TGF信号通路对肺发育的影响
TGF信号通路对肺发育的影响
肺脏是重要的呼吸器官，承担着人体血氧交换的功能。而肺发育不全及肺结构性功能障碍是新生儿致死的一个重要原因。TGF-β转化生长因子是多效能细胞因子，具有广泛的生物活性。其所在的TGF-β信号通路对肺发育过程中的许多阶段都有着重要的调控作用。以下将从TGF-β信号表达对肺发育过程中各环节所产生的影响的角度介绍TGF-β与肺发育及相关结构性疾病之间的关系。
一.肺脏的发育过程：
肺发育的过程是一个肺组织表面积不断扩大、肺泡毛细血管网络不断延展的过程，而最终形成具有气体交换功能的完整肺结构有赖于胚胎期及出生后各个时期肺分支化步骤的顺利进行，而每个时期肺分支化的过程都有其各自的特点。
在组织学上，肺发育和成熟分成四个时期【1-4】：
假腺管期(人类妊娠5~17周，小鼠胚胎9.9~16.6天）是肺发育的最初时期，在这一时期胚胎肺分支化结构开始形成，发育出由立方上皮细胞包绕的外分泌腺样上皮管状结构，然而这一被液体充斥的树状呼吸结构尚不成熟、不能行使气体交换功能；
在小管期(人类妊娠16~25周，小鼠胚胎16.6~17.4天)，呼吸道树状结构的直径和长度都明显增加，同时还伴随气道动静脉血管的发生。毛细血管数量在这一时期大幅度增加。终末支气管分支化为呼吸性细支气管和肺泡管，同时气道上皮细胞也分化为外周扁平状细胞和相邻的立方状细胞；
在终末囊期(人类胎儿期24周至新生儿晚期，小鼠胚胎17.4天至出生后第5天P5)间质发生实质性变薄。这是细胞凋亡和间充质细胞不断分化的结果【5、24】。此外，在这一时期，肺泡上皮细胞明确分化为成熟的鳞状I型上皮细胞和具有分泌作用的圆形II型肺泡上皮细胞。毛细血管也在间充质组织中包绕肺泡快速生长并最终形成一个复杂的双重网膜系统。此外，肺组织中的淋巴网络系统也在该时期得到很好的发育。在这一时期的末尾，新生儿肺脏能够承担一些相对低效但足以维持早产儿存活的气体交换功能。但尽管即便如此，这时的肺脏对于高氧损伤和气压损伤仍然十分敏感，肺泡发育不全会造成支气管发育不良(BPD)。在这一时期成熟的肺表面活性物质复合物及其分泌物是否正常关系到新生儿肺脏能否维持正常的气体交换而不发生结构塌陷；
肺泡化期(人类胚胎38周至新生儿期，小鼠出生后5~30天)是肺发育的最后阶段。这个阶段是气体交换膜形成的最主要时期。肺泡化过程会被许多外源因素所影响。终末囊泡内部新间隔的形成是扁平囊泡转变为肺泡的关键性步骤。这一过程涉及到肌成纤维细胞、临近气道上皮细胞和血管上皮细胞之间复杂的相互作用。另外，间充质间隔变薄和血管床的形成对于分隔化成熟为具有适当形态和功能的结构起着非常必要的作用。在这一过程中，一些出生后肺间充质内多余的细胞发生程序性凋亡。在快速肺泡化时期，间质中肌成纤维细胞凋亡的数量增加【27、28】。不成熟的肺间质组织变薄的过程是与毛细血管从简单重复的回路转变为独立的血管网络系统的重构过程一同发生的。最终，新的间隔上皮分化为由一型上皮细胞、基底膜和毛细血管上皮细胞构成的呼吸膜。呼吸膜的作用是使气体扩散的距离缩短以加强气体交换。
二.TGF-β信号通路的传导
TGF-β超家族由多种生长因子组成，包括TGF-β、骨形成蛋白和激活素亚家族成员。TGF-β配体结合于细胞膜表面的相关受体并激活下游的Smad蛋白，使之转移到核内实现对靶基因表达的调控【29、30】。以TGF-β为例，其信号转导过程起始于TGF-β配体与二型TGF-β受体的结合，结合后的II型受体对I型受体进行募集并与I型TGF-β受体形成四聚体复合物，在不同的细胞中I型受体的角色可能由Tgfbr1(ALK-5)或Acvrl1(ALK-1)所代替【10】。I型受体在与II型受体结合后通过磷酸化激活胞内的Smad蛋白第二信使，即Smad2/3复合物(BMP通路中为Smad1/5/8)将该信号向胞内进行传导，磷酸化的Smad2/3进一步与胞内的Smad4发生侧位结合，并一起转移到核内对细胞的转录的功能发挥调节作用此外TGF-β信号还可以通过一些非Smad通路在胞内进行传递。另外，TGF-β信号通路也受到Smad6和Smad7的调控，对TGF-β信号通路起到负向抵制作用。【7、8、9】
三、TGF-β信号通路对肺发育的影响：
TGF-β信号对与早期的肺发育过程存在广泛的影响，三种TGF-β配体亚型(TGF-β1、TGF-β2和TGF-β3)【11】及其一型、二型受体【6，12，13】在胎鼠肺中均有表达。外源性TGF-β配体的增加能够抑制体外气道的分支化【14】并能阻断TGF-β信号的转导。TGF-β1缺陷型小鼠会发生严重的肺部感染【31】，而TGF-β2无义突变会在胚胎期14.5天左右造成致死性的肺发育失调【32】，TGF-β3无义突变小鼠会出现腭裂、肺发育迟缓以及新生小鼠死亡【33、34】。通过遗传性下调Tgfbr2【15】或Smad2、Smad3、Smad4【16】能够加强体外肺分支化。与这些发现相一致，过表达对TGF-β信号通路起抑制作用的Smad7能够加强体外的肺分支化。【17】
对晚期肺发育中TGF-β信号通路的作用研究较少。不论是通过腺病毒将tgfb1基因转化入新生小鼠肺的方法【18】还是通过对P7~P14发育期小鼠肺tgfb1基因的条件性调控的方法【19】，肺内TGF-β1配体的过表达都会在晚期肺发育期对某些肺泡化作用产生干扰，如引起胚胎肺发育、上皮细胞分化的停滞、并抑制肺血管发生【42、43】。这些证据都有力的证明了TGF-β对肺泡化有负性调节作用。但另一方面，通过基因敲除P7和P28小鼠的Smad3的方法阻断TGF-β信号通路传导后却发现了与上述类似的生理现象，这提示TGF-β在某种程度上可能对肺泡化也起到正向调节作用【20】另一支持这一观点的证据是整联蛋白β6、潜在TGF-β结合蛋白(LTBPs)以及血小板反应素参与调解TGF-β成熟信号蛋白的释放，而LTBP-3和LTBP-4的无义突变会引起二者在弹性纤维结构和肺泡化中的严重缺陷，所观察到得结果类似于Smad3敲除小鼠的肺脏表型【52-54】.Smad3缺失的小鼠随着年龄的增长出现进行性的气道扩张，这提示TGF-β在发育期及成熟的肺中起到维持肺泡完整性的作用【21】。综上所述，这些数据都提示TGF-β在肺泡化以及维持肺泡结构等方面都发挥着关键性的作用。而这些研究所提供的数据证据也提示TGF-β信号通路的改变可能与一些肺部结构异常性疾病的病因有关。
这一观点亦有后续的研究支持，这些研究显示组成TGF-β信号系统各部分元素的表达和定位在小鼠和人类的肺发育后期存在着动态的调节过程【6】。相关的骨形态蛋白(生长因子TGF-β超家族成员之一)也有类似肺发育晚期的时空调节变化。通过一段长3.7kb的人类表面活性蛋白C(SP-C)引物驱动的转基因的方法过表达胎鼠肺远端内胚层中的BMP4，结果造成肺终末囊囊泡形态发育异常【57】。通过SP-C驱动的BMP拮抗物Xnoggin或Gremlin 的过表达来阻断BMP信号通路，结果导致转基因小鼠远端上皮细胞表型的大幅度减少和临近基细胞表型的大幅度增加【58、59】。有趣的是通过条件性基因敲除的方法阻断胎鼠肺上皮细胞中内源性BMP4的表达，结果发现了远端中终末囊泡扩张的畸形肺发育现象【70】，
提示适量的BMP4表达对于正常的肺发育过程是必要的。在三种BMP相关的I型受体中(Alk2、Alk3和Alk6)，Alk3主要在小鼠肺发育期的远端气道上皮中表达，在器官形成早期或妊娠晚期阻止小鼠肺上皮中Alk3的表达都会产生新生儿呼吸窘迫伴肺部塌陷这样的相似结果【71】。早期诱导肺内上皮细胞Alk3敲除能够引起早期肺分支化形成延迟和细胞增殖分化作用下降，而在妊娠晚期诱导Alk3敲除也会引发显著的上皮组织凋亡伴随表面活性物质分泌不足的等现象的发生【71】。另外，常规的Wnt信号通路受到干扰可能是在Alk3敲除的肺中WIF-1的表达降低造成的【71】。因此，肺上皮细胞中正常BMP信号通路的失效会造成产前肺发育畸形、新生儿肺不张以及呼吸衰竭等现象。此外，BMP信号通路在肺动静脉血管发生过程中也起到重要的作用。BMPII型受体(BMPRII)的突变和BMP拮抗物Gremlin 的表达水平改变与原发性肺动脉高压有关【72、73】。
据报道在发育期的肺间质中也存在激活的TGF-β信号通路【6】，二型肺泡上皮(ATII)细胞被认为是上皮祖细胞，混杂在一型上皮细胞(A T1)之间，是肺泡单元的重要组成部分之一【22】。有显示TGF-β/Smad信号通路与ATII细胞向ATI细胞的转分化作用【23】以及上皮间质转化作用【24】有关，这些都是肺泡化过程【1】和疾病进行性发展的重要标志。在晚期肺发育的肺泡化时期间质中的TGF-β信号通路可能促进了ATII向ATI的转分化。选择性的阻断胚胎肺间充质细胞中的内源性TGF-β信号通路会导致妊娠中期之后的肺分支化延迟，而上皮细胞特异性TGF-β信号通路的废除会引起出生后的肺泡化过程的异常，但对出生前的肺发育没有明显影响【55】。由此我们可以推断间充质细胞和发育期小鼠肺上皮细胞中的TGF-β信号通路分别调节体内的肺分支化形成和肺泡形成。
四．TGF-β信号通路与肺发育相关疾病的关系
TGF-β信号的过多或过少表达都会对肺泡化发育产生影响。TGF-β信号系统的一些关键环节一旦出现功能障碍常都会引起个体的死亡。例如，条件性的敲除对TGF-β信号有放大作用的Smad3基因会造成类似支气管发育不良(BPD)或肺气肿等疾病中的肺泡扩大现象，这提示TGF-β在晚期肺发育的过程中可能起到正向的调节作用【20、21】。而对另一家系的小鼠进行Smad3敲除后还发现肺发育过程中的末梢肺部的细胞增殖减少【20】。有趣的是，人工上调TGF-β信号的表达也会导致肺泡扩大，这也提示了TGF-β信号的条件性过表达可能对BPD形成起到正向的推动作用【18，19】。有发现显示，长期暴露于低氧或高氧环境中的新生啮齿类动物会出现肺泡化迟缓和支气管发育不良样的特征，而在这两种存在BPD表型的动物模型中都发现有TGF-β信号的增高【25、26】。经长期暴露于低氧环境的下的新生啮齿类动物，其支气管肺泡灌洗液中的TGF-β成分增高并伴随至少两种以上的TGF-β受体表达的增加【25】。而高氧环境会导致肺发育过程中BPM样肺泡结构的形成，并引发Tgfbr2和Smad4表达的上调，同时还会造成TGF-β/Smad2,3信号通路的高表达【26】。在以上两种BPD模型中，TGF-β信号都与肺泡发育迟缓有关，提示TGF-β活性的失调可能对BPD 的形成有关键性影响。
目前TGF-β在BPD形成中所发挥的作用尚未明确阐明，但其在细胞生长、增殖、细胞外基质产生以及组织重构方面所起到的核心作用为这一问题的最终阐明提供了多条思路。例如，TGF-β能够有效的抑制上皮细胞和一些类型的平滑肌细胞的增殖。TGF-β能够延缓ATII 细胞的增殖【29/30】，并能抵抗角化细胞生长因子对ATII细胞增殖的刺激作用【31】。暴露于高氧环境中的ATII细胞比普通氧环境中的A TII细胞对于TGF-β的促凋亡作用更加敏感【26】，这些现象提示TGF-β的不正常表达可能对肺泡上皮的增殖和分化产生抑制，进而造成了肺泡发育不全和BPD的发生。
尽管BPD是一种新生儿肺泡结构确实造成的原发性疾病，但一些相同的特征在慢性阻
塞性肺病----尤其是在肺气肿中也有发现。慢性阻塞性肺炎是发达国家致死率位居第四位的疾病，且流行率和死亡率还在不断的上升【35~37】。COPD的特征表现为不可逆性的呼气气流限制，伴随两种肺内特征，即小气道疾病和肺气肿。小气道疾病包括气道感染伴黏液产生增加、气道重塑及细支气管周边纤维化，而肺气肿被定义为肺泡结构的破坏，表现为气道空间扩大【38~41】。
一些针对COPD病人的组织学研究发现了TGF-β1信号通路功能受损的证据。一些研究报道在吸烟者、慢性支气管炎和COPD患者的气道上皮中发现TGF-β1表达的增加【44~48】。进一步有报道称对COPD患者进行的活体组织检查发现Smad6和7的表达被抑制，这一点进一步提示COPD发生过程中TGF-β信号的增加【49】。TGF-β1信号的增大是与纤维化气道重构以及其他的一些相关的临床特征同时出现的【50】。对小鼠进行TGF-β1重组体的气管内给药会使远端气道胶原物质增加而不伴随体内明显的体内感染，进一步证明TGF-β1信号导致气道壁重构和细支气管周纤维化【51】。
TGF-β信号在肺气肿中的作用报道较少。肺气肿的特征是肺泡壁稀疏。膜组织缺失【60】. 具有调节细胞外基质稳态作用的间质金属蛋白酶(MMP)和金属蛋白酶组织抑制剂(TIMP)与吸烟导致的肺气肿成因有关【61】。一些研究表明TGF-β对MMP表达起到重要的调节作用。大多数的研究的确表明TGF-β表达的抑制会导致MMP表达的增加和ECM的降解，这对肺气肿的发生也具有一定的影响【62、63】。确切的来说，TGF-β能抑制肺泡巨噬细胞和单核细胞内MMP9和MMP12的表达【64、65】。αvβ6整洁蛋白β6亚单位缺失型的小鼠表现为肺巨噬细胞中TGF-β信号表达的下降和MMP12表达的上升【63】。这些小鼠同人类肺气肿发病时一样，随着时间的迁移自发的出现肺泡扩大的现象。进一步的体外实验表明这一过程中的TGF-β只在小气道中有表达，而在包绕的膜壁组织中未发现表达【66】。
重要的是，TGF-β信号的过高表达也会促使肺气肿的发生。有结果显示吸烟会诱导TGF-β信号对肺泡上皮细胞产生生长抑制效应，这也给COPD中膜壁组织的破坏提出了另一个可能的病理学机制【67、68】。另外，有研究发现COPD患者及肺气肿患者的间质成纤维细胞内活性TGF-β介质(如磷酸化的Smad3)的基线表达水平下降，而抑制性Smad银子的表达却上升【69】。而最有趣的是虽然TGF-β1的释放量增加，COPD中成纤维细胞对TGF-β1的应答作用却降低了【69】。
五．展望
根据以上的研究显示，肺发育过程的许多关键性阶段都受到TGF-β信号通路的调节，包括一些与肺结构发育异常相关的常见肺部疾病都可能与发育过程中TGF-β信号的异常有关，而在这一过程中还涉及到大量其它相关信号因子的协同作用以及TGF-β胞内多种信号传导通路之间的作用目前不完全清楚，仍有待进一步的探索。而对这一领域的研究将为更好的阐明肺发育与疾病的机理做出巨大贡献，具有重要的科研价值和临床指导意义。
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常见的信号通路
1JAK-STAT信号通路 1)JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。(1)酪氨酸激酶相关受体（tyrosinekinaseassociatedreceptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生 长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF（血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2)酪氨酸激酶JAK（Januskinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosinekinase,RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Januskinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸、JAK1个成员：4蛋白家族共包括JAK结构域的信号分子。SH2化多个含特定
JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3)转录因子STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2)JAK-STAT信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传 递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（dockingsite），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK 催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二 聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12 。STAT4却特异性激活
小鼠早期胚胎发育的研究 )
小鼠早期胚胎发育的研究（实验方案）基础生物学课程设计 所在学院生物科学与工程学院专业班级生物科学 学生姓名 学生学号 指导教师 XXXX年XX月XX日 小鼠早期胚胎发育的研究 一、引言 胚胎发育一词通常是指从受精卵起到胚胎出离卵膜的一段过程。而无脊椎动物胚胎学家则常把其概念扩展到胎后发育直到性成熟，甚至整个生活史。 动物胚胎的发育过程 虽然动物的种类繁多，但是胚胎的发育依然拥有相似的过程，能够分成受精、卵裂、桑葚胚、囊胚、原肠胚与器官形成等阶段。此外脊椎动物的胚胎发育过程中，各种动物共同拥有的特征会首先出现(如皮肤)，之后才逐渐发展出特化的构造(如鱼鳞)，而且较复杂的物种与较原始的物种之间一开始相当类似，之后才随着发育的时间而慢慢增加变异。 受精:卵子和精子融合为一个合子的过程。它是有性生殖的基本特征，普遍存在于动植物界， 卵裂:精子与卵子结合之后会形成受精卵，由于卵黄的分布具有不对称的特性，因此受精卵可以分为动物极(会发展成外胚层)和植物极(会发展成中胚层与内胚层)。在卵裂时期，卵子会先分裂成两个细胞，之后细胞通常会逐次倍增，但是
对哺乳类而言，有时候会有不同时分裂并造成只有奇数个细胞的现象。在这个阶段，胚胎的总体积大致不变。 不同的物种具有不同的卵裂方式，可以分为完全卵裂(holoblastic cleavege)和不完全卵裂(meroblastic cleavage)，分别又可以细分成许多不同方式。如无脊椎动物的辐射卵裂与螺旋卵裂、哺乳动物的旋转式分裂等。 原肠胚:当细胞分裂成为囊胚之后，会经过一段称为原肠形成的型态发生过程，之后形成原肠胚。原肠形成过程有许多不同方式，能够大致分成5种:内陷式(Invagination)、衰退式(Involution)、进入式(Ingression)、脱层式(Delamination)、包覆式(Epiboly)，动物的胚胎利用这5种方式形成了外胚层、中胚层与内胚层的组合，而这三种胚层在之后会形成各种细胞。例如由内胚层发展而来，具有具有多潜能性的的间叶细胞，可以分化成纤维母细胞、软骨母细胞、硬骨母细胞、脂肪细胞、平滑肌细胞、横纹肌母细胞、造血母细胞等等。 器官形成:外胚层、中胚层与内胚层形成各种组织和器官的过程，称为器官形成，也称做器官发生。以青蛙的胚胎为例，在器官形成的早期，外胚层会在突起之后向内凹陷，形成神经脊与神经管;中胚层则会形成中胚叶节(somite)与脊椎，中胚叶节包围的空间称为体腔。 小鼠应用于生命科学研究中已有上百年的历史，成为研究人类遗传疾病的最佳动物模型。它是最小的哺乳动物之一，体形小，易于饲养管理;繁殖和发育速度都特别快;性情温顺，胆小怕惊;对外来刺激极为敏感;便于提供同胎和不同品系动物;成雌鼠在动情周期不同级段，阴道粘膜可发生典型变化，根据阴道涂片的细胞学改变，可以推断卵巢功能的周期性变化，且市场价格较低，。虽然小鼠和人类在体型大小和形态上相差很大，但在生物进化上非常接近。所以以小鼠作为研究人类遗传疾病的材料最为合适。
种蛋孵化21天胚胎发育过程描述及每日胚胎变化图
种蛋孵化21天胚胎发育过程描述及每日胚胎变化图 早期(孵化1-4天)，内部器官发育阶段； 第1天，中胚层进入暗区，在胚盘的边缘出现许多红点，称“血岛”。照蛋时蛋黄表面出现一颗稍透亮的圆点，俗称“鱼眼珠”。 第2天，各种胎膜相继形成，胚胎头部开始从胚盘分离出来，照蛋时，可见卵黄囊的血管区形状很像樱桃，俗称“樱桃珠”。 第 3天，鼻、腿、翅开始形成，胚胎开始转为左侧下卧，循环系统迅速增长。照蛋时可见胚胎及伸展的卵黄囊血管，形状似一只蚊子，俗称“蚊虫珠”。 第4天，舌开始形成，机体的器官都已出现，卵黄囊血管包围蛋黄达1/3，胚胎和蛋黄分离，胚胎头部明显增大。胚胎与卵黄囊的血管形似蜘蛛，俗称“小蜘蛛”。 中期(孵化5-15天)，外部器官发育阶段： 第5天，生殖器官开始分化，出现了两性的区别，心脏完全形成，眼的色素大量沉积，照蛋时可明显看到黑色的眼点，俗称“单珠”。 第6天，尿囊达到蛋壳膜内表面，卵黄囊分布在蛋黄表面的1/2以上，蛋黄的水分达到最大的重量，照蛋时可见头部及增大的躯干部呈两个小圆团，俗称“双珠”。 第7天，胚胎出现鸟类特征，肉眼可分辨机体的各个器官，照蛋时不易看清羊水中的胚胎，俗称“沉”。 第8天，羽毛开始发生，上下喙可以明显分出，右侧卵巢开始退化，四肢完全形成，腹腔愈合照蛋时，正面可见胚胎在羊水中浮动，俗称“浮”。 第9天，喙伸长并弯曲，鼻孔明显，眼睑已达虹膜，翼和后肢已具有鸟类特征。胚胎全身被覆羽乳头，内部器官已发育良好，肾脏上方的性腺已可明显区分出雌雄。照蛋时，背面尿囊血管伸展越出卵黄囊，俗称“窜筋”。 第10天，腿部鳞片和趾开始形成，尿囊在蛋的锐端合拢。照蛋时，整个胚蛋除气室外都布满了血管，俗称“合拢”。 第11天，背部出现绒毛，冠出现锯齿状，尿囊液达最大量。 第12天，身体覆盖绒羽，肾脏、肠开始有功能，开始用喙吞食蛋白，蛋白大部分已被吸收到羊膜腔中，从原来占蛋重的60%减少至19%左右。 第13天，身体和头部大部分覆盖绒毛，胫出现鳞片，照蛋时，蛋小头发亮部分随胚龄增加而少。 第14天，胚胎发生转动而同蛋的长轴平行，其头部通常朝向蛋的大头。 第15天，翅已形成，体内的大部分器官大体上都已形成。 后期(孵化16-19天)，胚胎的生长阶段： 第16天，冠和肉髯明显，蛋白几乎全被吸收到羊膜腔中。 第17天，肺血管形成，但尚无血液循环，亦未开始肺呼吸。羊水和尿囊也开始减少，蛋白全部进入羊膜腔。照蛋时，小头看不到透明的部分，俗称“封门”。 第18天，羊水、尿囊液明显减少，头弯曲在右翼下，眼开始睁开，胚胎转身，喙朝向气室，照蛋时可以看到气室向一侧倾斜，俗称“斜口”。 第19天，卵黄囊收缩，连同蛋黄一起缩入腹腔内，喙进入气室，开始肺呼吸。照蛋时，可见气室中翅与喙的黑影闪动，俗称“闪毛”。 第20天，卵黄囊已完全吸收到体腔，脐部开始封闭，尿囊血管退化。雏鸡开始大批啄壳，天大量出雏。颈部破壳肌在孵出后8天萎缩，破壳齿也自行脱落。 第21天，出壳。
ERK信号转导通路
ERK信号转导通路 在MAPK家族中，ERK是最先被发现并被了解最多的成员。ERK包括了两种异构体ERKl 和ERK2(分别为P44和P42)。两个磷酸化受体位点即酪氨酸和苏氨酸被谷氨酸残基分隔开来，故其磷酸化位点基序是TEY。目前认为，P38和JNK属于“应激诱导”的MAPK，而ERK被认为是与细胞增殖、转化和分化相关的MAPK。 ERK级联反应包括典型的3个层次MAPKs的序贯激活过程。Raf蛋白(MAPKKK)的激活能磷酸化MEKl／2(MAPKK)，并使后者激活，从而使随后的ERKl／2(MAPK)发生双重磷酸化而被缉获。ERK的激活对于Ras诱导的细胞反应、转录因子(如Elkl、cEtsl和c—Ets2)的激活以及激酶(如P90rskl、MNKl和MNK2)的激活是至关重要的。 ERK通路的激活包括了以下3种方式：酪氨酸激酶受体对Ras的激活、Ca2+对Ras的激活以及PKC对ERK通路的激活。生长因子与细胞表面的受体酪氨酸激酶(RTK)结合，诱发生长因子受体胞质中的酪氨酸残基自身磷酸化，导致受体二聚体化与活化。细胞表面的生长因子受体具有募集Grb2和SOS复合物的能力。SOS在与生长因子受体结合的过程中移位至胞质，并与Ras相互作用，促进Ras与GTP结合，使Ras活化。此外，Ca2+可通过不同的作用机制激活Ras蛋白：①通过l型电压依赖性的钙离子通道流人细胞内，经由Src家族蛋白激酶的介导，导致表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸磷酸化，进而通过Shc—Grb2—SOS复合物激活Ras；②通过Ca2+敏感性的Ras鸟嘌呤核苷酸释放因子(Ras—GRF)和Ca2+—钙调蛋白复合物与Ras—GRF结合，通过诱导Ras进行GTP交换而激活Ras；③在大鼠嗜铬细胞瘤PCI2细胞中，胞质Ca2+的升高，可诱发酪氨酸磷酸化，激活蛋白酪氨酸激酶(PYK2)。PYK2与Grb2和SOS形成复合物，同时伴随着Shc的激活。活化的PYK2通过直接募集Srb2—SOS复合物，或间接通过Shc而激活Ras。Ras是一种G蛋白，可通过与Grb2—SOS复合物发生相互作用而被激活。在这一过程中，SOS催化鸟嘌吟二磷酸盐发生转位，从而形成Ras—GTP复合体，使Ras激活，成为具有功能活性的Ras蛋白。Ras被激活后将Raf募集于细胞膜，随后Raf 发生磷酸化作用和寡聚化作用。PKC的同工酶也可以磷酸化并激活Raf—1蛋白激酶，使Raf —1发生自身磷酸化。 Raf家族属于MAPKKK，是高度保守的丝氨酸—苏氨酸激酶，通过与Ras蛋白的相互作用而被缉获。Raf家族成员包括A—Raf、B—Raf和Raf—1(即c—Raf或c—Raf—1)。每一异构体包括3个保守区域，称为CRl、CR2和CR3。前面的两个保守区域位于氨基末端，并含有调节Raf催化区域的部分，其激酶区域位于CR3。Raf被激活后使MEKl／2磷酸化，最终使ERKl／2发生磷酸化而被激活。激活的ERKl／2转位至核内，通过使P90RSK、MSK以及转录因子ELK—1、Stat3磷酸化而激活转录，引起细胞生长、增殖与分化。
鸡的胚胎发育图解
鸡的胚胎发育图解 胚胎发育图解 未受精蛋种蛋中通常被称为“卵黄”的部分， 实际上只是一个细胞，即雌性生殖细胞或卵子。 卵黄绝大部分是营养物质，细胞核和大部分细胞 质集中为一个不规则的小白点，浮于卵黄上面和 卵黄膜的下面，如图中箭头所示。这种蛋虽经孵 化但不能发育，称未受精蛋。 未受精蛋 受精蛋鸡的卵子在输卵管的漏斗部与精子 相遇而受精，受精卵在母体内滞留期间不断分裂， 到种蛋产出体外时已分裂成一团细胞，此时为胚 胎发育的囊胚期。从正面看囊胚像覆盖在卵黄表 面的圆盘，中央为明区，边缘为暗区，通常称为 胚盘。 受精蛋
第一天：受精 卵经过24小时 的孵育，胚盘 变大变厚，明 区和暗区同时 增大，在卵黄 上可见到椭圆 形的盾称为胚 盾，是未来的 胚区。 第一胚龄照蛋第一胚龄解剖 第二天：胚盘 已扩展一倍并 被红色的血管 围成樱桃形或 椭圆形，这些 血管即胚胎的 卵黄囊循环的 边缘血管---- 缘窦。胚盘中 心有一变曲的 透明体----胚 胎，透明体中
可见一搏动着 的小红点，即 原始心脏。 第二胚龄照蛋第二胚龄解剖 第三天：由孵 化的第一天开 始，蛋白中的 水分通过半透 性卵黄膜向卵 黄中移动，使 卵黄中水分含 量大增，新进 来的水分并不 与卵黄液全仙 融合而主要存 在于胚区。胚 胎与伸展的卵 黄囊血管形似 蚊子，白壳种 蛋通过照视可 见蚊状的血管 区，俗称“蚊 虫珠”。
第三胚龄照蛋第三胚龄解剖 第四天：卵黄 体积继续增 大，颜色变淡， 卵黄囊血管包 围卵黄近1/3， 由于卵黄液化 膨胀的压力， 使卵黄囊血管 紧贴于内壳 膜，可与外界 进行气体交 换。照蛋时卵 黄不易转动， 胚与卵黄囊血 管形似蜘蛛， 俗称“小蜘 蛛”。尿囊是 一个很小的水 泡，眼睛开始 沉积黑色素。 第四胚龄照蛋第四胚龄解剖
参与细胞信号转导通路的蛋白简写及全拼
参与细胞信号转导通路的蛋白简写及全拼 4E-BP eIF4E binding protein Abl Ableson protein tyrosine kinase ACTR A histone acetyltransferase AIF Programmed cell death protein 8 ANT Adenine nucleotide translocation channel Apaf-1 Apoptotic protease activating factor 1 APP beta-Amyloid precursor protein APPs Acute phase proteins ASIP Agouti switch protein ASK Apoptosis signal-regulating kinase (e.g., ASK1) ATF-2 Activating transcription factor 2 ATM Ataxia telangiectasia?mutated protein kinase ATR ATM and Rad3?related protein kinase Bam32 B-cell adaptor molecule 32 kDa BCAP B-cell adaptor for PI3K Bcl-10 B-cell leukemia 10 protein Bfl-1 Bcl-2-related protein A1 Bid A BH3 domain?only death agonist protein Bimp1 B-lymphocyte-induced maturation protein 1 BLNK B-cell linker protein BRCA Breast cancer growth suppressor protein Btk Brutonís tyrosine kinase C3G Guanine nucleotide?releasing factor 2 CAD Caspase-activated deoxyribonuclease Cam Calmodulin CaMK Calcium/calmodulin-dependent kinase CAP c-Cbl-associated protein Cas p130CAS, Crk-associated substrate Caspase Cysteine proteases with aspartate specificity CBL Cellular homologue of the v-Cbl oncogene CBP CREB binding protein CD19 B-lymphocyte antigen CD19 CD22 B-cell receptor CD22 CD40 B-cell surface antigen CD40 CD45 Leukocyte common antigen, a phospho-tyrosine phosphatase CD5 Lymphocyte antigen CD5 cdc2 Cell division cycle protein 2, CDK1 cdc34 Cell division cycle protein 34, a ubiquitin conjugating (E2) enzyme cdc42 Cell division cycle protein 42, a G-protein CDK Cyclin-dependent kinase Chk Checkpoint kinase CHOP C/EBP homologous protein 10
肿瘤常见信号通路
1 JAK-STAT 信号通路 1) JAK 与STAT 蛋白 JAK-STAT 信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体( tyrosine kinase associated receptor ) 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT 信号通路来传导信号，这包括白介素2?7 (IL-2?7 )、GM-CSF (粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH (生长激素)、EGF (表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN (干扰素)等等。这些细胞 因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK 的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK ( Janus kinase ) 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体( receptor tyrosine kinase, RTK )，而JAK 却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK 是英文Janus kinase 的缩写，Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定 SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH )，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT ( signal transducer and activator of transcription ) STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性 的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具 有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“ GTFLLRFSS ”。 2) JAK-STAT 信号通路 与其它信号通路相比，JAK-STAT 信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残 基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位
第九章 细胞信号转导知识点总结
第九章细胞信号转导 细胞通讯：一个信号产生细胞发出的信息通过介质（又称配体）传递到另一个靶细胞并与其相应的受体相互作用，然后通过信号转导产生靶细胞内一系列的生理生化变化，最终表现为靶细胞整体的生物学效应。 信号传导：是指信号分子从合成的细胞中释放出来，然后进行传递。信号传导强调信号的产生、分泌与传送。 信号转导：是指信号的识别、转移与转换，包括配体与受体的结合、第二信使的产生及其后的级联反应等。信号转导强调信号的接收与接收后信号转换的方式与结果。 受体：是一类能够结合细胞外特异性信号分子并启动细胞反应的蛋白质。 第二信使：细胞外信号分子不能进入细胞，它作用于细胞表面受体，经信号转导，在细胞内产生非蛋白类小分子，这种细胞内信号分子称为第二信使。 分子开关：细胞信号传递级联中，具有关闭和开启信号传递功能的分子。 信号通路：细胞接受外界信号，通过一整套特定机制，将胞外信号转化为胞内信号，最终调节特定基因表达，引起细胞的应答反应，这种反应系列称为细胞信号通路。 G蛋白偶联受体：指配体-受体复合物与靶细胞的作用是要通过与G蛋白的偶联，在细胞内产生第二信使，从而将细胞外信号跨膜传递到胞内影响细胞行为的受体。 cAMP信号通路：细胞外信号与细胞相应受体结合，导致细胞内第二信使cAMP 水平的变化而引起细胞反应的信号通路。 （磷脂酰肌醇信号通路）双信使系统：胞外信号分子与细胞表面G蛋白偶联受体结合，激活膜上的磷脂激酶C，使质膜上的PIP2分解成IP3和DAG两个第二信使，将胞外信号转导为胞内信号，两个第二信使分别激活两种不同的信号通路，即IP3-Ca2+和DAG-PKC途径，实现对胞外信号的应答，因此将这种信号通路称为“双信使系统”。 钙调蛋白：真核细胞中普遍存在的Ca2+应答蛋白。 Ras蛋白：Ras基因的产物，分布于质膜胞质侧，结合GTP时为活化状态，结合GDP时失活状态，因此Ras蛋白属于GTP结合蛋白，具有GTP酶活性，具有分子开关的作用。
鸡蛋孵化过程发育图片
鸡蛋孵化过程发育图片 未受精蛋种蛋中通常被称为“卵黄”的部分，实际上只是一个细胞，即雌性生殖细胞或卵子。卵黄绝大部分是营养物质，细胞核和大部分细胞质集中为一个不规则的小白点，浮于卵黄上面和卵黄膜的下面，如图中箭头所示。这种蛋虽经孵化但不能发育，称未受精蛋。 受精蛋鸡的卵子在输卵管的漏斗部与精子相遇而受精，受精卵在母体内滞留期间不断分裂，到种蛋产出体外时已分裂成一团细胞，此时为胚胎发育的囊胚期。从正面看囊胚像覆盖在卵黄表面的圆盘，中央为明区，边缘为暗区，通常称为胚盘。 无精蛋受精蛋 进入孵化，蛋的发育过程 第一天：状区经过24小时的孵育，胚盘 变大变厚，明区和暗区同时增大，在卵黄上 可见到椭圆形的盾称为胚盾，是未来的胚区。 第一胚龄照蛋第一胚龄解剖
第二天：胚盘已扩展一倍并被红色的血管 围成樱桃形或椭圆形，这些血管即胚胎的 卵黄囊循环的边缘血管----缘窦。胚盘中 心有一变曲的透明体----胚胎，透明体中 可见一搏动着的小红点，即原始心脏。 第二胚龄照蛋第二胚龄解剖 第三天：由孵化的第一天开始，蛋白 中的水分通过半透性卵黄膜向卵黄中 移动，使卵黄中水分含量大增，新进 来的水分并不与卵黄液全仙融合而主 要存在于胚区。胚胎与伸展的卵黄囊 血管形似蚊子，白壳种蛋通过照视可 见蚊状的血管区，俗称“蚊虫珠”。 第三胚龄照蛋第三胚龄解剖 第四天：卵黄体积继续增大，颜色变淡， 卵黄囊血管包围卵黄近1/3，由于卵黄 液化膨胀的压力，使卵黄囊血管紧贴于 内壳膜，可与外界进行气体交换。照蛋 时卵黄不易转动，胚与卵黄囊血管形似 蜘蛛，俗称“小蜘蛛”。尿囊是一个很 小的水泡，眼睛开始沉积黑色素。 第四胚龄照蛋第四胚龄解剖
常见的信号通路
1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor） 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF（表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase） 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3
体内受精与早期胚胎发育
3.1 体内受精和早期胚胎发育 通州市石港中学卞柏华 一、设计思路 本节是全专题的基础，理论性较强，学生会感到抽象和深奥，也不适宜探究。但本专题又是社会热点，容易调动学习兴趣。因此，我借助多媒体和网络，采用多种方法，让学生自主学习、合作学习，营造积极的学习氛围，达到知识、能力、情感的三维目标。 二、教学目标 1.简述哺乳动物的精子和卵子的发生及受精过程。 2.简述哺乳动物的胚胎发育过程及其主要特点。 3.认同胚胎工程建立及发展的意义。 三、教学重点和难点 1.教学重点 （1）哺乳动物精子和卵子的发生。 （2）哺乳动物的受精过程。 （3）哺乳动物的胚胎发育。 2.教学难点 （1）哺乳动物受精过程中精子的获能、顶体反应、透明带反应、卵黄膜封闭作用的概念和生理功能。 （2）哺乳动物胚胎发育各阶段的主要特点。
四、教学过程（建议3课时） 第一课时 引言 师：有一对夫妇，妻子因病切除了子宫，但他们一直想有一个亲生（携带他们遗传信息）的孩子，你能从理论上想一办法替他们完成这一愿望吗？ 生：借腹怀胎、试管婴儿。 师：“试管婴儿”是不是在试管中长出一胎儿呢？ 生：不是。 师：其实“试管婴儿”涉及到的是“体外受精”和“胚胎移植”两项主要技术。我们来看一下关于“试管婴儿”的一个科学片。 师：从上面的短片中我们可以发现“试管婴儿”就是模拟母体内的环境，让精子和卵子在体外完成受精作用，然后再将受精卵在体外发育到一定阶段的胚胎移植到母体子宫内自然发育形成胎儿的一项技术。 师：事实上，我们前两个专题“基因工程”和“细胞工程”也要用到胚胎移植技术。比如基因工程方法获得的含有目的基因的动物受精卵，细胞工程方法获得的重组细胞都要通过胚胎移植转移到母体子宫内才能发育成动物个体。 师：近年来通过科学技术人员的不懈努力，这方面的成就已是硕果累累。书本59页的照片展示的就是胚胎移植处理后同时期出生的高产羊的小羔羊。本专题介绍的就是这方面的技术－胚胎工程。请大家快速阅读P59至P60页，了解胚胎工程及其发展历程。阅读后我们来一个快速抢答。师：胚胎工程进行处理和操作的对象是什么（是在什么水平上进行处理和操作的）？ 生：动物早期胚胎或配子。 师：胚胎工程包括哪些技术？ 生：胚胎移植、体外受精、胚胎分割、胚胎干细胞培养等。 师：胚胎工程中哪项技术历史最长？ 生：胚胎移植 师：胚胎移植从1890年首次成功以来，经历了日趋成熟，较为完善的阶段，至今胚胎移植已经成为许多胚胎工程不可缺少的基础环节。
细胞信号传导通路
细胞信号传导通路 1. 信息传导通路的基本组成 人体细胞之间的信息转导可通过相邻细胞的直接接触来实现，但更重要的也是更为普遍的则是通过细胞分泌各种化学物质来调节自身和其他细胞的代谢和功能，因此在人体中，信息传导通路通常是由分泌释放信息物质的特定细胞、信息物质（包含细胞间与细胞内的信息物质和运载体、运输路径等）以及靶细胞 （包含特异受体等）等构成。 信号转导通常包括以下步骤： 释放信息物质→信息物质经扩散或血循 环到达靶细胞→与靶细胞的受体特异性 结合→受体对信号进行转换并启动细胞 内信使系统→靶细胞产生生物学效应 【1】。通过这一系列的过程，生物体对外界刺激作出反应。 3. 信息物质及其分类 信息物质可分为细胞间信息物质与细胞内信息分子。 凡由细胞分泌的调节靶细胞生命活动的化学物质统称为细胞间信息物质，即第一信使，按照细胞分泌信息物质的方式又可将细胞间信息物质分为神经递质、内分泌激素、局部化学介质和气体信号分子。在细胞内传递细胞调控信号的化学物质称为细胞内信息物质，其组成多样化。通常将Ca2+、cAMP、cGMP、DAG、IP3、Cer、花生四烯酸及其代谢物等这类在细胞内传递信息的小分子化合物称为第二信使。责细胞核内外信息传递的物质称为第三信使，能与靶基因特异序列结合，发挥着转录因子或转录调节因子的作用。 研究发现一些信息物质能与位于分泌细胞自身的受体结合而起调节作用，称为自分泌信号。如肝癌细胞能分泌多种血管生成因子，其中VEGF是目前发现的刺激肿瘤血管形成最重要的促进因子，研究表示，肿瘤细胞分泌的VEGF除选择性作用于肿瘤血管内皮细胞上的特异性VEGF受体（Flt-1和KDR），通过酪氨酸激酶介导的信号转导，调控内皮细胞分化和血管形成外，肿瘤细胞自身也有VEGF受体的表达，而且针对VEGF及其受体的干预措施可以改变这些肿瘤细胞的体外增殖活性和其他生物学特征，这些研究表示肿瘤中存在VEGF的自分泌机制【2】。自分泌所产生的信息物质也具有其独特而重要的生理功能。4. 受体分类及与受体相关的信息转导途径 受体是细胞膜上或细胞内能识别生物活性分子并与之结合的成分，他能把识别和接受的信号正确无误地放大并传递到细胞内部，进而引起生物学效应。存在于细胞质膜上的受体称为膜受体，化学本质绝大部分是糖镶嵌蛋白；位于胞液和细胞核中的受体称为胞内受体，它们
细胞信号转导练习题 四套题
细胞信号转导 第一套 一、选择题（共10题，每题1分） 1、Ca2+在细胞信号通路中是（） A. 胞外信号分子 C. 第二信使 B. 第一信使 D. 第三信使 2、动员细胞内源性Ca2+释放的第二信使分子是（）。 A. cAMP C. IP3 B. DAG D. cGMP 3、细胞通讯是通过（）进行的。 A. 分泌化学信号分子 C. 间隙连接或胞间连丝 B. 与质膜相结合的信号分子 D. 三种都包括在内 4、Ras蛋白由活化态转变为失活态需要( )的帮助。 A. GTP酶活化蛋白（GAP） C. 生长因子受体结合蛋白2（GRB2） B. 鸟苷酸交换因子（GEF） D. 磷脂酶C-γ(PLCγ) 5、PKC在没有被激活时，游离于细胞质中，一旦被激活就成为膜结合蛋白，这种变化依赖于（）。 A. 磷脂和Ca2+ C. DAG和 Ca2+ B. IP3和 Ca2+ D. DAG和磷脂 6、鸟苷酸交换因子（GEF）的作用是（）。 A. 抑制Ras蛋白 C. 抑制G蛋白 B. 激活Ras蛋白 D. 激活G蛋白 7、cAMP依赖的蛋白激酶是（）。 A. 蛋白激酶G（PKG） C. 蛋白激酶C（PKC） B. 蛋白激酶A（PKA） D. MAPK 8、NO信号分子进行的信号转导通路中的第二信使分子是（）。 A. cAMP C. IP3 B. DAG D. cGMP 9、在下列蛋白激酶中，受第二信使DAG激活的是（）。 A. PKA C. MAPK B. PKC D. 受体酪氨酸激酶 10、在RTK－Ras蛋白信号通路中，磷酸化的（）残基可被细胞内的含有SH2结构域的信号蛋 白所识别并与之结合。 A. Tyr C. Ser B. Thr D. Pro 二、判断题（共10题，每题1分） 11、生成NO的细胞是血管平滑肌细胞。（） 12、上皮生长因子（EGF）受体分子具酪氨酸激酶活性位点。（） 13、Ras蛋白在cAMP信号通路中起着分子开关的作用。（）
体外受精和早期胚胎发育
3.2体外受精和早期胚胎发育 【预习目标】 1、说出哺乳动物体外受精技术的主要操作步骤 2、说出哺乳动物胚胎的早期培养方法。 【自主学习】 1．基本步骤 2．卵母细胞的采集和培养 方法：用______________处理，再从_______中冲取卵子。 处理：可直接与______________在体外受精。 方法： 处理：在体外______________后，才能与获能的精子受精。 3．精子的采集和获能 (1)收集精子的方法： (2)精子体外获能的方法： 4．体外受精 获能的精子和培养成熟的卵子，一般都可在___________或专用的___________中完成受精过程。 二、胚胎的早期培养 1．哺乳动物胚胎的培养液成分 2．胚胎早期培养的目的 (1)精子和卵细胞在体外受精后，应将受精卵移入发育培养液中继续培养，以检查______________________和______________________。 (2)当胚胎发育到适宜的阶段时，进行___________或___________。 3．胚胎移植的时间 (1)牛、羊一般在___________或___________进行移植。 (2)人的体外受精胚胎，即试管胚胎，可在_________________移植。 （1）实验动物（小 鼠、兔、羊等） （2）大型动物（牛等）
【提出疑惑】 同学们，通过你的自主学习，你还有哪些疑惑，请把它写在下面。 3.2体外受精和早期胚胎发育 【学习目标】 1、用的自己的语言说出体外受精在家畜快速繁殖中的重要意义。 2、能自己说出哺乳动物体外受精技术的主要操作步骤。 【合作探究】 1．说出试管动物的培育过程。 【训练】据哺乳动物体外受精的过程回答以下问题： (1)体外受精的过程主要包括__________________、____________________及受精等几个步骤。 (2)精子采集的方法主要有__________________、_______________和________________。获能的方法有__________________和__________________。 (3)请用一个流程图表示体外受精过程。 3.2体外受精和早期胚胎发育 【课后作业】 1．体外受精技术和克隆动物的生殖方式是() A．前者属于有性生殖，后者属于无性生殖 B．二者都属于有性生殖 C．二者都属于无性生殖 D．前者属于无性生殖，后者属于有性生殖
主要的信号转导途径
第三节主要的信号转导途径 一、膜受体介导的信号传导 （一）cAMP-蛋白激酶A途径 述：该途径以靶细胞内cAMP浓度改变和激活蛋白激酶A（PKA）为主要特征，是激素调节物质代谢的主要途径。 1．cAMP的合成与分解 ⑴引起cAMP水平增高的胞外信号分子：胰高血糖素、肾上腺素、 促肾上腺皮质激素、促甲状腺素、甲状旁腺素和加压素等。 α-GDP-βγ（Gs蛋白）激素+受体→激素-受体→↓ α-GTP + βγ ↓ AC激活 ↓ ATP →cAMP 述：当信号分子（胰高血糖素、肾上腺素和促肾上腺皮质激素）与靶细胞质膜上的特异性受体结合，形成激素一受体复合物 而激活受体。活化的受体可催化Gs的GDP与GTP交换，导 致Gs的α亚基与βγ解离，蛋白释放出αs-GTP。αs-GTP能激 活腺苷酸环化酶，催化ATP转化成cAMP，使细胞内cAMP 浓度增高。过去认为G蛋白中只有α亚基发挥作用，现知βγ 复合体也可独立地作用于相应的效应物，与α亚基拮抗。 腺苷酸环化酶分布广泛，除成熟红细胞外，几乎存在于所有组织的细胞质膜上。cAMP经磷酸二酯酶（PDE）降解成 5'－AMP而失活。cAMP是分布广泛而重要的第二信使。
⑵AC活性的抑制与cAMP浓度降低 ◇Gα-GTP结合AC并使之激活后，同时激活自身的GTP酶活性，Gα-GTP→Gα-GDP，Gs、AC均失活。从而在细胞对cAMP浓度升高作出应答后AC活性迅速逆转。 ⑶少数激素，如生长激素抑制素、胰岛素和抗血管紧张素II 等，它们活化受体后可催化抑制性G蛋白解离，导致细胞内AC活性下降，从而降低细胞内cAMP水平。 ⑷正常细胞内cAMP的平均浓度为10－6mol/L。cAMP在细 胞中的浓度除与腺苷酸环化酶活性有关外，还与磷酸二酯酶的活性有关。举例如下： ①一些激素如胰岛素，能激活磷酸二酯酶，加速cAMP降解； ②某些药物如茶碱，则抑制磷酸二酯酶，促使细胞内cAMP 浓度升高。 2．cAMP的作用机制――cAMP激活PKA（幻灯64） ⑴cAMP对细胞的调节作用是通过激活cAMP依赖性蛋白激酶 或称蛋白激酶A （PKA）系统来实现的。 ⑵PKA的结构 2C（催化亚基）：蛋白丝/苏氨酸磷酸化酶活性四聚体蛋白 变构酶 2R（调节亚基）：各有2个cAMP结合位点述：催化亚基有催化底物蛋白质某些特定丝／苏氨酸残基磷酸化的功能。调节亚基与催化亚基相结合时，PKA呈无活性状态。当4分子cAMP与2个调节亚基结合后，调节亚基脱落，游离的催化亚基具有蛋白激酶活性。PKA的激活过程需要Mg2+。
信号转导通路图片大全【精品】
信号转导通路图片大全【精品】 一、概念 细胞信号转导是指细胞通过胞膜或胞内受体感受信息分子的刺激，经细胞内信号转导系统转换，从而影响细胞生物学功能的过程。水溶性信息分子及前列腺素类（脂溶性）必须首先与胞膜受体结合，启动细胞内信号转导的级联反应，将细胞外的信号跨膜转导至胞内；脂溶性信息分子可进入胞内，与胞浆或核内受体结合，通过改变靶基因的转录活性，诱发细胞特定的应答反应。 二、信号转导受体 （一）膜受体 1．环状受体(离子通道型受体) 多为神经递质受体,受体分子构成离子通道。受体与信号分子结合后变构，导致通道开放或关闭。引起迅速短暂的效应。 2．蛇型受体 7个跨膜α-螺旋受体, 有100多种，都是单条多肽链糖蛋白，如G蛋白偶联型受体。 3．单跨膜α-螺旋受体 包括酪氨酸蛋白激酶型受体和非酪氨酸蛋白激酶型受体。 （1）酪氨酸蛋白激酶型受体这类受体包括生长因子受体、胰岛素受体等。与相应配体结合后，受体二聚化或多聚化，表现酪氨酸蛋白激酶活性，催化受体自身和底物Tyr磷酸化，有催化型受体之称。 （2）非酪氨酸蛋白激酶型受体，如生长激素受体、干扰素受体等，。当受体与配体结合后，可偶联并激活下游不同的非受体型TPK，传递调节信号。（二）胞内受体 位于胞液或胞核，结合信号分子后，受体表现为反式作用因子，可结合DNA 顺式作用元件，活化基因转录及表达。包括类固醇激素受体、甲状腺激素受体等。 胞内受体都是单链蛋白，有4个结构区：①高度可变区②DNA结合区③激素结合区④绞链区 (三)受体与配体作用的特点是：①高度亲和力，②高度特异性，③可饱和性
1．受体：位于细胞膜上或细胞内，能特异性识别生物活性分子并与之结合，进而引起生物学效应的特殊蛋白质，膜受体多为镶嵌糖蛋白：胞内受体全部为DNA结合蛋白。受体在细胞信息传递过程中起极为重要的作用。 2．G蛋白：即鸟苷酸结合蛋白，是一类位于细胞膜胞浆面、能与GDP或GTP 结合的外周蛋白，由α、β、γ三个亚基组成。以三聚体存在并与GDP结合者为非活化型。当α亚基与GTP结合并导致βγ二聚体脱落时则变成活化型，可作用于膜受体的不同激素,通过不同的G蛋白介导影响质膜上某些离子通道或酶的活性，继而影响细胞内第二信使浓度和后续的生物学效应。 三、细胞信号转导的主要途径 亚基的功能，参与细胞内信号转导。信息分子与受体结合后，激活不同G蛋白，有以下几种途经：（1）腺苷酸环化酶途径通过激活G蛋白不同亚型，增加或抑制腺苷酸环化酶（AC）活性，调节细胞内cAMP浓度。cAMP可激活蛋白激酶A（PKA），引起多种靶蛋白磷酸化，调节细胞功能。（2）磷脂酶途径激活细胞膜上磷脂酶C(PLC)，催化质膜磷脂酰肌醇二磷酸（PIP2）水解，生成三磷酸肌醇（IP3）和甘油二酯（DG）。IP3促进肌浆网或内质网储存的Ca2+释放。Ca2+可作为第二信使启动多种细胞反应。Ca2+与钙调蛋白结合，激活Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶或磷酸酯酶，产生多种生物学效应。DG与Ca2+能协调活化蛋白激酶C（PKC）。α和γ亚基组成的异三聚体在膜受体与效应器之间起中介作用。小G蛋白只具有G蛋白β、α1．G蛋白介导的信号转导途径G 蛋白可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合。由 2．受体酪氨酸蛋白激酶(RTPK)信号转导途径受体酪氨酸蛋白激酶超家族的共同特征是受体本身具有酪氨酸蛋白激酶（TPK）的活性，配体主要为生长因子。RTPK途径与细胞增殖肥大和肿瘤的发生关系密切。配体与受体胞外区结合后，受体发生二聚化后自身具备(TPK)活性并催化胞内区酪氨酸残基自身磷酸化。RTPK的下游信号转导通过多种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的级联激活：（1）激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK），（2）激活蛋白激酶C（PKC），（3）激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K），从而引发相应的生物学效应。 3．非受体酪氨酸蛋白激酶途径此途径的共同特征是受体本身不具有TPK活性，配体主要是激素和细胞因子。其调节机制差别很大。如配体与受体结合使受