叶酸代谢酶MTHFR_MTRR基_省略_多态性与原因不明复发性流产的关系_谢晓媛
第八章抗生素
一、单项选择题 1) 下面哪一个叙述是不正确的 A.抗生素是来源于细菌,霉菌或其它微生物通过发酵产生的二次代谢产物。 B.抗生素在很低的浓度下能抑制或杀灭各种病原菌,达到治疗的目的。 C.早期抗生素主要用于治疗细菌或霉菌感染性疾病,故称为抗菌素。 D.磺胺类药物百浪多息,是最早上市的抗菌素。 E.结构简单的抗生素可以用合成法制得,如氯霉素。 2) 化学结构如下的药物是 A. 头孢氨苄 B. 头孢克洛 C. 头孢哌酮 D. 头孢噻肟 E. 头孢噻吩 3) 青霉素钠在室温和稀酸溶液中会发生哪种变化 A. 分解为青霉醛和青霉胺 B. 6-氨基上的酰基侧链发生水解 C. β-内酰胺环水解开环生成青霉酸 D. 发生分子内重排生成青霉二酸 E. 发生裂解生成青霉酸和青霉醛酸 4) 半合成青霉素的重要原料是 A.5-ASA B.6-APA C.7-ADA D.二氯亚砜 E.氯代环氧乙烷 5) 各种青霉素在化学上的区别在于 A.形成不同的盐 B.不同的酰基侧链 C.分子的光学活性不一样 D.分子内环的大小不同 E.聚合的程度不一样 6) 青霉素分子中所含的手性碳原子数应为 A.一个 B.两个 C.三个 D.四个 E.五个 7) 青霉素结构中易被破坏的部位是 A.酰胺基 B.羧基 C.β-内酰胺环 D.苯环 E.噻唑环 8) 头孢噻吩分子中所含的手性碳原子数应为 A.一个 B.两个 C.三个 D.四个 E.五个 9) β-内酰胺类抗生素的作用机制是 A. 干扰核酸的复制和转录 B. 影响细胞膜的渗透性 C. 抑制粘肽转肽酶的活性，阻止细胞壁的合成 D. 为二氢叶酸还原酶抑制剂 E. 干扰细菌蛋白质的合成 10) 氯霉素的化学结构为
药物代谢酶基因多态性简介
药物代谢酶基因多态性简介 代谢酶基因多态性是指由于编码代谢酶的DNA序列的单核苷酸多态性等可遗传变异，导致的不同种群之间代谢酶的底物特异性无变化，但是代谢酶的活性存在显著的差别的现象。由此可能造成个体间PK和药物反应的差异，进而造成不必要的治疗失败和毒副作用。单核苷酸多态性（SNPs）存在于Ⅰ相代谢酶、Ⅱ代谢酶和转运体等多个方面，其中临床影响较大的为CYP450酶的基因多态性，因此了解不同人群代谢酶活性的差异有助于理解种群间PK差异和实现个性化治疗。SNPs存在于许多亚型的代谢酶中，Sarah等人的研究结果显示如下图，其中高加索人种中CYP2D6多态性的频率最高，其次为CYP2A6和2B6。但是并非所有的CYPs均参与药物代谢，既存在较高频率的多态性，又与药物代谢相关的为CYP1A2, 2D6, 2C9和2C19，其中CYP2D6与多数药物的代谢相关,下文将以CYP2D6为代表阐述其进化特征、功能多样性和临床影响等相关内容。 CYP2D6是由497个氨基酸组成的多肽，其对生物碱类物质具有较高的亲和力，该酶不可被环境因素调控且不能被诱导。最早CYP2D6的多态性是由
于个体间PK差异引起人们注意的，而后随着生物技术手段的提升才逐渐揭开其遗传基础。CYP2D6位于染色体22q13.1上，其邻近包含两个假基因CYP2D7和CYP2D8。至今发现了几十种CYP2D6的等位基因，大多数编码有缺陷的基因产物，最常见的突变型等位基因分布于不同种群中，如CYP2D6*2, CYP2D6*4, CYP2D6*5, CYP2D6*10和CYP2D6*17等，详细见下图，其可分为彻底失活、活性降低、正常、活性增加和活性本质上的改变五大类，在不同种群中分布特点有明显的差异。亚洲人群最常见的CYP2D6*10，其发生了P34S的有害突变导致了P450折叠功能的丧失而造成不稳定性，且降低了底物的亲和力。非洲人群中常见突变体为CYP2D6*17发生的错义突变导致其活性位点结构发生改变，由此造成底物特异性发生改变，且其活性低于野生型。 如下图演示了CYP2D的演变规律，啮齿动物与人的活性CYP2D基因的数量存在巨大的差异，小鼠有9个不同的活性基因，而人只有1个，且7%的高加索人群缺失该活性基因。由于CYP2D6对于生物碱类的生物毒素具有高亲和力，进化角度可以认为小鼠需要保留较多的活性基因来维持解毒能力，而人类的饮食结构更为严谨进而逐渐不需要更多的活性基因。 不同人群中的CYP2D6的代谢活性可分为超快代谢（ultrarapid metabolizers, UMs）、快代谢（extensive metabolizers, EMs）、中等代谢（intermediate metabolizers， IMs）和慢代谢（poormetabolizers, PMs）四种类型。一般而言，白人种PMs的频率较高约为10%左右，而亚洲人群中
ALDH2基因多态性检测
ALDH2基因多态性检测 项目简介：ALDH ( aldehyde dehydrogenase gene ) 人类乙醛脱氢酶，是一种四 联体蛋白，催化乙醛和其他脂肪族醛氧化。目前已发现ALDH 有19 种同工酶，主要有ALDH1～4 四种，其中ALDH2最为重要。在肝和胃中具有很高的表达量，是乙醇代谢途径中最重要的酶之一。ALDH2基因位于人类第12号染色体，由于ALDH2 基因存在G1510A 多态性，导致氨基酸序列第487位上的谷氨酸被赖氨酸所替换( Glu487 Lys)，其中具有催化活性的野生型称为G等位基因(ALDH2*1)，催化能力失活的变异型称为 A 等位基因(ALDH2*2)。在亚洲的黄种人群中， ALDH2*2是频率最高且最重要的突变型。 临床用药医生应考虑的因素： ALDH2基因突变致乙醛脱氢酶活性下降引起的临床表现： 1、ALDH2与硝酸甘油治疗：硝酸甘油是治疗心绞痛的经典药物，研究发现硝酸甘油的舒血管作用是通过释放一氧化氮（NO）所介导。但临床上部分病人舌下含服硝酸甘油不能迅速有效地缓解心绞痛，使心肌严重缺血加重。近来发现， ALDH2与硝酸甘油转化为NO密
切相关。有研究表明，ALDH2*1基因型的患者硝酸甘油治疗心绞痛的疗效明显优于ALDH2*2患者，且前者迅速起效率也明显高于后者。 2、ALDH2与酒精性疾病：乙醛脱氢酶( aldehyde dehydrogenase, ALDH)和乙醇脱氢酶( alcohol dehydrogenase, ADH) 在人体内共同组成了人乙醇脱氢酶系, 负责催化人体的乙醇分解代谢。ALDH2在肝和胃中具有很高的表达量，是乙醇代谢途径中最重要的酶之一。研究发现，突变型基因ALDH2*2的存在能导致ALDH2活力的严重缺失，并与过度饮酒导致的酒精依赖、酒精性中毒、酒精性肝病、消化道癌症等疾病之间存在深刻的联系。过度的饮酒行为，不仅使ALDH2*2 携带者对酒精产生依赖，还可能引起肝癌等的酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)。ALD是长期、大量饮酒所引起的肝脏病变，已成为现代社会的主要健康隐忧之一。研究显示，携带ALDH2 变异基因型者大量饮酒将显著增加患肝癌的危险性。虽然摄入人体的乙醇有90 %以上是在肝脏内完成代谢过程的，但其在摄入过程中与消化道上皮细胞的直接接触也不容忽视。在饮酒人群中，尤其是重度饮酒者，由于其上消化道长期地与大量酒精直接接触，该区域出现癌变(食道癌、口咽癌等)的几率较高。研究发现，ALDH2*2突变与饮酒人群患消化道癌的风险之间具有明显的联系。此外，ALDH2*2显性突变与胃癌的易感性也存在一定的联系。由此可见，ALDH2*2突变是增加区域性癌化几率的重要因素之一。 ALDH2基因多态性检测标本采集及出报告时间：病人抽静脉血2ml（用 EDTA-K2抗凝）送检验科分子生物诊断室，4个工作日出报告。 电话：8801063 手机：余宗涛65327 高波 64444 ALDH2基因多态性检测临床意义： 1、指导临床硝酸甘油的个体化差异用药剂量：虽然硝酸甘油是心绞痛急性发作的常规首选药物，但该药的临床疗效常因人而异。中国汉族人群中，硝酸甘油含服无效的比例高达25%以上。复旦大学、瑞金医院、华山医院等的一项研究显示：部分国人服用硝酸甘油治疗心绞痛无效的原因为线粒体乙醛脱氢酶2(ALDH2)基因发生突变。ALDH2*2携带者服用硝酸甘油无效风险大幅增加；ALDH2*2携带者在中国约占30-50%，比重大；建议患者在使用硝酸甘油前进行ALDH2基因检测，ALDH2*2携带者建议慎用或不用硝酸甘油，改用其它药物。 2、ALDH2与酒精代谢：①ALDH2异常的饮酒者与正常人群相比，其发生肝癌的风险是正常人的3倍以上；②乙肝病毒携带者，如果又正好是ALDH2异常，其饮酒发生肝癌的危险性将升高52.17倍；③持续的过量饮酒导致肾的代谢压力过大，残留的酒精附着在肾细胞上，致使大量肾细胞处于休眠状态，会导致肾功能下降。 3、ALDH2与消化系统疾病：ALDH2异常的饮酒者与正常人群相比，其发生食道癌的风险是正常人的12.95倍，出现口腔癌的风险则为11.72倍。 4、ALDH2与心血管系统疾病：ALDH2异常的冠心病患者，发生心肌梗死的相对风险也为ALDH2正常的3.42倍。 5、ALDH2与内分泌系统疾病：ALDH2异常的人发生II型糖尿病的风险是正常人的6.08倍。
叶酸代谢障碍遗传检测
浙江殷欣生物技术有限公司 叶酸代谢障碍遗传检测项目 推荐书 PCR+测序法
1.叶酸代谢障碍遗传检测项目简介 1.1开展叶酸代谢障碍遗传检测的必要性 1.1.1 我国出生缺陷的严峻形势 出生缺陷已构成婴儿和儿童死亡的主要原因，成为全世界尤其是发展中国家在人口健康方面面临的重大公共卫生问题。我国是一个出生缺陷高发国家。据2012年《国家人口发展战略研究报告》，全国每年约有20-30万肉眼可见先天畸形儿出生，加上出生后逐渐显现出来的缺陷，出生缺陷总数高达80-120万，约占每年出生人口总数的4%-6%。根据WHO和我国合作发表的《出生缺陷疾病经济负担的评价》，我国每年因新生儿缺陷造成的直接损失达10亿元人民币，仅神经管缺陷一项的直接经济损失超过2亿。用于抚养残疾儿的医疗费用支出每年超过50亿，而大部分存活下来的出生缺陷儿因残疾给一个家庭造成长达几十年的心理负担和精神痛苦更是无法用金钱衡量。由此可见，出生缺陷的现状正严重威胁着我国的人口素质和生命质量，已经不仅仅是一个严重的公共卫生问题，而且成为影响经济发展和人民正常生活的社会问题。 1.1.2 叶酸代谢能力具有较大的个体差异性 目前，全世界已经公认，妇女围孕期增补叶酸可以预防胎儿神经管缺陷(NTDs)的初发及再发。由于叶酸与DNA的合成密切相关，妇女围孕期若摄入叶酸不足，则会导致同型半胱氨酸（HCY）向甲硫氨酸转化出现障碍，导致高HCY血症或低甲硫氨酸血症。高HCY血症可引起血管内皮损伤、促进血管平滑肌细胞增生，同时引起凝血和纤溶系统功能失调，使血液处于高凝状态。近年来研究发现，血浆中HCY水平升高与习惯性流产、胎盘早剥、胎儿生长受限、胎儿畸形、死胎、早产、低体重儿等现象的发生密切相关。低甲硫氨酸血症则会引起S-腺苷甲硫氨酸/S-腺苷同型半胱氨酸比值降低，抑制DNA甲基转移酶活性和DNA甲基化，造成染色
南开大学19秋学期《药物设计学》在线作业答案2
【南开】19秋学期(1709、1803、1809、1903、1909)《药物设计学》在线作业-0002 试卷总分:100 得分:100 一、单选题 (共 25 道试题,共 50 分) 1.应用Hansch方法研究定量构效关系时，首先要设计合成##，分别测出它们的生物活性。 A.几个化合物 B.一定数量的化合物 C.一个化合物 [仔细分析上述试题，并完成选择] 正确答案：B 2.下列物质中，哪种物质直接参与了核酸从头合成中嘧啶碱基的形成？ A.谷氨酸 B.甘氨酸 C.天冬氨酸 D.二氧化氮 E.丙氨酸 [仔细分析上述试题，并完成选择] 正确答案：C 3.下列说法错误的是： A.生物电子等排体指的是具有不同价电子数，并且具有相近理化性质，能够产生相似或者相反生理活性的分子或基团。 B.狭义的电子等排体是指原子数、电子总数以及电子排列状态都相同的不同分子或基团。 C.广义的电子等排体是指具有相同数目价电子的不同分子或基团，不论其原子及电子总数是否相同。 https://www.wendangku.net/doc/9a18602143.html,ngmuir认为，原子、官能团和分子由于类似的电子结构，其物理化学性质也相似。 E.Friedman提出了生物电子等排的概念是指外围电子数目相同或排列相似，具有相同生物活性或拮抗生物活性的原子、基团或部分结构，为生物电子等排体。 [仔细分析上述试题，并完成选择] 正确答案：A 4.PPAR(gamma)的天然配基为： A.雌二醇 B.十六烷基壬二酸基卵磷脂 C.前列腺素 D.全反式维甲酸 E.8-花生四烯酸 [仔细分析上述试题，并完成选择] 正确答案：B 5.人类睾丸ACE与躯体ACE的C区相同，三维结构主要部分为alpha-螺旋，与Zn(2+)、两个Cl(-)通道相结合。与羧肽酶A结构相同的是： A.质子化的精氨酸 B.疏水空腔
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)
药物代谢酶和药物作用靶点基因检测技术指南(试行)
前言 药物体内代谢、转运及药物作用靶点基因的遗传变异及其表达水平的变化可通过影响药物的体内浓度和敏感性，导致药物反应性个体差异。近年来随着人类基因组学的发展，药物基因组学领域得到了迅猛发展，越来越多的药物基因组生物标记物及其检测方法相继涌现。药物基因组学已成为指导临床个体化用药、评估严重药物不良反应发生风险、指导新药研发和评价新药的重要工具，部分上市的新药仅限于特定基因型的适应症患者。美国FDA已批准在140余种药物的药品标签中增加药物基因组信息，涉及的药物基因组生物标记物42个。此外，部分行业指南也将部分非FDA批准的生物标记物及其特性（如MGMT基因甲基化）的检测列入疾病的治疗指南。药物反应相关基因及其表达产物的分子检测是实施个体化药物治疗的前提。 药理学与遗传学结合的关键环节包括药物代谢动力学（pharmacokinetics，PK）和药物效应动力学（pharmacodynamics，PD）两方面。药物代谢动力学主要是定量研究药物在生物体内吸收、分布、代谢和排泄规律，侧重于阐明药物的体内过程；药物效应动力学主要研究药物对机体的作用、作用规律及作用机制，其内容包括药物与作用靶位之间相互作用所引起的生化、生理学和形态学变化，侧重于解释药物如何与作用靶点发生作用。对药物代谢酶和药物靶点基因进行检测可指导临床针对特定的患者选择合适的药物和给药剂量，实现个体化用药，从而提高药物治疗的有效性和安全性，防止严重药物不良反应的发生。目前美国FDA和我国食品药品监督管理局（CFDA）都已批准了一系列的个体化用药基因诊断试剂盒。这些试剂盒基本都是对人DNA样本进行基因检测。而在基因表达的检测方面，由于RNA的稳定性差，样本处置不当可导致目标RNA降解，使得检测结果不准确，影响临床判断。因此，RNA检测试剂的研发相对滞后。 本指南旨在为个体化用药基因检测提供一致性的方法。本指南中所指的药物基因组生物标志物不包括影响抗感染药物反应性的微生物基因组变异。此外，肿瘤靶向治疗药物个体化医学检测指南见《肿瘤个体化治疗的检测技术指南》。 本指南起草单位：中南大学湘雅医院临床药理研究所、中南大学临床药理研究所、中南大学湘雅医学检验所，并经国家卫生计生委个体化医学检测技术专家委员会、中国药理学会药物基因组学专业委员会、中国药理学会临床药理学专业委员会和中华医学会检验分会组织修订。 本指南起草人：周宏灏、陈小平、张伟、刘昭前、尹继业、李智、李曦、唐洁、俞
乙醇脱氢酶―1B(ADH1B)基因的生物信息学分析
乙醇脱氢酶―1B(ADH1B)基因的生物信息学分析 摘要：本研究通过对ADH1B编码基因产物的亚细胞定位、信号肽、疏水性等预测，分析其基因编码蛋白的功能。结果显示，ADH1B编码基因产物为亲水性蛋白，不具备信号肽和跨膜结构。二级结构以α-螺旋与无规则卷曲为主。序列分析表明，ADH1B 基因编码产物很可能在免疫应答中起到关键作用。 关键字：ADH1B基因；生物信息学；结构与功能 乙醇脱氢酶乙醇氧化体系是肝脏中代谢酒精的一条主要途径。乙醇脱氢酶氧化体系包括醇脱氢酶（ADH）和醛脱氢酶（ALDH）。国内外研究发现ADH和ALDH都是多个同工酶组成的大家族，现有研究已发现ADH包括ADH1A、ADH1B、ADH1C、ADH4、ADH5、ADH6和ADH7共7个基因。根据ADH同工酶的电泳泳动度、动力学特性、对酒精的亲和力和是否受四甲基吡唑的抑制将ADH分为5种类型，ADH1A，ADH1B和ADH1C为I型，ADH4，ADH5，ADH7和ADH6分别为Ⅱ，Ⅲ，Ⅳ和V型。ADH1B 和ADH1C还具有基因多态性。
1 分析原理与方法 从GenBank数据库中获得ADH1B基因及其同源蛋白质基因；采用DNAMAN及DNA Star软件预测分析理化性质；用ProtScale在线软件分析疏水性和亲水性；采用SignalP3.0预测蛋白信号肽；用PSORT Ⅱ软件进行亚细胞定位分析；用在线分析软件PBIL 和SWISS―MODEL预测二级和三级结构。 2 分析过程与结果 2.1 ADH1B基因编码产物的理化性质 用Bioedit及DNA Star分析软件对乙醇脱氢酶-1B（ADH1B）基因编码产物的理化性质进行预测，由ADH1B基因的氨基酸组成可知，ADH1B基因编码375个氨基酸，组成中最多的氨基酸是Val（缬氨酸），所占比例为10.40%；在pH7.0环境下其电荷量偏低、为-13.732；其理论分子量为39.833 kD，理论等电点为8.53。 2.2 ADH1B基因编码产物疏水性，亲水性预测 分析蛋白质的疏水性/亲水性由ExPASAy服务器的Protscale分析软件，采用K―D法预测。分析氨基酸的得分可知。多肽链第62位的亮氨酸（Leu）具有最高的分值（2.267），疏水性最强；第249位的赖氨酸（Lys）具有最低的分值（―2.244），亲水性最强。
关于叶酸过量这件事儿……
叶酸对于准妈妈和胎宝宝的健康起着非常重要的作用，可以很好地预防胎儿神经管畸形。那么，叶酸可以完全通过食物来补充吗？补充过量会有哪些危害？ 日前，新的《中国妇幼人群膳食指南》（2016）发布了，其中建议备孕期即应开始补充叶酸，整个孕期亦应特别注意避免其缺乏，除了每天选择摄入叶酸含量丰富的食物以外，还推荐了每天摄入含400微克叶酸的制剂来保底。 一个国家的膳食指南，是综合全民的营养现况给出的意见，具体到某个人，拿来就用，则未必合适。 叶酸的确容易补过量 叶酸是一种b族维生素，水溶性的。通常认为，水溶性维生素在体内无法储存，每天需要补充，即使天天过量使用也无大碍，反正也无法储备嘛。然而，叶酸的问题似乎比较特殊，血清叶酸水平受进食的影响显著，而红细胞叶酸则能反映一段时间内的叶酸营养状况，这说明什么？说明叶酸是可以在细胞内蓄积的，至少在红细胞内是可以的。如果一段时间内过量补充叶酸会造成红细胞叶酸浓度过高！ 叶酸缺乏的问题已经引起了大家足够的重视，《膳食指南》的建议也十分明确，然而，如果叶酸补大了呢？难道叶酸很容易补大了吗？ 目前已知，制剂中的合成叶酸不同于自然食物来源的还原型叶酸，是氧化型叶酸，具有稳定和吸收度高的优势，合成叶酸的吸收率是天然叶酸的1.7倍，所以在计算叶酸当量（dfe）时，制剂叶酸的剂量应乘以1.7。我们成年人每天应该摄入400微克叶酸，假如选择服用维生素药片的话，只需要含有235微克（235×1.7≈400）叶酸就足够了。 《膳食指南》告诉我们，怀孕前三个月应该补充叶酸以避免缺乏，推荐量为400微克/天。问题是，谁能准确预测三个月后怀孕？实际的结果往往是萌生要孩子的念头后就开始吃，三五个月，甚或经年不断地用着市面流通的叶酸补充剂，剂量多为叶酸400～800微克/天（相当于680～1360微克/天），如果再加上膳食来源的叶酸，则超得更多。《中国居民膳食营养素推荐量标准》中载明，叶酸的可耐受最高量是1000微克/天。 再说说膳食来源的叶酸，合理饮食的人，从膳食中是能够获得充足的叶酸的，比如爱吃绿叶菜、经常吃点儿动物肝脏什么的。有研究发现，在我国，南方人比北方人体内叶酸水平差不多高两倍，其原因主要在于南方四季出产新鲜的绿叶菜，而在北方漫长的冬季都靠的是白菜、土豆和大萝卜。足见，膳食来源的叶酸对人的叶酸营养状态有着重要影响，膳食的不同也造成了叶酸营养状态上不容忽视的个体差异。 人和人的不同还可能有着更深层的原因，亚甲基四氢叶酸还原酶（mtfhr）的基因型不一样，会造成叶酸代谢的巨大差异，mtfhr为cc型的人体内叶酸活化的能力正常，而ct或tt 型的人则有不同程度的缺陷，后两者往往需要更多的叶酸摄入才能满足机体的需要。 设想，一个南方妹子，她的叶酸代谢能力正常，爱吃菜菜和肉肉，还经常整点儿炒肝或卤煮，可能根本就不缺叶酸，但她为了要孩子，也跟着小姐妹们一起海淘了不少孕期维生素来加强营养…… 叶酸过量的危害 叶酸过量的危害，证据已有不少，1. 过多的叶酸摄入可能导致某些肿瘤发生风险的增加，叶酸对肿瘤预防的作用是双向的。2. 大剂量补充叶酸，可能掩盖血液中维生素b12缺乏的症状，影响贫血的诊断和治疗。3. 大剂量叶酸会干扰锌的代谢，引起锌的缺乏。 叶酸过量怎么办？ 为了搞清楚这个问题，您需要营养医生的帮助。到营养科门诊来吧，我会先给您做个营养摄入的评估，同时建议您空腹抽个血，查一查是否有贫血以及血清叶酸和红细胞叶酸的水平，必要时做mtfhr的检测，之后制订一个合理的膳食建议，至于制剂嘛，我会帮您选，该
CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册技术审查指导原则
附件2 CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂 注册技术审查指导原则 本指导原则旨在指导注册申请人对CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂注册申报资料的准备及撰写，同时也为技术审评部门对注册申报资料的技术审评提供参考。 本指导原则是对CYP2C19药物代谢酶基因多态性检测试剂的一般要求，申请人应依据产品的具体特性确定其中内容是否适用，若不适用，需具体阐述理由及相应的科学依据，并依据产品的具体特性对注册申报资料的内容进行充实和细化。 本指导原则是对申请人和审查人员的指导性文件，但不包括注册审批所涉及的行政事项，也不作为法规强制执行，如果有能够满足相关法规要求的其他方法，也可以采用，但需要提供详细的研究资料和验证资料，相关人员应在遵循相关法规的前提下使用本指导原则。 本指导原则是在现行法规和标准体系以及当前认知水平下制定的，随着法规和标准的不断完善，以及科学技术的不断发展，本指导原则相关内容也将适时进行调整。 一、适用范围 药物代谢酶在药物体内代谢过程中起着重要作用，其活性强弱是药物代谢速率的重要影响因素，直接决定了药物作
用的强度和持久性。人体内的药物代谢酶主要有细胞色素P450（CYP450）同工酶和N-乙酰转移酶（NAT）等。CYP2C19酶是一种重要的CYP450同工酶，临床以CYP2C19酶为主要代谢酶的药物包括抗血小板药物（如：氯吡格雷）和质子泵抑制剂等。氯吡格雷是一种抗血小板药物，广泛用于：急性冠脉综合征（ACS）患者，包括非ST段抬高性ACS（不稳定性心绞痛UA或非Q波心肌梗死）和ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）患者，其中，非ST段抬高性ACS包括经皮冠状动脉介入术后置入支架的患者；外周动脉性疾病患者；近期心肌梗死或近期缺血性卒中患者。氯吡格雷作为一种前体药物，本身并无药理活性，主要经CYP2C19酶代谢活化，产生活性代谢产物，后者与血小板表面的P2Y12受体不可逆结合，抑制血小板聚集，干扰ADP介导的血小板活化，发挥抗血小板效应。 CYP2C19酶的编码基因为CYP2C19基因，位于人类10号染色体上。CYP2C19基因含有42个等位基因，CYP2C19*1为野生型等位基因，其编码的酶具有正常活性。CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）和CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）编码的CYP2C19酶活性降低，是中国人群中存在的2种主要的等位基因，在中国人群的发生频率分别为23.1%～35%和2%～7%。CYP2C19*17（rs12248560,c.-806C>T）编码的CYP2C19酶活性增强，在中国人群的发生频率约为0.5%～4%。除CYP2C19*2/*3/*17之外，可能影响CYP2C19酶活性的CYP2C19等位基因还包
药物代谢酶细胞色素P450 2D6的遗传多态性研究进展
中国抗生素杂志２００９年７月第３４卷第７期?３８５? 文章编号：１００１－８６８９（２００９ｌ０７－０３８５－０７药物代谢酶细胞色素Ｐ４５０２１）６的遗传多态性研究进展 徐田雪１杨信怡１赵昆１张喜川２游雪甫¨ （１中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，北京１０００５０； ２凌源市第一人民医院，凌源１２２５００） 摘要：ＣＹＰ２Ｄ６是肝脏中重要的药物代谢酶，其代谢的药物占Ｉ临床应用药物的２０％一２５％。其遗传多态性对依赖ＣＹＰ２Ｄ６代谢的药物具有重要的影响。本文综述了ＣＹＰ２Ｄ６在遗传多态性方面的研究进展及其临床意义。 关键词：ＣＹＰ２Ｄ６；药物代谢；遗传多态性 中图分类号：Ｒ９６９．１；Ｒ９６８文献标识码：Ａ Ｐｒｏｇｒｅｓｓｏｎｒｅｓｅａｒｃｈｆｏｒｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｆｄｒｕｇｍｅｔａｂｏｌｉｃ ｅｎｚｙｍｅｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０２Ｄ６ ＸｕＴｉａｎ—ｘｕｅｌ，ＹａｎｇＸｉｎ．ｙｉｌ，ＺｈａｏＫｕｎｌ，ＺｈａｎｇＸｉ—ｃｈｕａｎ２ａｎｄＹｏｕＸｕｅ—ｆｕｌ （１ＩｎｓｔｉｔｕｔｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＢｉｏｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ＣｈｉｎｅｓｅＡｃａｄｅｍｙｏｆＭｅｄｉｃａｌＳｃｉｅｎｃｅｓａｎｄ ＰｅｋｉｎｇＵｎｉｏｎ ＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｂｅｉｊｉｎｇ１０００５０； ２ＬｉｎｇｙｕａｎＦｉｒｓｔＨｏｓｐｉｔａｌ。Ｌｉｎｇｙｕａｎ１２２５００） ＡＢＳＴＲＡＣＴＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０２１９６（ＣＹＰ２Ｄ６）ｉｓａｎｉｍｐｏｒｔａｎｔｍｉｃｒｏｓｏｍｅｅｎｚｙｍｅｉｎｌｉｖｅｒｗｈｉｃｈｍｅｔａｂｏｌｉｚｅｓａｂｏｕｔ２０％～２５％ｏｆｄｒｕｇｓｕｓｅｄｉｎｃｌｉｎｉｃ．ＡｎｄｔｈｅｓｅｓｕｂｓｔｒａｔｅｓｏｆＣＹＰ２Ｄ６ａｒｅａｆｆｅｃｔｅｄｉｎｔｅｎｓｉｖｅｌｙｂｙｉｔｓｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ．Ｉｎｔｈｅｐｒｅｓｅｎｔａｒｔｉｃｌｅ，ｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍｏｆＣＹＰ２Ｄ６ａｎｄｉｔｓｃｌｉｎｉｃａｌｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｗｅｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．ＫＥＹＷＯＲＤＳＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０２Ｄ６；Ｄｒｕｇｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ；Ｇｅｎｅｔｉｃｐｏｌｙｍｏｒｐｈｉｓｍ 药物代谢酶的遗传多态性是药物代谢个体差异的主要原因，该种差异会导致药物对机体产生毒副作用或者使其疗效发生明显变化。上世纪７０年代以来，已经有超过５０种的细胞色素Ｐ４５０（ＣＹＰ）同工酶被确定，其中２０多种酶是由具有多态性的基因编码的，包括ＣＹＰ２Ｄ６，ＣＹＰ２Ａ６，ＣＹＰ２Ｃ９和ＣＹＰ２Ｃ１９。ＣＹＰ２Ｄ６遗传多态性的研究最为全面，已经有超过一百多种ＣＹＰ２Ｄ６等位基因的变异被确定。这些变异包括点突变、缺失或插入、基因重排和整个基因的缺失或复制，最终导致酶活性的增强、减弱或完全缺失。虽然ＣＹＰ２Ｄ６的含量只占肝脏中所有ＣＹＰ同工酶的２％一５％，但是它参与代谢的药物却占所有临床应用药物的四分之一左右，因此ＣＹＰ２Ｄ６是ＣＹＰ酶系中一种非常重要的药物代谢酶。 １遗传多态性 １．１ＣＹＰ２Ｄ６等位基因的频发率 人ＣＹＰ２Ｄ位点位于第２２号染色体长臂上，由具有活性的基因ＣＹＰ２Ｄ６、上游无活性的假基因ＣＹＰ２Ｄ８Ｐ和无活性同系序列ＣＹＰ２Ｄ７串联而成，包含有９个外显子和８个内含子。ＣＹＰ２Ｄ８Ｐ和ＣＹＰ２Ｄ７基因在人体组织中无表达。只有ＣＹＰ２Ｄ６在肝脏或其它组织（如肠、肾和脑）中表达活性酶，其基因位于染色体２２ｑ１３．１。 ＣＹＰ等位基因的主页ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｉｍｍ．ｋｉ．ｓｅ／ 收稿日期：２００８－０３．１８修回日期：２００８一Ｉｌ—３０ 基金项目：国家十一五科技重大专项课题（２００９ＺＸ０９３０３－－００５，２００８ＺＸ０９３０５－－００１）；国家自然科学基金课题（３０４７２０５８，３０６７２５０２）； 北京市自然科学基金课题（７０６２０４４）。 作者简介：徐田雪。男，生于１９７８年，在读硕士研究生。?通讯作者，Ｅ．。０ｌ：。。向ｙ。舀。矗。．ｃｏｍ：?‘
叶酸能力代谢基因检测
荧光PCR仪检测平台：叶酸能力代谢基因检测 一、叶酸能力代谢基因检测的临床意义： 1、提前预防脑卒中，降低脑卒中发生率和死亡率 大量研究数据显示：亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）基因型变异是导致我国人群脑卒中高发最主要的遗传危险因素。 MTHFR基因的多个位点在人群中具有多态性，其中与功能和疾病最为相关的是C677T位点多态性。在MTHFR基因第677个核苷酸位置，其碱基可发生胞嘧啶（C）向胸腺嘧啶（T）的突变，MTHFR酶的活性逐级降低（CC型活性为100%，CT型活性为70%，TT型活性为35%），引起同型半胱氨酸在人体内不同程度的蓄积，破坏全身血管，从而形成”H型高血压”，导致卒中风险比一般人高出11-28倍。因此提前检测与脑中风最相关的基因MTHFR677C/T基因对预防脑卒中，提前进行干预治疗，从而降低脑卒中的发病率，有着非常重要的意义。 2、提前预防新生儿出生缺陷，提高我国人口素质 神经管畸形，唇腭裂等是常见的新生儿缺陷。出生缺陷不仅影响儿童的生命健康和生活质量，而且给患者家庭带来巨大的精神痛苦和经济负担。而大量的研究表明MTHFR677C/T基因突变会导致孕妇体内同型半胱氨酸升高，从而导致孕妇早产、低出生体重儿、新生儿神经管畸形、唇腭裂等。因此提前检测与孕妇早产，新生儿出生缺陷相关基因，提前进行干预治疗，从而降低新生儿出生缺陷以及孕妇早产，对提高我国人口素质，降低国家和家庭负担方面有着重要的意义。二、检测试剂盒介绍及优势 采用实时荧光定量PCR（Quantitative Real-time PCR）、对MTHFR 基因C677T 位点多态性进行定性检测：首先从EDTA 抗凝的全血中提取基因组DNA，在PCR反应体系中加入荧光探针，利用荧光利用探针可与DNA模板特异性结合的特点，通过报告荧光的不同来分辨出样本的亚甲基四氢叶酸还原酶（MTHFR）的基因型，最后通过电脑软件自动计算给出结果，区分该基因位点的野生型（CC）、杂合型（CT）和纯合突变型（TT）。 基因多态性检测试剂盒优势： 1.灵敏度高：可以对低至1ng的DNA模板准确的进行基因多态性检测；
药物代谢酶
药物代谢酶的分子遗传学* 蔡卫民张银娣1 (南京军区南京总医院临床药理科,南京210002) 中国图书分类号R345;R966;R968 文献标识码A文章编号100121978(1999)0620491206 摘要综述近10年来国内外有关药物代谢酶的分子遗传学进展,介绍药物代谢酶的基本概念并重点探讨了具有遗传多态性的两种氧化酶(细胞色素P450酶CYP2D6,CYP2C19)和一种结合酶(N2乙酰化转移酶)的个体和种族差异。最后主要讨论了表型分型和基因分型在药物代谢酶研究中的一些应用。 关键词药物代谢;分子遗传学;细胞色素P450;N2乙酰化 1998212223收稿,1999203212再修回 *国家人事部留学回国人员基金资助课题 1南京医科大学临床药理研究所,南京210029 作者简介:蔡卫民,男,40岁,博士生,副主任药师; 张银娣,女,62岁,教授,博士生导师,临床药理专业委员 会委员,药物代谢专业委员会委员转移酶;遗传多态性;表型分型;基因分型;人类 分子遗传学与药理学尤其是药物代谢研究有着密切的关系,药物代谢酶活性在不同种族、不同人群中的个体差异受遗传因素和环境因素共同影响。其中遗传因素影响表现在体内关键代谢酶的基因发生变化,导致其表达的蛋白质在结构、功能和活性上发生改变。本文就近10年来国内外分子遗传学在药物代谢酶研究的一些最新进展作一回顾。 1药物代谢与药物代谢酶 大多数药物为脂溶性的弱电解质化合物,进入体内后均需进行生物转化,生成极性较大的化合物而易于从肾脏和胆汁排泄。生物转化一般为灭活反应,使药物的作用和毒性减弱或消失;但也有些药物的代谢物仍有活性或活性更强;还有些药物本身并无活性,只有经过体内代谢后生成活性代谢物起作 Calcium2activated chloride channel on smooth muscle cell membrane WANG Ze2Jun,YU De2Jie,DENG Yan2Chun,BAO Guang2Hong (I nstitute of Basic Me dic a l Sciences Chine se Academy o f Medical Sciences Schoole of Basic Medicine Peking Union Medical Colle ge,Beijing100005) A BSTRACT Calcium2activated chloride channel ex2 isted on several kind of smooth muscle cells.The nec2 essary condition for activating calcium activated chlorede channel is intracellular calcium[Ca2+]i level rising.Both potassium channel and chloride channel are activated by several kind of activators induced cal2 cium releasing from calcium store.The threshold val2 ues for activating I Cl(Ca)are differente from animal categories and https://www.wendangku.net/doc/9a18602143.html,ing flourometric measure2 ment of[Ca2+]i of rat portacaval smooth muscle cells get that least[Ca2+]i value of activated I K(Ca)should be considered more than70~80nmol#L-1.This val2 ue is smaller than the least[Ca2+]i of180nmol#L-1 of I Cl(Ca),therefore considered that I K(Ca)is more sensitive than that of I Cl(Ca)for[Ca2+]i.I Cl(Ca)is ac2 tivated by[Ca2+]i rising resulting from extracellular calcium pass through the voltage dependent calcium channels.Because of IP3is activated by G protein coupling with some receptor,so that I Cl(Ca)is activat2 ed.According to analyse whole cell currents,the conductance of I Cl(Ca)should be considered smaller than10pS.The chloride equilibrium potential(ECl) of smooth muscle cells is more positive than resting membrane potential.The chloride outflow from chlo2 ride channels opening,which promote membrane po2 tential approaching to ECl,therefore membrane de2 polarizing.When the calcium activated cholride chan2 nels are opening the cell membrane depolarized,so that induced cells exciting.This channel plays an im2 portant role during smooth muscle cells exciting which induced by hormones and neuro2transmiters. KEY WORDS smooth muscle cell;calcium2activated chloride channel # 491 # 中国药理学通报Chines e P har macological Bulletin1999D ec;15(6):491~6
药物代谢酶CYP1家族相关基因的研究进展
药物代谢酶CYP1家族相关基因的研究进展 作者：许景峰 药物的代谢酶最主要的是细胞色素P450 （CYP-450）酶系，约40 %～50 %的药物降解需要它的参与,其活性决定了药物在体内的半衰期和血药浓度。 CYP1主要由CYP1A1、CYP1A2 和CYP1B1组成［1］。CYP1A1是一种肝外酶，广泛分布于肺、肾、胃肠道、皮肤、喉、胎盘、淋巴细胞及脑等肝外组织,在外源物代谢中CYP1A1 占2.5% ,参与烃类致癌物的代谢,多环芳烃是环境化学致癌物的主要组成物质,通过呼吸或饮食进入体内,经CYP1A1 代谢为活性中间物而致癌,主要致癌靶器官为肺和皮肤［1，2］。 1 CYP1A1 CYP1A1占肝脏P450 的比例不到1%但参与2.5%的药物代谢，CYP1A2为主要的存在形式，占肝脏P450的13%,参与8%药物的第1相氧化代谢作用；CYP1B1是人类第三种CYP1酶，属于一个独立的亚家族，在几种组织中以极低的水平（<1%）存在，在内源性雌激素的4-羟化代谢中起重要的作用［3］。 1.1 CYP1A1的主要突变形式及其与代谢表型间的对应关系CYP1A1基因多态性目前已知有4种基因多态性,常见的突变等位基因为m1（CYP1A1*2A）、m2（CYP1A1*2 C）、m3（CYP1A1*3）和m4（CYP1A1*4）。 1.1.1 m1 是MspI 多态性（CYP1A1*2A），MspI 多态有三种基因型:野生型纯合子（wt/wt）、杂合型（wt/vt）和突变纯合型（vt/vt）型。经限制性内切酶MspI 酶切后, 可明确MspI 多态性类型。 1.1.2 m2 是Ile/ V al多态性（CYP1A1*2C），又称为Exon7 多态性。它也有三种基因型: 野生型（Ile/ Ile 型）, 杂合型（Ile/ V al 型）及突变纯合型（V al/ V al 型）三种形式。m2 与m1位点突变高度关联。 1.1.3 m3 是AA多态性（CYP1A1*3），AA多态性的改变是美籍非洲人和非洲人所特有。 1.1.4 m4（CYP1A1*4）是位于Ile/ V al 多态性位点上的碱基,导致CYP1A1 酶蛋白的苏氨酸（Thr）被天冬酰胺（Asp）替换的突变。 1.2 参与烃类致癌物的代谢CYP1A1可活化苯并芘等多环芳烃化合物，苯并芘（BAP）是一种具有强致癌性的多环芳烃类化合物，需经CYP1A1活化后方能致癌。研究表明苯并芘首先被CYP1A1环氧化，经环氧化物水解酶水解后形成二羟基化合物，经CYP1A1 再一次环氧化形成致癌物—二醇环氧化物，具有显著的致癌和诱变作用。带突变型CYP1A1 基因的个体患肺癌的危险性是其他基因型的7.3倍，且吸烟量增加患肺癌的危险性也增加。我国的肺癌病人中携带突变性CYP1A1和CYP2E1基因型的人都明显高于对照组。携带突变型CYP1A1基因的吸烟者比非突变型的吸烟者患肺癌的危险度高 2.2倍。在食管癌病人中携带突变基因CYP1A1的人数明显高于对照组，CYP1A1的突变可能是食管癌发生的重要易感性之一［4，5］。
酒精代谢相关酶基因检测 项目简介
酒精代谢相关酶基因检测项目简介 一个人的酒量85%是先天决定，而不是后天训练的，机体摄入的酒精90%以上在肝脏内主要靠乙醇脱氢酶（ADH）和乙醛脱氢酶（ALDH）进行代谢。 对酒精代谢相关酶基因检测：可以发现ADH1B和ALDH2基因的多态性，评估人体内乙醇脱氢酶和乙醛脱氢酶的活性高低，从而评价个体对酒精的耐受性。 检测结果的临床意义 1、检测基因型为ADH1B*2/*2（有活性），ALDH2*1/*1（有活性），那么酒精在 体内就可迅速变成乙酸而代谢排出，也就是真正的“酒篓子”。 2、检测基因型为ADH1B*1/*1（无活性）或ADH1B*1/*2（活性降低）， ALDH2*2/*2（无活性）或ALDH2*1/*2（活性降低），那么乙醇主要靠肝脏里的P450慢慢氧化，易伤肝，经常会突然烂醉如泥。 3、检测基因型为ADH1B*2/*2（有活性）；ALDH2*2/*2（无活性）或ALDH2*1/*2 （活性降低），此类人群能迅速将乙醇转化成乙醛，乙醛使心率加快，外周血管扩张，心排血量增加，面部潮红，而乙醛只能依靠肝脏里的P450慢慢代谢为乙酸。 基因型与酒精耐受性关系 1、基因型为ADH1B*1/*1：乙醇转化为乙醛的速度慢，容易导致酗酒。 2、个体对酒精的耐受性主要受ALDH2基因型的影响： 基因型为ALDH2*1/*1：对酒精耐受性高 基因型为ALDH2*1/*2：对酒精有一定的耐受性 基因型为ALDH2*2/*2：对酒精敏感，没有耐受性 标本采集要求 1、EDTA抗凝全血3-5ml，2～8℃保存，当天送检。 2、送样时，请写清楚送检单位、姓名、性别、年龄、联系方式、科室等基 本信息。 3、注意事项：该项目血液标本不得使用肝素抗凝，避免标本凝固。 临床项目收费标准
药化思考题
药化思考题 第二章抗肿瘤药 1、按作用机理，抗肿瘤药药物的分类。各类的结构类型、作用机理及代表药物。 作用机理：（1）直接作用于DNA，破坏其结构和功能的药物；（2）干扰DNA和核酸合成的药物；（3）抗有丝分裂，影响蛋白质合成的药物；（4）作用于肿瘤信号转导机制的药物 一、直接作用于DNA的药物 1、烷化剂： （1）氮芥类：脂肪氮芥（盐酸氮芥）；芳香氮芥（苯丁酸氮芥）；氨基酸氮芥（美法伦、氮甲）杂环氮芥（环磷酰胺，又名癌得星） 作用机制：在DNA鸟嘌呤间进行交链结合，阻断DNA的复制 （2）乙撑亚胺类：曲他胺（TEM）、替哌（TEPA）、塞替哌、丝裂霉素C （3）甲磺酸脂类：白消安 （4）亚硝基脲类：β-氯乙基亚硝基脲 卡莫司汀（卡氮芥）、尼莫司汀、雷莫司汀 作用机理：亚硝基使N原子与相邻羰基之间的键不稳定分解生成亲和性试剂，DNA发生烷基化。 2、金属铂配合物：顺铂、卡铂 作用机理：活泼离子与DNA分子两个嘌呤碱基洛合形成螯合物，嵌在DNA上，使DNA断键，顺式与DNA作用，反式无效。 3、直接作用于DNA的天然产物：博来霉素（BLM） 4、DNA拓扑酶抑制剂： （1）Topo I抑制剂（作用于单链）：喜树碱、拓扑替康、 （2）Topo Ⅱ抑制剂（作用于双链）：多柔比星、阿霉素、柔红霉素 二、干扰DNA合成和核酸的合成（抗代谢肿瘤的药物） 1、嘧啶拮抗物 （1）尿嘧啶衍生物：氟尿嘧啶（5-Fu）、
（2）胞嘧啶衍生物：盐酸阿糖胞苷（APA-C） 2、嘌呤拮抗物：巯嘌呤（6-MP） 3、叶酸拮抗物：甲氨蝶呤（MTX）、氨基蝶呤 三、抗有丝分裂的药物：秋水仙碱、长春碱类、紫杉醇 2、重点掌握烷化剂类和干扰DNA合成类（代谢拮抗） 3、重点药物：环磷酰胺、顺铂、氟尿嘧啶、阿糖胞苷、多柔比星、巯嘌呤、甲氨蝶呤 4、熟悉药物：丝裂霉素C、博来霉素、紫杉醇 第三章抗病毒药和抗艾滋病药 1、了解抗病毒药物的主要靶点和各类药物的结构类型 抗病毒药的靶点（作用方式） 1、阻止病毒在细胞上吸附：丙种球蛋白 2、阻止病毒穿入细胞：金刚烷胺类 3、阻止病毒复制核酸：核苷类 4、增强免疫：干扰素