自身炎症性疾病
·综述·CHINESE JOURNAL OF ALLERGY&CLINICAL IMMUNOLOGY
自身炎症性疾病
苟丽娟，赵岩*，张文*#
（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院内科，北京100730）
摘要：自身炎症性疾病是一组以发热为突出表现的常染色体遗传病，发病率低，主要由基因突变导致细胞因
子改变，最终引起炎症反应。本文对国内外有关自身炎症性疾病发病机制的研究进行综述，为自身炎症性疾病提供
有针对性的、有效的治疗手段。
关键词：自身炎症性疾病；发病机制
中图分类号：R596文献标志码：A文章编号：1673-8705(2010)02-0131-05
Autoinflammatory Diseases
GOU Li-juan，ZHAO Yan*，ZHANG Wen*#
（Department of General Internal Medicine，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Science
&Peking Union Medical College，Beijing100730，China）
Autoinflammatory diseases consist a couple of autosomal dominantly inherited diseases which are characterized by fever and in low incidence.Our purpose is to sum up the mechanism of autoinflammatory disease according to the researches home and abroad.The possible mechanism is that gene mutations could influence cytokines which further induces inflammation.Investigation of the mechanism will provide new treatment of these diseases.
Key words：autoinflammatory diseases；mechanism
Chin J Allergy Clin Immunol，2010，4（2）：131-135
自身炎症性疾病（autoinflammatory disease/disor-
der），又名自身炎症发热综合征（auto-inflammatory fever syndromes）、遗传性周期发热综合征（heredi-tary periodic fever syndrome），是一组遗传性复发性非侵袭性炎症性疾病，以发热、皮疹、关节痛、关节炎、眼部病变为突出症状，可以影响多器官系统，特点为发作期急性炎症反应物质升高，如中性粒细胞增多、血沉增快、C反应蛋白增高等。本组疾病与感染、自身免疫性疾病、变态反应性疾病的区别在于未监测到特殊抗原、高滴度自身抗体或特异性T淋巴细胞异常活化［1］。
自身炎症性疾病的分类及临床特征
自身炎症性疾病主要包括9种疾病：（1）肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征（tumor necrosis factor receptor-associated periodic syndrome，TRAPS）；（2）家族性地中海发热（familial medi-terranean fever，FMF）；（3）高IgD周期性发热综合征（hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever syndrome，HIDS）；（4）Blau综合征（Blau syn-drome，BS）；（5）Muckle-Wells综合征（Muckle-Wells
*中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院风湿免疫科，北京100032；#通信作者电话：010-********，电子邮件:zhangwen91@https://www.wendangku.net/doc/a311671575.html,
syndrome ，MWS ）；（6）家族性冷自身炎症综合征(familial cold autoinflammatory disease ，FCAS)/家族
性冷荨麻疹综合征（familial cold urticaria syndrome ，
FCUS ）；（7）新生儿多系统炎症性疾病（neonatal -onset multisystem inflammatory disease ，NOMID ）/慢性婴儿神经皮肤关节综合征（chronic infantile neurologic ccutaneous and articular syndrome ，CINCA ）；
（8）化脓性无菌性关节炎伴脓皮病性坏死和痤疮（pyogenic arthritis ，pyoderma gangrenosum and acne
syndrome ，PAPAS ）；（9）慢性复发性多灶性骨髓炎（chronic recurrent multifocal osteomyelitis ，CRMO ）/Majeed 综合征。其中（5）、（6）、（7）因分子遗传基础类似，又被称为CIAS1（cold -induced autoinflamma -tory syndrome ）相关自身炎症综合征（CIAS1-related
autoinflammatory syndrome ）或Cryopyrin 相关周期热综合征（Cryopyrin -associated periodic syndromes ，CAPS ）。以上各疾病的临床特点见表1［2-3］。
自身炎症性疾病的发病机制
肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征
（TRAPS ）
TRAPS 是一种常染色体显性遗传病，由编码肿瘤坏死因子受体1（tumor necrosis factor receptor 1，TNFR1)基因突变引起［4］，TNFR1是TNF 超家族中
的一员，胞外区的4个半胱氨酸丰富区（CRDs ）可结合二硫化物，胞内区存在的死亡结构域可以启动炎症或细胞凋亡［5］。虽然TRAPS 患者中TNFR1
TRAPS ：肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征；FMF ：家族性地中海发热；HIDS ：高IgD 周期性发热综合征；BS ：Blau 综合征；FCAS ：家族性冷自身炎症综合征；MWS ：Muckle -Wells 综合征；NOMID ：新生儿多系统炎症性疾病；PAPAS ：化脓性无菌性关节炎伴脓皮病性坏死和痤疮；CRMO ：慢性复发性多灶性骨髓炎
表1
自身炎症性疾病的临床特点
Table 1Clinical Characteristics of autoinflammatory diseases
突变基因的外显率高（>80%），但是少有患者其他家庭成员有类似症状的报道，因此其他的基因或环境因素可能也在TRAPS的发病机制中起作用［6］。
根据目前的研究，对TRAPS发病提出4种作用机制：（1）TNFR1持续激活：半胱氨酸容易发生化学反应，故可引起受体在细胞表面聚集，从而使TNFR1持续产生炎症信号［6］。（2）TRAPS基因突变：导致TNF受体与TNFα亲和力增加，但放射免疫学方法测量TRAPS患者TNFα与白细胞结合力的结果并不支持此理论［7］。（3）“受体脱落假说”：TNFR1基因突变引起结合在细胞膜上的TNFR1清除障碍，血清中可溶性TNFR1水平下降。此前的一些研究观察支持此观点，且此类疾病患者血清中TNFR1水平的确有所下降。脱落的TNFR1可以起到抑制TNF的作用，这也是用依那西普（TNFα拮抗剂，etanercept）治疗TRAPS的原理［4］。（4）TNFR1折叠错误和细胞内TNFR1过多：TRAPS基因突变，导致TNFR不能正确折叠，蓄积在内质网，聚集的TNFR1引起内质网产生应激反应，可以直接或间接导致炎症反应［6］。内质网中TNFR1蓄积过多，活化NF-κB和使JNK家族活化，并进而活化相应的蛋白酶［8］。
与类风湿关节炎患者相比，小部分TRAPS患者血液中的IL-6较TNFα水平升高更多。总之，TRAPS基因突变引起的炎症反应可能并不能用一种机制解释［9］。
家族性地中海发热（FMF）
FMF为常染色体隐性遗传病，由FMF基因（MEFV）突变所致，MEFV基因编码Pyrin（mareno-strin）。Pyrin表达于中性粒细胞、单核细胞胞浆、嗜酸性粒细胞及树突状细胞中［10］，由N端的pyrin 结构域（PYD）、一个B-box锌指结构域、一个coiled-coil结构域和C端的B30.2结构域组成。Pyrin蛋白的PYD竞争性结合ASC（apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase-recuitment domain，一种炎症小体成份），从而减少NALP3与ASC分子结合，抑制NALP3炎症小体的形成，减少半胱氨酸酶激活以及前IL-1β的产生和分泌。此外，Pyrin的C端B30.2结构域可直接与半胱氨酸酶和前IL-1β作用，进而减少IL-1β活化，抑制炎症反应。MEFV突变引起Pyrin蛋白结构改变，同时使得MEFV信使RNA表达减少。MEFV突变的总体结果是NALP3高反应性，可对多种配体产生反应而活化，如细菌胞壁酰基二肽、ATP、毒素、细菌或病毒RNA、抗病毒成分、葡萄球菌、李斯特菌属、尿酸结晶、胞内低K+［11］。虽然基因突变在FMF发病机制中的作用已经得到肯定，但环境因素，如饮食、应激、体力活动对FMF的启动也有作用［12］。
高IgD周期性发热综合征（HIDS）
HIDS属于常染色体隐性遗传病。已发现为编码甲羟戊酸激酶（mevalonate，MVK）的基因突变导致了该病的发生。与甲羟戊酸尿有关的基因突变集中在甲羟戊酸激酶的活性部位，最常见的突变位点位于V3371，在此处的缬氨酸被异亮氨酸取代，导致重组的人甲羟戊酸激酶稳定性和催化活性的轻度下降。MVK是胆固醇合成的关键酶之一。MVK 使甲羟戊酸磷酸化生成磷酸甲羟戊酸，后者进一步被催化合成类异戊二烯及胆固醇。HIDS时MVK活性下降5%～28%。MVK活性减低导致炎症反应的机制目前仍不清楚，甲羟戊酸堆积以及类异戊二烯减少可能导致IL-1β分泌增高，引起过度炎症反应［1，13］。类异戊二烯代谢的终末产物，其中几种与细胞凋亡有关。HIDS患者的IL-6、IL-1β、IL-1ra、TNFR-1、TNF-α等也显著升高［14］。
Blau综合征（BS）
BS属于常染色体显性遗传病，为CARD(caspase-recuitment domain)基因突变所致，CARD基因编码NOD2。NOD家族（mucleotide-binding oligomerization domain family）是胞浆中的模式识别受体，主要表达在单核细胞胞浆中，识别大多数G+和G-细菌肽聚糖，触发天然免疫反应。NOD2N端具有信号传递功能的效应藕联域，由2个CARD分子组成。C 端为配体识别区域，由富含亮氨酸的重复序列构成。中间区为NACHT分子，是核结合部位。C端的配体识别区与配体结合可诱导NACHT发生寡聚化，活化N端的信号藕联域，通过CARD分子与RICK（RIO2-like kinase）相互作用，最终导致核转录因子NF-κB活化，前炎症因子转录合成［15］。NACHT突变可能是一种功能获得性突变，推测其
自身炎症性疾病
中华临床免疫和变态反应杂志
基因突变可使NACHT分子持续寡聚化，从而降低NF-κB活化域值，轻度刺激或无刺激即可导致NF-κB活化，前炎症因子释放［1，15］。
Cryopyrin相关周期热综合征（CAPS）
CAPS包括Muckle-Wells综合征（MWS），家族性冷自身炎症综合征(FCAS)，新生儿多系统炎症性疾病（neonatal-onset multisystem inflammatory disease，NOMID），均属于常染色体显性遗传病，突变基因CIASI编码冷热蛋白质cryopyrin，在中性粒细胞及软骨细胞内高表达，所有突变均位于外显子3，突变患者的IL-1β、TNF、IL-3、IL-5、IL-6升高，CIASI 起了重要的前后联结作用，冷热蛋白质与ASC（一种具有半胱天冬酶募集区的细胞凋亡相关性斑状蛋白）互动，导致细胞凋亡，同时激活NF-ΚB，并通过大分子复合物-炎体inflammasome激活IL-1β。
化脓性无菌性关节炎伴脓皮病性坏死和痤疮（PAPAS）
PAPAS属于常染色体显性遗传病，由PSTPIP1（脯氨酸/丝氨酸/苏氨酸磷脂酶反应蛋白1）基因突变引起，编码CD2结合蛋白［16］。PSTPIP1基因突变可导致CD2BP1过度磷酸化，增强CD2BP1与Pyrin 结合，干扰Pyrin对NALP3-炎症小体的负性抑制作用，导致IL-1β产生过多［16］。
慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO）/Majeed 综合征
CRMO/Majeed综合征属于常染色体隐性遗传病。基因分析证实本病为LPIN2（脂质2）基因突变所致，LPIN2基因突变导致临床表型的机制仍不清楚，LPIN2主要在中性粒细胞及骨髓细胞表达，推测其可能参与有丝分裂及促进中性粒细胞凋亡，其表达异常或缺失可扰乱天然免疫，导致异常炎症反应及细胞生成异常［17］。
自身炎症性疾病的治疗
肿瘤坏死因子受体相关周期性发热综合征（TRAPS）
糖皮质激素、秋水仙碱以及大剂量的非甾体类抗炎药已经用于TRAPS的治疗。与FMF相比，TRAPS普遍对秋水仙碱反应不佳。使用泼尼松(>20 mg)可以缓解TRAPS症状，但随着时间推移治疗效果下降。目前，最大的成功在于依那西普（TNFα拮抗剂，etanercept）的应用，但是在少部分TRAPS 患者依那西普的应用反而会加重病情，在这些患者应用阿那白滞素（IL-1受体拮抗剂，anakinra）治疗有效［6］。
家族性地中海发热（FMF）
秋水仙碱作为首选的治疗方法，一般初始剂量为1mg，可逐渐增加至2mg，直到病情获得缓解。如果患者每天按时按量服用秋水仙碱，可阻止60% FMF患者发作，20%～70%患者发作减少。长期用秋水仙碱进行预防治疗可以阻止肾淀粉样变的发生。
高IgD周期性发热综合征（HIDS）
萘普生、糖皮质激素、丙种球蛋白、秋水仙碱、环孢素、沙利度胺可用于HIDS的治疗，但疗效并不肯定。在胆固醇合成中，HMG-CoA还原酶是在MVK之前的另一个关键的限速酶，可被他汀类降脂药抑制，胆固醇水平降低，但MVK活性不受影响，近年来用昔伐他汀治疗HIDS，可缓解炎症，缩短发热时间，降低尿中甲羟戊酸，且未见任何副作用，故很有应用前景［18］。HIDS急性期，血清TNF-α升高，故TNF-α拮抗剂可取得较好疗效［19］。
Blau综合征（BS）
目前尚无确切的治疗方法。口服糖皮质激素和免疫抑制剂(甲氨蝶呤、环孢菌素A)治疗效果不一。肿瘤坏死因子拮抗剂英夫利昔单抗和IL-1拮抗剂有一定疗效。
Cryopyrin相关周期热综合征（CAPS）
非类固醇抗炎药、皮质激素能缓解部分症状。白介素-1（IL-1）受体阻滞剂治疗NOMID、MWS，炎症可迅速缓解［20］。
化脓性无菌性关节炎伴脓皮病性坏死和痤疮（PAPA syndrome）
皮质类固醇激素对本病有一定疗效。对皮质类固醇激素疗效较差的患者，肿瘤坏死因子拮抗剂英夫利昔单抗和IL-1拮抗剂可以使病情得到持续缓解。
慢性复发性多灶性骨髓炎（CRMO）/Majeed 综合征
治疗为对症性，非甾体类抗炎药有一定作用，短期口服皮质类固醇激素可快速控制疾病发作。秋水仙碱治疗无效。脾切除可缓解贫血［17］。
参考文献
［1］Kanazaw AN，Fumkawa F.Autoinflammatory syndromes with a dermatological perspective［J］.J Dermatol，2007，
34:601-618.
［2］Martinon F，Tsehopp J.Inflammatory enspases：linking an intracellular innate immune system to antoinflammatory
diseases［J］.Cell，2004，117:561-574．
［3］Neven B，CalIebant I，Pfieur AM，et al．Molecular ba-sis of the spectral expression of CIASI mutations associat-
ed with phagocytic cell．Mediated autoinflammatory disor-
ders CINCA NOMID，MWS，and FCU［J］.Blood，
2004，103:2809-2815．
［4］McDermott MF，Aksentijevich I，Galon J，et al.Germline mutations in the extracellular domains of the55kDa TNF
receptor，TNFR1，define a family of dominantly inherit-
ed autoinflammatory syndromes［J］.Cell，1999，97:133-
144.
［5］Muppidi JR，Tschopp I，Siegel RM.Life and death de-cisions:secondary complexes and lipid rafts in TNF re-
ceptor family signal transdunction［J］.Immunity，2004，
21:461-465.
［6］Kimberley FC，Lobito AA，Siegel RM，et al.Falling intu TRAPS-receptor misfolding in the TNF receptou
1-associated periodic fever syndrome［J］.Arthritis Res
Ther，2007，9:217.
［7］Galon J，Aksentijevich I，McDeermott MF，et al.TN-FRSF1A mutations and autoinflammatory syndromes［J］.
Curr Opin Immunol，2000，12:479-486.
［8］Yang Q，Kim YS，Lin Y，et al.Tumor necrosis factor receptor1mediates endoplasmic reticulum stress-induced
activation of the MAP kinase JNK［J］.EMBO Rep，
2006，7:622-627.
［9］Nowlan ML，Drewe E，Bulsara H，et al.Systemic cy-tokine levels and the effects of etanercept in TNF recep-
tor-associated periodic syndrome(TRAPS)involving a
C33Y mutation inTNFRSF1A［J］.Rheumatology，2006，
45:31-37.
［10］Diaz A，Hu G，Kastner DL，et al.Lipopolysaccha-ride-induced expression of mutiple alternatively spliced
MEFV transcripts in human synovial fibroblasts:a promi-
nent splice isoform lacks the C-terminal domain that is
highly mutated in familial Mediterrranean fever［J］.
Arthritis Rhemmn，2004，50:3679-3689.
［11］Petrilli V，Papin S，Dostert C，et al.Activation of the NALP3inflammasome is triggered by low intracellular
potassium concentration［J］.Cell Death Differ，2007，
14:1583-1589.
［12］Touiton I.The spectrum of Familial Mediterranean Fever (FMF)mutations［J］.Eur J Hum Genet，2001，9:473-
483.
［13］Frenkel J，Rijkers CT，Mandey SH，et al．Lack of iso-prenoid products raised ex vivo inter-leukin lbeta secre-
tion in hyperimmunoglobulinemia D and periodic fever
syndrome［J］.Arthr Rheum，2002，46:2794-2803．［14］Tunca M，Ozdogan H．Molecular and genetic characteris-tics of hereditary autoinflammatory diseases［J］.Curt
Drug Targets Inflamm Allergy，2005，4:77-80．
［15］Inohara N，Chamaillard M，McDonald C，et al.NOD—LRR proteins：role in host-microbial intersctions and in-
flammatory disease［J］.Annu Rev Biochem，2005，74:
355-383．
［16］McDermott MF．A cemlllon pathway in periodic fever syn-dromes［J］.Trends lmmunol，2004，25:457-460．［17］Fergmon PJ，Chen S，Tayeh MK，et al．Homozygous mutations in LPIN2are responsible for the syndrome of
chronic recurrent multifocd osteomyefitis and congenital
dyserythropoietic anaemia(Majeed syndrome)［J］.J Med
Genet，2005，42:551-557．
［18］Simon A，Drewe E，van der Meer JW，et al.Simvastin treatment for inflammatory attacks of the hyperimmuno-
globulinemia D and periodic fever syndrome［J］.Clin
Pharmacol Ther，2004，75:467-483.
［19］Takada K，Aksentijevich I，Mahadeban V，et al.Fav-ourable preliminary experience with eternacept in two pa-
tients with the hyperimmunoglobulinemia D and periodic
fever syndrome［J］.Arthritis Rheum，2003，48:2645-
2651.
［20］Hawkins PN，Lachmann HJ，Agamm E，et al.Spectrum of clinical features in Muckle-Wells syndrome and re-
sponse to anakinm［J］.Arthritis Rheum，2004，50:607-
612．
（2010-02-12收稿）
自身炎症性疾病