。与本类药物结构相似的一个药物，在犬血浆药物浓度高于人最大推荐剂量下平均浓度30倍的剂量时，出现剂量依赖性视神经退变（视网膜-膝状体纤维Wallerian变性）。 1只雌性犬经口给予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的100倍），第24天由于濒死而安乐死，可见脉络丛间质水肿、出血、部分坏死。犬经口给予瑞舒伐他汀6mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的20倍），连续52周，可见角膜浑浊。犬经口给予瑞舒伐他汀30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的60倍），连续12周，可见白内障发生。犬经口给予瑞舒伐他汀90mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的100倍），连续4周，可见视网膜发育不良和视网膜脱落。犬在剂量≤30mg/kg/天（按AUC推算，全身暴露量相当于人40mg/天暴露量的60倍）时，连续给药1年，未见对视网膜的影响。
阿托伐他汀钙(CTD格式)注册申报资料
目录 3、2、S、1 基本信息 (2) 3、2、S、1、1药品名称 (2) 3、2、S、1、2结构 (2) 3、2、S、1、3理化性质 (2) 3、2、S、2 生产信息 (2) 3、2、S、2、1生产商 (2) 3、2、S、2、2生产工艺与过程控制 (2) 3、2、S、2、3物料控制 (5) 3、2、S、2、4关键步骤与中间体得控制 (6) 3、2、S、2、5工艺验证与评价 (6) 3、2、S、2、6生产工艺得开发 (6) 3、2、S、3、特性鉴定 (7) 3、2、S、3、1结构与理化性质 (7) 3、2、S、3、2杂质 (7) 3、2、S、4 原料药得质量控制 (8) 3、2、S、4、1质量标准 (8) 3、2、S、4、2分析方法 (8) 3、2、S、4、3分析方法得验证 (8) 3、2、S、4、4批检验报告 (9) 3、2、S、4、5质量标准制定依据 (9) 3、2、S、5 对照品 (9) 3、2、S、6 包装材料与容器 (9) 3、2、S、7 稳定性 (9) 3、2、S、7、1稳定性总结 (9) 3、2、S、7、2上市后稳定性承诺与稳定性方案 (9) 3、2、S、7、3稳定性数据汇总 (10)
3、2、S、1 基本信息 3、2、S、1、1药品名称 中文名称:阿托伐她汀钙 英文名称:Atorvastatin Calcium 化学名称:calcium (3R,5R)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl) -5-propan- 2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate CAS号:134523-03-8 3、2、S、1、2 结构 化学结构式: 分子式:C 66H 68 Ca 2 F 2 N 4 O 10 分子量:1195、4197264 手性中心:具有2个手性碳 3、2、S、1、3 理化性质 性状:白色或类白色粉末,无色,无味,稍有吸湿性。 溶解性:易溶于酒精甲醇,微溶于氯仿,几乎溶于水,乙酸乙酯,乙醚与环己烷。熔点或沸点; 比旋度:-9°~-7° 干燥失重:3%~6% 3、2、S、2 生产信息 3、2、S、2、1生产商 (1) 生产商 地址重庆市九龙坡区科园四街70号标准厂房IJ座4楼康施恩 联系xx +86 传真号码+86 (2) 生产商重庆康施恩化工有限公司 地址重庆市九龙坡区科园四街70号标准厂房IJ座4楼康施恩 联系xx +86 传真号码+86 3、2、 (1)工艺流程图: 第一步,合成中间体M-4:4-氟-α-[2-甲基-1-氧丙基]-γ-氧代-N,β-二苯基苯丁酰胺(简称M-4);第二步,侧链ATS-9 得合成:以R(-)-4-氰基-3-羟基丁酸乙酯为原料,合成(4R-cis)-6-氨乙基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸叔丁酯(ATS-9);第三步:在正庚烷、四氢呋喃、甲苯组成得混合溶剂中先加入ATS-9与特戊酸反应,再升温反应。
瑞舒伐他汀钙片说明书
瑞舒伐他汀钙片说明收 【药品名称】 通用名称：瑞舒伐他汀钙片 商品名称：瑞舒伐他汀钙片(海舒严) 英文名称：Rosuvastatin Calcium Tablets 拼音全码：RuiShuFaTaTingGaiPian(HaiShuYan) 【主要成份】本品主要成份为瑞舒伐他汀钙。 【性状】本品为薄膜衣片，除去包衣后显白色或类白色。 【适应症/功能主治】本品适用于经饮食控制和其它非药物治疗仍不能适当控制血脂异常的原发性高胆固醇血症（IIa型，包括杂合子家族性高胆固醇血症）或混合型血脂异常症（IIb型）。本品也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。【规格型号】 5mg*7s 【用法用量】口服。本品常用起始剂量为5mg，一日一次。 【不良反应】品所见的不良反应通常是轻度的和短暂性的。在国外对照临床试验中，因不良事件而退出试验的患者不到4%。不良事件的频率按如下次序排列：常见（发生率＞1/100，＜1/10）；少见（＞1/1000，＜1/100）；罕见（＞1/10000，＜1/1000）；极罕见（＜1/10000）。免疫系统异常罕见：过敏反应，包括血管神经性水肿。神经系统异常常见：头痛、头晕胃肠道异常常见：便秘、
恶心、腹痛皮肤和皮下组织异常少见：瘙痒、皮疹和荨麻疹骨骼肌、关节和骨骼异常常见：肌痛罕见：肌病和横纹肌溶解全身异常常见：无力同其它HMG-CoA还原酶抑制剂一样，本品的不良反应发生率有随剂量增加而增加的趋势。对肾脏的影响：在接受本品的患者中观察到蛋白尿（试纸法检测），蛋白大多数来源于肾小管。约1%的患者在10mg和20mg治疗期间的某些时段，蛋白尿从无或微量升高至++或更多，在接受40mg治疗的患者中，这个比例约为3%。在20mg剂量治疗中，观察到蛋白尿从无或微量升高至+的轻度升高。在大多数病例，继续治疗后蛋白尿自动减少或消失。【禁忌】本品禁用于：1.对瑞舒伐他汀或本品中任何成份过敏者。 2.活动性肝病患者，包括原因不明的血清转氨酶持续升高和任何血清转氨酶升高超过3倍的正常值上限（ULN）的患者。 3.严重的肾功能损害的患者（肌酐清除率[30 ml/min）。 4.肌病患者。 5.同时使用环孢素的患者。 6.妊娠期间、哺乳期间、以及有可能怀孕而未采用适当避孕措施的妇女。 【注意事项】对肾脏的作用：在高剂量特别是40mg治疗的患者中，观察到蛋白尿（试纸法检测），蛋白大多数来源于肾小管，在大多数病例，蛋白尿是短暂的或断断续续的。蛋白尿未被认为是急性或进展性肾病的前兆（见“不良反应”）。对骨骼肌的作用：在接受本品各种剂量治疗的患者中均有对骨骼肌产生影响的报道，如肌痛、肌病，以及罕见的横纹肌溶解，特别是在使用剂量大于20 mg的患者中。依折麦布与HMG-CoA还原酶抑制剂合用时有极罕见的横纹肌
阿托伐他汀说明书
商品名：立普妥 英文名：Lipitor 通用名：阿托伐他汀钙 外文名：Lipitor,AtorvastatinCalcium 汉语拼音：liputuo 性质：立普妥是白色、椭圆、薄膜衣的阿托伐他汀钙盐片，是一种合成的选择性、竞争性HMG-CoA还原酶抑制剂（他汀类），其分子式为(C33H34FN2O5)2Ca·3H2O，分子量为1209.42。片剂的一面凹刻“PD155”，另一面有“10”的字样。 药理毒理：立普妥为HMG-CoA还原酶选择性抑制剂，通过抑制HMG-CoA还原酶和胆固醇在肝脏的生物合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并能通过增加肝细胞表面低密度脂蛋白（LDL）受体数目而增加LDL的摄取和分解代谢。立普妥也能减少LDL的生成和其颗粒数。立普妥还能降低某些纯合子型家族性高胆固醇血症（FH）的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平，而一类型的人群对其他类型的降脂药物治疗很少有应答。 立普妥能降低纯合子和杂合子家族性高胆固醇血症、非家族性高胆固醇血症以及混合性脂类代谢障碍患者的血浆总胆固醇（TC）、LDL-C和载脂蛋白B（ApoB），还能降低极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）和三酰甘油（TG）的水平，并能不同程度地提高血浆高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和载脂蛋白A1（ApoA1）的水平。 药代动力学： 吸收：口服后迅速吸收，1-2小时内达到最大血浆浓度，吸收程度随口服剂量的增加而成正比例地增加。绝对生物利用度约为12%，抑制HMG-CoA还原酶的全身利用度约为30%。无论是否与食物同时服用或在一天中无论何时服用，其降低血浆LDL-C的效果都相似。 分布：平均分布容积是381升，其中98%以上与血浆蛋白结合。 代谢：阿托伐他汀在体内被代谢成为邻羟基化和对羟基化代谢产物，以及各种β-氧化产物。其对循环HMG-CoA还原酶抑制活性大约70%源于活性代谢产物。 消除：阿托伐他汀及其代谢产物通过肝脏和/或肝外途径代谢后主要经胆汁排除。其平均血浆清除半衰期为14小时，因活性代谢产物的作用，其对HMG-CoA还原酶抑制活性的半衰期达20-30小时。 适应证/功效：立普妥适用于：杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。
瑞舒伐他汀钙片技术文件加入包材最终版
颁发部门：研发中心瑞舒伐他汀钙片技术文件 目的： 明确瑞舒伐他汀钙片生产技术文件，为该产品制定生产工艺规程、质量标准、检验规程、SOP等生产验证提供依据。 范围： 适用于瑞舒伐他汀钙片。 引用文件： SOPC01013“产品技术文件编修订规定” SOPR01001“产品设计和开发管理程序” 内容： 1. 产品名称及概述： 1.1 产品名称： 1.1.1 通用名称：瑞舒伐他汀钙片 1.1.2 英文名：Rosuvastatin Calcium Tablets 1.1.3 主要成分：瑞舒伐他汀钙
1.1.4 化学名： 双-[（E）-7-[4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-[甲基（甲磺酰基）氨基]-嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羟基庚-6-烯酸]钙盐（2：1） 瑞舒伐他汀钙结构式： 1.1.5 分子式及分子量： （C22H27FN3O6S）2Ca，分子量：1001.15 1.2产品理化特性、性状、规格及MSDS文件等 1.2.1 产品理化特性、性状、规格 瑞舒伐他汀钙原料为白色或类白色粉末，无臭。在二甲亚砜中易溶，在乙腈或甲醇中略溶，在乙醇或水中微溶。 瑞舒伐他汀钙片为薄膜衣片，除去薄膜衣后显白色或类白色，其规格为5 mg、10mg、20mg，含瑞舒伐他汀应为标示量的90.0%～110.0%。 1.2.2 产品MSDS文件 见附件 1.3 产品包装： 双硬铝包装： 规格5mg: 7片/板/盒，7片×2板/盒，14片/板/盒； 规格10mg: 7片/板/盒，7片×2板/盒，14片/板/盒； 规格20mg: 7片/板/盒，7片×2板/盒，14片/板/盒。 1.4 主要功能和适应症：