抗菌药和抗真菌药

抗菌药和抗真菌药

（ Antimicrobial and Antifungal Agents ）

基本要求

第一节磺胺类药物及抗菌增效剂

（ Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists ）

磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应用到作用机制学说的建立，只有十几年的时间。尤其是作用机制的阐明，开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化学的发展。通过对其副作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。

目前临床上使用频率对高的磺胺药物是磺胺嘧啶 (Sulfadiazine) 和磺胺甲噁唑

（ Sulfamethoxazol ），关于其作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨

基苯甲酸

（PABA ）产生竞争性拮抗，干扰了

细菌的酶系统 PABA 利用， PABA 是叶酸的组成部分，叶

酸为微生物生长中必要物

质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。 PABA 在二氢叶酸合成酶

的催化下，与二氢蝶啶焦

磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还

原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由

于磺胺类药物和 PABA 这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取

代

PABA 位置，生成无功能

的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原

酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F 。辅酶 F 为 DNA 合成中所必需的嘌呤、嘧啶

碱基的合成提供一个碳单

位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，

磺胺类药物不影响正常叶

酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命

不能继续，因此微生物对

磺胺类药物都敏感。本机理开辟了抗代谢学说，所谓代谢拮抗就是

设计与生物体内基本代谢

物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰

基本代谢物的被利用，或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（ Lethal

Synthesis ），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等

排原理

（ Bioisosterism ）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。

甲氧苄啶（Trimethoprim ）是在研究5- 取代苄基-2 ，4- 二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸

还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制

作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，

影响辅酶 F 的形成，从而影响微生物DNA 、 RNA 及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。

与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时，

使对细菌的耐药性减少。甲氧苄氨嘧啶的4- 位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。

通过对大量磺胺类药物的结构与活性的研究，总结出其活性与结构关系：

1. 氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。

2.苯环被其它环替代时或在苯环上引入其它基团时将都使抑菌作用降低或完全失去抗

菌活性。

3.以其它与磺酰氨基类似的电子等排体替代磺酰氨基时，多数情况下均使抗菌作用基

本减弱。

4. 磺酰氨基 N 1

- 单取代 物都使 抗菌 活性增 强，特 别是杂 环取代 使抑菌 作用 有明显 的增

加，但 N 1

， N 1- 双取代物一般丧失活 性。

5. N 4- 氨基若被在体内可转变为 游离氨基的取代基 替代时，可保留抗 菌活性。

6. N 1- ， N 4- 均被取代时，若在体内 N 4 - 氨基可被释放，仍有 N 1- 取代物的活性。例 如柳

氮磺胺嘧啶

第二节 喹诺酮类抗菌药

（ Quinolone Antimicrobial Agents ）

喹诺酮类药物是继磺胺类抗 菌药后又一类划时 代的抗菌药。 1962 年发现具有新的结构类 型的抗菌药── 萘啶酸 （ Nalidixic acid ）到今天已经开发出数十 种喹诺酮类药物， 其中一

些

的抗菌作用可与优良的半合 成头孢菌素媲

美。

喹诺酮类药物的发展一般

被 认为分为三代：

第一代是以 Nalidixic ac id 、吡咯酸（ Piromidic acid ）为代表的对革兰氏阴性

菌有活 性的

药物，但抗菌谱窄，易形成 耐药性，作用时间 短，中枢副作用较 大，现已少

用 。

第二代是以 西诺沙星 （ Cinoxacin ） 和吡哌酸（ Pipemidic Acid ）为代表，虽然仅对 革兰 氏阴性菌药物显活性但其副 作用较少，在体内 较稳定，药物以原 形从尿中排出。对 尿路及

肠 道感染也有作用。特别是 Pipemidic Ac id 由于在其分子中引入碱 性的哌嗪基团，使 得整个

分

子的碱性和水溶性增加，从 而使其抗菌活性

增 加，这主要归于哌 嗪基团能与 DNA 促旋酶 B

亚基之间相互作用，从而增

加此药对 DNA 促旋酶的亲合力。现 已证实喹诺酮类药 物作用

的 靶点为 DNA 拓扑异构酶Ⅱ又称回旋酶。

第三代喹诺酮类抗菌药为

在 喹诺酮的 6 位引入氟原子，使得此 类药物具有良好的组 织渗

透性，药代动力学参数及吸 收、分布代谢状况 均佳。具有抗菌谱 广，对革兰氏阴性 菌和阳

性

菌及支原体、衣原体、军团 菌及分枝菌都有明 显的抑制作用，特 别是对包括绿脓杆 菌在内

的

革兰氏阴性菌作用比庆大霉 素等氨基糖苷类抗 生素还强 ，临床上用于治疗 敏感菌所引起尿

道 、

肠道等感染性疾病，已经成 为新一代的抗菌药 物，其发展速度极 快。较为有代表性 的药物

有

诺 氟 沙 星 （ Norfloxacin ）、环 丙 沙 星 （ Ciprofloxacin ）、依 诺 沙 星 （ Enoxacin ）、 培 氟 沙 星 （ Pefloxacin ）、氧氟 沙星 (Ofloxacin) 、洛美沙 星 (Lomefloxacin) 、氟洛沙 星 (Fle roxacin) 、 妥 舒 沙 星 (Tosufloxacin) 、 斯 帕 沙 星 (Sparfloxacin) 、 左 氟 沙 星 (Levofloxacin) 、 妥 美 沙 星 (Tomefloxacin) 、巴罗沙星

(Balofloxacin) 。

O 5 4 6 COOH 3 7 N 2

8 1

R 喹诺酮类药物的构效关

系：

1. N-1 位若为脂肪烃基取代时，以乙基或与乙基体积相似的乙烯基、氟乙基抗菌活性最

好。 N-1 位若为脂环烃取代时，其抗菌作用最好的取代基为环丙基、而且其抗菌活性

大于乙基衍生物。N-1 由烃基，环烃基取代活性增加，其中以乙基、氟乙基、环丙基取代最佳，若为苯取代时其抗菌活性与乙基相似，但抗革兰氏阳性菌活性较强。

2. 8 位上的取代基可以为H 、 Cl 、 NO 2、 NH 2 、 F ，其中以氟为最佳，若为甲基、乙基、

甲氧基和乙氧基时，其对活性贡献的顺序为甲基 >H> 甲氧基 > 乙基 > 乙氧基。在 1 位和

8 位间成环状化合物时 ，产生光学异构体 ，以（ S ）异构体作用最强。 3. 2 位上引入取代基后活性减 弱或消失 . 4. 3 位羧基和 4 位酮基为此类药物与DNA 回旋酶 结合产生药效必不 可缺少的部分 ，将酮 基被硫酮基或亚胺基取代及 3 位羧基被其它含 有酸性基团替代时 ，活性均消失。 5. 在 5 位取代基中，以氨 基取代最佳。其它 基团活性均减少。 6. 6 位对活性的贡献顺序为 F>Cl>CN ≥ NH 2 ≥ H,6 位氟的引入可使其与 DAN 回旋酶的结 合力增加 2~17 倍，对细菌细胞壁的穿透性增加 1~70 倍。 7. 在 7 位上引入各种取代 基均使活性增加，特别是哌嗪基可使 喹诺酮类抗菌谱扩 大，其 次为二甲胺基、甲基及卤素 。

第三节 异喹啉类及硝基呋喃类抗菌药

（ Antibacterial Isoquinolines and Nitrofurans ） 异喹啉类抗菌药

代表为 氯化 小檗碱（ Berbe rine chloride ），它为黄莲和 三棵针等植 物的

抗菌成分，又称盐酸黄连素。小檗碱以三种形式

存在，即季铵碱式（Ⅰ）、醇式（ Ⅱ）和醛式

（Ⅲ）。其中以季铵碱 式最稳定，多以此形式 存在，可离子化，亲水性强，所

以 能溶于水，难

溶于有机溶剂。且生物利用 度低。但在肠道

中 的浓度较大，故用 于肠道感染。因此 ，临床主

要用于由痢疾杆菌、葡萄球 菌和链球菌引起

的 菌痢及胃肠炎。它 具有抗菌活性强、 毒性低、

副作用小、应用广 的特点，近来还发现其具有 阻断 β-受体和抗心律失常的 作用。小 檗碱在

碱

性溶液加热或被氧化剂氧化 均可使抗菌作用

消 失。另外还具有生 物碱的性质。 硝基呋喃类抗菌药作用于微生物 酶系统，抑制乙酰 辅酶 A ，干扰 微生物的糖代谢， 而

起抑菌作用。此类药物起源于对糠醛及呋喃甲酸的抗菌作用的研究，其典型代表药物是

呋喃唑酮

（ Nitrofurazolidon

）和呋喃妥 因 (Nitrofurantoin) 。Nitrofurazolidon 因虽然对肠内病 源菌的有很强的抗菌活性， 其中包括各种沙门 氏菌、志贺氏菌、 变形杆菌、肠杆

菌 、大肠杆

菌 和 霍 乱 弧 菌 。 但 因 口 服 时 吸 收 很 少 ， 所 以

Nitrofurazolidon 只用于治疗肠道内感染。

Nitrofurantoin 对许多革兰氏阳性菌 和革兰氏阴性菌都 有抑制作用。 Nitrofurantoin 一旦口服既

迅速被吸收，但其消除速度 很快，以致于在有 良好抗菌活性时， 在血浆中其浓度

都 不能被检

测到。但它尿中积累使其达 到治疗尿道感染的 浓度。临床上治疗 大肠杆菌、变形

杆 菌等引起 的泌尿道感染。

第四节

抗结核药物

（ Tuberculostatics ）

抗结核药物根据化学结构分

为合成抗结核药和 抗结核抗生素。合 成抗结核药主要包 括异

烟肼（ Isoniazid ）、对氨基水杨酸（Sodium Aminosalicylate ）、乙胺丁醇

(Ethambutol) 。抗结

核抗生素主要有氨基糖苷类的链霉素（ Stre ptomycin ）、卡那霉素（ Kanamycin ）、利福霉素（R ifamycins ）、环丝氨酸（ Cycloserin ）、紫霉素（ Viomycin ）、卷曲（卷须）霉素（ Capreomycin ）

等。

对 Isoniazid 的结构与活性关系的研究表明， Isoniazid 具有较高的结构转属性，仅得到肼

基上端氮上被烷基和芳基

取 代物，具有抗结核活 性，基本上为 Isoniazid 与醛缩合生成腙，其

抗结核作用与 Isoniazi d 相似，但毒性略低，不损害肝

功 能，常与乙胺丁醇 、乙硫酰胺合用。

Isoniazi d 可与铜离子、铁 离子、锌离子等金 属离子络合，如与 铜离子在酸性条件下 生成

一分子螯合

物，

呈 红色， 在 pH7.5 时，生成两分 子螯合物。 微量金属离子的存 在可使 Isoniazid 溶液变色，故配制时，应避免

与 金属器皿接触。本品 受光、重金属、温度、 pH 等因 素影响变

质后，分解出游离肼，使

毒 性增大，所以变质 后不可药用。 Isoniazi d 在碱性溶液中，在有氧

气或金属离子存在时，可

分 解产生异烟酸盐， 异烟酰胺及二异烟 酰双肼等。 Isoniazid 分子中

含有肼的结构，具有还原性 。弱氧化剂如溴、 碘、溴酸钾等在酸 性条件下，均能

氧

化本品， 生成异烟酸，放出氮气。

与 硝酸银作用，也被 氧化为异烟酸，析 出金属银。

Isoniazi d 口服后迅速被吸 收，食物和各种耐 酸药物，特别是含 有铝的耐酸药物，例 如氢

氧化铝凝胶，可以干扰或延

误吸收。 Isoniazid 在包括病灶在内的 各种组织中均能很 好吸收， 它的大部分代谢物为失活物

质。主要代 谢物为 N- 乙酰异烟肼 ，N- 乙酰异烟肼的抗结 核活性仅 为 Isoniazid 的 1 ％。在人体内这种乙酰化作 用受到乙酰化酶控 制，它的活 性是受其基因控制 ， 以遗传正染色体形式产生， 具有高浓度此酶的 个体乙酰化迅速， 而具有低浓度此

酶

的个体乙 酰化速度则较慢，这种乙酰 化速度的差异，决 定了对乙酰化速度 较快的病人需要

调

节使用剂 量。 Isoniazid 的另一种代谢物

为 异烟酸和肼。

对氨基水杨酸钠（ Sodium Aminosalic ylate ）为一种常见的抗结 核药物，为依据苯甲 酸和

水杨酸能促进结核杆菌呼吸 这一事实， 从 代谢拮抗原理

于

1946 年找到了抗结核药物 ，它的作 用机理为与对氨基苯甲酸

竞 争二氢叶酸合成酶 ，使二氢叶酸 形成发生障碍 ，蛋白质合成受阻 ，

致使结核杆菌不能生长和

繁 殖。 盐酸乙胺丁醇 (Ethambutol Hydrochloride)

为随机筛选得到抗 结核药物， 其分子中有两 个 手性碳原子，由于其分子的 对称性，故有三种 旋光异构体即右旋 体、左旋体、内

消 旋体。右 旋体的活性是内消旋体 12 倍，是左旋体

200~500 倍，药用为右旋体。虽然，对乙

胺丁醇进 行了结构改造但未发现好

于

Ethambutol 药物。 Ethambutol 的氢氧化钠溶液与硫酸酮

试液生成

深蓝色的络合物。

利福平（ Rifampin ） 为大环内酰胺类抗生素 。 Rifampin 分子中含

1 ， 4- 萘二酚结构，在 碱性条件下易氧化成醌型化 合物。 其醛缩氨基

哌 嗪在强酸中易在 C=N 处分解， 成为缩合前的

醛基和氨基哌嗪二个化合

物

。Rifampin 是抑制细菌 DNA 依赖 RNA 聚合酶（ DDRP ），并且对 细胞内外的结核杆菌均显较

高的活性。 Rifampin 对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性 菌的 DDRP 都 有较强的抑制作用，但是，由

于 Rifampin 对革兰氏阳性菌的穿透性 很差，所以， Rifampin 对

这些病源微生物的感染治

疗

作用较少。 DDRP 的抑制导致在 RNA 起始链的阻断。 其 研究结果 已经表明； Rifampin 萘核 π - π 键合到 DDRP 蛋白质的芳香氨基酸的

芳核上。 DDRP 是一个含

有两个锌原子的酶。RifampinC5和 C6 上氧原子与锌原子螯合，这样增加了

Rifampin 对 DDRP

的键合，在

Rifampin分子中的C17 和 C19 上的氧和 DDRP 形成较强的氢键，也增加了

Rifampin

对 DDRP 的结合。这种结合导致了对 RNA 以合成的抑制。

通过对天然利福霉素及其

衍生物结构和活性关系的研究，得出如下规律：

H O 17 16 19

C H C O O O H O

3 O H O H 21 5 7 C H O N H 3 10 23 8 N 25 O 3 9 N NC H O O H 3 2 1 O 1 ． 在 Rifampin 的 6，5 ， 17 和 19 位应存在自由羟

基。

2 ． 这些基团在一个平面上，并 且对与 DDRP 结合有着十分重要的作用。

3 ． Rifampin 的 C-17 和 C-19 乙酰物无活性。

4 ． 在大环上的双键被还原后， 其活性降

低。

5 ． 将大环打开也将失去其抗

菌 活性。

6 ． 在 C-8 上引进不同取代基

往往使抗菌活性增 加，亚胺基、肟、 腙等取代基的引入使

抗菌

活性显著提高。 第五节

抗真菌药物

（ Antifugals ）

抗真菌药物按结构可分为

抗

真菌抗生素、唑

类 抗真菌药物和其它 抗真菌药物。

抗真菌抗生素分为多烯类 和非多烯类，非

多

烯类抗生素主要对浅 表真菌有效，其代 表药 物主要为灰黄霉素 （ Griseofulvin ） 和西卡宁 （ Siccanin ）。

Griseofulvin 对皮肤真菌有效，但 有一定毒性， 一般 只可外用 。多烯类抗真菌抗 生素已经发现由放 线菌产生约有 60 多种， 其分 子内都含有亲脂大环内酯环 ，此环含有四、五 、六或七个共轭双 键的发色团。且连 有一个氨 基糖，多烯类抗生素在水和

一般有机溶剂中的 溶解度较小，只是 在二甲基甲酰胺、 二甲基亚

砜、吡啶等极性溶剂中溶解度较大。临床上对常见的多烯类抗真菌抗生素为两性霉素 B （ Amphotericin B ）。多烯类抗生 素主要用于深部真 菌感染， 此类 抗生素与真菌细胞 膜上的甾 醇结合，损伤膜的通透性， 导致细菌细胞内钾 离子、核苷酸、氨 基酸等外漏，破坏 正常代谢 而起抑菌作用。除支原菌外

，细胞上缺少甾醇 的细菌不能被多烯 类抗生素所作用。

唑类抗真菌药物为近年发展起来的一类合成抗真菌药，克霉唑（ Clotrimazole ）为这类

药物的先驱。随后，大量的唑类药物被开发，不仅可以治疗浅表性真菌感染，而且还可口服治疗全身性真菌感染。唑类抗真菌药物按结构可分为咪唑类和三氮唑类，咪唑类抗真菌药物

有 Clotrimazole 、咪康唑（ Miconazole ）、硝酸益康唑（ Econazole

nitrate ）、酮康唑

(Ketoconazole) 、布康唑 (Butoconazole) 、氯康唑（ Cloconazole ）、芬替康唑 (Fe

nticonazole) 、奥西康唑（ Oxiconazole ）、硫康唑（ Sulconazole ）、噻康唑 (Tioconazole) ，

三氮唑类抗真菌

药物主要有氟康唑 (Fluconazole) 、依曲康唑(Itraconazole)、特康唑 (Te rconazole) 。唑类抗真

菌药物能抑制细胞色素P-450, 它能催化羊毛甾

醇

14 位脱α-甲基成为麦角甾醇。

唑

类药物

环

上 3 位氮原子与血红素辅

基中三价铁离子结合，阻止了用于插入羊毛甾醇的氧活化。唑类抗

真菌药物抑制甾醇14α- 脱甲基酶导

致14- 甲基化甾醇的积累，诱使细胞的通透性发

生变

化，

膜渗漏细胞结构被破坏，即而造成真菌死亡。在唑类抗真菌药物中对值得注意的是

Fluc onazole ，它是根据咪唑类抗真菌药物效关系研究结果，以三氮唑替换咪唑环后，得到的抗真菌药物。它与蛋白结合率较低，且生物利用度高并具有穿透中枢的特点。 Fluconazole 对

新型隐球菌、白色念珠菌及 其他念珠菌、黄曲 菌、烟曲菌、皮炎 芽生菌、粗球孢子 菌、荚膜

组织胞浆菌等有抗菌作用。

其 它 抗 真 菌 药 物 主 要 有 萘 替 芬 （ Naftifine ） 具 有 较 高 的 抗 真 菌 活 性 和 特 比 萘 芬

（ Terbinafins ） 和布替萘芬（ Butenafine ）。

测试题

一、 A 型选择题

1. 最早发现的磺胺类抗菌药为

A. 百浪多息

B. 可溶性百浪多息

C. 对乙酰氨基苯磺酰胺

D. 对氨基苯磺酰胺

E. 苯磺酰胺 2. 复方新诺明是由

A. 磺胺醋酰与甲氧苄啶组成

B. 磺胺嘧啶与甲氧苄啶组成

C. 磺胺甲噁唑与甲氧苄啶组

成

D. 磺胺噻唑与甲氧苄啶组成

E. 对氨基苯磺酰胺与甲 氧苄啶组成

3. 能进入脑脊液的磺胺类药物是

A. 磺胺醋酰

B. 磺胺嘧啶

C. 磺胺甲噁唑

D. 磺胺噻唑嘧啶

E. 对氨基苯磺酰胺

4. 磺胺嘧啶的那种碱金属盐可用于

治疗绿脓杆菌

A. 钠盐

B. 钙盐

C. 钾盐

D. 铜盐

E. 银盐

5. 甲氧苄啶的化学名为

A. 5-[[3 ，4 ， 5- trimethoxyphenyl]methyl] -2 ， 6-pyrimidinediamine

B. 5-[[3 ， 4 ， 5- trimethoxyphenyl]methyl]-4 ， 6-pyrimidinediamine

C. 5-[[3 ， 4 ， 5- trimethoxyphenyl]methyl]-2 ， 4-pyrimidinediamine

D. 5-[[3 ，4 ， 5- trimethoxyphenyl]

ethyl]-2 ， 4-pyrimidinediamine E. 5-[[3 ， 4 ， 5- trimethyphenyl]methyl]-2 ， 4-pyrimidinediamine 6. 磺胺嘧啶的化学名为

A.5-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide

B. 4-Amino-N-4-pyrimidinylbenzenesulfonamide

C. 3-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide

D. 4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide

E. 4-Amino-N-2-pyridinylbenzenesulfonamide

7.

N

H 2N SO2NH

的名称

为

N

A. Sulfadiazine

B. Sulfsmethoxazole

C. Sulfathiazole

E.sulfamethoxypyridazine

8.磺胺甲噁唑的化学结构为

A. N

H2N SO 2NH

N

N N

C.

H 2N SO 2NH OMe

E. S

H2N SO 2NH

N

9.环丙沙星的化学结构为

A. O

F

COOH

N N

HN

C. NH2 O

F COOH

H3C N N

H N F

CH 3

E.

O

F COOH

N N

H

HN O

CH 3

10.. 甲氧苄啶的化学结构为

A.

NH 2

N

OMe

H2

N N OMe

OMe

C.

NH 2

OMe

N

H2N N Br

D. Sulfacetamide

B.

CH3 H2N SO2NH

N O D.

N

SO2NH N CH2CH3

H 2N

O

B.

CH 3 O

F

COOH

N N

N

H3 C

CH 3

D.NH

2O

F COOH

N N

OMe

NHCH 3

B.

NH2

N

OMe

H2N N SMe

OMe

D.

NH2

N

OMe

H2N N CH 2CH2OCH3

OMe

OMe

E

.

NH 2

OMe

N

H 2N N OCH 2CH 2OCH 3

OMe

11. 下列有关磺胺类抗菌药的结构与活性的关系的描述哪个是

不正确的

A. 氨基与磺酰氨基在苯环上必须互为对位，邻位及间位异构体均无抑菌作用。

B. 苯环被其它一起他环替代时或在苯环上引入其它基团时将都使抑菌作用降低或完全失

去抗菌活性

C. 以其它与磺酰氨基类似的电子等

排体替代磺酰氨基时，多数情况下抗菌作用加强。

D. 磺酰氨

基N 1

- 单取代物都使抗菌活性增

强，特别是杂环取代使抑菌作用有明显的增

加

，

但 N1， N1- 双取代物一般均丧失活性。

4

变为游离氨基的取代基替代时，可

保留抗菌活性。

E. N - 氨基若被在体内

可转

12.左氟沙星的化学结构为

A. O

B. O

F

COOH F

COOH

N N N N

H N O H HN O H

CH 3CH 3

C.

NH2

O D. NH2 O

F COOH F

COO

H H 3C N N N N

HN F OMe CH 3NHCH 3

E.

CH3 O

F

COOH

N N

H3C

N

CH 3

13.在下列喹诺酮类抗菌药物中具有抗结核作用的药物是

A. 巴罗沙星

B. 妥美沙星

C. 斯帕沙星

D. 培氟沙星

E. 左氟沙星

14.在下列药物中不属于第三代喹诺酮类抗菌药物的是

A. 依诺沙星

B. 西诺沙星

C. 诺氟沙星

D. 洛美沙星

E. 氧氟沙星

15. 下列有关喹诺酮类抗菌药构效关系的那些描述是不正确的

A. N-1 位若为脂肪烃基取代时，以乙

基或与乙基体积相

似

的乙烯基、氟乙

基

抗菌活性

最好。

B. 2 位上引入取代基后活性增

加

.

C. 3 位羧基和 4 位酮基时此类药物与 DNA 回旋酶结合产 生药效必不可缺

少

的部分

D. 在 5 位取代基中，以氨基取代 最佳。其它基团活 性均减少。

E. 在 7 位上引入各种取代基均使活性增加 ，特别是哌嗪基可 使喹诺酮类抗菌谱 扩

大。

16. 下列药物中那个不具有抗结核作 用 A. 乙硫异烟胺 C. 环吡司胺 E. 异烟肼 17. 下列抗生素中不具有抗结核作用 的是 A. 链霉素 C. 卡那霉素 E. 克拉维酸 18. 氟康唑的化学结构为

A. N OH N N N N N F

F C. N O Cl

N N N O O Cl

O

E.

Cl O O O Cl N N

N

N B. 吡嗪酰胺 D. 环丝氨酸 B. 利氟喷丁 D. 环丝氨酸

B.

Cl

D. N

N

S

O

H

N N

N

Cl Cl O

H N N Cl

Cl

Cl 19. 药用的乙胺丁醇为

A. 右旋体

B. 内消旋体

C. 左旋体

D. 外消旋体

E.几何异构

20. 下列有关利福霉素构效关系的那 些描述是不正确的

A. 在利福平的 6， 5， 17 和 19 位应存在自由羟基。

B.利福平的 C-17 和 C-19 乙酰物活性增加

C.在大环上的双键被还原后，其活性降低。

D. 将大环打开也将失去其抗菌活性。

E 在 C-8 上引进不同取代基往往使抗菌活性增加，

21. 下列抗真菌药物中含有三氮唑结构的药物是

A. 伊曲康唑

B. 布康唑

C. 益康唑

D. 硫康唑

E. 噻康唑

二、 B 型选择题

[1~5]

A. O

F COOH

N N

HN O

H

CH3

C. O

F COOH

N N

H N

E. O

F COOH

N N

N

H3 C B.

D.

NH2O

F COOH

H3C

N N

HN F

CH 3

O

F COOH

N N N

HN

1．氧氟沙星的结构为

2.环丙沙星的结构为

3.斯帕沙星的结构为

4.依诺沙星的结构为

5.培氟沙星的结构为

O N C

l

N

[6~10]Cl N

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抗病毒药和抗真菌药

抗病毒药 临床常见的抗病毒药主要有：金刚烷胺、金刚乙胺、阿昔洛韦、利巴韦林、吗啉呱、干扰素等。 1.金刚烷胺 抗病毒谱较窄，对流感病毒选择性较高。临床主要用于畜禽流感治疗，作用机理：显著抑制病毒脱壳作用使病毒核酸不能脱壳，进而阻止病毒侵入宿主细胞。用于防治甲型流感病毒所致呼吸道感染可收到较好疗效。也可用于震颤性麻痹症。 不良反应：中枢神经兴奋和胃肠道反应 2.阿昔洛韦 本品是广谱高效抗病毒药，抗疱疹病毒活性强。在宿主正常细胞的磷酸激酶作用下，转化为具有抗病毒活性的三磷酸阿昔洛韦，对单纯性疱疹病毒、水痘、带状疱疹病毒最敏感，对乙型肝炎病毒、巨细胞病毒均有抑制作用。 3.利巴韦林（病毒唑） 本品为广谱抗病毒药，对DNA病毒和RNA病毒均有抑制作用。 4.吗啉呱（病毒灵） 本品为广谱抗病毒药，对DNA病毒和RNA病毒都有抑制作用。主要干扰病毒RNA多聚酶，进而干扰病毒核酸复制。 5.干扰素 干扰素是一种大分子蛋白质，是脊椎动物的细胞在受到病毒感染受其他刺激后，于体内产生的一类抗病毒物质，临床上可治疗各

抗真菌药 能抑制或杀灭真菌的药物。抗菌药主要分为抗生素和合成药两大类。抗生素主要包括：灰黄霉素、制霉菌素和两性霉素B等，合成抗菌药包括：咪唑类药物（如克霉唑、益康唑、咪康唑和酮康唑）、氟胞嘧啶、丙烯胺衍坐物。按其用途分为全身性抗菌药和浅表抗菌药。 一.全身性抗菌药 1.两性霉素B 本品为广谱抗真菌药，对隐球菌、球孢子菌、白色念球菌等都有抑制作用，是治疗深部真菌感染的首选药。注射应用于治疗全身性真菌感染，口服用于肠道真菌感染。 2.酮康唑 本品为广谱抗真菌药，对全身及浅表真菌均有抗菌活性。 二.浅表抗真菌药 1.灰黄霉素 对各种皮肤真菌有强大的抑制作用。主要于小孢子菌、毛癣菌及表皮癣菌引起的各种皮肤真菌病。 2.制霉菌素 本品抗真菌药作用与两性霉素B基本相同，但其毒性更大，不宜用于全身感染。内服治疗肠道真菌感染，局部应用治疗皮肤、粘

抗菌药和抗真菌药之欧阳光明创编

抗菌药和抗真菌药 欧阳光明（2021.03.07） （Antimicrobial and Antifungal Agents） 基本要求 第一节磺胺类药物及抗菌增效剂 （Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists） 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应用到作用机制学说的建立，只有十几年的时间。尤其是作用机制的阐明，开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化学的发展。通过对其副作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。 目前临床上使用频率对高的磺胺药物是磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazol），关于其作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA这种类似性，使得在二

氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。本机理开辟了抗代谢学说，所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。 甲氧苄啶（Trimethoprim）是在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联

抗菌药和抗真菌药

抗菌药和抗真菌药 Antimicrobial and Antifungal Agents ) 基本要求 第一节 磺胺类药 物及抗菌增 效剂 Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists ) 作用。其作用机制为可逆性 抑制二氢叶酸还原 酶，使二氢叶酸还 原为四氢叶酸的过 程受阻， 影响辅酶 F 的形成，从而影响微生物 DNA 、RNA 及 蛋白质的合成，使其 生长繁殖受到抑制 。 与磺胺类药物联用 ，使细菌代谢受到 双重阻断 ，从而使其抗菌作 用增强数倍至数十 倍， 同时 ， 使对细菌的耐药性减少。甲 氧苄氨嘧啶的 4- 位甲氧基取代的衍生物也具有 抗菌活性。 通过对大量磺胺类药物的结 构与活性的研究， 总结出其活性与结 构关系： 1. 氨基与磺酰氨基在苯环上必 须互为对位，邻位 及间位异构体均无 抑菌作用。 2. 苯环被其 它环替代 时或在 苯环上 引入其它 基团时 将都使 抑菌作用 降低或 完全失 去抗 菌活性。 3. 以其它与 磺酰氨基 类似的 电子等 排体替代 磺酰氨 基时， 多数情况 下均使 抗菌作 用基 本减弱。 磺胺类药物的发现，开创 只有十几年的时间。尤其是 了化学治疗的新纪 元，从发现、应用到 作用机制学说的建 立， 作用机制的阐明， 开辟从代谢拮抗寻 找新药的途径，推 动药物化 的研究，又发现了 利尿药和降血糖药 。 学的发展。通过对其副作用 目 前 临 床 上 使 用 频 率 对 高 的 磺 胺 药 物 是 磺 胺 嘧 啶 (Sulfadiazine) 和 磺 胺 甲 噁 唑 (Sulfamethoxazol )，关于其作用机理为磺 胺类药物能与细菌生长所必 需的对氨基苯甲酸 (PABA )产生 竞争性拮抗，干扰了细 菌的酶系统 PABA 利用， 酸为微生物生长中必要物质 的催化下，与二氢蝶啶焦磷 氢叶酸。再在二氢叶酸还原 ，也是构成体内叶 酸酯及谷氨酸或二 酶的作用下还原成 酸辅酶的基本原料 PABA 是叶酸 的组成部分，叶 。 PABA 在二氢叶 酸合成酶 氢蝶啶焦磷酸酯与 四氢叶酸，为细菌 对氨基苯甲酰谷氨 酸合成二 合成核酸提供叶酸 辅酶。由 于磺胺类 药物和 PABA PABA 位置，生成无功能的 酶作用还原为四氢叶酸，后者进 碱基的合成提供一个碳单位 磺胺类药物不影响正常叶酸 这 种类似性 ，使得 在二氢 叶酸的 生物合 化合物，妨碍了二 步合成辅酶 氢叶酸的生物合成 F 。辅酶 F 为 DNA 成中， 磺胺类 药物可 以取代 。二氢 叶酸经二氢 叶酸还原 合成中所必 需的嘌呤、嘧啶 不能继续，因此微生物对磺 设计与生物体内基本代谢物 。人体作为微生物 代谢，而微生物靠 胺类 药物都敏感。 的结构有某种程度 的宿主，可以从食 自身合成四氢叶酸 物中摄取四氢叶酸 ，一旦叶酸代谢受 谢学说，所谓代谢 与基本代谢物竞争 ，因此， 阻，生命 拮抗就是 性或干扰 本机理开辟了抗代 相似的化合物，使 或掺与生物大分子的合成之中形成伪 生物大分子，导致致死合成 基本代谢物的被利用 ， ( Lethal Synthesis )， 从 而 影 响 细 胞 的 生 长 。 抗 代 谢 物 的 设 计 多 采 用 生 物 电 子 等 排 原 理 ( Bioisosterism )。代谢拮 抗概念已广泛应用 于抗菌、抗疟及抗 癌药物等设计中。 甲氧苄啶( Trimethoprim ) 是在研究 5-取代苄基 -2 ， 4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶 酸 还原酶的抑制作用时发现的 广谱抗菌药。它对 革兰氏阳性菌和革 兰氏阴性菌具有广 泛的抑制

抗菌药和抗真菌药(答案)

远程药学专升本药物化学平时作业（抗菌药和抗真菌药） 参考答案 、写出下列药物的化学结构或名称、结构类型及其临床用途 1磺胺甲恶唑 3诺氟沙星 ^rx^CONHNH ? 「￥ 吡啶类 抗结核病药物 5盐酸乙胺丁醇 CH 2OH CH 2OH CH 3CH 2CHNHCH 2CH 2NHCHCH 2CH 3 2 HCl 6咪康唑 喹啉羧酸类 抗菌药 姓名 ---------- 学号 ----------------- 成绩 ------- 磺胺类 抗菌作用 H 3C0 NH 2 嘧啶类 磺胺类药物抗菌增效剂 合成类抗结核病药物 H 3C0

Cl 7氟康唑 N 1N N H Cl Cl OH COOH 咪唑类抗真菌药 三氮唑类抗真菌药 N NH- \ N 磺胺嘧啶磺胺类抗菌药 环丙沙星喹啉羧酸类抗菌药

、写出下列药物的结构通式 1磺胺类抗菌药 R 三、 名词解释： 1. 抗菌药：是一类抑制或杀灭病原微生物的药物，如磺胺类药物、喹诺酮 类药 物。 2 ?抗结核药：是指对结核杆菌有抑制或杀灭作用，用于治疗各种类型结核 病的 化合物，分抗生素类与合成类，如异烟肼。 四、 选择题： 1、 磺胺类药物从作用机理而言，与叶酸合成中的哪个物质结构类似 （C ） A ?对羟基苯甲酸 B.对羟基苯甲酸钠 C.对氨基苯甲酸 D 、对氨基水杨酸 2、 以下哪个不属于第三代喹诺酮类抗菌药物 （C ） A ?诺氟沙星 B.环丙沙星 C.西诺沙星 D 、左氟沙星 3、 诺氟沙星的母核称为：（D ） A 、萘啶 B.吡啶并嘧啶 C.噌啉 D.喹啉 4、 以下哪个叙述不符合异烟肼 （C ） A 中国药典规定检查有毒杂质游离肼 B 可以和硝酸银反应生成银 C 可以与三氯化铁试剂反应呈紫色 D 分子中没有手性碳原子 5、 以下属于三氮唑类抗真菌药的是 （D ） A 克霉唑 B 酮康唑 C 两性霉素B D 氟康唑 6 以下哪个是深部抗真菌的首选药物 （C ） A 磺胺嘧啶 B 酮康唑 C 氟康唑 D 硫康唑 F O CH 3 COOH 左氟沙星喹啉羧酸类抗菌药 R 2NH SO 2NH — R i COOH N 2喹诺酮类抗菌药 O

抗菌抗病毒常用实验研究方法知识

抗菌抗病毒常用实验研究方法 细菌、病毒性疾病是目前国内外流行的主要传染病,尤其是近两年来,由冠状病毒引起的SARS及由流感病毒引起的禽流感给动物及人类带来的严重危害,是人所共知的"由于各种疫苗的不断出现,虽然一些细菌、病毒病已得到了有效的控制,但是其治疗尚无有效的解决方法因此研制高效、低毒的新型中药抗菌、抗病毒制剂已成为巫待解决的问题。 1、常用的抗菌方法 1、1稀释法 1、1、1试管稀释法 培养基内抗生素的含量按几何级数稀释并接种适量的细菌，经孵育后，观察能引起抑菌作用最低抗生素浓度，称最低抑菌浓度(MIC)为该菌对药物的敏感度。稀释法所获得的结果比较准确，常被用作校正其他方法的标准。如以下黄贝贝等的青钱柳抗菌作用的实验研究和黄利权等的火绒草的抗菌活性研究的实验方法: 1、应用试管稀释法,测定青钱柳提取物对试验菌的抑菌效果,检验不同浓度下青钱柳提取物对细菌、霉菌的抗菌作用。结果:青钱柳提取物在体外对金黄色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌等革兰氏阳性菌具有较强的抗菌作用;而对大肠埃希氏菌、铜绿假单孢菌等革兰氏阴性菌的抗菌作用不明显;对黄曲霉、烟曲霉等霉菌的抗菌作用不明显[1]。 2、采用试管稀释法,分别测定了火绒草水煎液、水提醇沉液、醇提物、醇提石油醚部分、醇提乙酸乙酯部分、醇提正丁醇部分、醇提水溶部分等7种提取物对大肠杆菌C83882、大肠杆菌C8390 3、大肠杆菌C8391 4、沙门氏菌C79-20、金黄色葡萄球菌Newbould S-30 5、金黄色葡萄球菌临床分离株等6株病原菌的最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)。试验结果表明,火绒草醇提物及其石油醚部分和乙酸乙酯部分对两种金黄色葡萄球菌具有较强的抑制作用,其MIC为0114 mg/ml生药浓度,MBC为0127 mg/ml生药浓度,而其它部分对金黄色葡萄球菌的抑制作用较弱。火绒草醇提正丁醇部分和水溶部分对3株大肠杆菌和1株沙门氏菌具有较强的抑制作用,其MIC为2170 mg/ml生药浓度,MBC为2170 mg/ml 生药浓度,显示了较强的抗菌活性[2]。 1、1、2肉汤稀释法 以水解酪蛋白(M-H)液体培养基将抗生素作不同浓度的稀释，然后种入待检细菌，定量测定抗菌药物抑制或杀死该菌的最低抑菌浓度(MIC)或最低杀菌浓度(MBC)。 如刘菁菁的研究蓝玉簪龙胆对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌( MRSA) 的体内外抗菌活性。蓝玉簪龙胆分别以乙醇、氯仿、正丁醇、蒸馏水提取，得到极性不同的4部分产物，利用肉汤稀释法测定其对 MRSA 和甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌( MSSA) 的最低抑菌浓度( MIC) ; 体内实验部分: 采用腹腔注射 MRSA 法建立小鼠感染模型，分别给予蓝玉簪龙胆水提液高、中、低剂量，银黄胶囊治疗 15 d，并与模型对照组比较，观察存活率。结果：体外实验: 蓝玉簪龙胆各极性组分对 MRSA 和 MSSA 菌株均有不同程度的抑菌作用，其中正丁醇组分抑菌作用最强，其次为乙醇、水层组分; 体内试验: 除了蓝玉簪龙胆大剂量组，其余各治疗组存活率均高于模型对照组，而蓝玉簪龙胆中剂量组存活率最高。结论蓝玉簪龙胆对 MRSA 和 MSSA 均具有一定的抗菌作用，而且敏感性差异无显著性; 对MRSA 感染小鼠有一定治疗作用[3]。胡景玉等为了了解衡水地区大肠埃希菌的药

抗菌药和抗真菌药

抗菌药和抗真菌药Newly compiled on November 23, 2020

抗菌药和抗真菌药 （Antimicrobial and Antifungal Agents） 基本要求 第一节磺胺类药物及抗菌增效剂 （Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists）磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应用到作用机制学说的建立，只有十几年的时间。尤其是作用机制的阐明，开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化学的发展。通过对其副作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。 目前临床上使用频率对高的磺胺药物是磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲恶唑（Sulfamethoxazol），关于其作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA 位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。本机理开辟了抗代谢学说，所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。 甲氧苄啶（Trimethoprim）是在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时，使对细菌的耐药性减少。甲氧苄氨嘧啶的4-位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。

第十六章 合成抗菌药和抗病毒药

第十七章合成抗菌药和抗病毒药 第一节合成抗菌药 抗菌药是一类抑制或杀灭病源微生物的药品。合成抗菌药物是指除抗生素以外的抗菌化合物，能有效的杀灭病原性微生物，用于治疗细菌感染性疾病，是一类应用非常广泛的药物，抗生素类药物在下一章中专门介绍。本章主要介绍合成抗菌药物，如磺胺类抗菌药物、奎诺酮类抗菌药物和恶唑烷酮类抗菌药物等。 一、磺胺类抗菌药物及抗菌增效剂 1、磺胺药物的发展 环胺类药物通称磺胺，是一类具有对氨基苯磺酰胺结构的合成抗菌药物。其主要作用是通过抑制细菌繁殖达到抗菌的目的，而不是直接杀死细菌。这类药物抗菌范围广，对多种球菌，如脑膜炎球菌、溶血性链球菌、肺炎球菌、葡萄球菌，如痢疾杆菌、大肠杆变形杆菌等都有抑制作用，可用于治疗流行性脑炎、脊髓膜炎及上呼吸道、泌尿道、肠道等细菌性感染。 磺胺类药物的发现和应用在药物化学史上是一个重要的里程碑，它的发现开创了化学治疗的新纪元。其重大意义： ①使当时死亡率较高的细菌性传染病得到了控制。 ②提出了代谢拮抗学说，开辟了从代谢拮抗寻找新药的新途径。 ③是人们认识到从体内代谢产物中寻找新药的可能性。 ④根据其副作用又发现了具有磺胺结构的利尿药和降血糖药。 磺胺类药物的发展，大致可以分为两个时期： （１）第一个时期是1945年以前，研究工作主要着重于对磺胺结构以及取代基团对抗菌火性影响的研究。 （2）第二个时期是开始与50年代以后，研究的目的是改善磺胺类药物的溶解度，减轻对肾脏的损害和降低副作用；后来研究中发现某些化合物口服后吸收快，排泄慢，能长时间的维持血药浓度，在此基础上研究和寻找中效乃至长效的磺胺药物。 2、磺胺类药物的构效关系 ①对氨基苯磺酰胺结构是必要的结构。 ②芳氨基的氮原子上一般无取代基。 ③磺酰氨基的氮原子上为单取代（吸电子取代基），N，N—双取代物一般丧失活性。 ④苯环不可取代。 ⑤PKa 6.5～7.0 抑制作用强 3、抗菌增效剂 抗菌增效剂是指抗菌药物和其他药物在一起使用时，所产生的作用大于两种药物分别给药时的总和。 4、磺胺类药物和抗菌增效剂的作用机制 （１）磺胺 “代谢拮抗”学说 对氨基苯甲酸（PABA）是二氢叶酸结构中的一部分，在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以占据二氢叶酸结构中的对氨基苯甲酸的位置，生成无功能的伪叶酸，妨碍了二氢叶酸的合成，致使细菌的生长，繁殖受阻。也就是说，磺胺类药物能与细菌的生长所必需的

抗菌药和抗真菌药

抗菌药和抗真菌药 Last updated at 10:00 am on 25th December 2020

抗菌药和抗真菌药 （Antimicrobial and Antifungal Agents） 基本要求 第一节磺胺类药物及抗菌增效剂 （Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists）磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应用到作用机制学说的建立，只有十几年的时间。尤其是作用机制的阐明，开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化学的发展。通过对其副作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。 目前临床上使用频率对高的磺胺药物是磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲恶唑（Sulfamethoxazol），关于其作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸

合成抗菌药和抗病毒药doc

合成抗菌药和抗病毒药 第一节 合成抗菌药 合成抗菌药是指除抗生素以外的抗菌化合物。抗菌药是一大类抑制或杀灭病原微生物的药物，包括有抗细菌感染的抗菌药、抗结核病药和抗真菌药。抗细菌感染的药物自发现以磺胺类药物为代表的合成抗菌药以来，发展很快，品种繁多。本章只讨论合成抗菌药，即喹诺酮类抗菌药、磺胺类药物及抗菌增效剂、抗结核病药及其他抗菌药和抗真菌药物。 1、磺胺类抗菌药 磺胺类药物对药物化学的贡献不仅仅为临床上提供过较好的抗菌药物，而且正是由于它的发现和应用，对细菌感染性疾病的治疗，开创了化学治疗药的新纪元，奠定抗代谢学说的基础。对药物化学的发展起到了重要的作用。 一、磺胺类药物的发展 磺胺类药物的母体对氨基苯磺酰胺（磺胺，Sulfanilamide ）是在1908作为偶氮染料的重要中间体被合成，其医疗价值无人注意。1932年Domagk 发现含有磺酰胺基的偶氮染料百浪多息(Prontosil)可以使鼠和兔免受链球菌和葡萄球菌的感染。1933年报告了用百浪多息治疗由葡萄球菌引起的败血症，引起了世人的瞩目。为解决百浪多息的水溶性问题，又制备了可溶性百浪多息。 当时流行的说法认为百浪多息的抗菌作用源于其分子结构中偶氮键的染色作用。但其后发现百浪多息在体外无效，并非所有的含有偶氮键化合物均具有抗菌作用。偶氮基团为“生效基团”的说法被动摇。 磺胺 百浪多息 其后发现百浪多息在体内的代谢产物为对氨基苯磺酰胺，并确证它在体内外均具有抗菌活性，由此确立磺酰胺类药物的基本结构。 磺胺类药物的研究工作发展极为迅速。到1946年已经合成了5500多种磺胺类化合物， 其中应用于临床的常用的有磺胺醋酰(Sulfacetamide)、磺胺吡啶(Sulfapyridine)、磺胺噻唑(Sulfathizole)和磺胺眯(Sulfaguanidine)等20余种。 1940年青霉素的问世及在临床上应用，一度使磺胺类药物的研究发展受阻。但随着青霉素的不稳定性、过敏性、耐药性等缺点的暴露，使磺胺类药物的研究再度受到关注，磺胺类药物的开发进入一个新时期，磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)、磺胺甲氧嗪(Sulfamethoxy pyridazine)等中长效磺胺类药物问世。此外，还发现了磺胺增效剂甲氧苄啶。在此期间对磺胺类药物的作用机理和构效关系都进行了深入的探讨，建立药物化学的抗代谢学说。 二、磺胺类药物的构效关系 1948年Northey 总结了5500种磺胺类化合物的化学结构和抑菌作用的关系： (1) 对氨基苯磺酰胺基为必需结构，即苯环上的氨基与磺酰胺基必须处在对位，在邻位或间位无抑菌作用。 (2) 芳氨基上的取代基对抑菌活性有较大的影响。多数磺胺没有取代基，若有取代基， 则必须在体内易被酶分解或还原为游离的氨基才有效，如RCONH-，R-N=N-，-NO 2等基团，否则无效。 (3) 磺酰胺基上N-单取代化合物多可使抑菌作用增强，而以杂环取代时抑菌作用较优。N ，N-双取代化合物一般丧失活性。 N=N SO 2NH 2 NH 2 N H 2N H 2SO 2NH 2

(整理)抗菌药和抗真菌药测试题

SO 2NH N H 2N 抗菌药和抗真菌药测试题 一、 A 型选择题 1. 最早发现的磺胺类抗菌药为 A. 百浪多息 B. 可溶性百浪多息 C. 对乙酰氨基苯磺酰胺 D. 对氨基苯磺酰胺 E. 苯磺酰胺 2. 复方新诺明是由 A. 磺胺醋酰与甲氧苄啶组成 B. 磺胺嘧啶与甲氧苄啶组成 C. 磺胺甲噁唑与甲氧苄啶组成 D. 磺胺噻唑与甲氧苄啶组成 E. 对氨基苯磺酰胺与甲氧苄啶组成 3. 能进入脑脊液的磺胺类药物是 A. 磺胺醋酰 B. 磺胺嘧啶 C. 磺胺甲噁唑 D. 磺胺噻唑嘧啶 E. 对氨基苯磺酰胺 4. 磺胺嘧啶的那种碱金属盐可用于治疗绿脓杆菌 A. 钠盐 B. 钙盐 C. 钾盐 D. 铜盐 E. 银盐 5. 甲氧苄啶的化学名为 A. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-2，6-pyrimidinediamine B. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-4，6-pyrimidinediamine C. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine D. 5-[[3，4，5- trimethoxyphenyl] ethyl]-2，4-pyrimidinediamine E. 5-[[3，4，5- trimethyphenyl]methyl]-2，4-pyrimidinediamine 6. 磺胺嘧啶的化学名为 A.5-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide B. 4-Amino-N-4-pyrimidinylbenzenesulfonamide C. 3-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide D. 4-Amino-N-2-pyrimidinylbenzenesulfonamide E. 4-Amino-N-2-pyridinylbenzenesulfonamide 7. 的名称为 A. Sulfadiazine B. Sulfsmethoxazole C. Sulfathiazole D. Sulfacetamide E. sulfamethoxypyridazine

常见抗真菌药物比较最新版本

常见抗真菌药物比较 编辑版word

表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明书； 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低； 表2，真菌药物不良反应比较 编辑版word

抗真菌药物严重不良反应汇总（不良反应分系统排序） 胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 编辑版word

米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。肾功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净表3，真菌药代动力学比较 编辑版word

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备注：该表格数据来源于各产品说明书 与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 编辑版word

抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展

综述 Revie w 抗真菌药伊曲康唑的临床药理学研究进展 Advance i n search for cli n i ca l pharmacology on an ti fuga l drug of itraconazole 收稿日期:2008-06-05修回日期:2008-10-25 作者简介:陈江飞(1979-),男,主管药师,主 要从事临床药学工作 通讯作者:陈江飞 Tel:(0574)87085157E 2mail:chenjiangfei@1631com 陈江飞1,苗彩云2,朱素燕1 ,胡毅坚 1 (11宁波市第一医院药剂科,浙江宁波　315010;21宁波市妇女儿童医院药剂科,浙江 宁波　315012) CHE N J iang 2fei 1 ,M I A O Cai 2yun 2 ,ZHU Su 2yan 1 ,HU Yi 2jian 1 (11D epart m en t of Pha r m acy,N ingbo N o 11Hospita l,N ingbo 315010,Zhe 2jiang P rovince,China;21D epart m ent of Phar m acy, N ingbo W o m en and Children p s Hospital,N ingbo 315012,Zhejiang P rovince,China ) 摘要:　伊曲康唑为三唑类抗真菌药物,对浅表真菌、深部真菌感染均有显著疗效,毒副作用小,临床应用广泛。本文对其在人体内的吸收、分布、代谢、排泄特征及临床研究作一综述。 关键词:伊曲康唑;抗真菌药;药代动力学 中图分类号:R96911;R97815 文献标识码:A 文章编号:1001-6821(2009)02-0153-05 Abstract:　Itraconaz ole,as one of the triz ole antifugal drug,is notably effective on superficial and deep fungal infecti on,and widely used f or br oad 2s pectru m antibacterial with little side effect 1This article revie ws the phar macokinetic characters and clinical research of itraconaz ole 1Key words:itraconaz ole;antifugal drug;phar macokinetics 伊曲康唑(itraconaz ole )为三唑类广谱抗真菌药,由美国强生公司研制,分子式为C 35H 38Cl 2N 8O 4,不溶于水,分子结构中有3个手性中心,是由4种异构体按1∶1∶1∶1组成的消旋体混合物。目前临床所用的伊曲康唑剂型有胶囊剂、口服液和注射液,后2种剂型以羟丙基2β2环糊精为增溶剂,包裹亲脂性的伊曲康唑制成。1992年9月,伊曲康唑胶囊获F DA 批准,在美国上市;次年在我国上市;口服液、注射液分别于1997年和1999年,在美国上市;并于2003-2004年,进入中国,在中国上市。10多年来,已经广泛用于治疗多种真菌感染性疾病。伊曲康唑作用机制与酮康唑类似,通过干扰真菌细胞膜的重要成分麦角甾醇的合成而发挥抗真菌作用,可用于浅表真菌感染及深部真菌引起的系统感染,包括皮肤癣菌、念珠菌、曲霉菌、组织胞浆菌、着色真菌、芽生菌、球孢子菌等,由于其良好的疗效和低毒性,在临床上发挥重要作用。1　药代动力学111　吸收 伊曲康唑胶囊在健康志愿者口服达峰时间(T max )为2～5h,绝对生物利用度约为55%,具有剂量依赖的非线性饱和药代动力学行为, 见下表[1] 。伊曲康唑有弱碱性(pKa =317),仅在低pH 条件下解离溶解,因此必需在胃酸中溶解和吸收,在禁食状态或胃酸减少病人 中,吸收降低 [2] 。H 2受体拮抗剂雷尼替丁,可抑制胃酸分泌,使pH 升高,导致伊曲康唑生物利用度降低约50%;而与酸性饮料(如可乐)同服,可提高生物利用度[3] ;质子泵抑制剂奥美拉唑分别降低伊 曲康唑药时曲线下面积(AUC )和达峰浓度(C max )64%、66%[4] 。伊曲康唑为不溶于水的亲脂性药物,其溶解度是吸收的限速步骤,食物

第四十四章抗真菌药及抗病毒药

第四十四章抗真菌药及抗病毒药 一、选择题 A型题 1.有关灰黄霉素的错误叙述项是： A.油脂食物可促进肠道吸收 B.对生长旺盛的真菌有杀灭作用 C.对深部真菌和细菌无效 D.干扰真菌DNA合成 E.对指甲癣疗效好 2.唑类抗真菌药的作用机制是： A.抑制细胞中麦角固醇生物合成，增加膜通透性 B.阻止核酸合成 C.抑制二氢叶酸合成酶 D.抑制二氢叶酸还原酶 E.抑制蛋白质合成 3.对帕金森病有效的抗病毒药物是： A.阿昔洛韦 B.利巴韦林 C.金刚烷胺 D.碘苷 E.阿糖腺苷 4.影响灰黄霉素片剂口服吸收量多少的首要因素为： A.药物剂量 B.服药时间 C.药物颗粒大小 D.胃内容多少 E.胃肠内容物的酸碱度 5.只对DNA病毒有影响，对RNA病毒几乎无作用的药物： A.利巴韦林 B.阿昔洛韦 C.阿糖腺苷 D.碘苷 E.金刚烷胺 6.既有抗病毒作用，有对帕金森病有效的药物是： A.阿昔洛韦 B.齐多夫定 C.金刚烷胺 D.阿糖腺苷 E.碘苷 7.仅对浅表真菌感染有效的药物是： A.制霉菌素 B.伊曲康唑 C.克霉唑 D.灰黄霉素 E.酮康唑 8.毒性大，仅局部应用的抗病毒药物是： A.金刚烷胺 B.利巴韦林 C.阿糖腺苷 D.碘苷 E.阿昔洛韦 9.可抑制人免疫缺陷病毒（HIV）逆转录和复制过程的药物是： A.金刚烷胺 B.碘苷 C.齐多夫定 D.阿糖腺苷 E.利巴韦林 10.治疗单纯疱疹性角膜炎，常选的药物是： A.碘苷 B.金刚烷胺 C.阿糖腺苷 D.齐多夫定 E.氟康唑 11.患者，男，60岁，因糖尿病合并皮肤感染，长期服用四环素、磺胺药后咽部出现白色薄膜，不曾在意，近来消化不良，腹泻而就诊，怀疑为白色念珠菌病，宜用： A.灰黄霉素 B.制霉菌素 C.两性霉素B D.阿昔洛韦 E.利巴韦林 12.某男，40岁，双脚趾间痒。经常起水疱，脱皮多年，细菌学检查有癣菌，这个病人不宜服用是：

抗真菌药与抗病毒药

抗真菌药与抗病毒药 一、抗真菌药 1.浅部真菌感染局部抗真菌药 致病菌：各种癣菌，发病率高。 2.深部真菌感染全身抗真菌药 致病菌：白色念珠菌、新型隐球菌等——见于免疫缺陷患者 （一）全身性抗真菌药 1.两性霉素B ①作用：广谱抗真菌药。对多种深部真菌有强大的抑制作用，高浓度杀菌。 ②作用机制：与真菌细胞膜的麦角固醇结合，在膜上形成孔道，从而增加膜的通透性。 注意：细菌不含固醇类物质，故而对细菌、立克次体、病毒无效，人体细胞含固醇类，因此对人毒性大而严重。 ③应用： →主要用于治疗全身深部真菌感染（首选药）； →静脉注射，用于各种真菌性肺炎、心内膜炎、脑膜炎及尿路感染等； 静滴时间＞6小时 →口服给药用于肠道念珠菌感染； →局部用于指（趾）甲、皮肤黏膜浅部真菌感染。 ④不良反应： ◇肾损害（主要中毒反应） ◇肝损害 ◇血液系统毒性 ◇神经系统毒性 注意： 滴注前——需给患者服用解热镇痛药和抗组胺药。 滴注液中——加生理量的地塞米松可减轻反应。 不能与氨基糖苷类药物合用，以防肾毒性。 2.氟胞嘧啶 ①作用机制：在体内转化为5-FU，抑制真菌DNA合成而不抑制哺乳动物细胞合成核酸，故不良反应少。 ②抗菌作用： 抗菌谱较两性霉素B窄而弱； 单用易产生耐药。 对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌具有较高抗菌活性。 ③临床应用：

主要与两性霉素B合用治疗深部真菌感染，可产生协同作用。 3.咪唑类和三唑类抗真菌药 ①代表药： ·酮康唑、氟康唑（是酮康唑的5～20倍）、伊曲康唑 ②作用机制： ·广谱抗真菌药。 ·可抑制真菌细胞膜中麦角固醇合成，抑制真菌生长。 ③临床应用： ·用于对新型隐球菌、白色念珠菌等深部真菌感染； ·也可用于浅部真菌感染（如甲癣）的治疗。 4.特比萘芬 ①抗菌机制：抑制细胞膜麦角固醇的合成。 ②抗菌谱：对各种浅部真菌，治癣——如：毛癣菌属、小孢子癣菌属、表皮癣菌属均有明显的抗菌活性，体外抗皮肤真菌活性比酮康唑高20～30倍，比伊曲康唑高10倍。对酵母菌、假丝酵母菌也有抑菌效应。 ③应用：口服或外用可治疗由皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、股癣、手癣、足癣，效果较好。 5.卡泊芬净 【抗菌作用及机制】 能有效抑制β（1，3）-D-葡聚糖的合成，从而干扰真菌细胞壁的合成。 有广谱抗真菌活性。 【临床应用】 1）适用于治疗念珠菌败血症和各种念珠菌感染； 2）难治性或不能耐受其他治疗。 如：两性霉素B、两性霉素B脂质体制剂和（或）伊曲康唑的侵袭性曲霉病的治疗。 3）也用于发热性中性粒细胞减少症患者真菌感染的治疗。 （二）外用抗真菌药 1.咪康唑 ·广谱抗真菌活性。 ·口服吸收差，静脉给药不良反应多，故主要制成2%霜剂和2%洗剂作为外用抗真菌药。 ·治疗皮肤癣菌或假丝酵母菌引起的皮肤黏膜感染。 2.克霉唑 ·仅限局部应用； ·治疗表浅部真菌病、皮肤黏膜或阴道假丝酵母菌感染。 抗真菌谱广，但由于其毒副作用而仅作局部用药的是 A.特比萘芬 B.克霉唑 C.酮康唑 D.氟胞嘧啶 E.伊曲康唑 『正确答案』B 【配伍题】下列抗真菌药物的作用机制 A.两性霉素B B.氟胞嘧啶 C.氟康唑 D.卡泊芬净

抗菌药和抗真菌药

抗菌药和抗真菌药 （ Antimicrobial and Antifungal Agents ） 基本要求 第一节磺胺类药物及抗菌增效剂 （ Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists ） 磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应用到作用机制学说的建立，只有十几年的时间。尤其是作用机制的阐明，开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化学的发展。通过对其副作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。 目前临床上使用频率对高的磺胺药物是磺胺嘧啶 (Sulfadiazine) 和磺胺甲噁唑 （ Sulfamethoxazol ），关于其作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨 基苯甲酸 （PABA ）产生竞争性拮抗，干扰了 细菌的酶系统 PABA 利用， PABA 是叶酸的组成部分，叶 酸为微生物生长中必要物 质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。 PABA 在二氢叶酸合成酶 的催化下，与二氢蝶啶焦 磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还 原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由 于磺胺类药物和 PABA 这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取 代 PABA 位置，生成无功能 的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原 酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F 。辅酶 F 为 DNA 合成中所必需的嘌呤、嘧啶 碱基的合成提供一个碳单 位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此， 磺胺类药物不影响正常叶 酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命 不能继续，因此微生物对 磺胺类药物都敏感。本机理开辟了抗代谢学说，所谓代谢拮抗就是 设计与生物体内基本代谢 物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰 基本代谢物的被利用，或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（ Lethal Synthesis ），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等 排原理 （ Bioisosterism ）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。 甲氧苄啶（Trimethoprim ）是在研究5- 取代苄基-2 ，4- 二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸 还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制 作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻， 影响辅酶 F 的形成，从而影响微生物DNA 、 RNA 及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。 与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时， 使对细菌的耐药性减少。甲氧苄氨嘧啶的4- 位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。 通过对大量磺胺类药物的结构与活性的研究，总结出其活性与结构关系：

抗菌药和抗真菌药

抗菌药和抗真菌药 （Antimicrobial and Antifungal Agents） 基本要求 第一节磺胺类药物及抗菌增效剂 （Antimicrobial Sulfonamides and Antibacterial Synerists）磺胺类药物的发现，开创了化学治疗的新纪元，从发现、应用到作用机制学说的建立，只有十几年的时间。尤其是作用机制的阐明，开辟从代谢拮抗寻找新药的途径，推动药物化学的发展。通过对其副作用的研究，又发现了利尿药和降血糖药。 目前临床上使用频率对高的磺胺药物是磺胺嘧啶(Sulfadiazine)和磺胺甲噁唑（Sulfamethoxazol），关于其作用机理为磺胺类药物能与细菌生长所必需的对氨基苯甲酸（PABA）产生竞争性拮抗，干扰了细菌的酶系统PABA利用，PABA是叶酸的组成部分，叶酸为微生物生长中必要物质，也是构成体内叶酸辅酶的基本原料。PABA在二氢叶酸合成酶的催化下，与二氢蝶啶焦磷酸酯及谷氨酸或二氢蝶啶焦磷酸酯与对氨基苯甲酰谷氨酸合成二氢叶酸。再在二氢叶酸还原酶的作用下还原成四氢叶酸，为细菌合成核酸提供叶酸辅酶。由于磺胺类药物和PABA这种类似性，使得在二氢叶酸的生物合成中，磺胺类药物可以取代PABA位置，生成无功能的化合物，妨碍了二氢叶酸的生物合成。二氢叶酸经二氢叶酸还原酶作用还原为四氢叶酸，后者进一步合成辅酶F。辅酶F为DNA

合成中所必需的嘌呤、嘧啶碱基的合成提供一个碳单位。人体作为微生物的宿主，可以从食物中摄取四氢叶酸，因此，磺胺类药物不影响正常叶酸代谢，而微生物靠自身合成四氢叶酸，一旦叶酸代谢受阻，生命不能继续，因此微生物对磺胺类药物都敏感。本机理开辟了抗代谢学说，所谓代谢拮抗就是设计与生物体内基本代谢物的结构有某种程度相似的化合物，使与基本代谢物竞争性或干扰基本代谢物的被利用，或掺与生物大分子的合成之中形成伪生物大分子，导致致死合成（Lethal Synthesis），从而影响细胞的生长。抗代谢物的设计多采用生物电子等排原理（Bioisosterism）。代谢拮抗概念已广泛应用于抗菌、抗疟及抗癌药物等设计中。 甲氧苄啶（Trimethoprim）是在研究5-取代苄基-2，4-二氨基嘧啶类化合物对二氢叶酸还原酶的抑制作用时发现的广谱抗菌药。它对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌具有广泛的抑制作用。其作用机制为可逆性抑制二氢叶酸还原酶，使二氢叶酸还原为四氢叶酸的过程受阻，影响辅酶F的形成，从而影响微生物DNA、RNA及蛋白质的合成，使其生长繁殖受到抑制。与磺胺类药物联用，使细菌代谢受到双重阻断，从而使其抗菌作用增强数倍至数十倍，同时，使对细菌的耐药性减少。甲氧苄氨嘧啶的4-位甲氧基取代的衍生物也具有抗菌活性。 通过对大量磺胺类药物的结构与活性的研究，总结出其活性与结构关系：