呋喃酚环合反应研究_张建宇

呋喃酚环合反应研究X

张建宇,王晓光,肖旭辉,王宇,陈明

(湖南化工研究院,湖南长沙410007)

摘要:采用醇铝作为呋喃酚环合反应催化剂,研究催化剂用量与呋喃酚选择性的关系,以及在反应体系中添加或采出醇对反应收率的影响。结果表明,醇铝在催化单醚合成呋喃酚

过程中,醇铝中的烷氧基与原料单醚和产物呋喃酚的芳氧基发生了交换,交换生成的醇与单醚

或呋喃酚发生副反应降低了呋喃酚收率。探讨了呋喃酚环合反应质子酸催化机理。

关键词:呋喃酚;醇铝;环合反应;催化机理

中图分类号:TQ25111+5文献标识码:A文章编号:1009-9212(2004)01-0015-03

Study on the Synthesis of Benzofaramol by Cyclization from Monoether

Z HANG Jian-yu,WANG Xiao-guang,XIAO Xu-hui,WANG Yu,C HE N Ming

(Hunan Research Institute of Chemical Industry,Changsha410007,China) Abstract:The synthesis of furan phenol through cyclization were studied,catalyzed by aluminium alkoxide and the affect of the catalyst weight against the selection of furan phenol and the feeding in or distilling out of the alcohol a gainst the reaction yield of product.It was found that the alkoxy of the aluminium alkoxide can be exchanged to the arkoxy of the raw material or product in the process of reaction.The alcohol producing in the exchange reaction reduces the yield of furan phenol by the further by-reaction of the alcohol with the raw material or product.The mechanism was discussed in the proton acid catalytic reaction of furan phenol c yclization.

Key words:benzofuranol;aluminium alkoxide;cyclization;mechanism of catalytic reac tion

1前言

呋喃酚是生产克百威、好安威、丙硫克百威、呋线威等氨基甲酸酯农药的主要中间体,中国年需求量在3000t/a以上。目前国外生产呋喃酚的公司主要有美国F MC、挪威鲍利葛和日本三菱。国内从上世纪八十年代开始有多家研究单位对呋喃酚进行研究,九十年代以来先后有湖北沙隆达、湖南海利和江苏神农等企业实现呋喃酚工业化生产。

中国呋喃酚生产实现国产化加剧了国际市场呋喃酚的竞争,近三年其市场价格降低了30%。因此,通过持续不断的技术改进,进一步提高产品质量、降低生产成本是保持中国在呋喃酚领域占有一席之地的根本途径。

邻苯二酚路线合成呋喃酚包括醚化反应和环合反应两个步骤,醚化反应是邻苯二酚在一定条件下与甲代烯丙基氯反应合成中间体单醚,环合反应是在催化剂作用下,通过单醚分子内转位和环合合成呋喃酚。环合反应过程如下,可能的副反应有单醚烯丙基发生对位转位、单醚聚合、呋喃酚分解等。

文献报导[1~5],单醚转位反应在150~250e温度范围内进行,环合反应需要催化剂,如吡啶盐酸盐、磷酸、甲酸、氯化铁、三氯化铝、三溴化铝、分子筛、醇铝、磷钨酸和苯磺酸等,环合反应温度为150 ~190e,反应收率为50%~80%。笔者通过对醇铝、酚铝、分子筛等作为呋喃酚环合催化剂的研究,以探讨主、副反应机理,寻求提高反应收率的途径。

反应式为

:

第34卷第1期2004年2月

精细化工中间体

FI NE C HE MIC AL INTERMEDIATES

Vol.34No.1

February2004

X作者简介:张建宇(1964-),男,湖南醴陵人,高级工程师,主要从事精细化工产品开发及设计工作。

收稿日期:2003-11-14

2实验部分

2.1主要原料及仪器

原料:粗单醚(65.25%)取自湖南海利1500t/a 呋喃酚车间,邻二氯苯、无水三氯化铝(98%工业品),异丁醇、正丁醇、正己醇、苯甲醇(AR试剂), 10X分子筛,13X分子筛,铝(99.5%)铝丝。

仪器:实验室常压及加压反应设备,American High-Tech液相色谱仪,SP-502气相色谱仪。

2.2实验方法

催化剂制备:在装有回流冷凝器和温度计的250ml三口瓶中,加入过量醇、适量铝粒、少许引发剂,在一定温度下回流反应至铝粒全部溶解,减压脱去过量的醇,以与环合反应相同的溶剂配成一定含量的醇铝溶液备用。

环合反应:将按一定比例的单醚、溶剂、催化剂投入三口瓶中,在氮气保护下搅拌升温,在一定温度下维持反应一定时间,降温出料,以液谱外标法分析。使用溶剂沸点较低时环合反应在压力釜中进行。

3结果讨论

3.1几种不同催化剂环合反应实验

催化剂用量为纯单醚质量比的3%,反应温度为175~185e,反应时间为2h,反应在溶剂中进行。环合反应收率列于表1。

表1几种不同催化剂环合反应收率

催化剂

环合反应收率(%)

123

平均收率

(%)

备注空白 3.2 4.5 3.7 3.8转化率低异丁醇铝76.175.875.575.8

正丁醇铝74.673.974.074.2

正己醇铝73.573.172.473.0

苯甲醇铝75.875.976.676.2

呋喃酚铝70.270.670.770.5

扣除催化剂

带入的呋喃酚

无水三氯化铝61.965.464.163.8新增杂质多

10X分子筛45.3461448114616单醚未转化完全13X分子筛4716481746184717单醚未转化完全

表1结果说明,实验所选催化剂均对单醚的环合反应具有催化作用,其中醇铝的催化作用较好,平均收率在7310%~76.2%之间,制备醇铝的原料便宜易得,是较好的环合催化剂。

3.2催化剂用量与转位选择性的关系

以邻二氯苯作溶剂,异丁醇铝作催化剂,改变催化剂用量(分别为纯单醚质量的1.5%、3%、6%)在常压下进行环合反应,以液谱分析环合反应液,液谱归一法分析结果列于表2。

表2环合液液谱归一法分析结果

序号Cat.

用量

(%)

产物液谱面积归一法分析各组分含量(%)

2.2c 4.7c 5.1c 6.0c12.8c15.6c16.8c18.1c18.9c19.9c24.3c31.7c

邻苯二酚呋喃酚重排杂质单醚邻二氯苯未知杂质双醚

10 1.5 1.0748.2913.740.1612.28 1.12 2.53 4.93 6.15 4.54 2.09 1.01 113 1.1551.2711.370.3512.920.74 2.41 3.82 5.65 3.24 2.26 1.44 126 1.0553.209.200.1914.300.98 2.36 4.52 5.99 4.53 1.83/

经样品对照分析,出峰时间为2.2c、4.7c、6.0c、12.8c组分分别为邻苯二酚、呋喃酚、单醚、邻二氯苯,通过与原料单醚出峰时间对照,可确认31.7c组分为双醚,通过液-质分析5.1c组分分子量与单醚及呋喃酚相同为164,并且在所有杂质中此组分含量最高,判断此组分为单醚对位转位重排的副产物。

从表2的液谱归一结果可知,随着催化剂用量的加倍,呋喃酚与重排产物一增一减,其峰面积比分别为:3.51、4.51、5.78,可见增大催化剂用量能抑制单醚的对位重排,提高呋喃酚选择性,可是液谱外标法定量分析结果表明:反应收率没有随催化剂用量的增加而显著提高。其中必然存在因催化剂用量增加带来的副反应,/抵消0了降低重排副反应所获得的收率。通过进一步研究发现,催化剂小分子醇铝中的烷氧基能与原料单醚和产物呋喃酚的芳氧基发生交换,生成的醇与单醚或呋喃酚发生加成反应及付克反应,降低呋喃酚收率。

3.3醇铝催化剂带入的醇对环合反应收率的影响

通常制备醇铝催化剂时尽可能地将过量的醇蒸出,再与反应体系相同的溶剂配成一定含量的醇铝溶液备用。为了考察醇对环合反应收率的影响,实验时加入与异丁醇铝催化剂所含烷氧基相同摩尔数的异丁醇,对照比较反应收率。结果如下:

添加物无无无异丁醇异丁醇异丁醇环合收率(%)761275187513661665106515

结果表明,在异丁醇铝作催化剂的反应体系中加入异丁醇,环合反应收率平均偏低约10%,说明异丁醇与反应体系中的原料单醚或产品呋喃酚之间

16精细化工中间体第34卷

存在副反应。

3.4反应前期蒸出部分醇对反应收率的影响

为了验证上述结论,在异丁醇铝催化反应体系中未加入异丁醇,将前期低沸点物采出分析,有较高含量的异丁醇,在反应前期采出反应液总量约5%的轻沸点物,三批反应的平均收率达79.2%,相对于未采出轻组分批次平均收率75.8%有显著提高。

此实验结果解释了前述增大催化剂用量提高了呋喃酚选择性,但未能提高反应收率的原因。笔者认为在醇铝催化单醚合成呋喃酚过程中,醇铝中的烷氧基与反应体系中原料单醚和产物呋喃酚的芳氧基发生了交换,交换生成的醇与单醚或呋喃酚发生的副反应降低了呋喃酚收率。

3.5环合催化反应机理探讨

据前述实验结果笔者认为,在醇铝催化的环合反应中异丁醇铝随着反应的进行可能逐步转变为/单醚铝0和/呋喃酚铝0,同时生成异丁醇和质子酸。异丁醇铝与酚羟基氧及单醚氧形成配位化合物有助于单醚的转位,置换出的质子酸催化单醚转位后的环合。铝与单醚氧生成的配位化合物降低了醚氧键的强度,有助于烯丙基的转位;游离出的质子酸有助于形成较稳定的叔正碳离子,进一步与邻位氧结合闭环生成呋喃酚。转位后的邻位中间体进一步进行对位重排生成副产物。可推测环合反应机理如下。

反应机理的研究探讨对环合反应催化剂的筛选及工艺技术改进具有指导意义。最好能选到一种醇铝,它既能对环合反应进行有效的催化作用,同时它又不与单醚或呋喃酚发生副反应(如呋喃酚铝、分子筛等),这样就可以通过适当提高催化剂用量达到提高呋喃酚收率的目的。如果能寻求一种途径,在环合反应过程中不断及时将/置换0出的醇从反应体系中移出,也能一定程度提高环合反应收率。

4结论

通过对呋喃酚环合反应研究,发现增加催化剂醇铝用量能提高呋喃酚选择性,醇铝在催化单醚合成呋喃酚过程中,醇铝中的烷氧基与反应体系中原料单醚和产物呋喃酚的芳氧基发生了交换,生成的醇与单醚或呋喃酚发生副反应降低了呋喃酚收率。通过对醇铝等作为呋喃酚环合反应催化剂的研究,探讨了呋喃酚环合反应机理,对呋喃酚环合反应催化剂的选择及工艺技术改进具有指导意义。

参考文献:

[1]Borivoj Richard Franko-Filipas ic.Synthesis of2,2-Dimethy-l7-benz ofu-

ranol[P].US3,320,286,1967-05-16

[2]Donald L Towns,Synthes is of2,2-Dimethy-l7-benz ofuranol[P].US3,

19,579,1968-12-31.

[3]Carl o Nerri,Villiam Giroldini,M arrio Traversoni,Guido Guizzi,Emilio

Perrotti,Antoni o Rinaldi.Process for the preparati on of2,3-dihydro-2, 2-di methy-l7-benzofuranol[P].US4,562,266,1985-12-31.

[4]肖光谱.邻苯二酚制备呋喃酚的合成方法[J].湖南化工,1994,

24(2):14~17.

[5]张正,王天桃.2,3-二氢-2,2-二甲基-7-苯并呋喃酚的合成

[J].江苏化工,1995,23(4):7~9.

17

第1期张建宇,等:呋喃酚环合反应研究

对乙酰氨基酚片溶出度测定

项目任务书一、项目描述 项目 3.4对乙酰氨基酚片溶出度测定姓名： 提出问题 如何测定对乙酰氨基酚片溶出度？欲使溶出度测定结果准确，实验过程应注意哪些问题？ 任务分析1．掌握片剂溶出度测定的方法以及溶出度测定仪的调试与使用。 2．掌握实验中影响溶出度测定结果的因素以及实验设计中针对这些影响因素所采取的措施。 3. 熟悉溶出度的概念，了解溶出度与口服固体制剂中药物吸收的关系，以及溶出度的测定在药物评价中的意义和运用。 4. 学会754紫外-可见分光光度计的正确使用。 相关知识及资料 溶出速度除与药物的晶型、颗粒大小有关外，还与制剂的生产工艺、辅料、贮存条件等有关。为了有效地控制固体制剂质量，除采用血药浓度法或尿药浓度法等体内测定法推测吸收速度外，体外溶出度测定法是一种较简便的质量控制方法。对于口服固体制剂，特别是对那些体内吸收不良的难溶性的固体制剂，以及治疗剂量与中毒剂量接近的药物的固体制剂，均应作溶出度检查并作为质量标准。 对乙酸氨基酚（扑热息痛）由Morse于1878年首次合成，是目前广泛应用的解热镇痛药，和其它解热镇痛药相比，它具有起效快、作用缓和而持久、不良反应小等特点，是世界各地医生和医院所推荐的安全有效的解热镇痛药。但其可压性差、易裂片，生产中多采用高黏度的黏合剂以解决外观问题，但崩解时间延长，不利于药物溶出。所以对乙酸氨基酚的溶出度是一项重要的质量指标。在实际应用中溶出度仅指一定时间内药物溶出的程度，一般用标示量的百分率表示，如药典规定30分钟内对乙酰氨基酚的溶出限度为标示量的80%。

二、材料清单 序号各种材料清单数量备注 1 乙酰氨基酚片 6 2 盐酸 3 氢氧化钠 4 溶出度测定仪 1 5 50毫升容量瓶 6 6 注射器 1 7 滤膜 6 8 烧杯等 9 754紫外-可见分光光度计1 10 说明：以上为一名学生所需材料 三、项目实施过程 （一）任务分析： 通过本模块的学习，学生明确 1. 在片剂中，溶出度检查的重要性，并掌握片剂溶出度测定的方法； 2. 能正确调试溶出度测定仪，并能熟练使用； 3.能了解溶出度与口服固体制剂中药物吸收的关系，以及溶出度的测定在药物评价中的意义和运用； 4. 能掌握实验中影响溶出度测定结果的因素以及实验设计中针对这些影响因素所采取的措施。 5. 能熟练使用754紫外-可见分光光度计，并了解其工作原理 6 对754紫外-可见分光光度计与溶出度测定仪进行清洁与维护。 7. 根据中国药典要求，检查对乙酰氨基酚片溶出度 （二）任务实施要求： 1、查找资料，了解对乙酰氨基酚片的药理作用，对乙酰氨基酚片的化学及物 理性质，并在课业报告中加以描述。

对乙酰氨基酚片的说明书

对乙酰氨基酚片的说明书 对乙酰氨基酚片的说明书 对乙酰氨基酚片。 本品每片含主要成份对乙酰氨基酚0.5克。辅料为：预胶化淀粉、糊精、羟丙甲纤维素、硫脲、硬脂酸镁、羧甲淀粉钠、碳酸钙、十二烷基硫酸钠。 本品为白色片、薄膜衣或明胶包衣片，除去包衣后显白色。 0.5g*10s。 用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。

口服。6—12岁儿童，一次0.5片。 12岁以上儿童及成人一次1片，若持续发热或疼痛，可间隔4—6小时重复用药一次，24小时内不得超过4次。 严重肝肾功能不全者禁用。 常规剂量下，对乙酰氨基酚的不良反应很少，偶尔可引起恶心、呕吐、出汗、腹痛、皮肤苍白等，少数病例可发生过敏性皮炎（皮疹、皮肤瘙痒等）、粒细胞缺乏、血小板减少、高铁血红蛋白血症、贫血、肝肾功能损害等，很少引起胃肠道出血。长期大量用药会导致肝肾功能异常。 1、本品为对症治疗药，用于解热连续使用不超过3天，用于止痛不超过5天，症状未缓解请咨询医师或药师。 2、对阿司匹林过敏者慎用。 3、不能同时服用其他含有解热镇痛药的药品（如某些复方抗感冒药）。 4、肝肾功能不全者慎用。

5、孕妇及哺乳期妇女慎用。 6、服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料。 7、对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。 8、本品性状发生改变时禁止使用。 9、请将本品放在儿童不能接触的地方。 10、儿童必须在成人监护下使用。 对乙酰氨基酚片为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制环氧化酶，选择性抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素的合成，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。对乙酰氨基酚片无明显抗炎作用。 1、应用巴比妥类（如苯巴比）或解痉药（如颠茄）的患者，长期应用本品可致肝损害。 2、本品与氯霉素同服，可增强后者的毒性。 3、如与其他药物同时使用可能会发生药物相互作用，详情请咨询医师或药师。

噻吩 嘧啶 吲哚性质对比

（1）水溶性。呋喃、噻吩、吡咯分子中杂原子的未共用电子对因参与组成环状共轭体系，失去或减弱了与水分子形成氢键的可能性，致使它们都较难溶于水。但吡咯因氮原子上的 氢还可与水形成氢键，故水溶性稍大。三者水溶性顺序为：吡咯（1∶17）＞呋喃（1∶35）＞噻吩（1∶700）。 （2）环的稳定性。呋喃、吡咯对氧化剂（甚至空气中的氧）不稳定，特别是呋喃可被氧化开环生成树脂状物；噻吩对氧化剂比较稳定，但在强氧化剂，如硝酸的作用下也可开环。三种杂环化合物对碱都稳定，对酸的稳定性则不同。噻吩对酸比较稳定，吡咯与浓酸 作用可聚合成树脂状物，呋喃对酸很不稳定，稀酸就可使环破坏，生成不稳定的二醛，并 聚合成树脂状物。这是因为杂原子参与环系共轭的电子对能不同程度地与质子结合，从而 部分地破坏了环状大π键，导致环的稳定性下降。 （3）酸碱性。三个化合物中，噻吩和呋喃既无酸性，也无碱性；吡咯从结构上看是一个仲胺，应具有碱性，但由于氮上的未共用电子对参与构成环状大π键，削弱了它与质子 的结合能力，因此吡咯的碱性极弱（p K＝0.4），比一般脂肪仲胺（p K≈10）的碱性弱 得多，它不能与酸形成稳定的盐，可以认为无碱性。另由于氮原子上的未共用电子对参与 环系的共轭，致使其电子云密度相对减小，氮原子上的氢能以质子的形式离解，所以吡咯 显弱酸性（p K＝17.5）。它可以看成是一种比苯酚酸性更弱的弱酸，能与固体氢氧化钾 作用生成盐，即吡咯钾。 这个钾盐不稳定，相对容易水解，但在一定条件下，它可以与许多试剂反应，生成一 系列氮取代产物。例如： 吡咯的氢化产物──四氢吡咯不含有芳香共轭体系，氮上的未共用电子对可与质子结合，因此碱性大大增加，与一般脂肪仲胺碱性相当。

对乙酰氨基酚和布洛芬

对乙酰氨基酚和布洛芬 如果物理降温没有效果，对于腋下温度超过38.5℃的宝宝，还是要使用退烧药。使用退烧药的目的主要有两点：其一是缓解发烧给宝宝带来的不适，以便宝宝能正常饮食和睡觉，为对抗疾病补充足够的能量和保持体力；其二是预防宝宝可能因为高烧引起的高热惊厥。提示一点：有过一两次高热惊厥通常不会对宝宝大脑发育造成影响，家长们不必过于担心。但反复高热惊厥对宝宝大脑多少会造成一些损伤，一部分会转变为复杂型高热惊厥或者癫痫，应该尽量避免。因此有过高热惊厥史的宝宝在体温达到38℃时就可以考虑药物降温。另外，降温是为了避免引发高热惊厥，因此使用退烧药降温的目的不是要把体温降到平时的正常温度，而是降低到38.5℃以下就可以了。 世界各国广泛使用的、经世界卫生组织推荐的、老少皆宜、经济实惠、使用安全性高的退烧药是两种经典口服药：对乙酰氨基酚和布洛芬。 对乙酰氨基酚是首选，适用于3个月以上的儿童和成人 这个药名比较拗口，大家可能会不太熟悉，但说起扑热息痛、必理通或者泰诺林这样的药名大家应该就不陌生了，它们是同一种药的不同名字，好比一个人身份证上的名字与这个人的各种绰号的关系一样。它们都是含单一有效成分“对乙酰氨基酚”的退烧药。 儿童服用对乙酰氨基酚的日常每次最大剂量为每千克体重15 毫克，每4 小时一次，一天最多4 次。举例来说，如果宝宝体重10千克，则每次能给的最大剂量是150 毫克，如果你手里的对乙酰氨基酚的浓度是每毫升含100 毫克的滴剂，那150毫克药量折算成喂药的体积便是1.5 毫升，也就是说，一个10 千克重的宝宝每次最大剂量可以服用1.5毫升，低于这个剂量的用量都是安全的，但不能超过。对乙酰氨基酚成人常规推荐剂量为每次500 毫克或650 毫克，每4～6小时一次，一天最多4 次，单次最大剂量1000 毫克，一天最大剂量4000毫克。对乙酰氨基酚孕期和哺乳期的女性都可以使用，不会伤害胎儿，也不会影响到哺乳中的宝宝。 对乙酰氨基酚合理剂量下使用安全性高，但超过最大剂量服用会造成肝损伤。常用的复方感冒药中，往往含有“对乙酰氨基酚”这个成分，如儿童用的氨酚烷胺颗粒、氨酚黄那敏颗粒、氨酚麻美糖浆、酚麻美敏混悬液，以及成人用的日夜百服咛、白加黑感冒片等。如果服用单一成分的对乙酰氨基酚退烧的同时，也在服用上述复方感冒药，就很容易因为重复用药导致对乙酰氨基酚过量，因此服药前要

部分含对乙酰氨基酚的药物

部分含对乙酰氨基酚的 药物 标准化管理处编码[BBX968T-XBB8968-NNJ668-MM9N]

1、双分伪麻（日用）/美扑伪麻（夜用）商品名：日夜百服咛 成分：日片（氨酚伪麻美芬片）：对乙酰氨基酚500毫克，盐酸伪麻黄碱30毫克，氢溴酸右美沙芬15毫克 夜片（氨麻美敏片Ⅱ）：对乙酰氨基酚500毫克，盐酸伪麻黄碱30毫克，氢溴酸右美沙芬15毫克，马来酸氯苯那敏2毫克 用法用量：日片（氨酚伪麻美芬片）：口服：成人和12岁以上儿童,一次1片，白天每6小时服1次。夜片（氨麻美敏片Ⅱ）：口服：成人和12岁以上儿童,夜晚或临睡前服1片。 2、美扑伪麻片商品名：新康泰克 成分：对乙酰氨基酚500毫克，盐酸伪麻黄碱30毫克，氢溴酸右美沙芬15毫克，马来酸氯苯那敏2毫克 用法用量：口服： 12岁以上儿童及成人,一次1片，每6小时服1次，24小时内不超过4次。 3、酚咖片商品名：加合百服宁 成分：对乙酰氨基酚500毫克，咖啡因65毫克 用法用量：口服：成人一次1片，每6小时服1次，24小时内不超过4次。 4、酚麻美敏混悬液商品名：泰诺 成分：对乙酰氨基酚32毫克，盐酸伪麻黄碱3毫克，氢溴酸右美沙芬1毫克，马来酸氯苯那敏毫克

5、对乙酰氨基酚混悬滴剂商品名：泰诺林 成分：对乙酰氨基酚克 6、氨酚双氢可待因片商品名：路盖克 成分：对乙酰氨基酚500毫克，酒石酸双氢可待因10mg 用法用量：口服。成人及12岁以上儿童：每4-6小时1-2片，每次不得超过2片，每日最大剂量为8片 7、复方氯唑沙宗片商品名：鲁南贝特 成分：对乙酰氨基酚，氯唑沙宗 用法用量：口服。一次2片，一日3-4次，疗程10日。 8、复方氯唑沙宗片 成分：对乙酰氨基酚, 氯唑沙宗0. 25g 用法用量：口服。一次2片，一日3-4次，疗程10日。 注意事项：服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料；不能同时服用与本品成分相似的其他抗感冒药

杂环化合物

第十七章 杂环化合物 一、写出下列化合物的构造式： 1，3－甲基吡咯 2，碘化N,N －二甲基四氢吡咯 3，四氢呋喃 4，β－氯代呋喃 5，α－噻吩磺酸 6，糠醛，糠醇，糠酸 7，γ－吡啶甲酸 8，六氢吡啶 9，β－吲哚乙酸 10，8－羟基喹啉 H 1. CH 3 N 2. N CH 3 CH 3 + I -O 3. 4. Cl O 5. S SO 3H 6. O O O CHO CH 2OH COOH 7. COOH N 8. N H 9. N H CH 2COOH 10. N 二、用化学方法区别下列各组化合物： 1，苯，噻吩和苯酚 解：加入三氯化铁水溶液，有显色反应的是苯酚。在浓硫酸存在下，与靛红一同加热显示蓝色的位噻吩。 2，吡咯和四氢吡咯 解：吡咯的醇溶液使浸过浓盐酸的松木片变成红色，而四氢吡咯不能。 3，苯甲醛和糠醛 解：糠醛在醋酸存在下与苯胺作用显红色。

三、用化学方法，将下列混合物中的少量杂质除去。 1，苯中混有少量噻吩 解：在室温下用浓硫酸处理，噻吩在室温与浓硫酸反应生成α－噻吩磺酸而溶于浓硫酸，苯不反应。 2，甲苯中混有少量吡啶 解：用浓盐酸处理，吡啶具有碱性而与盐酸生成盐溶于水相，分离出吡啶。 3，吡啶中有少量六氢吡啶。 解：六氢吡啶是仲胺，在氢氧化钠水溶液中与对甲基苯磺酰氯反应生成固体，过滤除去六氢吡啶。 四、试解释为什么噻吩，吡咯，呋喃比苯容易发生亲电取代反应而吡啶比苯难发生？ 解：噻吩，吡咯，呋喃是五元杂环化合物，属于多л－电子杂环化合物，芳环上电子云密度比苯大，所以易于发生亲电取代。而吡啶是六元杂环化合物，是缺л－电子杂环化合物，芳环上电子云密度小于苯环，所以难于发生亲电取代反应。 五、完成下列反应式：

对乙酰氨基酚干混悬剂(青岛) 说明书

【功能主治】 用于儿童普通感冒或流行性感冒引起的发热 也用于缓解轻至中度疼痛如头痛 关节痛 偏头痛 牙痛 肌肉痛 神经痛 痛经 您认为此药的治疗效果如何？ 【主要成分】 本品每袋含对乙酰氨基酚 . 克 辅料为 蔗糖 乳糖 交联聚维酮 淀粉 阿司帕坦 羧甲淀粉钠 香草醛 羧甲基纤维素钠 药用乙醇 【包装规格】 . g/袋 袋/盒
【用法用量】
本品服用时 用温开水冲服 振摇混匀
岁以下小儿用量见表
年龄 （岁） 体重（公 斤） ~ ~ ~ ~
一次用量 （袋） / / ~ / / ~
次数 若发热或疼痛不缓解 可每隔 ~ 小时再服一次 小时内 不超过 次 小儿用药剂量按体重每次 ~ 毫克/公斤
【不良反应】 偶见皮疹 荨麻疹 药热及粒细胞减少 长期大量用药会导致肝肾功能异常
您是否出现了以上不良反应？ 【注意事项】
.本品为对症治疗药 用于解热连续使用不超过 天 用于止痛不超过 天 症状未缓解 请咨询医师或药师 . 岁以下儿童应在医师指导下使用

.对阿司匹林过敏者慎用 .不能同时服用其他含有解热镇痛药的药品(如某些复方抗感冒药) .肝肾功能不全者慎用 .服用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料 .对本品过敏者禁用 过敏体质者慎用 .本品性状发生改变时禁止使用 .请将本品放在儿童不能接触的地方 .儿童必须在成人监护下使用 .如正在使用其他药品 使用本品前请咨询医师或药师
【禁忌】 严重肝肾功能不全者禁用 【药物相互作用】 .应用巴比妥类(如苯巴比妥)或解痉药(如颠茄)的患者 长期应用本品可致肝损害 本品与氯霉素同服 可增强后者的毒性 互作用 详情请咨询医师或药师 【药理作用】 本品能抑制前列腺素合成 具有解热镇痛作用 .如与其他药物同时使用可能会发生药物相 .

对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚与同类药物对比 1对乙酰氨基酚(APAP) 扑热息痛，化学名: N-(4-羟基苯基)-乙酰胺.白色结晶或结晶性粉末,无臭,味微苦,几乎不溶于冷水、石油醚，在热水、乙醇、丙酮中溶解。解热作用的强度与阿司匹林相近，镇痛和抗炎作用略差，仅对轻、中度疼痛有效。对乙酰氨基酚是一种常用的解热镇痛药,解热作用缓慢而持久,与乙酰水杨酸相比,刺激性小、极少有过敏反应。已成为应用广泛的解热镇痛类药物之一。 1.1合成方法 对乙酰氨基酚的合成方法很多，一般可分为二步法和一步法。 二步法：是将对硝基苯酚等原料还原成对氨基苯酚再酰化成对乙酰氨基酚。 一步法：是在同一反应器中，不分离出还原产物对氨基苯酚的情况下直接进行酰化合成对乙酰氨基酚，还原与酰化同时进行。 对于二步法生产对氨基苯酚，难以克服其生产过程中大量的三废污染。同时分离出来的对氨基苯酚极易被氧化，这降低了对乙酰氨基酚的产率。采用一步法不分离出对氨基苯酚直接进行酰化是解决上述问题的理想方法。 此外还有重排法和生化合成等其它路线，对羟基苯乙酮肟重排法是一个新型合成工艺，此方法没有副产物，产品后处理简单，生产成本低，污染小。

1.2不良反应 (1)对乙酰氨基酚的胃肠道不良反应较少，偶尔会有恶心、呕吐、腹痛等不适症状，短期服用很少出现胃肠道出血。早起出现面色苍白、食欲不振、恶心、呕吐等症状：在1至3天内出现腹痛、肝肿大和压痛、氨基转移酶升高及黄疽：4至6天后可发展为暴发性肝衰竭、扑翼样震颤、惊厥、心血管性虚脱、呼吸抑制、昏迷甚至死亡。 (2)对乙酰氨基酚能使阿司匹林过敏患者的支气管痉挛加重。 (3)过量服用会造成肾小管坏死、肾脏衰竭、暴发性肝功能衰竭，正常剂量长期服用，也会造成肾损害。妇女在妊娠期服用此药可造成羊水过多和新生儿肾衰。 (4)引起血小板减少性紫癜，停药后能恢复正常，长期使用还可引起其它血细胞的减少。 (5)引起过敏性体克、荨麻疹、皮炎伴瘙痔等皮肤病，但数天后会消退。 (6)动物实验表明，大剂量长期服用会削弱雄性大鼠的生殖能力，还可抑制动物的甲状腺功能。 2阿司匹林 乙酰水杨酸，为白色结晶或粉末。无臭或微有醋酸臭，易水解。是一种历史悠久的解热镇痛药。口服易吸收，在全身组织分布广泛，作用强，在广泛应用于发热、头痛、神经痛、肌肉痛、风湿热、急性风湿性关节炎等的治疗。 不良反应

对乙酰氨基酚片制备资料讲解

对乙酰氨基酚片制备

对乙酰氨基酚片制备 一、实验材料与仪器 材料：对乙酰氨基酚淀粉 6%羟丙基甲基纤维素 13%淀粉浆羟甲基淀粉钠硬脂酸镁 仪器：单冲压片机乳钵台式天平烘箱 14目尼龙网制 80目筛 14目筛分析天平四用仪六管崩解仪碎度检查仪紫外分光光度计 二、实验内容 1、处方：对乙酰氨基酚（50g）（主药） 淀粉（7g）(填充剂) 6%羟丙基甲基纤维素（适量）（黏合剂） 13%淀粉浆（适量）（黏合剂） 羟甲基淀粉钠（0.5g）(崩解剂) 硬脂酸镁（0.5g）（润滑剂） 制成100片 2、制法：按处方量称取对乙酰氨基酚和淀粉，将原辅料混合装筛磨粉后过80目。以6%羟丙基甲基纤维素和13%淀粉浆混合粘合剂制软材,14目尼龙网制湿颗粒，湿颗粒在60～70℃干燥后14目整粒, 加羧甲淀粉钠、硬脂酸镁混匀,用平顶冲模压片。 三、质量检测 1、外观检查：取样品100片，平铺于白底版上，置于75w光源下 60cm，距离片剂30cm,以肉眼观察30秒钟。 2、重量差异限度

平均片量：0.3g以下装量差异限度：±7.5% 平均片量：0.3g及0.3g以上装量差异限度：±5% 检查方法：取供试品20片，紧密称定总重量，求的平均片重，再精密称定各片的重量，每片重量与平均片重相比较，超出重量差异限度有片剂不得多于2片，并不得有1片超出限度的1倍。 片重差异=（每片重量-平均片重）／平均片重×100% 3、崩解时限检查 取药片6片,分置于吊篮的六支玻璃管中,每管各加1片,加入挡板,吊篮挂于金属支架上,侵入盛有37±1℃水的1000ml烧杯中，启动崩解仪，按一定的频率的幅度往复运动（每分钟30——32次）。从片剂置于玻璃管时开始记时，至片剂全部崩解成碎片并全部通过管底筛网止，如有一片崩解不全，应另取6片复试，均应符合规定。要求调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。 片剂类型崩解时限 压制片 15min 薄膜衣片 30min 4、硬度 药典没有明确规定，一般认为普通片剂硬度在50N以上，抗张度在1.5至3.0MPa为好。用四用仪测定，结果50N以上为好。 5、脆碎度

呋喃、噻吩和吡咯 结构与芳香性

呋喃、噻吩和吡咯→ 结构与芳香性 结构与芳香性性质衍生物呋喃、噻吩与吡咯结构相似，都是由一个杂原子和四个碳原子结合构成的化合物。从结 构上它们可以看做是由O、S、NH分别取代了1，3-环戊二烯（也称为茂）分子中的CH后得到的化合物。但从化学性质上看，它们与环戊二烯并无多少相似之处，倒是与苯非常类似。例如，呋喃、噻吩、吡咯这三个化合物都非常容易在环上发生亲电取代反应，而不太容易发生加成反应。这说明用上述三个结构来代表这三个化合物存在着某种片面性。 按照杂化理论的观点，呋喃、噻吩、吡咯分子 中四个碳原子和一个杂原子间都以sp杂化轨道 形成σ键，并处于同一平面上，每一个原子都剩 一个未参与杂化的p轨道（其中碳原子的p轨道上 各有一个电子，杂原子的p轨道上有两个电子）。 这五个p轨道彼此平行，并相互侧面重叠形成一个 五轨道六电子的环状共轭大π键，π电子云分布 于环平面的上方与下方（见图16-1），其π电子 数符合休克尔的4n+2规则（n=1）。这三个化合物 所形成的共轭体系与苯非常相似，所以它们都具有 类似的芳香性。 但是，这三个化合物所形成的共轭体系与苯并不完全一样，主要表现在以下两处：

（1）键长平均化程度不一样。苯的成环原子种类相同，电负性一样，键长完全平均化（六个碳碳键的键长均为140pm），其电子离域程度大，π电子在环上的分布也是完全均匀的。这三个化合物都有杂原子参与成环，由于成环原子电负性的差异，使得它们分子键长平均化的程度不如苯，电子离域的程度也比苯小，π电子在各杂环上的分布也不是很均匀，所以呋喃、噻吩、吡咯的芳香性都比苯弱。三种杂环分子中共价键的长度如下： 另外，由于这三个杂环所含杂原子的电负性也各不相同，各环系中电子云密度的分布也不一样，所以它们之间的芳香性有差异。氧是三个杂原子中电负性最大的，呋喃环π电子的离域程度相对较小，所以其芳香性最差；硫的电负性小于氧和氮，与碳接近，噻吩环上的电子云分布比较均匀，π电子离域程度较大，因此其芳香性最强，与苯差不多；氮的电负性介于氧和硫之间，吡咯环的芳香性也介于呋喃和噻吩之间。这三种杂环化合物芳香性强弱顺序如下： （2）环上平均π电子云密度大小不一样。苯分子形成的是一个六轨道六π电子的等电子共轭体系，而三种杂环形成的是五轨道六π电子的多电子共轭体系，其环上平均π电子云密度要比苯大，因此被称作多π芳杂环。它们的亲电取代反应活性都比苯高。

对乙酰氨基酚在儿科中的应用

对乙酰氨基酚在儿科中的应用 文章来源： 2005-12-19 16:50:46 丁玉红 2005-12-13 13:41:08 中华医学研究杂志 2003年12月第3卷第12期 对乙酰氨基酚作为解热镇痛药应用于小儿的普通感冒或流行感冒引起的发热，也用于缓解中度疼痛，如头痛、肌肉痛、牙痛等，本文介绍此类药物的药理作用，体内过程，不良反应以及应用原则和剂量，以达到安全有效地使用本药物的目的。 1 对乙酰氨基酚的作用及机制 对乙酰氨基酚为乙酰苯胺类镇痛药，其解热作用与阿司匹林相似，而镇痛作用较弱，抗炎作用极微。主要用于疼痛、发热的对症治疗。解热作用可能是通过下丘脑体温调节中枢而起作用，可能与下丘脑的前列腺素合成受到抑制有关。其镇痛作用可能是通过抑制中枢神经系统中前列腺素的合成（包括抑制前列腺素合成酶）以及阻断痛觉神经末梢的冲动而产生镇痛，后者可能与抑制前列腺素或其它能使痛觉受体敏感的物质（如5-羟色胺、缓激肽等）的合成有关。本品治疗剂量对心血管和呼吸系统无影响［1～3］。 2 对乙酰氨基酚在体内的吸收、代谢 对乙酰氨基酚口服后自胃肠道吸收迅速，完全，吸收速率与胃排空有关［4］，生物利用度约70%～90%，与剂量有关。血药浓度10～60min达峰，体内分布均匀，血浆蛋白结合率25%，但随浓度升高而增加。本品可透过胎盘［5］，进入母乳。Mathoson等［6］报道哺乳母亲服用对乙酰氨基酚引起婴儿皮疹，但并未发现其它不良反应［7～10］，美国儿科学会认为对乙酰氨基酚与母乳喂养并无矛盾［11］。本品消除半衰期在1～3h之间，并随剂量加大而延长。 对乙酰氨基酚主要经肝微粒体酶代谢［12］，80%～85%与葡萄糖醛酸结合，少量与硫酸结合，少于5%以原形排出。但新生儿及低年龄（小于9岁）儿童与大龄儿童（大于12岁及成人）相比，多与硫酸结合而排出，但总的清除并无差别［13，14］，一个有毒的中间代谢产物正-乙酰-对苯醌亚胺（N-acetyl-p-benzoquinoneimine，NAPQI）由肝微粒体混合功能氧化酶代谢对乙酰氨基酚产生，经与谷胱甘肽结合而失去毒性，但在服用过量时可引起NAPQI累积，耗竭谷胱甘肽。 3 对乙酰氨基酚的不良反应 对乙酰氨基酚不良反应较少且温和，少数病例发生血象改变，如粒细胞、白细胞、血小板缺乏，可能与代谢物对胺基苯酚有关，尤其是长期大量使用时。偶见皮疹等过敏反应。过量可产生肝损伤，黎七雄等［15］用小鼠研究肝毒性的作用原理，发现对乙酰氨基酚使小鼠肝微粒体谷胱甘肽转移酶和谷胱甘肽含量明显下降，电镜下可见肝微粒体、线粒体膜严重损坏。原因可能与NAPQI

12.对乙酰氨基酚片

TS-MF-1012-00 对乙酰氨基酚 工 艺 规 程 山西信谊制药有限公司 质量保证部 二OO二年

目录 1、产品概况 2、处方和依据 3、生产工艺流程图 4、操作过程及工艺条件 5、设备一览表及主要设备生产能力 6、工艺（环境）卫生、技术安全及劳动保护 7、原辅料消耗定额、技经指标及计算方法 8、包装要求、说明书、贮藏方法 9、原辅料、中间产品及成品的质量标准和技术参数 10、劳动组织与岗位定员 11、支持文件 12、附页

对乙酰氨基酚 工艺规程 1.产品概况 1.1产品名称：对乙酰氨基酚片 汉语拼音：Duiy ixian’anjifen pian 英文名：Paracetanmol Tabnlets 1.2规格：0.3g 1.3执行标准：中国药典2000年版二部 批准文号：国药准字H14021416 剂型：片剂 1.4性状：本品为白色片。 1.5溶出度：≥80% 1.6成品率：≥97.0% 1.7含量限度：本品含对乙酰氨基酚（C8H9NO2）应为标示量的95.0%～ 105.0%。 1.8有效期：二年。

2．处方和依据 2.1处方：原辅料名称每万片用量（g）原辅料处理 对乙酰氨基酚3000 过80目筛 碳酸钙60 过100目筛 糊精50 过100目筛 淀粉220 过100目筛 5%羟丙甲纤维素溶液680 过100目筛 羧甲淀粉钠50 过100目筛 硬脂酸镁20 过40目筛2.2依据：中国药典2000版二部 2.3每片成份及含量：

3.生产工艺流程图 3.1生产工艺总流程图（另附） 3.2制粒生产工艺流程图（20万片/料） （见下页）

关于对乙酰氨基酚用药剂量的考虑

发布日期20120702 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 标题关于对乙酰氨基酚用药剂量的考虑 作者赵德恒 部门化药临床一部 正文内容 对乙酰氨基酚，也称扑热息痛，为非那西丁的一个活性代谢物，首先发现于19世纪末，目前已成为临床应用十分广泛的解热镇痛药。随着上市后安全性监测数据的大量积累， 人们对其安全性认识不断清晰和全面，更加关注用药剂量与肝毒性的关系，从而保障患者 的安全用药。 1.药物特性 对乙酰氨基酚的作用机制多年来一直存在争论，目前一般认为是通过抑制环氧化酶-3(COX-3)起作用。 该药口服后90%经肝脏代谢，其中60%与葡萄糖醛酸结合，30%与硫酸结合，均形成无毒性物质经肾脏排出。4%-5%的药物，经肝脏细胞色素P450氧化酶系统代谢产生N- 乙酰苯亚胺基醌(NAPQI)，后者与谷胱甘肽共价结合而失去毒性由肾脏排出。当摄入对乙 酰氨基酚剂量远远超过治疗剂量时，可导致葡萄糖醛酸化和硫酸化通路饱和，大量的对乙 酰氨基酚转由细胞色素P450系统代谢导致谷胱甘肽被迅速消耗。谷胱甘肽储存量下降到 正常的30%以下时，未与其共价结合的NAPQI与肝细胞大分子共价结合而导致肝细胞的

损害和环死。 2.主要应用范围 对乙酰氨基酚在国内外已上市多年，除少数单药用于解热镇痛外，多数是与其他抗感冒药物组成复方抗感冒药，用于伴有发热或疼痛等感冒症状的短期对症治疗。也有部分和阿片类药物组成复方制剂用于镇痛治疗。 3.对乙酰氨基酚的用药剂量 3.1 国外用药剂量 对乙酰氨基酚用于抗感冒短期对症治疗时，国外口服制剂的成人常用剂量为每次 0.65-1.0g，每日最大量为4.0g。 因从1998年至2003年的研究数据显示，对乙酰氨基酚已成为美国患者导致急性肝功能衰竭的主要原因，而其中48%是由于过量使用导致，美国FDA于2011年1月13日发布安全性公告，将含对乙酰氨基酚和阿片类复方的处方药品中，每个单剂的对乙酰氨基酚含量由500mg降低至325mg,每次给药片（粒）数和给药间隔不变，每日最大用量为4.0g。英国早在1998年即开始控制对乙酰氨基酚的超量使用，每日推荐用量与美国基本相同。 3.2 国内用药剂量 对乙酰氨基酚在国内推荐用于解热镇痛的用量与国外有所不同。 由于上市时间较早，国内外均无系统的对乙酰氨基酚临床研究数据。据《新编药物学》收载，口服一次0.3-0.6g，一日0.6-1.8g，最大量为一日2.0g。《临床药理学》收载，一次0.25-0.5g，最大量为一日2.0g。《临床医师/药师用药指南》收载，一次0.3-0.6g，最大量为一日2.0g。 经查询国内公开发表的文献，对其中涉及含对乙酰氨基酚的复方抗感冒药多篇临床研

对乙酰氨基酚注射液

对乙酰氨基酚注射液说明书 兽用非处方药 【兽药名称】通用名称：对乙酰氨基酚注射液 商品名称：无 英文名称：Paracetamol Injection 汉语拼音：Duiyixian’anjifen Zhusheye 【主要成分】对乙酰氨基酚 【性状】本品为几乎无色略带黏稠的澄明液体。 【药理作用】药效学对乙酰氨基酚具有解热、镇痛与抗炎作用。解热作用类似阿司匹林，但镇痛和抗炎作用较弱。其抑制丘脑前列腺素合成与释放的作用较强，抑制外周前列腺素合成与释放的作用较弱。对血小板及凝血机制无影响。主要作为中小动物的解热镇痛药，用于发热、肌肉痛、关节痛和风湿症。 药动学内服吸收快，30分钟后血药达峰浓度。主要在肝脏代谢，大部分与葡萄糖醛酸或硫酸结合后经肾排出。在肝内，部分药物去乙酰基而生成对氨基酚，后者氧化成亚氨基醌。亚氨基醌在体内能氧化血红蛋白使之失去携氧能力，可造成组织缺氧、发绀，红细胞溶解、黄疸和肝脏损害等不良反应。 【适应证】用于家畜的解热镇痛，主要治疗动物的发热、肌肉痛和风湿症等。【用法与用量】肌内注射：一次量，马、牛50～100ml；羊5～20ml；猪5～10ml；犬 1～5ml。 【不良反应】偶见厌食、呕吐、缺氧、发绀，红细胞溶解、黄疸和肝脏损害等症。【注意事项】（1）猫禁用，因给药后可引起严重的毒性反应。 （2）大剂量可引起肝、肾损害，在给药后12小时内使用乙酰半胱氨酸或蛋氨酸可以预防肝损害。肝、肾功能不全的患畜及幼畜慎用。 【休药期】暂无规定。 【规格】10ml:1g 【包装】10ml*10支/盒 【贮藏】遮光，密闭保存。 【有效期】2年 【生产日期】见喷码 【生产批号】见喷码 【有效期至】见喷码

对乙酰氨基酚简介)

【英文名称】 Paracetamol 对乙酰氨基酚 [1] 【其他名称】扑热息痛，退热净，醋氨酚，Acetaminophen，Apamid，APAP 【常用商品名】；；醋氨酚；；；；；泰诺；对乙酰氨基酚；； 【适应证】 1.轻到中度的偏头痛的发作期治疗和难治性偏头痛。 2.奋力性和月经性头痛。 3.慢性发作性偏侧头痛。 4.紧张型头痛。 5.良性器质性头痛。 6.用于发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关节痛以及 神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。尤其用于对或不能耐受的患者。对 各种剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。 【药品分类】神经系统用药-抗偏头痛药 对乙酰氨基酚为解热镇痛药，国际非专有药名为Paracetamol。它是最 常用的非甾体抗炎解热镇痛药，解热作用与阿司匹林相似，镇痛作用较弱，无抗炎抗风湿作用，是乙酰苯胺类药物中最好的品种。特别适合于不能应用 羧酸类药物的病人。用于感冒、牙痛等症。 成分 名称：对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚片 [2] 化学名：N-(4-羟基苯基)乙酰胺 又称：对羟基苯基乙酰胺；；；对羟基乙酰苯胺； 英文名称：4-Acetamino phenol;N-(4-hydroxyphenyl)-Acetamide;4'-hydroxyacetanilide 分子式：C8H9NO2 分子式 分子量：151.170 结构：见图CAS No.：103-90-2 上游原料：性状：棱柱体结晶或白色结晶性粉末。无臭，味微苦。 熔点：168-172℃ 沸点： 相对密度：1.293(21/4℃) 结构简式 稳定性： 毒性： 溶解情况：能溶于乙醇、丙酮和热水，微溶于水，不溶于石油醚及苯。 其它性质：饱和水溶液pH值5.5-6.5。 性状：白色结晶或结晶性粉末；无臭，味微苦。 1 药理毒理 1.1 对乙酰氨基酚是(phenacetin)的体内代谢产物，属于苯胺类。通过抑制体温调节前列腺素合成，减少素PGE1缓激肽和组胺等的合成和释放，

常见含对乙酰氨基酚的药品

于对乙酰氨基酚解热镇痛效果不错，胃肠道刺激小，所以许多解热镇痛复方制剂都含有对乙酰氨基酚。 当前市场可见多种制剂规格，如： 速效感冒胶囊（每片含对乙酰氨基酚250mg、咖啡因15mg、人工牛黄10mg、扑尔敏3mg）， 小儿速效感冒冲剂（主含对乙酰氨基酚、扑尔敏、咖啡因、人工牛黄）， 氨酚可待因片（对乙酰氨基酚0.5g、可待因8.4mg）， 雅司达（每片含对乙酰氨基酚0.5g）， 丽珠感乐（每片含对乙酰氨基酚162.5mg、特非那丁15mg、盐酸伪麻黄碱15mg），散利痛（每片含对乙酰氨基酚250mg、丙基非那宗150mg、咖啡因50mg），康利诺片（每片含对乙酰氨基酚500mg、盐酸伪麻黄碱30mg、扑尔敏2mg）， 快克（每胶囊含对乙酰氨基酚250mg，盐酸金刚烷胺100rng、人工牛黄10mg、咖啡因15mg）， 感康（每片含对乙酰氨基酚250mg、金刚烷胺100mg、人工牛黄10mg、咖啡因15mg），感力克（每胶囊含对乙酰氨基酚250mg、盐酸金刚烷胺100mg、马来酸氯苯那敏2mg、人工牛黄10mg、咖啡因15mg）， 泰诺感冒片（每片含对乙酰氨基酚325mg、盐酸麻黄碱30mg、氢溴酸右美沙芬15mg、扑尔敏2mg）， 泰诺儿童感冒咳嗽糖浆（每5ml含扑热息痛160mg、扑尔敏1mg、盐酸伪麻黄碱15mg、氢溴酸右美沙芬15mg）， 百服宁（乙酰氨基酚薄膜衣片，每片含有效成分对乙酰氨基酚500mg），

必利康胶囊（含对乙酰氨基酚、癸烷胺盐酸盐、人工牛黄、咖啡因、扑尔敏）， 感冒清片（含对乙酰氨基酚、盐酸吗啉胍、马来酸氯苯那敏以及中药大青叶、穿心莲、板蓝根、金盏银盘、岗梅、山芝麻等）， 强力银翘片（主含对乙酰氨基酚、维生素C、银花、连翘等）， 999感冒灵（内含对乙酰氨基酚、扑尔敏、金银花、菊花、岗梅等）， 圣济感冒灵（主含对乙酰氨基酚、扑尔敏、三叉苦、金盏银盘、野菊等）， 康得（又名美扑伪麻片，主含对乙酰氨基酚500mg、氢溴酸右美沙芬15mg、盐酸伪麻黄碱30mg、马来酸氯苯那敏2mg等）。

对乙酰氨基酚注射液说明书

对乙酰氨基酚注射液说明书 【药品名称】 通用名：对乙酰氨基酚注射液 英文名：Paracetamol Injection 汉语拼音：Duiyixian’anjifen Zhusheye 本品主要成分及其化学名称为：本品主要成分为对乙酰氨基酚，其化学名为N-（4-羟基苯基）乙酰胺。 其结构式为： HO NH CH3 O 分子式：C 8H 9 NO 2 分子量：151.16 【性状】本品为无色或几乎无色略带粘稠的澄明液体。 【药理毒理】本品为乙酰苯胺类解热镇痛药。通过抑制下丘脑体温调节中枢前列腺素合成酶，减少前列腺素PGE1的合成和释放，导致外周血管扩张、出汗而达到解热的作用，其解热作用强度与阿司匹林相似；通过抑制前列腺素PGE1、缓激肽和组胺等的合成和释放，提高痛阈而起到镇痛作用，属于外周性镇痛药，作用较阿司匹林弱，仅对轻、中度疼痛有效。本品无明显抗炎作用。 急性毒性试验结果：小鼠经口LD 50为338mg/kg，腹腔注射LD 50 为500mg/kg。 【药代动力学】血浆蛋白结合率为25%。90%～95%在肝脏代谢，主要与葡萄糖醛酸、硫酸及半胱氨酸结合。中间代谢产物对肝脏有毒性作用。T 1/2 一般为1～4小时（平均为2小时），肾功能不全时不变，但在某些肝病患者可能延长，老年人和新生儿可有所延长，而小儿则有所缩短。本品主要以葡萄糖醛酸结合的形式从肾脏排泄，24小时内约有3%以原形随尿排出。 【适应症】用于发热，也可用于缓解轻中度疼痛，如头痛、肌肉痛、关节痛以及神经痛、痛经、癌性痛和手术后止痛等。本品可用于对阿司匹林过敏或不能耐受的患者。本品对各种剧痛及内脏平滑肌绞痛无效。 【用法用量】肌内注射一次0.15 g～0.25g。本品不宜长期应用，退热疗程一般不超过3天，镇痛不宜超过10天。

第11章 杂环化合物答案

思考题答案 思考题11-1 命名下列化合物： （1）2-氯呋喃（2）2-乙酰噻吩（3）5-甲基咪唑（4）3-吡啶甲酸（5）5-氨基-2-羟基嘧啶（6）5-羟基吲哚（7）6-甲基-2-羟基嘌呤（9）8-羟基喹啉思考题11-2吡咯、呋喃、噻吩的硝化、磺化反应能否在强酸条件下进行？为什么？ 答：不能，因为吡咯、呋喃、噻吩对酸不稳定，容易开环发生聚合反应。 思考题11-3吡咯与乙酸酐反应不形成N-乙酰基吡咯，而形成α-乙酰基吡咯，为什么？ 答：吡咯亲电取代反应很容易进行。这是由于环上五个原子共有六个π电子，故π电子出现的几率密度比苯环大。换句话说，吡咯环上的杂原子N有给电子的共轭效应，能使杂环活化。所以，在亲电取代反应中的速度比苯环快的多。 思考题11-4比较苯、吡咯、吡啶环上发生亲电取代反应的活性顺序，并解释之。 答：吡咯>苯>吡啶。因为吡咯亲电取代反应很容易进行。吡咯环上的杂原子N有给电子的共轭效应，能使杂环活化。所以，在亲电取代反应中的速度比苯环快的多。而吡啶亲电取代反应很难进行。这是由于环上六个原子共有六个π电子，吡啶环中氮原子的电负性大于碳原子，使电子云会偏向氮原子，使得环上电子云密度比苯环小，称为缺电子的芳杂环或者少电子的芳杂环。所以吡啶的化学性质比苯更钝化，发生亲电取代反应更困难。 思考题11-5比较下列化合物的碱性强弱顺序： 答：二甲胺> 甲胺> 氨> 苯胺> 吡咯 习题答案 1．命名下列化合物或写出结构式： （1）2-甲基呋喃（2）2,3,4,5-四碘吡咯（3）4-甲基-2-硝基吡咯 （4）3-噻吩磺酸（5）2-呋喃甲醛（糠醛）（6）3-吡啶甲酰胺 （7）N-甲基咪唑（8）8-羟基喹啉(9)2-乙基-4-羟基噻唑 （10）2-甲基-5-氨基嘧啶（11）8-甲基-6-羟基嘌呤（12）3-羟基吲哚 2．将下列化合物按碱性递增的顺序排列： （1）乙胺>氨> 吡啶> 苯胺> 吡咯 （2）六氢吡啶> 吡啶> 嘧啶> 吡咯

对乙酰氨基酚栓

对乙酰氨基酚栓说明书 请仔细阅读说明书并按说明使用或在药师指导下购买和使用。 [药品名称] 通用名称：对乙酰氨基酚栓 英文名称：Paracetamol Suppositories 汉语拼音：Duiyixian’anji fen Shuan [成份] 每粒含对乙酰氨基酚0.3克。辅料为半合成脂肪酸甘油酯。 [性状] 本品为乳白色至微黄色栓。 [作用类别]本品为解热镇痛类非处方药药品。 [适应症] 用于普通感冒或流行性感冒引起的发热，也用于缓解轻至中度疼痛如头痛、关节痛、偏头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、痛经。 [规格]0.3克 [用法用量] 直肠给药。将药栓单个撕开(见图1)，再从塑料片分离处撕开取出药栓(见图2)，患者取侧卧位，将药栓塞入肛门内。6岁以上儿童及成人一次1粒，若持续发热或疼痛，可间隔4～6小时重复一次。24小时内不超过4粒。 [不良反应]偶见皮疹、荨麻疹、药热及粒细胞减少。长期大量用药会导致肝肾功能异常。[禁忌] 严重肝肾功能不全者禁用。 [注意事项] 1.本品为对症治疗药，用于解热连续使用不超过3天，用于止痛不超过5天，症状未缓解请咨询医师或药师。 2.6岁以下儿童应在医师指导下使用。 3.对阿司匹林过敏者慎用。 4.孕妇及哺乳期妇女慎用。 5.不能同时服用其他含有解热镇痛药的药品（如某些复方抗感冒药）。 6.肝肾功能不全者慎用。 7.使用本品期间不得饮酒或含有酒精的饮料。 8.对本品过敏者禁用，过敏体质者慎用。 9.本品性状发生改变时禁止使用。 10.请将本品放在儿童不能接触的地方。 11.儿童必须在成人监护下使用。 12.如正在使用其他药品，使用本品前请咨询医师或药师。 13.本品在高气温下受热易熔化变形，但稍有变形、变软并不影响疗效，仍可将药栓冷冻后再撕开使用。

对乙酰氨基酚的合成完整版

对乙酰氨基酚的合成 Document serial number【NL89WT-NY98YT-NC8CB-NNUUT-NUT108】

对乙酰氨基酚的合成 一．物理性质： 白色结晶性粉末，无臭，味微苦。从中得棱柱体结晶。易溶于热水或，溶于，微溶于水，不溶于及苯。熔点168~171℃。(21/4℃)。饱和水溶液pH值。二．合成路线 1 以硝基苯为原料 优点：流程短，原料易得，三废相对较少，从起始原料硝基苯到终产物可采用“一锅煮”法，收率尚可；缺点：原料硝基苯为易燃易爆液体，毒性大。浓硫酸随原料进入反应系统后与钯反应，使Pd/C催化剂失活[5]，工艺不稳定，且提取时用的苯胺溶液易燃，有腐蚀性，属高毒化学品，可污染水体。 2 (1)以对硝基酚为原料 优点：可采用“一锅煮”法，不需分离纯化对氨基酚，避免了中间体对氨基酚的氧化，简化了工艺路线，降低了生产过程中的杂质含量，提高了产品纯度，产品质量和外观都有很大提高。反应可在固定床反应器或反应釜中进行，产物可以连续移出，适于大规模工业化生产，是目前国内外大力提倡的合成方法；缺点：酰化加热140 ℃，温度略高。 (2)以对硝基酚一步合成法 因为对硝基酚性质稳定, 有利于工业化生产, 故选用对硝基酚为原料。 .(3)以硝基酚为原料 以PN P 为原料, 在醋酸和醋酐混合液中, 用5%PdC 作催化剂, 催化氢化继而乙酰化, 一步合成A PA P, 总收率为80 %。美国专利采用5 % PdC催化剂将PN P 还原一半后加入乙酐, 使加氢与酰化同时进行, 总收率为81. 2 %。 (4)以对硝基酚为原料, 对硝基酚氢化、酰化一步合成对乙酰氨基 主反应: 副反应:： 此工艺由于避免了分离和提纯容易被氧化的中间体对氨基酚, 不但缩短了工艺路线, 而且 减少了对氨基酚的氧化, 从而减少了杂质的生成量,产品APAP 的质量、纯度、颜色及外观都很好，缺点：该反应是复杂的多相催 3 以对氨基酚为原料 微波辐射是新兴的绿色合成技术，微波能量能穿过容器直接进入反应物内部并只对反应物和溶剂加热，且加热均匀，防止反应物和产物因过热而分解。反应时间短，收率较高，操作简单，能耗小，污染少。 4 以对羟基苯乙酮为原料 优点：副产物少，产品后处理简单，污染小，成本低、收率较高（以对羟基苯乙酮计%× %= %），产品纯度高；缺点：起始原料对羟基苯乙酮来源较少，价格较高。肟化使用的盐酸羟胺毒性大，有刺激性。若使用强无机质子酸作为催化剂[15]，腐蚀设备较重且分离困难。若使用Hβ分子筛作催化剂，则制备催化剂的时间太长。但可, 取得了较好的效果。 5 （1）以苯酚为原料 优点：原料易得，价格低廉，污染较小；缺点：反应步骤多，原料、试剂品种多，致后处理繁琐，总收率太低（以苯酚计82 %× %× %× %= %）。

第十六章-杂环化合物

第十六章杂环化合物 教学要点： 掌握五元杂环化合物的结构、性质；了解吡啶和生物碱。 教学时数： 6 学时 教学方法：教师讲授、 教学手段：多媒体、自制模型 第一节杂环化合物的分类和命名 杂环大体可分为：单杂环和稠杂环两类。 1. 分类： 稠杂环是由苯环与单杂环或有两个以上单杂环稠并而成。 2．命名：杂环的命名常用音译法，是按外文名称的音译，并加口字旁，表示为环状化合物。如杂环上有取代基时，取代基的位次从杂原子算起用1，2，3，4，5……（或可将杂原子旁的碳原子依次编为α ,β, γ, δ …）来编号。

如杂环上不止一个杂原子时，则从O,S,N 顺序依次编号，编号时杂原子的位次数字之和应最小： 五元杂环中含有两个杂原子的体系叫唑（azole） 第二节五元杂环化合物 一.含有一个杂原子的五元杂环单环体系:呋喃，噻吩，吡咯。 （1）呋喃，噻分，吡咯的电子结构和光谱性质。 电子结构：这三个杂环化合物中，碳原子和杂原子均以sp2杂化轨道互相连接成σ健，并且在一个平面上，每个碳原子及杂原子上均有一个p轨道互相平行，在碳原子的p轨道中

有一个p电子，在杂原子的p轨道中有两个p电子，形成一个环形的封闭的π电子的共轭体系。这与休克尔的4n+2规则相符，因此这些杂环或多或少的具有与苯类似的性质，故称之为芳香杂环化合物。 芳香性大小,试验结果表明: 光谱性质：IR: νc-H = 3077~3003cm-1,νN-H = 3500~3200 cm-1(在非极性溶剂的稀溶液中，在3495 cm-1，有一尖峰。在浓溶液中则于3400 cm-1,有一尖峰。在浓和淡的中间浓度时，两种谱带都有),杂环C＝C伸缩振动:1600~1300 cm-1（有二至四个谱带）。 NMR：这些杂环化合物形成封闭的芳香封闭体系，与苯环类似，在核磁共振谱上，由于外磁场的作用而诱导出一个绕环转的环电流，此环电流可产生一个和外界磁场方向相反的感应磁场，在环外的质子，处在感应磁场回来的磁力线上，和外界磁场方向一致，在去屏蔽区域，故环上氢吸收峰移向低场。化学位移一般在7ppm左右。 呋喃：α－H δ=7.42ppm β－H δ=6.37ppm 噻吩：α－H δ=7.30ppm β－H δ=7.10ppm 吡咯：α－H δ=6.68ppm β－H δ=6.22ppm 二．呋喃，噻吩，吡咯的制备。 1.玉米心，稻糠，花生壳，大麦壳，高粱秆等用稀硫酸处理得戊糖，戊糖失水得糠醛，