第20章 肿瘤免疫
第二十章肿瘤免疫
肿瘤免疫学（tumor immunology）是研究肿瘤抗原的种类和性质、机体对肿瘤的免疫监视和免疫应答以及肿瘤的免疫逃逸的方式和机制、肿瘤的免疫诊断和免疫防治的科学。
肿瘤是严重危害人类健康的重大疾病。人们早就设想肿瘤细胞可能存在着与正常组织细胞不同的抗原成份，通过检测这种不同的抗原成份或利用这种抗原成份诱导机体产生抗肿瘤免疫应答，可能会达到诊断和治疗肿瘤的目的。可以说，肿瘤免疫学理论和实际应用的基础主要取决于肿瘤细胞是否具有肿瘤抗原。在20世纪最初的几十年中，人们采用同种移植的方法去寻找和证实肿瘤抗原，但研究工作没有取得明显进展，其主要原因是当时实验研究所采用的不是遗传背景相同的纯种动物，所获得的实验结果并不是针对肿瘤的免疫，而是抗同种异体移植物的免疫反应。直到20世纪50年代，随着纯种小鼠的培育成功，科学家们才以确切的实验结果证实了化学致癌剂甲基胆蒽（methylchoanthrene, MCA）诱发小鼠发生的肉瘤所表达的移植排斥抗原是肿瘤特异性的。随后，在其他致癌因素导致的肿瘤中亦证实了肿瘤抗原的存在，并证明所诱导的机体免疫应答具有特异性的抗肿瘤作用，从而使免疫学在肿瘤的诊断和治疗中引起了重视。同期，科学家提出了免疫监视（immune surveillance）学说，认为机体免疫系统通过细胞免疫机制能识别并特异地杀伤突变细胞，使突变细胞在未形成肿瘤之前即被清除。20世纪60年代以后，大量的体外实验证明，肿瘤患者的淋巴细胞、巨噬细胞和细胞毒性抗体等均具有抗肿瘤效应。20世纪70年代单克隆抗体的问世推动了肿瘤免疫诊断和免疫治疗技术的发展和应用。20世纪80年代，随着分子生物学和分子免疫学的迅速发展和交叉渗透，人们对于肿瘤抗原的性质、MHC分子在肿瘤抗原识别和提呈中的作用、T细胞的活化和杀伤机制等机体抗肿瘤免疫应答的内容，有了更深入的了解，制备了可供大量应用的基因工程型细胞因子和基因工程型抗体，扩增出了可供体内回输的肿瘤特异性杀伤性T细胞，为肿瘤免疫治疗增添了新的手段。20世纪90年代，人们发现了多种人类肿瘤抗原、深入认识了树突状细胞等抗原提呈细胞激活抗肿瘤免疫应答的机制并由此设计、制备出了多种类型的新型瘤苗，特别是本世纪以来, 人们对于肿瘤免疫逃逸的细胞与分子机制有了更全面的认识并由此提出了通过阻断肿瘤诱导的免疫抑制的方法治疗肿瘤, 从而大大推动
了肿瘤免疫学理论的发展，也促进了肿瘤免疫诊断和免疫治疗的应用。
第一节肿瘤抗原
肿瘤抗原是指细胞癌变过程中出现的新抗原（neoantigen）、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称。肿瘤抗原能诱导机体产生抗肿瘤免疫应答反应，是肿瘤免疫诊断和免疫防治的分子基础。
一、肿瘤抗原产生的分子机理
目前认为肿瘤抗原产生的分子机制主要有以下六个方面：细胞癌变过程中合成了新的蛋白质分子，如某些致癌性的病毒感染并转化细胞过程中产生的某些物质；由于基因突变或重排等使正常蛋白质分子的结构发生改变，如野生型p53蛋白的突变等；由于糖基化等原因导致异常的细胞蛋白及其产物；正常情况下处于隐蔽状态的抗原表位暴露出来；多种膜蛋白分子的异常聚集；胚胎抗原或分化抗原的异常表达。
二、肿瘤抗原的分类和特征
目前人们已在自发性和实验性的动物肿瘤和人类肿瘤表面发现了多种肿瘤抗原。发现和鉴定肿瘤抗原主要有两种途径：一是经典的免疫排斥实验；二是免疫学和分子生物学相结合的方法，如通过肿瘤特异性T细胞或抗体鉴定肿瘤抗原并通过分子生物学技术克隆肿瘤抗原基因。根据其特异性和产生机制的不同，可将肿瘤抗原进行分类。
（一）根据肿瘤抗原特异性的分类
1．肿瘤特异性抗原肿瘤特异性抗原（tumor specific antigen, TSA）原指肿瘤细胞特有的或只存在于某种肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原。这类抗原是人们于20世纪50
年代通过化学致癌剂诱发的肉瘤在同系小鼠中的移植与排斥的经典实验方法而发现的，故又称为肿瘤特异性移植抗原（tumor specific transplantation antigen, TSTA）或肿瘤排斥抗原（tumor rejection antigen, TRA）。移植排斥实验的敏感性较低，只能检出免疫原性强的肿瘤抗原，无法发现虽能诱导特异性肿瘤免疫应答但不足以排斥肿瘤的免疫原性弱的肿瘤抗原。人们试图从肿瘤细胞的组分中分离出TSA，后来的大量研究表明，这类抗原实质上主要是肿瘤细胞来源的热休克蛋白（heat-shock proteins, HSPs）与肿瘤抗原多肽的复合物。肿瘤组织和正常组织均表达HSPs, 但是，正常组织来源的HSPs不能显著诱导抗肿瘤免疫应答，只有肿瘤组织来源的HSPs能够诱导出显著的抗肿瘤免疫应答，而且所诱导出的抗肿瘤免疫应答只针对其来源的肿瘤。一旦将肿瘤组织来源的HSPs复合物中所结合的多肽解离后，即不能诱导抗肿瘤免疫应答。因此，肿瘤组织来源的HSPs复合物诱导抗肿瘤免疫应答的特异性取决于复合物中HSPs所结合的肿瘤抗原多肽，而能否诱导抗肿瘤免疫应答则取决于复合物中的HSPs的免疫佐剂效应（图20-1所示) 。
人们也曾经用肿瘤细胞免疫后制备到的抗体去分析肿瘤细胞表面的抗原分子以期发现新的肿瘤抗原，但通过该方法发现的TSA很少，对肿瘤抗原分子特性的了解也不多。目前已知肿瘤抗原多是以多肽形式与MHC分子结合形成复合体而存在于细胞表面，而T细胞识别的是MHC分子提呈的抗原多肽，这提示人们应该应用肿瘤特异性细胞毒性T淋巴细胞（CTL）去发现肿瘤抗原。
鉴于TSA诱导的主要是T细胞免疫并能被所诱导产生的特异性CTL所识别，因此，人们应用肿瘤特异性CTL并结合分子生物学技术，成功地从基因水平上证实了TSTA的存在，其大体实验过程如图20-2所示。将一株小鼠肿瘤细胞注射入同系小鼠后，可在小鼠体内形成肿瘤并呈进行性生长。由于这株肿瘤细胞缺乏免疫原性，能在小鼠体内形成肿瘤（tumorigenic），故将其命名为tum+。用化学诱变剂在体外处理tum+肿瘤细胞株并进行细胞株的亚克隆，发现其中的某些肿瘤细胞克隆株注射入同系小鼠后不能形成肿瘤，遂将这些不能形成肿瘤的变异株称为tum-。tum-肿瘤细胞之所以不形成肿瘤，是因为tum-肿瘤表面存在TSTA，这些TSTA可诱导特异性CTL从而排斥tum-肿瘤细胞，也就是说，tum-肿瘤细胞表达TSTA，具有免疫原性，而tum+肿瘤细胞不表达TSTA，不具有免疫原性。为了分离tum-肿瘤细胞中编码TSTA的基因，用tum-肿瘤细胞制备cDNA文库（其中含有编码TSTA的基因），然后基因转染tum+肿瘤细胞株，如果tum+细胞被转染入编码TSTA的基因，便可表达TSTA，获得免疫原性，注射入小鼠体内便不形成肿瘤，即变为tum-。随后应用tum-肿瘤细胞所诱导的特异性CTL杀伤基因转染的肿瘤细胞为体外筛选方法，逐步筛选出能够被特异性CTL杀伤的肿瘤细胞所转染的基因并对基因编码的蛋白的性质进行分析, 最后鉴定该基因为编码TSTA的基因。
人们以往对人类自发性肿瘤细胞是否表达肿瘤特异性抗原存在疑惑，比利时学者Boon 通过体外制备人黑色素瘤特异性CTL克隆并应用这些特异性CTL杀伤人黑色素瘤cDNA文库转染的表达MHCⅠ类分子的靶细胞株的方法，逐步筛选出了CTL识别的人黑色素瘤特异性抗原，例如MAGE、BAGE、MART、gp100（图20-3)。目前人们已从多种肿瘤患者体内扩增出抗原特异性CTL克隆并发现了多种人类肿瘤抗原，从而证明人类肿瘤细胞并不是不表达特异性抗原，而是需要我们应用更先进的方法去发现和认识它们。
2．肿瘤相关抗原
肿瘤相关抗原（tumor-associated antigen, TAA）是指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高。此类抗原只表现出量的变化而无严格肿瘤特异性。胚胎抗原（fetal antigen）是其中的典型代表（详见下述）。
（二）根据肿瘤发生情况的分类
1．化学或物理因素诱发的肿瘤抗原化学致癌剂或物理因素诱发的肿瘤所表达的肿瘤抗原的特点是特异性高而抗原性弱，常表现出明显的个体特异性，即用同一化学致癌剂或同一物理方法如紫外线、X射线等诱发的肿瘤，在不同的宿主体内，甚至在同一宿主不同部位
发生的肿瘤，各具有互不相同的抗原性。由于化学和物理因素是随机诱导正常基因的突变，所以每个肿瘤的抗原间很少出现交叉反应，这种特点使得该类肿瘤的免疫诊断和免疫治疗比较困难。但人类很少暴露于这种强烈的理化诱变环境中，因此，大多数人类肿瘤抗原不属于此类。
2．病毒诱发的肿瘤抗原某些肿瘤由病毒（包括DNA病毒和RNA病毒）感染引起，例如EB病毒（EBV）与B细胞淋巴瘤和鼻咽癌的发生有关，人乳头状瘤病毒（HPV）与人宫颈癌的发生有关，乙型肝炎病毒（HBV）和丙型肝炎病毒（HCV）与人原发性肝癌有关。EBV、HPV和HBV属于DNA病毒。属于RNA病毒的人嗜T淋巴细胞病毒1（HTLV-1）可导致成人T细胞白血病（A TL）的发生。与化学或物理因素诱发的肿瘤的抗原特点具有显著不同的是，同一种病毒诱发的不同类型肿瘤（无论其组织来源或动物种类如何不同），均可表达相同的抗原且抗原性较强。因为此类抗原是由病毒基因编码，因此称之为病毒肿瘤相关抗原。目前已发现了几种病毒基因编码的抗原，例如SV40病毒转化细胞表达的T抗原，人腺病毒诱发肿瘤表达的E1A抗原，EBV诱发B细胞淋巴瘤和鼻咽癌的EBNA-1抗原，以及HPV诱发人宫颈癌的E6 和E7抗原等。病毒诱发的肿瘤偶尔也可表达由宿主基因编码的胚胎抗原。
3．自发性肿瘤的抗原自发性肿瘤是指一些无明确诱发因素的肿瘤，大多数人类肿瘤属于此类，可表达胚胎抗原或分化抗原（详见下述）。自发性肿瘤细胞也可表达肿瘤特异性抗原，其抗原的特点类似于化学诱发的肿瘤的抗原，各自具有独特的抗原性，很少具有交叉反应；但是，也有某些自发性肿瘤类似于病毒诱发的肿瘤，具有共同的抗原性。癌基因的活化和抑癌基因的失活是肿瘤发生的原因之一，某些癌基因的产物如约10%肿瘤患者表达的Ras突变蛋白，乳腺癌高表达的Her-2/neu蛋白，慢性髓系白血病Bcr/Abl融合蛋白，以及抑癌基因如p53的突变蛋白等也被视为肿瘤抗原。
4．胚胎抗原或分化抗原胚胎抗原是指在胚胎发育阶段由胚胎组织产生的正常成分，在胚胎后期减少，出生后逐渐消失，或仅存留极微量。但当细胞癌变时，此类抗原可重新合成而大量表达，由于此类抗原是在某些细胞的特定分化阶段表达，而正常细胞不表达，一旦细胞恶性转化并发展为肿瘤细胞后可高表达此类抗原，故又称之为分化抗原（differentiation antigen）。例如，前列腺癌患者的前列腺特异抗原（prostate-specific antigen, PSA）、黑色素病患者的gp100和MART-1，乳腺癌患者的HER-2/neu等等。胚胎抗原可分为两种，一种是分泌性抗原，由肿瘤细胞产生和释放，如肝癌细胞产生的甲胎蛋白（alpha-fetoprotein, AFP）。另一种是肿瘤细胞表达的膜抗原，高表达后疏松地结合在细胞膜表面，容易脱落，如结肠癌细胞表达的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）。AFP和CEA是人类肿瘤中研究最为深入的两种胚胎抗原，它们的抗原性均很弱，因为曾在胚胎期出现过，宿主对之已形成免疫耐受性，因此很难引起宿主免疫系统对肿瘤细胞的杀伤效应。人们通过氨基酸突变以改构CEA，发现可以提高CEA的免疫原性，如果改构的CEA与高效免疫佐剂合用，可诱导出较强的抗肿瘤免疫应答反应。另有一类抗原，在胚胎期表达但在机体出生后只表达于睾丸或卵
巢等生殖母细胞，由于这类生殖细胞不表达MH CⅠ类分子，故正常时不会被CTL杀伤。但此类抗原可在多种肿瘤表达，且能诱导CTL甚或抗体应答，故称此类抗原为肿瘤睾丸抗原（cancer testis antigen, CTA）。MAGE、BAGE、GAGE 和NY-ESO-1属于CT抗原。
第二节机体对肿瘤的免疫应答
机体的免疫功能与肿瘤的发生发展有密切关系。一般认为, 当宿主免疫功能低下或受抑制时，肿瘤发病率增高，而在肿瘤进行性生长时，肿瘤患者的免疫功能受抑制，两者互为因果，双方各因素的消长对于肿瘤的发生发展与预后具有重要的影响。
当肿瘤发生后，机体可产生针对肿瘤抗原的适应性免疫应答，包括细胞免疫和体液免疫。一般认为细胞免疫是抗肿瘤免疫的主力，体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用, 在宿主体内对肿瘤的免疫应答效应是细胞免疫和体液免疫的综合结果。对于大多数免疫原性强的肿瘤，特异性免疫应答是主要的，而对于免疫原性弱的肿瘤，固有免疫应答可能具有更重要的意义。由于肿瘤细胞的组织来源和发生方式等不同，其免疫原性的强弱有较大差别，故不同类型的肿瘤诱导的机体抗肿瘤免疫应答有所差异。机体对肿瘤免疫应答的产生及其强度不单单取决于肿瘤免疫原性，还受到宿主的免疫功能和其他因素的影响。
在控制具有免疫原性肿瘤细胞的生长中，CD8+CTL介导的细胞免疫应答起最重要的作用，是抗肿瘤免疫的主要效应细胞。CD4+ Th细胞通过分泌各种细胞因子如IL-2、IFN-γ以及辅助诱导和激活CD8+ CTL, 在抗肿瘤免疫应答中也起重要作用。
尽管肿瘤抗原可以诱导机体产生特异性抗体，并可通过激活补体系统、抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）等方式发挥抗肿瘤作用，但总体来说，在肿瘤患者体内自然产生的抗体并不是抗肿瘤免疫的重要效应因素。相反，在某些情况下，肿瘤特异性抗体非但不能杀伤肿瘤细胞，反而会干扰特异性细胞免疫应答对肿瘤细胞的杀伤作用，这种具有促进肿瘤生长作用的抗体被称为增强抗体（enhancing antibodies），目前对于该现象的作用机制尚不清楚。
此外，固有免疫应答细胞包括NK细胞、巨噬细胞和γδ T细胞等也参与了机体的抗肿瘤作用。
第三节肿瘤的免疫逃逸机制
虽然免疫监视学说推动了肿瘤免疫学理论的发展，但目前看来免疫监视学说有一定的局限性，因为它只强调了细胞免疫作用，而忽视了其他免疫因素和影响免疫的因素在肿瘤发生发展中的作用。目前多趋向于承认机体存在免疫监视作用，其对于某些肿瘤如病毒诱导的肿瘤有一定的控制作用，但其作用有一定的限度。
现已明确，机体免疫系统能产生抗肿瘤免疫应答，但是，许多肿瘤仍能在机体内进行性生长，甚至导致宿主死亡, 表明肿瘤细胞能够逃避宿主免疫系统的攻击，或是通过某种机制
使机体不能产生有效的抗肿瘤免疫应答。肿瘤的免疫逃逸机制相当复杂，涉及到肿瘤细胞本身、肿瘤微环境和宿主免疫系统的多个方面，虽有多种学说，但尚无完全令人满意的解释。
1．肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变肿瘤细胞表达的抗原与正常蛋白差别很小，或抗原性弱，故无法诱发机体产生足够强度的抗肿瘤免疫应答清除肿瘤细胞。抗原调变（antigenic modulation）是指肿瘤细胞表面抗原表位减少或丢失，从而使肿瘤细胞避免宿主免疫系统的杀伤。
2．肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下肿瘤细胞内抗原需经胞内加工处理并与MH CⅠ类分子结合后，才能被提呈至肿瘤细胞表面而被CD8+CTL识别。通常情况下，肿瘤细胞MH CⅠ类分子表达缺陷或低下，致使肿瘤细胞内抗原无法提呈, 从而导致CD8+CTL无法识别和杀伤肿瘤细胞。
3．肿瘤细胞缺乏共刺激信号尽管肿瘤细胞可表达肿瘤抗原，具有一定的免疫原性（可提供T细胞活化第一信号），但其很少表达CD80和CD86等共刺激分子，不能为T细胞活化提供足够的第二信号，也就无法有效诱导抗肿瘤免疫应答。
4．肿瘤细胞导致的免疫抑制肿瘤细胞可通过分泌TGF- 、IL-10等抑制性细胞因子或其他免疫抑制物质抑制机体抗原提呈细胞（包括树突状细胞）、T细胞和固有免疫细胞（包括NK细胞）的功能, 导致宿主处于免疫功能低下状态或免疫抑制状态，从而在免疫应答的诱导和效应多个环节上抑制机体抗肿瘤免疫应答。某些肿瘤细胞表面可表达FasL和抑制性分子，诱导肿瘤特异性T细胞凋亡和抑制T细胞的活化与增殖。肿瘤细胞还可通过主动诱导荷瘤机体产生CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）和Gr-1+CD11b+髓系来源的抑制性细胞（myeloid-derived suppressor cells, MDSC）而抑制免疫应答。
5．肿瘤细胞的“漏逸”“漏逸”（sneaking through）指的是由于肿瘤细胞的迅速生长超越了机体抗肿瘤免疫效应的限度，致使宿主不能有效地清除大量生长的肿瘤细胞。
6．肿瘤细胞的凋亡抵抗作用肿瘤细胞可高表达多种抗凋亡分子（如Bcl-2），不表达或弱表达Fas等凋亡诱导分子，从而抵抗凋亡的诱导，逃避CTL的杀伤效应。
第四节肿瘤免疫诊断和免疫治疗及预防
一、肿瘤的免疫诊断
通过生化和免疫学技术检测肿瘤抗原、抗肿瘤抗体或其他肿瘤标记物，将有助于肿瘤患者的诊断及其免疫功能状态的评估。检测肿瘤抗原是目前最常用的肿瘤免疫诊断方法，例如，AFP的检测其水平的升高对原发性肝细胞性肝癌有诊断价值，CEA的检测有助于诊断直肠结肠癌，CA199的检测有助于胰腺癌的诊断；PSA的检测有助于前列腺癌的诊断。除了血清或其他体液中的肿瘤标志物外，目前对于细胞表面肿瘤标志物的检测愈来愈重视，所用技术手段常为特异性单抗免疫组化或流式细胞仪分析等，例如对淋巴瘤和白血病细胞表面CD 分子的检测，将有助于淋巴瘤和白血病的诊断和组织分型，为其治疗提供有价值的线索。此
外，将放射性核素如131I与特异性抗肿瘤单抗结合后，从静脉或腔内注入体内可将放射性核素导向肿瘤的所在部位，显示清晰的肿瘤影像，此种放射免疫显像法是一种有较好应用前景的肿瘤诊断技术。对肿瘤抗原、抗肿瘤抗体或其他肿瘤标记物水平的动态检测和评估还有助于对肿瘤患者预后的判断。
二、肿瘤的免疫治疗
肿瘤的免疫治疗是通过激发和增强机体的免疫功能，以达到控制和杀灭肿瘤细胞的目的。免疫疗法只能清除少量的、或者播散的肿瘤细胞，对于晚期负荷较大的实体肿瘤的疗效有限。故常将其作为一种辅助疗法与手术、化疗、放疗等常规疗法联合应用。先用常规疗法清扫大量的肿瘤细胞后，再用免疫疗法清除残存的肿瘤细胞，可提高肿瘤综合治疗的效果并有助于防止肿瘤复发和转移。
根据机体抗肿瘤免疫效应机制，肿瘤免疫治疗主要分为主动免疫治疗和被动免疫治疗两大类。当然，有些免疫治疗方法既可激发宿主抗肿瘤免疫应答，又可作为外源性免疫效应物质直接作用于肿瘤细胞，故不能简单地将其归类。此外，人们应用一些免疫调节剂如卡介苗、短小棒状杆菌、酵母多糖、香菇多糖、OK432等，通过非特异性地增强宿主的免疫功能、激活宿主的抗肿瘤免疫应答，也取得了一定的抗肿瘤效果。虽然目前已经建立了多种免疫治疗方法，并在动物实验中取得了良好疗效，但当临床应用时受到很多因素的影响，其临床治疗的效果尚需进一步提高。
（一）肿瘤的主动免疫治疗
肿瘤的主动免疫治疗主要是利用肿瘤抗原的免疫原性，采用各种有效的免疫手段使宿主免疫系统产生针对肿瘤抗原的抗肿瘤免疫应答。具体是给荷瘤宿主注射具有免疫原性的瘤苗，例如灭活的瘤苗、异构的瘤苗、抗独特型抗体瘤苗，目前，比较受到关注的是采用化学合成或基因重组的方法制备的肿瘤抗原多肽或者多肽与佐剂效应分子的融合蛋白等形式的蛋白多肽瘤苗，以及将某些细胞因子基因、共刺激分子基因、MH CⅠ类抗原分子基因等转移入肿瘤细胞后所制成的免疫原性增强的基因修饰瘤苗。目前，以CT抗原NY-ESO-1抗原多肽为基础所制备的瘤苗以及肿瘤来源的HSPs复合体瘤苗，已过渡至临床试验治疗肿瘤患者。考虑到树突状细胞具有很强的抗原处理与提呈能力，所以，用已知的肿瘤抗原或者肿瘤细胞甚至肿瘤组织的裂解物（含有已知和未知的肿瘤抗原）预先在体外致敏树突状细胞，然后将携带肿瘤抗原信息的树突状细胞瘤苗进行免疫，目前此类瘤苗已在动物实验和某些临床试验中取得了令人振奋的疗效。鉴于肿瘤细胞可以主动性地抑制宿主免疫功能，所以，人们正在尝试通过清除抑制性细胞如Treg或者阻断免疫抑制性途径如应用抗CTLA-4抗体, 以期增强瘤苗诱导抗肿瘤免疫应答的效果。
该疗法应用的前提是要综合考虑肿瘤的免疫原性和宿主的免疫功能状态，以保证瘤苗免疫后能激发宿主产生抗肿瘤免疫应答。该类方法对于清除手术后残留的微小转移瘤灶和隐匿瘤、预防肿瘤复发与转移有较好的效果。
（二）肿瘤的被动免疫治疗
肿瘤的被动免疫治疗是给机体输注外源性的免疫效应物质包括抗体、细胞因子、免疫效应细胞等，由这些外源性的免疫效应物质在宿主体内发挥抗肿瘤作用。该疗法不依赖于宿主本身的免疫功能状态，即使宿主免疫功能处于低下状态，其仍能比较快速地发挥治疗作用。
应用基因工程抗体治疗肿瘤是近年来肿瘤免疫治疗方面最令人瞩目的进展之一，目前疗效确切的多种基因工程抗体已广泛应用于临床，例如用于乳腺癌治疗的靶向抗原为人类表皮生长因子受体-2（human epidermal growth factor receptor-2, HER-2）的基因工程抗体（商品名为Herceptin）用于乳腺癌治疗、靶向抗原为CD20的基因工程抗体（商品名为Rituxan）用于B细胞淋巴瘤治疗、靶向抗原为表皮生长因子受体（EGFR）的基因工程抗体（商品名为Erbitux）用于转移性结直肠癌的治疗。抗体与某些能够直接杀伤肿瘤细胞的物质如毒素、化疗药物、放射性核素的偶联物可望取得更佳疗效。体内应用细胞因子一方面能增强机体的抗肿瘤免疫功能，另外也可直接作用于肿瘤细胞发挥抗肿瘤作用，目前临床常用的基因工程细胞因子包括IL-2、IFN- 以及与骨髓移植联合应用的G-CSF、GM-CSF。此外，体外扩增和激活的免疫效应细胞包括细胞因子诱导的杀伤细胞、肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）、肿瘤抗原特异的CTL、活化的单核-巨噬细胞等过继回输入荷瘤宿主体内，具有一定的抗肿瘤效果，但其临床疗效尚有待于确认和提高。
三、对病原体所致肿瘤的预防
已知多种高发的肿瘤与病原体感染有关，如HBV或HCV感染与原发性肝癌，HPV感染与宫颈癌，EBV感染与鼻咽癌、HTLV-1感染与成人T细胞白血病等，制备相关的病原体疫苗或探索新的干预方式将可能降低这些肿瘤的发生。目前成功的范例是HPV疫苗应用于宫颈癌的预防。目前已有资料证明，我国于上世纪80年代初期在肝癌高发地江苏启东开展的HBV疫苗的免疫接种有助于肝癌发生的预防。
小结
肿瘤抗原的寻找、鉴定及其性质分析是肿瘤免疫学研究的重要内容，目前已在多种动物和人类肿瘤细胞中发现了肿瘤特异性抗原。一般认为，细胞免疫特别是特异性CD8+CTL是机体抗肿瘤免疫效应的主要机制。肿瘤细胞可以通过抗原缺失、MHCⅠ类分子表达减少、共刺激信号缺乏、以及分泌免疫抑制性物质和诱导机体产生免疫抑制性细胞等方式，并利用宿主免疫系统存在的缺陷，可以逃避免疫系统的攻击。肿瘤抗原的检测及其水平的动态分析有助于肿瘤的诊断和预后判断。以瘤苗和基因工程抗体为代表的肿瘤主动性和被动性免疫治疗具有良好的应用前景。
思考题
1．试述肿瘤抗原的分类及各类肿瘤抗原的主要特点。
2．机体抗肿瘤免疫的效应机制有哪些？
3．试述肿瘤细胞的免疫逃逸的方式和机制？
4．简述肿瘤免疫治疗的类型、原理及特点。
参考文献
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4. Abul K. Abbas, Andrew H.Lichtman & Shiv Pillai. Cellular and Molecular Immunology. 6th ed. Philadelphia: Saunders, 2006
（曹雪涛）
第十章 自身免疫性多内分泌腺病综合征
第十章自身免疫性多内分泌腺病综合征 第一节多发性内分泌腺肿瘤综合征1型临床表现 分型诊断 病因与发病机制鉴别诊断 临床表现治疗 诊断与鉴别诊断第三节自身免疫性多内分泌腺病综合征 治疗自身免疫性多内分泌腺病综合征I型 第二节多发性内分泌腺肿瘤综合征2型自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅱ型病因与发病机制 第一节多发性内分泌腺肿瘤综合征1型 多发性内分泌腺肿瘤综合征（multiple endocrine neoplasia syndrome，MEN）是指在一个人先后或同时发生两个或两个以上的内分泌腺肿瘤（或增生）。根据病因及肿瘤的组合不同，MEN综合征可分为MEN-1型和MEN-2型，后者再分为两个亚型，即MEN-2A和MEN-2B。以前曾把MEN-2B型称为MEN-3型，后来发现其致病基因与MEN-2A相同，故仍归入MEN-2型中。MEN综合征均为基因缺陷所致的较为罕见的遗传性疾病，故均呈家族性聚集，且两型外显率均高，遗传方式为常染色体显性遗传。 两型虽然致病的基因和表型不同，但也有一些共同点，表现在[1]：①除少数肿瘤外，大多数内分泌腺肿瘤均属于来源于胚胎神经嵴的APUD细胞，具有分泌多种肽类激素和生物源性胺的潜能；②表型极不均一，临床诊断较为困难；③两型均为常染色体显性遗传，外显率均高；④肿瘤往往是从增生逐渐衍变为肿瘤（癌）；⑤大多数两型内分泌肿瘤都需采用手术治疗。为方便起见，下面将两型内分泌腺肿瘤分别介绍。 1954年，Wermer首先报告，又称Wermer综合征，或3P（parathyroidism，pituitary tumor，pancreatic tumor）综合征，因为其外显率（penetration）高，故又称4P综合征。 国外有报告估计这型发病率约为1/20~200万[2]。国外有些专门收集和登记这一综合征的机构或医院，发现先证者后，对其家庭成员进行DNA分析筛选，找出有患此综合征风险的人和缺陷基因的携带者，并对这些家庭成员作长期随访。国内尚无MEN-1型综合征的家系报告。 【分型】 典型的MEN-1综合征主要包括甲状旁腺、胰岛和垂体肿瘤，但临床表现极不均一。有的患者只有其中一种肿瘤。除前述3种主要肿瘤外，还可伴有其他内分泌腺或非内分泌组织
医学免疫知识总结
免疫超级无敌复习 名词解释 1.Adjuant佐剂* 预先或与抗原同时注入体内，可增强机体对该抗原的免疫应答能力或改变免疫应答类型的非特异性免疫增强性物质。 2.Autoimmunity自身免疫 是机体免疫系统对自身细胞或自身成分所发生的免疫应答，产生自身抗体和/或自身反应性T细胞的正常生理现象，存在于所有的个体 3.MALT 粘膜相关淋巴组织* 指呼吸道、胃肠道及泌尿生殖道粘膜固有层和上皮细胞下散在的无被膜淋巴组织，以及某些带有生发中心的器官化的淋巴组织 4.mAb单克隆抗体 由K?hler和Milstein建立的杂交瘤技术制备单克隆抗体，使经过筛选和克隆化的杂交瘤细胞仅能合成及分泌抗单一抗原表位的特异性抗体。 5.pAb多克隆抗体 天然抗原分子中常含有多种不同抗原特异性的抗原表位，以该抗原物质刺激机体免疫系统，体内多个B细胞克隆被激活，产生的抗体中实际上含有针对多种不同抗原表位的免疫球蛋白。 6.MHC主要组织相容性复合体 指存在同一染色体上编码主要组织相容性抗原的基因群，具有控制免疫应答和同种移植排斥反应等复杂功能。 7.SAg超抗原 某些抗原性物质，其抗原作用不受MHC限制，无抗原特异性，只要极低浓度，即可激活多克隆淋巴细胞（2-20%），产生强烈的免疫应答。 8.SLE 系统性红斑性狼疮 是典型的全身性自身免疫性疾病，患者的皮肤、肾和脑等均可发生病变，多发生在20 - 30岁女性9.TSA 肿瘤特异性抗原 是指肿瘤细胞特有的或存在于某些肿瘤细胞而不存在于正常细胞的新抗原 10.TAA 肿瘤相关抗原 是指肿瘤细胞和正常细胞组织均可表达的抗原，只是其含量在细胞癌变时明显增高 11.Clonal anergy克隆无能 T，B细胞缺乏第二活化信号，不能有效活化也不能对相应的特异性抗原或MHC/抗原肽复合物产生正免疫应答。 12.ELISA 酶联免疫吸附实验 是酶免疫测定技术中应用最广的技术，其基本方法是将已知的抗原或抗体吸附在固体载体表面，使抗原抗体反应在固相表面进行，通过洗涤将固相上的抗原抗体复合物与液相中的游离或分开13.HLA 人类白细胞抗原 人的MHC称为HLA，其主要中能是以其产物提呈抗原肽进而激活T淋巴细胞。因此，MHC在启动适应性免疫应答中起重要作用 14.Cytokine细胞因子* 由免疫原、丝裂原或其他因子刺激细胞所产生的低分子量可溶性蛋白质、微生物信息分子，具有调节固有免疫和适应性免疫应答，促进造血，以及刺激细胞活化、增殖和分化等功能
免疫学及免疫学检验学题库答案
一、名词解释第1章概论 1.免疫学： 2.免疫分子： 3.补体： 4.临床免疫学： 第2章抗原抗体反应 5.抗原抗体反应： 6.抗原抗体反应特异性 7.可逆性 8.比例性 9.抗原抗体反应的等价带（zoneofequivalence） 10.最适比（optimalratio） 带现象（11.zonephenomenon） 第3章免疫原和抗血清的制备 12.免疫原(immunogen) 半抗原 13.免疫佐剂14. 多克隆抗体15.(polyclonal antibody, pcAb) 凝集反应章5第 16.凝集反应 直接凝集反应 17.间接凝集反应18. 明胶凝集试验19.
第6章沉淀反应 20.沉淀反应 絮状沉淀试验 21. 免疫浊度测定 22.凝胶内沉淀试验23. 单项扩散试验24. 双向扩散试验 25. 免疫电泳技术26. 对流免疫电泳 27. 火箭免疫电泳28. 免疫电泳29. 免疫固定电泳30.第19章补体检测及应用31.补体 免疫溶血法32. 33.补体结合试验 第22章感染性疾病与感染免疫检测 34.感染 第23章超敏反应性疾病及其免疫检测35.超敏反应 Ⅰ型超敏反应 36. Ⅱ型超敏反应 37.Ⅲ型超敏反应38. Ⅳ型超敏反应 39. 第24章自身免疫性疾病及其免疫检测
40.自身耐受 自身免疫 41. 自身免疫病42. 自身抗体43. 抗核抗体44. 第25章免疫增殖性疾病及其免疫检测 45.免疫增殖性疾病 免疫球蛋白增殖病46. 47.本周蛋白 血清区带电泳 48.免疫电泳49. 免疫固定电泳 50.第26章免疫缺陷性疾病及其免疫检验51.免疫缺陷病 获得性免疫缺陷综合征 52. 第27章肿瘤免疫与免疫学检验 53.肿瘤免疫学 肿瘤抗原 54.肿瘤标志物55. 第28章移植免疫及其免疫检测 56.移植 主要组织相容性复合体 57.移植排斥反应58. 移植物抗宿主反应59.(GVHR) 血清学分型法60. 二、填空题。．
4.1 运用纳米技术促进肿瘤免疫治疗
运用纳米技术促进肿瘤免疫治疗 1 肿瘤免疫治疗概述 随着科技的进步，免疫治疗已成为继手术治疗，化疗，放疗后的第四种治疗肿瘤的常用方法。临床上运用一些手段抑制或活化免疫系统从而达到治疗疾病的目的，称为免疫治疗。免疫治疗，基于免疫系统保护宿主的功能及其具有的特异性，记忆性，一直被认为是具有潜在治疗疾病的方法。被免疫治疗的特征所激励，科研工作者正利用免疫治疗对不同感染疾病，自身免疫疾病，变态反应，移植排斥反应，移植物抗宿主病及肿瘤开展基础和临床研究。在这些领域中肿瘤免疫治疗在临床上取到了引人注目的结果。 当前主要的肿瘤免疫治疗可以分为：细胞因子疗法，如IL-2；免疫卡点抗体疗法，如抗CTLA-4，PD-1及PD-L1的抗体；免疫共刺激受体的抗体疗法：如抗CD28、CD134、CD137的抗体；靶向肿瘤的抗体，如HER2单抗、CD20单抗等；肿瘤抗原或抗原肽刺激DC细胞的疗法；基因疗法；CAR-T等。 大部分的免疫疗法都要用到免疫调节因子，这些免疫调节因子往往具有副作用，如何减少或降低副作用对免疫治疗的成功至关重要。肿瘤抗原或抗原肽刺激DC细胞的疗法以及基因疗法往往由于抗原或基因易被降解而疗效较差。 纳米载体应用于肿瘤免疫治疗，主要有以下几点作用：（1）提高药物靶向性；（2）减轻或者消除局部和全身的毒副作用；（3）协助药物穿过体内各种屏障，实现在肿瘤部位的富集；（4）延长药物在体内的循环时间，增强治疗效果；（5）实现肿瘤的诊断和治疗一体化；（6）联合多种疗法进行肿瘤治疗。纳米载体在肿瘤疫苗、细胞因子介导的免疫治疗、抗体介导的免疫治疗及过继性免疫细胞治疗等方法上均有着卓越的表现。 纳米材料是直径1-1000nm的颗粒，经过多年的发展各种纳米材料用于肿瘤诊断和治疗已经取得很大的成功，常用的纳米材料及其特性如图1所示。研究证实10到100 nm的颗粒可以逃避肾脏的清除并能选择性的进入肿瘤组织。因此将药物包裹在纳米颗粒中可以提高药物在血循环的时间、增加在肿瘤的分布并且减少毒性。由于纳米材料易于进行修饰，因此将特定的目标分子负载在纳米材料表面能够使其更易被细胞吞噬。纳米材料因具有独特的理化性质在增强免疫治疗的同时能够显著的降低副作用。本综述主要介绍当前的几种肿瘤免疫治疗方法及其存在的问题，然后给出纳米技术在处理这些问题方面的优势。
肿瘤免疫知识点
肿瘤免疫知识点 一、肿瘤抗原 （一）定义：是指细胞癌变过程中出现的新抗原、肿瘤细胞异常或过度表达的抗原物质的总称。 （二）分类 1.肿瘤特异性抗原： 2.肿瘤相关抗原：肝癌：甲胎蛋白（AFP） 结肠癌：癌胚抗原（CEA） 3.病毒肿瘤相关抗原：EB病毒与鼻咽癌 二、肿瘤免疫的效应机制 1.NK细胞：非特异性杀伤肿瘤细胞（早期） 2.巨噬细胞：抗原递呈，杀伤肿瘤 3.CD8+CTL：是抗肿瘤免疫最重要的杀伤细胞。 4.CD4+Th：通过分泌细胞因子如IL-2、IFN-γ以及诱导活化CD8+CTL进行抗肿瘤免疫应答。 5.体液免疫通常仅在某些情况下起协同作用。 三、肿瘤的免疫逃逸机制 1.肿瘤细胞的抗原缺失和抗原调变 2.肿瘤细胞MHCⅠ类分子表达低下 3.肿瘤细胞缺乏共刺激信号：很少表达B7分子（即CD80和CD86） 4.肿瘤细胞的凋亡抵抗作用：无Fas分子 四、肿瘤的免疫治疗 （一）肿瘤的主动免疫治疗：指给机体各种肿瘤疫苗（肿瘤细胞、肿瘤蛋白抗原、基因疫苗等），刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫应答。 HPV疫苗用于预防宫颈癌。 （二）肿瘤的被动免疫治疗：指给机体输注外源性的免疫效应物质包括抗体、细胞因子、免疫效应细胞等使产生抗肿瘤作用。 如：靶向HER-2的基因工程抗体治疗乳腺癌 靶向CD20的基因工程抗体治疗B细胞淋巴瘤 LAK（细胞因子激活的免疫效应T细胞） TIL（肿瘤浸润性淋巴细胞） （三）非特异性免疫增强剂：卡介苗 例题 【1～2小题共用备选答案】 A.自身抗原 B.异种抗原 C.异嗜性抗原 D.肿瘤相关抗原
E.肿瘤特异性抗原 1.甲胎蛋白（）。 [答疑编号700544170101] 【正确答案】D 2.甲状腺球蛋白（）。 [答疑编号700544170102] 【正确答案】A
免疫与肿瘤
第章 免疫与肿瘤 在肿瘤发生与发展的过程中，机体免疫系统起重要作用，一方面，免疫系统对肿瘤细胞监视与清除作用，对预防肿瘤发生及发展起重要作用；另一方面，随着肿瘤的发展及多种因素作用下，免疫系统对肿瘤细胞清除作用降低，近年来，伴随着分子生物学、生物工程、免疫学基础理论的发展，肿瘤免疫学已成为最活跃的生命科学研究领域之一，其中揭示了人类肿瘤抗原，丰富了肿瘤抗原加工、呈递和识别的基础知识；T细胞、NK细胞、树突细胞的研究有了重要进展；细胞过继免疫治疗、细胞因子治疗、肿瘤疫苗的临床研究持续稳定发展。这些免疫疗法已显示出与传统常规手术、放疗、化疗3大疗法的互补性，能减少术后复发、转移，减轻化疗、放疗的不良反应，是一项具有巨大治疗潜力的疗法。出现对肿瘤细胞的免疫耐受，甚至在一定程度上促进肿瘤生长及转移。本篇首先阐述免疫系统对肿瘤细胞的清除机制以及免疫系统如何被肿瘤细胞“招安”的机制。其次，总结近年免疫治疗肿瘤的策略及方法的主要进展。 一免疫系统对肿瘤细胞的监视与清除 （一）参与肿瘤监视与清除的细胞及因子 1.树突状细胞（dentritic cell,DC） 树突状细胞广泛分布于全身组织和脏器，数量较少，仅占人外周血单个核细胞的1%，因具有许多分枝状突起而得名。DC根据来源可分为髓系树突状细胞（myeloid DC）和淋巴系树突状细胞（lymqhoid DC）。DC细胞为专职抗原提成细胞，其主要功能为摄取、加工和提成抗原，从而启动适应性免疫应答。未成熟DC高表达lgG Fc受体，C3b受体、甘露糖受体和某些Toll样受体；低表达MHCI、MHCⅡ类分子。成熟DC表面表达CD1a、CD11c、CD83，并高表达MHCI、MHCⅡ分子及B7、ICAM等，其摄取、加工抗原能力弱，而提呈抗原能力强。DC 是唯一能够诱导初始T细胞（na?ve T）活化的抗原提呈细胞，是适应性免疫应答的始动细胞。 2.T淋巴细胞 成熟T细胞表型主要为CD3＋、CD2＋、CD4＋（或CD8＋）、TCRαβ＋。初始T细胞完全活化需要两种信号协同作用。一种由TCR识别抗原产生，经CD3将信号传入细胞内；另外一种称为协同刺激信号，由APC（antigen presenting cell）或靶细胞表面协同刺激分子与T细胞表面相应受体相互作用而产生。主要有CD28与-4,配体为B7,表达于专职APC细胞，但CTLA-4与B7结合产生抑制信号。 3.自然杀伤细胞（natural killer, NK） NK细胞来源于骨髓淋巴样干细胞，其分化、发育以来与骨髓或胸腺微环境，主要分布于外周血和脾脏，在淋巴结核其他组织中也有少量存在。占外周血淋巴细胞10-15%，含有高浓度溶细胞酶。NK细胞不表达特异性性抗原识别受体，是不同于T、B淋巴细胞的第三类淋巴细胞。NK细胞目前标志为TCR―、mIg―CD56＋CD16＋。NK细胞表面也表达lgG Fc受体，因此也可以借助ADCC作用杀伤靶细胞。NK细胞可以被INF-α、INF-β、IL-2、IL-12、IL-15、IL-18等细
肿瘤的免疫治疗现状及发展方向
World Journal of Cancer Research 世界肿瘤研究, 2019, 9(3), 98-103 Published Online July 2019 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/9a8102477.html,/journal/wjcr https://https://www.wendangku.net/doc/9a8102477.html,/10.12677/wjcr.2019.93014 The Current Strategies and Developing Directions of Tumor Immunotherapy Yuwei Hu1, Yuan Tan1, Yanzhu Yao1, Yuting He1, Yu Xiong1, Qiongwen Liang1, Yingxi Shi1, Huozhen Hu2* 1School of Medicine UESTC, Chengdu Sichuan 2College of Life Science, Sichuan University, Chengdu Sichuan Received: Jul. 2nd, 2019; accepted: Jul. 19th, 2019; published: Jul. 26th, 2019 Abstract With the continuous development of oncology, immunology and molecular biology, tumor immuno-therapy and transformation research have made great achievements, bringing revolutionary changes to the anti-tumor treatment models. The development potential of immunotherapy is huge, and it will become a key weapon for precision medicine in the future, but it also faces many challenges. This re-view will discuss the current strategies and development directions of immunotherapy from specific and non-specific tumor adoptive immunotherapy, immunological checkpoint blockade (ICIs) etc. Keywords Tumor, Immunotherapy, Adoptive Cellular Immunotherapy, Tumor Vaccine, Immune Checkpoint 肿瘤的免疫治疗现状及发展方向 胡雨薇1，谭源1，姚妍竹1，何雨婷1，熊雨1，梁琼文1，时樱溪1，胡火珍2* 1电子科技大学医学院，四川成都 2四川大学生命科学学院，四川成都 收稿日期：2019年7月2日；录用日期：2019年7月19日；发布日期：2019年7月26日 摘要 随着肿瘤学、免疫学及分子生物学等学科的不断发展，肿瘤免疫治疗及转化研究也取得了巨大的成就，为抗肿瘤治疗模式带来了革命性的改变。免疫治疗发展潜力巨大，今后也将成为精准医疗的关键武器，但目前也面临着诸多挑战。本文将从特异性的及非特异性的肿瘤过继免疫治疗、免疫检验点阻断(ICIs)等几个方面来论述免疫治疗的现状及发展方向。 *通讯作者。
免疫力与肿瘤
免疫力与肿瘤 免疫，医学上的概念是机体识别和清除微生物等外来抗原物质和自身变性物质的一系列保护反应，简单地说，就是人体抵抗疾病的一种能力。免疫力的强弱与癌症的发生、发展、治疗关系至为重要。当人体处于正常情况下，人体免疫功能会及时将这些物质清除掉，排出体外；而当人体处于亚健康状态时，人体免疫力会随之下降。 现代医学研究证明，几乎所有的慢性病都与免疫功能低下有关。也就是说，得了慢性病，就证明我们的免疫力遭到了破坏。 得了肿瘤首先应该意识到的是自己的免疫力下降了。接下来是寻找降低免疫力的原因。一旦全面、正确地找到了原因，加上正确行动，就离健康不远了。 那么，是谁"动"了我们的免疫力呢？因素是多方面的。这里所说的，是我们日常生活 当中的一些不正常的因素。这些不正常的因素，是人们在自觉或不自觉当中就形成的生活方式。世界卫生组织早就指出："许多人不是死于疾病，而是死于自己的不健康的生活方式"。 不健康的生活方式主要有以下几个方面。 一、营养不良 说起营养不良，会有好多人说，"开玩笑吧，你看看我们每天吃的喝的，怎么会营养不良呢"？真的，在物质极为丰富的今天，到处都是满肚肥肠的饥饿人群。因为我说的营养不良包括营养不足、营养过剩和营养不合理三个方面。 在过去，在解放以前，我们的生活水平很低，生活物质极为贫乏。我们中国人面黄肌瘦，枯瘦如柴，被人称为"东亚病夫"。解放后，尤其是改革开放以来，我们的物质生活水 平不断提高。人们再也不愿向祖辈父辈们那样面黄肌瘦、枯瘦如柴了，再也不能吃不好、吃不饱了，应该好好享受享受了，都希望自己白白胖胖，有一个"富态相"。以为这样才能 说明自己健康。其实，正是这种心态，给我们带来了灾难，使很多人由于不正确的饮食，不知不觉走向疾病。有人说，我们每天所吃的东西，有三分之一在维持你自己的生命，另外的三分之二是维持医生的生命。这句话透露出，我们吃的东西，大多数是对我们的健康不利的。因此，我们可以不关心吃的食物如何在身体内变成肌肉、骨骼、头发、血液等等，但是，我们必须关心我们应该吃什么。因为这些关系到我们的健康和幸福。 人体需要的七大营养素蛋白质、脂肪、碳水化合物、矿物质、维生素、纤维素和水，前三项称为营养性营养素，后四项称为功能性营养素。身体对它们的需求，是有要求的，有比例的。应多少，就多少。不能相差太多。不能长时间进食过多或过少。这对我们的身体都是不利的，就会造成疾病。中国生物治疗网https://www.wendangku.net/doc/9a8102477.html,杨教授特别指出，现在大多数人是营养性营养素进食过多，功能性营养素进食太少。由于这样，营养性营养素只能在体内堆积，不但不能被吸收利用，反而会形成毒素和垃圾，天长日久就降低了我们的免疫力，使得我们百病丛生。正所谓好东西放着也白搭，好心办坏事。所以我说到处都是满肚肥肠的饥饿人群。 免疫力与"敌人"之间的战斗是马拉松式的，因此，供给均衡完整、及时足量的战略物资，就显得尤为重要。因此，我们必须把"及时、正确、足量的补充营养"放在极其重要的 位置上，时时刻刻提起重视。 二、精神因素 致癌的因素十分复杂，而精神因素在癌症的发生和发展上起着重要作用。现代医学发现，癌症喜欢那些受到挫折后，长期处于精神压抑、焦虑、沮丧、苦闷、恐惧、悲哀等情绪紧张的人。专家介绍，在很多肿瘤病人身上有被称做"癌症性格"的致病因素，主要表现为：1、经常地自怜，惯于自我克制、压抑情绪，性格内向。2、缺乏自信心。对任何事情
系统性自身免疫性疾病合并肿瘤的治疗措施
系统性自身免疫性疾病合并肿瘤的治疗措施 2014年08月22日17:20来源：中国医学论坛报 文章作者：复旦大学附属中山医院风湿免疫科马莉莉姜林娣 风湿性疾病包括系统性自身免疫性疾病（AD）和炎症性疾病，其中弥漫性结缔组织疾病是经典的系统性AD。大样本队列研究和病例对照研究均提示，AD患者较一般人群肿瘤的患病率明显升高。 2009年，美国临床肿瘤学会（ASCO）一项调查结果显示，干燥综合征患者发生边缘区淋巴瘤的风险是一般人群的6.6倍，霍奇金淋巴瘤在系统性红斑狼疮（SLE）患者的发病率较一般人群升高3.5倍，类风湿关节炎（RA）患者易发生弥漫大B型细胞淋巴瘤。 除血液系统肿瘤比较常见外，AD因病因、疾病人群特征、受累的系统、治疗药物等不同，可伴发不同类型的肿瘤。2008~2009年，美国加利福尼亚公共卫生研究所分析肿瘤登记数据，发现男性RA患者罹患肺癌、肝癌和食道癌的风险明显增加，而女性SLE患者更易合并肝癌和生殖道肿瘤。 台湾长庚医院搜索2003~2007年健康保险重大疾病登记数据库显示，皮肌炎和多发性肌炎患者合并肿瘤的总体标化发病率（SIR）分别为5.36[95%可信区间（CI）4.12~6.87]和1.80（95%CI1.10~2.79），值得注意的是在诊断皮肌炎和多发性肌炎的第1年内，肿瘤SIR分别高达24.55（95%CI18.62~31.79）和9.17（95%CI4.82~15.93）。 肿瘤发生可早于、同时或晚于AD，无论是风湿病专科医师还是肿瘤科医师均需警惕两种疾病并存的可能。倘若两种疾病同时被诊断，基于循证证据的治疗方案选择将是一种挑战，因为目前缺乏基于两种疾病合并存在人群的设计严谨、样本量足够大的随机对照研究（RCT）。 但是，临床上也不乏针对两种疾病有共性的治疗措施，且有些干预措施在其中一种疾病获得了高质量的循证证据，因此，仍能通过寻找不同等级的直接或间接证据来帮助AD合并肿瘤患者制定治疗措施。 避免和治疗诱发因素与加重因素 感染 生物源性因素生物源性因素是启动AD与肿瘤发生的重要环节。 一方面，病原体可能是两种疾病共同的危险因素，例如爱泼斯坦-巴尔（Epstein-Barr，EBV）病毒既被证实是SLE、RA等AD发病的驱动因素，同时也是肿瘤如淋巴瘤、鼻咽癌的病因；在队列研究和病例对照研究中还提示结核杆菌、支原体感染与肿瘤并存有相关性。 另一方面，免疫抑制剂是缓解AD活动的主要治疗措施之一，但极易合并感染。
免疫力与肿瘤
免疫力与肿瘤 免疫，医学上的概念是机体识别和清除微生物等外来抗原物质和自身变性物质的一系列保护反应，简单地说，就是人体抵抗疾病的一种能力。免疫力的强弱与癌症的发生、发展、治疗关系至为重要。当人体处于正常情况下，人体免疫功能会及时将这些物质清除掉，排出体外；而当人体处于亚健康状态时，人体免疫力会随之下降。 现代医学研究证明，几乎所有的慢性病都与免疫功能低下有关。也就是说，得了慢性病，就证明我们的免疫力遭到了破坏。 得了肿瘤首先应该意识到的是自己的免疫力下降了。接下来是寻找降低免疫力的原因。一旦全面、正确地找到了原因，加上正确行动，就离健康不远了。 那么，是谁"动"了我们的免疫力呢？因素是多方面的。这里所说的，是我们日常生活当中的一些不正常的因素。这些不正常的因素，是人们在自觉或不自觉当中就形成的生活方式。世界卫生组织早就指出："许多人不是死于疾病，而是死于自己的不健康的生活方式"。 不健康的生活方式主要有以下几个方面。 一、营养不良 说起营养不良，会有好多人说，"开玩笑吧，你看看我们每天吃的喝的，怎么会营养不良呢"？真的，在物质极为丰富的今天，到处都是满肚肥肠的饥饿人群。因为我说的营养不良包括营养不足、营养过剩和营养不合理三个方面。 在过去，在解放以前，我们的生活水平很低，生活物质极为贫乏。我们中国人面黄肌瘦，枯瘦如柴，被人称为"东亚病夫"。解放后，尤其是改革开放以来，我们的物质生活水平不断提高。人们再也不愿向祖辈父辈们那样面黄肌瘦、枯瘦如柴了，再也不能吃不好、吃不饱了，应该好好享受享受了，都希望自己白白胖胖，有一个"富态相"。以为这样才能说明自己健康。其实，正是这种心态，给我们带来了灾难，使很多人由于不正确的饮食，不知不觉走向疾病。有人说，我们每天所吃的东西，有三分之一在维持你自己的生命，另外的三分之二是维持医生的生命。这句话透露出，我们吃的东西，大多数是对我们的健康不利的。因此，我们可以不关心吃的食物如何在身体内变成肌肉、骨骼、头发、血液等等，但是，我们必须关心我们应该吃什么。因为这些关系到我们的健康和幸福。 人体需要的七大营养素蛋白质、脂肪、碳水化合物、矿物质、维生素、纤维素和水，前三项称为营养性营养素，后四项称为功能性营养素。身体对它们的需求，是有要求的，有比例的。应多少，就多少。不能相差太多。不能长时间进食过多或过少。这对我们的身体都是不利的，就会造成疾病。中国生物治疗网https://www.wendangku.net/doc/9a8102477.html,杨教授特别指出，现在大多数人是营养性营养素进食过多，功能性营养素进食太少。由于这样，营养性营养素只能在体内堆积，不但不能被吸收利用，反而会形成毒素和垃圾，天长日久就降低了我们的免疫力，使得我们百病丛生。正所谓好东西放着也白搭，好心办坏事。所以我说到处都是满肚肥肠的饥饿人群。 免疫力与"敌人"之间的战斗是马拉松式的，因此，供给均衡完整、及时足量的战略物资，就显得尤为重要。因此，我们必须把"及时、正确、足量的补充营养"放在极其重要的位置上，时时刻刻提起重视。 二、精神因素 致癌的因素十分复杂，而精神因素在癌症的发生和发展上起着重要作用。现代医学发现，癌症喜欢那些受到挫折后，长期处于精神压抑、焦虑、沮丧、苦闷、恐惧、悲哀等情绪紧张的人。专家介绍，在很多肿瘤病人身上有被称做"癌症性格"的致病因素，主要表现为：1、经常地自怜，惯于自我克制、压抑情绪，性格内向。2、缺乏自信心。对任何事情都感觉没有希望，自觉事事无能为力。3、经不住打击。失去伴侣或其他亲人时无法摆脱痛苦的折磨。
副肿瘤性和自身免疫性脑炎
副肿瘤性和自身免疫性脑炎 引言—神经系统副肿瘤综合征是与系统性癌症有关 的一组异质性神经系统疾病，并由除转移瘤、代谢和营养缺陷、感染、凝血病或癌症治疗副作用之外的机制引起。这些综合征可能影响从大脑皮层至神经肌肉接合处的神经系统 和肌肉的任何部分，损害一个或多个区域。边缘性脑炎(limbic encephalitis, LE)是指局限于边缘系统结构的一个炎性过程，引起认知损害伴随知觉障碍、心境改变和睡眠障碍。但是，病理学和临床及放射学的异常发现常常不局限于此。副肿瘤性和非副肿瘤性脑炎有许多共同的临床特点，也有一些明显不同的特点。疗效可能显著，但也高度可变。本专题将讨论副肿瘤性和自身免疫性脑炎。副肿瘤综合征的概述和其他副肿瘤疾病将单独讨论。(参见“神经系统副肿瘤综合征概述”和“累及周围神经及肌肉的副癌综合征”和“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”和“副肿瘤性小脑变性”和“眼阵挛-肌阵挛-共济失调”)临床和病理学概述—副肿瘤性脑脊髓炎以神经系统数个区域受累为特点，包括颞叶-边缘叶区域、脑干、小脑、脊髓、后根神经节和自主神经系统[1,2]。病变的分布和症状不同。病理学检查通常提示血管周围和间质中T淋巴细胞炎性浸润、神经胶质增生、噬神经细胞结节和神经元丢失。除T细胞浸润外，B细胞优先聚集在血管周
围，且可能与浆细胞浸润有关[3,4]。这些发现常常比症状提示的更广泛且可能涉及中枢神经系统、后根神经节或自主神经元的任何区域。大多数副肿瘤性脑脊髓炎患者有抗Hu-抗体[也叫做抗神经元核抗体(antineuronal nuclear antibodies, ANNA-1)](表1)[1,5,6]。这些抗体针对神经元特异性RNA结合核蛋白(图片1)，且与副肿瘤性感觉神经元病和脑脊髓炎有关[1,5,7]。靶抗原表达高度局限于神经系统和肿瘤[2]。实际上，所有癌症类型都可导致副肿瘤性脑脊髓炎或其变异型(LE、脑干脑炎、脊髓炎)[1,2]。但是，约75%的患者其基础肿瘤是小细胞肺癌(small cell lung cancer, SCLC)。这在纳入超过500例患者的4项大型病例系列研究中得到了证实 [1,5,6,8]。由于这种肿瘤体积小，所以肿瘤通常在出现神经系统综合征时尚未诊断，且可能难以证实。这与大多数SCLC(超过60%)在诊断时已广泛转移的事实形成了鲜明对比。(参见“肺小细胞癌的病理生理学及分期”)脊髓炎—副肿瘤性脊髓炎是作为脑脊髓炎的一部分发生，通常伴SCLC 出现。这些患者常常出现感觉神经元病(即，后根神经节受累)，且在他们的血清和脑脊液(cerebrospinal fluid, CSF)中有抗-Hu抗体[1,2]。也有关于运动神经元综合征的描述。(参见“累及脊髓和后根神经节的副肿瘤综合征”)边缘叶脑炎—副肿瘤性和自身免疫性LE以急性或亚急性心境和行为改变、短期记忆问题、复杂-部分性癫痫发作和认知功能障碍为
[健康]肿瘤免疫细胞治疗知识问答4
肿瘤免疫细胞治疗知识问答 一、什么是肿瘤生物治疗技术？ 肿瘤生物治疗是应用生物技术，调节和增强肿瘤患者机体的免疫防御机制，杀伤或抑制肿瘤细胞生长，不但对肿瘤细胞，对肿瘤干细胞和其它处于非增殖期的肿瘤细胞均有明显的杀伤作用，并能提高机体的免疫力，从而抑制肿瘤的转移和复发，已成为继手术、放疗、化疗后的第四种肿瘤治疗新技术。 二、肿瘤生物治疗的意义是什么？ 肿瘤手术、放化疗失败的三个主要原因：肿瘤的局部复发、远处转移播散、免疫能力下降，其原因主要是不能彻底地杀灭残留的肿瘤细胞，特别是肿瘤干细胞，同时这此治疗严重的损害了病人的免疫能力，更有利肿瘤的转移和复发。 另外肿瘤病人免疫监视功能低下、不能识别肿瘤抗原、或者不能递呈肿瘤抗原信号，从而使机体的免疫系统不能对肿瘤细胞进行杀伤与清除，平能防止肿瘤复发及转移，因此必须通过生物治疗手段来调节和增强病人的免疫抗癌能力，减少复发转移的可能性，以巩固治疗效果。 肿瘤生物治疗能避免常规治疗对机体的危害和局限，并能有效的协同其他治疗以清除体内残留的癌细胞，减少复发和转移。 三、肿瘤生物治疗的类型有哪些？ 1.细胞因子：干扰素、白介素、造血生长因子 2.过继免疫细胞治疗：LAK、TIL、CD3AK、TAK、NK、NKT、CIK 3.肿瘤疫苗：DC瘤苗 4.单克隆抗体：美罗华、赫赛汀等 5.基因治疗：p53腺病毒注射液 四、什么是肿瘤免疫细胞治疗？常用的肿瘤免疫细胞治疗手段有哪几种？ 免疫细胞治疗是通过给机体输注具有抗肿瘤作用的免疫活性细胞，使机体过继得到抗肿瘤效应。它能有效清除微小残留病变、预防肿瘤复发、延长生存期，是首选的防止肿瘤术后和放化疗后“死灰复燃”的新方法。常用的肿瘤免疫细胞治疗手段包括CIK细胞、DC细胞、DC联合CIK细胞。
肿瘤免疫与免疫学检验
肿瘤免疫与免疫学检验 第一节肿瘤抗原 一、根据肿瘤抗原的特异性分类 （一）肿瘤特异性抗原（ TSA） TSA是肿瘤细胞所特有的新抗原，它只表达于肿瘤细胞，而不存在于正常组织细胞。TSA可存在于不同个体的同一组织学类型的肿瘤中，如黑色素瘤相关排斥抗原（MARA）。 （二）肿瘤相关性抗原（TAA） TAA是指非肿瘤细胞所特有的，正常组织或细胞也可表达的抗原物质，但此类抗原在癌变细胞的表达水平远远超过正常细胞。 二、根据肿瘤抗原产生机制分类 （一）理化因素诱发的肿瘤抗原 机体受到化学致癌剂（如甲基胆蒽、氨基偶氮染料、二乙基亚硝胺等）或物理因素（如紫外线、X射线等）作用，可使某些基因产生突变，诱发肿瘤发生。此类肿瘤抗原的特点是特异性强，但免疫原性弱。 （二）病毒诱发的肿瘤抗原 人类某些肿瘤的发生与病毒感染有密切关系。能够诱发肿瘤的病毒，主要是DNA病毒和RNA病毒，尤其是反转录病毒。 （三）自发性肿瘤抗原 自发性肿瘤表达的抗原大部分可能为突变基因的产物。 （四）正常细胞成分的异常表达 1.分化抗原 2.过度表达的抗原 3.胚胎抗原 4.细胞突变产生的独特型抗原 第二节机体抗肿瘤的免疫学效应机制 机体的抗肿瘤免疫学效应机制十分复杂，涉及多种免疫成分，包括先天性免疫（非肿瘤特异性免疫）和获得性免疫（肿瘤特异性免疫），二者共同参与机体免疫监视和抗肿瘤效应。 一、抗肿瘤的细胞免疫机制 细胞免疫机制在机体抗肿瘤效应中发挥着最主要的作用，参与抗肿瘤免疫的细胞包括T细胞、NK细胞、巨噬细胞和树突状细胞等。 （一）T细胞 （二）NK细胞 （三）巨噬细胞 （四）树突状细胞 二、抗肿瘤的体液免疫机制 免疫系统针对肿瘤抗原发生体液免疫应答，产生特异性抗肿瘤抗原的抗体，并发挥抗肿瘤作用。 1.补体的溶细胞效应。 第1页
医学免疫学考研知识点超强总结
第一章免疫学概论 一、免疫系统的基本功能 免疫(immunity)：是免疫系统抵御抗原异物的侵入，识别“自己”和“非己”的抗原，对“自己”的抗原形成天然免疫耐受，对“非己”抗原进行排除，维持机体内环境平衡和稳定的生理功能。 抗原的概念稍后会介绍，这里通俗的说，就是机体认为不是自己的，外界来的大分子物质。比如输血，如果输的血型与自身的血型不同，机体就认为这种血是外来的“抗原” 免疫系统包括：免疫器官、免疫细胞、免疫分子 机体的免疫功能概括为：①免疫防御②免疫监视③免疫自身稳定 二、免疫应答的种类及其特点 免疫应答（immune response）：是指免疫系统识别和清除抗原的整个过程。分为固有免疫和适应性免疫 ⒈固有免疫（innate immunity）：也称先天性免疫或非特异性免疫，是生物长期进化中逐步形成的，是机体抵御病原体入侵的第一道防线 特点：先天具有，无免疫记忆，无特异性。 ⒉适应性免疫(adaptive immunity)：亦称获得性免疫或特异性免疫。由T、B淋巴细胞介导，通过其表面的抗原受体特异性识别抗原后，T、B淋巴细胞活化、增殖并发挥免疫效应、清除抗原；须经历克隆增殖； 分为三个阶段：①识别阶段②活化增殖阶段③效应阶段
三个主要特点①特异性②耐受性③记忆性 因需要细胞的活化、增殖等较复杂过程，故所需时间较长 第二章免疫组织与器官免疫系统（Immune System）：由免疫器官、免疫细胞和免疫分子构成。 第一节中枢免疫器官和组织
中枢免疫器官，是免疫细胞发生、分化、发育和成熟的场所 一、骨髓 是各种血细胞和免疫细胞发生及成熟的场所 ㈠骨髓的功能 ⒈各类血细胞和免疫细胞发生的场所 ⒉B细胞分化成熟的场所 ⒊体液免疫应答发生的场所再次体液免疫应答的主要部位 二、胸腺 是T细胞分化、发育、成熟的场所 ㈠胸腺的结构 胸腺分为皮质和髓质。皮质又分为浅皮质区和深皮质区； ㈡胸腺微环境：由胸腺基质细胞、细胞外基质及局部活性物质（如激素、细胞因子等）组成，其在胸腺细胞分化发育过程的不同环节均发挥作用。 ㈢胸腺的功能 ⒈T细胞分化、成熟的场所⒉免疫调节⒊自身耐受的建立与维持 第二节外周免疫器官和组织 外周免疫器官是成熟淋巴细胞定居的场所，也是这些淋巴细胞针对外来抗原刺激启动初次免疫应答的主要部位 一、淋巴结 1. T、B细胞定居的场所⒉免疫应答发生的场所⒊参与淋巴细胞再循环
肿瘤免疫及其免疫检验
肿瘤免疫及其免疫检验 一、单项选择题 1、机体抗肿瘤免疫的主要机制是 A. NK 细胞的非特异性杀瘤作用 B. 体液中非特异性免疫成分抗肿瘤作用 C.细胞免疫 D.体液免疫 E. TIL、LAK 细胞杀伤肿瘤细胞作用 2、可特异杀伤肿瘤细胞的是 A. NK 细胞 B. 巨噬细胞 C. CTL D. LAK E. γδT 细胞 3、用于主动免疫特异治疗肿瘤的物质是 A. 酵母多糖 B. 卡介苗 C. 抗独特型抗体疫苗 D. 生物导弹 E. IL-2 4、抗体抗肿瘤的机制不包括 A. CDC B. ADCC C. 调理作用 D. 抗体封闭肿瘤细胞上的某些受体 E. 封闭因子（增强抗体）的作用 5、不用于肿瘤被动免疫治疗的是 A. DNA 疫苗 B. TNF C. TIL D. 外源的免疫效应物 E. 生物导弹 6、高水平血清甲胎蛋白（AFP）见于 A. 孕妇 B. 重度嗜烟者 C. 酒精性肝硬化 D. 结肠癌切除术后病人 E. 原发性肝细胞性肝癌 7、大多数人类肿瘤抗原属于 A、胚胎抗原 B、病毒诱发的肿瘤抗原 C. 化学或物理因素诱发的肿瘤抗原 D. 细菌诱发的肿瘤抗原 E. 自发肿瘤抗原 8、可致机体对肿瘤免疫耐受的因素有 A.肿瘤特异抗原(TSA)及相关抗原(TAA)密度低 B.肿瘤细胞MHC 分子表达下调或丢失 C. 患者APC 的B7、CD40 下调 D. 上列A 和B 两项 E. 上列A、B 和C 三项 9、打破机体对肿瘤免疫耐受可用的方法是 A. 可用抗TGF-β抗体治疗 B. 对瘤细胞转染MHC 基因及B7 或CD40 基因 C.制备TSA/TAA 基因克隆重组蛋白作肿瘤多肽疫苗 D.上列A 和B 两项 E. 上列A、B 和C 三项 10、与HTLV-1 有关的疾病是 A. 成人T 细胞白血病 B. 鼻咽癌 C. 原发性肝癌 D. B 细胞淋巴瘤 E. 胰腺癌 11、关于肿瘤逃避免疫监视的机制，错误的是 A. 瘤细胞表面的转铁蛋白被封闭 B. 增强抗体 C. 瘤细胞的“漏逸” D. 宿主抗原提呈细胞功能低下 E. 某些细胞因子对机体免疫应答的抑制 12、介导补体溶解肿瘤的主要抗体是 A. IgA B. IgD C. IgE D. IgG E. IgM 13、介导ADCC 杀伤肿瘤细胞的抗体主要是 A. IgG B. IgM C. IgE D. IgA E. IgD 14、抗体抗肿瘤的机制不包括 A. 增强抗体 B. ADCC C. 调理作用 D. CDC E. 封闭肿瘤细胞上的转铁蛋白受体 15、NK 杀伤瘤细胞的机制不包括 A. ADCC B. CDC C. 诱导瘤细胞凋亡 D. 释放穿孔素 E. 释放IL-2、IFN-γ
免疫思考题参考答案
1、试述T 淋巴细胞的活化机制? 答：T细胞特异性识别APC 所提呈的MHC-抗原肽复合物，并被激活和发生增生，进而分化成效应细胞。在上述过程中，T细胞均需要两个来自胞外的信号刺激,即淋巴细胞活化的双信号作用。 T 细胞的第一激活信号主要来自TCR与MHC 分子-抗原肽复合物的特异性结合,即抗原识别。另外,CD4和CD8分子作为共受体,可分别与MHC-II 及MHC-I 类分子结合,除可增强T 细胞与APC 间的黏附作用外,还参与第一激活信号的启动和转导。 T细胞活化的第二信号来自协同刺激分子,故又称协同刺激信号,即由抗原提呈细胞（APC）或靶细胞表面的协同刺激分子（如：B-7、ICOSL、CD40、ICAM-1等）与T细胞表面的协同刺激分子（如：CD28、CTLA-4、ICOS、CD40L、LFA-1等）相互作用产生。其中如B-7与CD28结合对T细胞早期活化起协同刺激作用，B-7与CTLA-4结合为T细胞活化后起抑制性协同刺激作用。缺乏协同刺激信号，T细胞活化不充分，不能表现效应功能，或使抗原特异性T淋巴细胞凋亡，或被诱导呈无能状态。 T细胞活化需要第一，第二信号共同作用，两者缺一不可。 2、试述NK细胞对靶细胞的杀伤途径及分子机制? 答：（1）穿孔素/颗粒酶途径：即抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC）。活化的NK细胞可释放穿孔素与颗粒酶，其中穿孔素可发挥类似补体膜攻击复合物的功能，在有钙离子存在的条件下，可在靶细胞膜上形成“孔道”，使水电解质迅速进入胞内至靶细胞崩解破坏。颗粒酶是一种丝氨酸蛋白酶，可循穿孔素形成的“孔道”进入靶细胞内，通过激活凋亡相关的酶系统导致细胞凋亡。 （2）Fas/FasL途径：活化后NK细胞（FasL）＋靶细胞（Fas）→形成Fas三聚体→胞浆内的死亡结构域相聚成簇→与Fas相关死亡结构域蛋白结合→募集和激活caspase8 →caspase8级联反应导致靶细胞凋亡。 （3）TNF-α/TNFR-1途径：TNF-α＋靶细胞（I型TNF受体）结合→形成TNF-R三聚体→胞浆内的死亡结构域相聚成簇→激活caspase8 →导致靶细胞凋亡。 （4）抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）：NK细胞表达的FcγRⅢA (CD16)主要结合人的IgG1和IgG3的Fc端（Cγ2、Cγ3功能区），在针对靶细胞特异性IgG抗体的介导下，可杀伤相应的靶细胞，这一杀伤过程称为抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用。IL-2和IFN-γ明显增强NK细胞介导的ADCC作用。NK细胞发挥ADCC后，其本身表达Fas 并可通过Fas/FasL机制发生化活诱导的细胞死亡。 3、试述肿瘤免疫治疗的方法有哪些？简述其原理？ 答：肿瘤免疫治疗是指通过激发和增强及机体的免疫功能，以达到控制和杀伤肿瘤细胞的目的。根据机体抗肿瘤免疫效应机制，肿瘤免疫治疗可分为: (1)非特异性免疫治疗:是指应用一些免疫调节剂通过非特异性地增强机体的免疫功能,激活机体的抗肿瘤免疫应答,以达到治疗肿瘤的目的。例如：卡介苗、一些细胞因子如IL-2等均属于此类。 （2）主动免疫治疗：是指给机体输入具有抗原性的瘤苗，刺激机体免疫系统产生抗肿瘤免疫以治疗肿瘤的方法。该法应用的前提是肿瘤抗原能刺激机体产生免疫反应。此种方法对地手术后清除微小的转移瘤灶和隐匿瘤、预防肿瘤转移和复发有较好的应用效果。 （3）被动免疫治疗：是指给机体输注外源的免疫效应物质，由这些外源性效应物质在机体内发挥治疗肿瘤作用。主要有以下两大类：抗肿瘤导向治疗，利用高度特异性的单克隆抗体为载体，将细胞毒性的杀伤分子带到肿瘤病灶处，可特异地杀伤肿瘤细胞；过继免疫疗法，是取对肿瘤有免疫力的供者淋巴细胞转输给肿瘤者，或取患者自身的免疫细胞在体外活化、增殖后，再转输入患者体内，使其在患者体内发挥肿瘤作用。 4、试述肿瘤干细胞的靶向治疗手段有哪些？简述其原理？ 答：（1）干扰CSC传导通路：如Wnt通路、Hedgehog传导通路、Norch传导通路、ＮＦ－κＢ通路等，这些通路多与肿瘤干细胞的生长、增殖、自我更新、逃逸凋亡等密切相关。（2）针对CSC特定基因的治疗：在CSC中特定基因的表达或沉默对CSC的增殖、凋亡具有调控作用，靶向作用于这些基因，改变其表达，可以抑制CSC生长或诱导其凋亡。（3）针对表面标志的靶向治疗：针对CSC表面存在一些特异性的标志物，以这些标志物为靶向杀灭CSC。 （4）针对CSC微环境的治疗：微环境对维持CSC自我更新及异质性具有重要调节功能,在正常干细胞中,微环境通过提供抑制信号、抑制增殖和分化来保持干细胞的自身稳态、抑制肿瘤的形成，同时提供短暂的信号促进干细胞的增殖、支持受损组织的再生。一旦抑制增殖和分化的信号与短暂促进增殖的信号之间的平衡被打破，干细胞就会转化为CSC促进肿瘤