棘白菌素类药物的药代动力学

棘白菌素类药物的药代动力学／药效动力学与优化治疗

中华结核和呼吸杂志作者：邸秀珍王睿

真菌是一种条件性致病菌，是免疫抑制患者致死的主要原因。治疗真菌感染的药物有吡咯类、多烯类、棘白菌素类、氟胞嘧啶类及丙烯类等。

新型抗真菌药物棘白菌素类(echinocandins) 包括卡泊芬净（caspofungin）、米卡芬净(micafungin) 和阿尼芬净(anidulafungin)，具有独特的干扰真菌细胞壁的作用，成为传统真菌治疗的替代药物，临床应用前景较好。如何优化治疗是棘白菌素类应用中非常重要的问题，现将棘白菌素类抗真菌药物的药代动力学／药效动力学(PK/PD) 的研究进展及优化治疗介绍如下。

一、作用机制、抗菌谱和耐药机制

棘白菌素类属于环脂肽类化合物，通过非竞争性抑制真菌细胞壁(1，3)-β-D - 葡聚糖合成酶，干扰葡聚糖聚合物合成，破坏细胞壁的完整性和稳定性，加速细胞溶解和死亡。棘白菌素类是广谱抗真菌药，主要对念珠菌属、肺孢子菌、组织胞浆菌、曲霉属的抗菌活性强，但对镰刀霉属及新生隐球菌抗菌活性弱，对唑类及两性霉素 B 耐药的念珠菌有效，对念珠菌属具有杀菌作用，对曲霉属具有抑菌作用。

目前棘白菌素耐药的报道较少．主要有Fksl 基因突变，Fkslp 和Rholp 是(1，3)-β-D- 葡聚糖合成酶的2 个亚基，Fksl 基因突变后，真菌对棘白菌素类的敏感性降低，可导致交叉耐药；其次，在较高药物浓度下，真菌会出现异常生长，菌体细胞增大，丝状结构缺乏并出现异常隔膜，细胞壁(1，3)-β-D- 葡聚糖含量降低 2.7-7.8 倍，而几丁质含量增高4-6.6 倍，出现耐药；还可能与真菌细胞壁的外排泵系统耐药、cdr2p 基因与卡泊芬净的最低抑菌浓度值增高及cdrlp 基因有关。

二、主要适应证及不良反应

棘白菌素类作为念珠菌菌血症、念珠菌性食管炎、侵袭性念珠菌病、非中性粒细胞减少患者经验治疗的一线用药，其临床疗效不亚于氟康唑和两性霉素B，是其他抗真菌药物治疗无效（如骨关节、播散性念珠菌病）或不能耐受的侵袭性曲霉病治疗的二线用药。

对耐药光滑念珠菌和克柔念珠菌也有抑菌活性，成为耐氟康唑非白色念珠菌感染的重要治疗药物；联合其他抗真菌药物治疗曲霉感染有很好的前景；造血干细胞移植(HSCT) 伴中性粒细胞减少患者预防念珠菌感染首选米卡芬净；最新欧洲临床微生物和

感染性疾病学会(ESCMID) 指南中提示，卡泊芬净还可治疗非中性粒细胞减少患者念珠菌引起的肾盂肾炎、视网膜炎、眼内炎、脑膜炎及内膜炎等；卡泊芬净和米卡芬净可用于成人、青少年和儿童患者，阿尼芬净尚未批准用于18 岁以下患者。

人体细胞无细胞壁结构，因此棘白菌素类具有高效低毒的特点，其耐受性好，不良反应报道少，主要有肝功能异常、皮疹、腹部不适伴恶心、面部浮肿、头痛、静脉炎、低血钾、高胆红素血症、瘙痒及低血压等。有些不良反应是由药物输液速度或由组胺介导引起的，输液速度低于 1.1 mg/min、延长输液时间(>60 min) 或抗组胺药物治疗后，不良反应消失，无需停药。

三、药代动力学

棘白菌素类分子量大，口服生物利用度低，只能静脉给药；其组织分布广泛，如肝、肾、胃肠道、肺及脾等，不易渗人中枢神经系统和眼睛；与血浆蛋白结合率高，影响药物的分布和抗菌作用；消除半衰期(t1/2) 均>9h，适合每日 1 次给药，卡泊芬净的血浆清除主要受药物分布的影响，不受药物代谢和排泄的影响。

卡泊芬净日剂量在5-100 mg 时呈线性药代动力学特征，随着给药次数的增加，累积剂量逐渐增高而呈非线性特征；米卡芬净日剂量在12.5-200 mg 时呈线性药代动力学特征，未发现重复给药后的蓄积效应，给药4-5 d 可达到稳态血药浓度；阿尼芬净日剂量在15-130 mg 时呈线性药代动力学特征，分布较快，首剂后可达到稳态血药浓度。卡泊芬净的血药浓度受体重、血浆白蛋白影响，在体重<75>23.6 g/L 时血药浓度较高；体重>66.3 kg 时米卡芬净的清除将增大50%。

棘白菌素类不是细胞色素P450（CYP450）和P- 糖蛋白的底物、抑制剂或诱导剂，药物相互作用少。卡泊芬净主要在肝脏和血浆中代谢，经水解和（或）N- 乙酰化等缓代谢为无活性代谢物。利福平、奈韦拉平、依法韦仑、卡马西平、苯妥英钠和地塞米松可降低卡泊芬净的血药浓度，环孢霉素可使其药时曲线下面积(AUC) 增加35%，卡泊芬净可使他克莫司的AUC 减少20%。

米卡芬净在肝脏分别经芳香基硫酸酯酶和儿茶酚-O- 甲基转移酶代谢后，再经CYP3A 水解其侧链，但这并不是其主要代谢途径。米卡芬净可增加西罗克司、伊曲康唑和硝苯地平血药浓度，与环孢霉素、氟康唑和利福平等无相互作用。阿尼芬净的代谢主要经化学降解为开环无活性代谢物，药物相互作用最少。

棘白菌素类在肝、肾功能不全及血液透析的情况下无需调整剂量，只有卡泊芬净对中度肝功能不全的患者需要调整用量为35 mg/d，对重度肝功能不全患者尚未见报道。棘白菌素类药物的药代动力学参数见表1。

表1 棘白菌素类药代动力学参数

参数卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净

给药方式静脉滴注静脉滴注静脉滴注

推荐剂量（mg/d）首日：70 50-150 首日：200

维持：50 维持：100

剂量线性关系线性（<100mg）线性线性

口服生物利用度（%）<0.2 3 2-7

Cmax（mg/L）9.9 10.1 7.2

表观分布容积（L/Kg）0.14 0.22-0.24 0.5

蛋白结合率（%）97 99 99

消除半衰期（h）9－11 14－15 30－50

总清除率（ml/min）10－12 12.8－4 12.5－19.2

代谢方式肝代谢/降解肝代谢降解

清除途径

尿液41%（1.4%原型）<15% <1% 原型

粪便35% 40% 30%（10%原型）

药物相互作用最多少最少

四、棘白菌素类药物的PK/PD

棘白菌素类是浓度依赖性杀菌剂，在低剂量下对光滑念珠菌发挥抑菌作用，增加剂量具有杀菌作用；其抗菌作用与血药浓度峰值和MIC、最小有效浓度MIC（或MEC）比值[Cmax/MIC(MEC)] 或24 h 用药时曲线下面积（AUC0-24）与MIC 比值（AUC0-24/MIC）密切相关，并具有较长的抗真菌后效应(post-antifungal effect，PAFE)，当血浆药物浓度低于MIC 或MEC 时，抗菌作用依然存在，对白色念珠菌属的PAFE(O.5-20 h) 较曲霉属(≤0.5 h) 持续时间长，具有浓度依赖性。

血药浓度高于MIC 后，随着药物浓度的增高，真菌出现异常生长现象，且因菌株种类和棘白菌素类药物的不同而不同，阿尼芬净对念珠菌未发现此现象。

1．卡泊芬净：对念珠菌的MIC90 为0.06-1 mg/L，对曲霉属的MEC90 为0.007-2 mg/L，对念珠菌和曲霉分别在AUC0-24/MIC> 10-20 或Cmax/MIC 为10 左右时抗菌作用最强。Louie 等发现相同剂量的卡泊芬净单次或多次给药后，肾脏组织白色念珠菌数量降低程度相似，并通过比较AUC/MIC、Cmax/MIC、T>MIC 和抗菌作用的关系（r2 分别是0.974、0.943 和0.890）后发现，AUC/MIC 是卡泊芬净治疗念珠菌感染的最佳PK/PD 参数。

因此，在总剂量相同的情况下，适当延长给药间隔和多次给药方案的疗效相当，而米卡芬净及阿尼芬净可能延长给药间隔是更为优化的治疗方案。卡泊芬净抗念珠菌活性和临床疗效随着剂量的增加而增强，且浓度范围很大；同样，在曲霉感染的治疗中，随着卡泊芬净给药剂量的增加，肺菌量明显下降，在 1 mg/kg（1 次/24 h）、2 mg/kg

（1 次/48 h）剂量时肺菌量下降最大，而此时Cmax/MIC 达到最大值，T>MEC 的时间最短，AUC/MEC 比率相同，说明Cmax／MIC 是卡泊芬净治疗曲霉感染有效的PK/PD 参数，采用大剂量，延长给药间隔的治疗方案较好。

另一方面，应用大剂量卡泊芬净时出现真菌异常增长的现象较米卡芬净和阿尼芬净多，应限制可使用的最高剂量，但也有学者认为体外存在的这种现象不仅重现性不好，且体内并不存在，需要进一步研究。

卡泊芬净对白色念珠菌的PAFE 长达12 h 以上，但对其他念珠菌少见PAFE，随着给药剂量的增加，PAFE 持续时间延长，具有剂量依赖性。

卡泊芬净的t1/2 受药物在组织内蓄积和浓度的影响，当用血清药动学参数进行群体PK 分析时，终末t1/2 为20.2 h；用组织和血清药动学参数进行分析时，终末tl/2 为59.2 h，当卡泊芬净血药物浓度均低于MIC 时，组织中药物浓度仍然维持在有效抗真菌药物浓度，这对治疗效果起关键作用。组织就像一个储存池将活性药物缓慢释放到血液中，有助于延长卡泊芬净终末t1/2，在总累积剂量相同的情况下，可减少给药次数，降低医疗成本。

2．米卡芬净：对念珠菌属的MIC90 为0.03-2 mg/L，对曲霉属的MEC90 为0.007-l mg/L，对念珠菌和曲霉分别在AUC0-24/MIC>10-20 或Cmax/MIC 为10 左右时抗菌作用最强。米卡芬净剂量<50 mg/kg 治疗7d 后，真菌会再生长；当剂量≥50 mg/kg 时杀菌作用最强，无真菌生长。

米卡芬净具有浓度依赖性的PAFE，浓度高时PAFE 持续时间长，可达数天。基于以上特点，米卡芬净在累计蓄积剂量相同的情况下，适当延长给药间隔比多次给药疗效更好。Cumbo 等的动物研究结果显示，给药间隔延长到7d 时米卡芬净依然有抗菌作用，即每周和每日给药对播散型念珠菌感染小鼠的疗效相当，提示只要达到足够的剂量，间歇性给药不会削弱米卡芬净的杀菌效果。

隔日给予米卡芬净预防儿童真菌感染，其血浆药物浓度始终高于敏感真菌的MIC 值。在治疗食管念珠菌病时，米卡芬净每日 1 次(150 mg) 和隔天 1 次(300 mg) 的给药方案，临床和微生物学的有效率虽无统计学差异，但后者的有效性略高于前者，Cmax 和Cmin 分别增加了1.65 和0.49 倍，提示在总剂量相同的情况下，适当延长给药间隔可获得相对较好的抗菌效果，并减少耐药性的发生。

念珠菌感染的延迟治疗增加了真菌感染治疗的难度，Hope 等发现，两性霉素B 和氟康唑延迟治疗36 h 和24 h，对播散性念珠菌病的治疗效果降低，而米卡芬净治疗效果没有降低，提示对于延迟治疗的念珠菌感染可考虑使用米卡芬净，且不需要增

加剂量。

米卡芬净对曲霉属的抗菌作用呈剂量依赖性，抗菌作用随着剂量增加而增强，米卡芬净在10 mg．kg-1.d-1、卡泊芬净在 4 mg．kg-1.d-1 时抗菌作用最强，肺菌量明显下降，两药在相同剂量范围内，卡泊芬净较米卡芬净剂量反应曲线陡峭，且EDs 和ED90 略低，但差异无统计学意义，可能是由于两者的蛋白结合率不同。

3．阿尼芬净：阿尼芬净对念珠菌属的MIC90 为0.06-2 mg/L，对曲霉属的MEC90 为0.007-0.5 mg/L。对念珠菌AUC0-24/MIC 为10-20 或Cmax/MIC 为10 左右时，抗菌作用最强。阿尼芬净的抗菌作用与给药剂量呈正相关。

Gumbo 等利用小鼠PK/PD 模型发现，阿尼芬净有效浓度可以在组织中持续数天，即使是单剂量给药≥8 mg/kg，4d 后组织内的药物浓度仍高于念珠菌MIC90 值，组织内的真菌数量也不断减少，这与卡泊芬净相似，提示组织中的药物浓度是血药物浓度低于MIC 值后发挥抗菌作用的主要因素；此外，阿尼芬净对念珠菌的PAFE >12 h，提示在治疗侵袭性真菌感染时，大剂量、延长给药间隔的治疗方案更好。阿尼芬净治疗曲霉感染的PK/PD 指标目前还不清楚，相关PAFE 研究也很少。

五、循证医学研究

Kale-Pradhan 等比较了棘白菌素类和其他非棘白菌素类抗真菌药物的临床疗效，发现两者在治疗侵袭性近平滑念珠菌病和菌血症时疗效相当，但棘白菌素类不良反应少见。最新分析结果显示，米卡芬净在治疗和预防侵袭性念珠菌病时比氟康唑和两性霉素 B 脂质体的疗效更好且安全性高，尤其是对HSCT 伴中性粒细胞减少患者预防真菌感染有效，研究中因米卡芬净不良反应退出试验的患者相对较少。

卡泊芬净与氟康唑、两性霉素B 脂质体及米卡芬净对治疗和预防侵袭性真菌病的疗效相当，不良反应少见。阿尼芬净（每日0.75 mg/kg 或 1.5 mg/kg）治疗婴儿侵袭性真菌感染的有效性和安全性较好。

六、结论和展望

棘白菌素类具有良好的安全性和耐受性，在治疗和预防念珠菌及曲霉感染方面具有优势，根据其浓度依赖性、AUC0-24/MIC 和Cmax/MIC 的特点及其较长的PAFE，可采用大剂量、延长给药间隔的优化治疗方案，但棘白菌素在增加剂量时会出现异常生长现象又限制了其增加剂量，有关棘白菌素类最大耐受剂量的研究以及增加剂量后出现的异常增长现象有待进一步研究，从而获得更为优化的治疗方案。

文章摘自《中华结核和呼吸杂志》2014 年7 月第37 卷第7 期p545-547

药物非临床药代动力学研究技术指导原则

附件5 药物非临床药代动力学研究技术指导原则 一、概述 非临床药代动力学研究是通过体外和动物体内的研究方法，揭示药物在体内的动态变化规律，获得药物的基本药代动力学参数，阐明药物的吸收、分布、代谢和排泄（Absorption, Distribution, Metabolism, Excretion, 简称ADME）的过程和特征。 非临床药代动力学研究在新药研究开发的评价过程中起着重要 作用。在药物制剂学研究中，非临床药代动力学研究结果是评价药物制剂特性和质量的重要依据。在药效学和毒理学评价中，药代动力学特征可进一步深入阐明药物作用机制，同时也是药效和毒理研究动物选择的依据之一；药物或活性代谢产物浓度数据及其相关药代动力学参数是产生、决定或阐明药效或毒性大小的基础，可提供药物对靶器官效应（药效或毒性）的依据。在临床试验中，非临床药代动力学研究结果能为设计和优化临床试验给药方案提供有关参考信息。 本指导原则是供中药、天然药物和化学药物新药的非临床药代动力学研究的参考。研究者可根据不同药物的特点，参考本指导原则，科学合理地进行试验设计，并对试验结果进行综合评价。 本指导原则的主要内容包括进行药物非临床药代动力学研究的 基本原则、试验设计的总体要求、生物样品的测定方法、研究项目（血

药浓度-时间曲线、吸收、分布、排泄、血浆蛋白结合、生物转化、对药物代谢酶活性及转运体的影响）、数据处理与分析、结果与评价等，并对研究中其他一些需要关注的问题进行了分析。附录中描述了生物样品分析和放射性同位素标记技术的相关方法和要求，供研究者参考。 二、基本原则 进行非临床药代动力学研究，要遵循以下基本原则： （一）试验目的明确； （二）试验设计合理； （三）分析方法可靠； （四）所得参数全面，满足评价要求； （五）对试验结果进行综合分析与评价； （六）具体问题具体分析。 三、试验设计 （一）总体要求 1. 受试物 中药、天然药物：受试物应采用能充分代表临床试验拟用样品和/或上市样品质量和安全性的样品。应采用工艺路线及关键工艺参数确定后的工艺制备，一般应为中试或中试以上规模的样品，否则应有充分的理由。应注明受试物的名称、来源、批号、含量（或规格）、保存条件、有效期及配制方法等，并提供质量检验报告。由于中药的特殊性，建议现用现配，否则应提供数据支持配制后受试物的质量稳定性及均匀性。当给药时间较

磺胺嘧啶要药动学曲线测定讲义

磺胺嘧啶钠的时量曲线及药动学参数测定 一、实验原理和目的： 1.药动学：（药理学研究包括药效学和药动学研究）药代动力学研究的是药物在体内的吸 收、分布、代谢、排泄等过程的科学。本实验采取一次性给药后连续采样监测血药浓度的方法从而获得不同时刻动物体内的药物浓度，进而计算出该药物的药代动力学参数。 2.目的：掌握磺胺类药物的血药浓度测定方法，掌握有关的药代动力学参数的初步计算。 二、实验材料： 三、实验方法： 1.家兔称重，肝素化：取一耳备皮，用2ml注射器吸取肝素耳缘静脉注射（从远心端开始）， 0.5ml/kg，注射后用干棉球及回形针止血； 2.耳中央动脉取血：取同侧耳中央动脉，拔净周围被毛，擦干。取中下1/3交界处，将动 脉上下端固定，可在底下垫一棉球以便切开，做斜切，要求是“切开不切断”以防血管收缩。用棉球擦去第一滴血，把兔耳折成漏斗状，收集血样0.5~0.6ml（大约半滴管，空白血样可多取）至小试管。用手指指腹夹闭动脉近心端止血，切口以干棉球擦干。3.快速静注20%SD-Na2ml/kg：取另一耳耳缘静脉快速注射，注射同时开始计时，注射后 用干棉球及回形针压迫止血。 4.给药后收集血样：给药后第1、3、5、10、15、30、60、120、180min，分别从耳中央动 脉取血样0.5~0.6ml至小试管。 （1）临床上正规实验应不少于11个点 （2）每次取血放开压迫的手指，将兔耳折成漏斗样即可，取血前应擦净残血。 （3）若血液流出不畅，可用灯光局部照射、轻揉耳根部等方法改善局部血液循环使动脉血流出。 （4）第1、3、5、10、15min时间隔时间短，应注意准确把握，止血用指腹压迫法，30min 后间隔时间长，可用干棉球压于切口再将兔耳反折止血。 5．按照下表进行血浆SD-Na浓度测定。 ***注意：（1）三套试管以及漏斗、移液管、滴管等应做好标记，不能混用； （2）三氯乙酸与血液混匀后应立即震荡； （3）待所有样品过滤、收集滤液完成后才可一起加亚硝酸钠与麝香草酚钠，且二者顺序不能颠倒。 四、结果处理： 1.标准曲线的制作： （1）用20%SD-Na的原药配制成10、20、40、80、120mg/100ml 5个浓度

1.常用抗菌药物的分类

1.常用抗菌药物的分类

常用抗菌药物的分类 常用抗菌药物的分类。抗菌药物可以按照它的化学结构，抗菌谱，以及药代动力学的PK/PD 来分类。在抗菌药物专项整治方案里边抗菌药物根据它的临床的实用级别，又可以分为不同的级别。 一、抗菌药物的分类-按化学结构分类 通常常用的抗菌药物可以按照化学结构分为β内酰胺环类的、喹诺酮类的、大环内酯类、氨基糖苷以及糖肽类、噁唑烷酮类、四环素类、磺胺类、硝基咪唑类等，以它的母核来做它的分类。临床上常用的抗菌药物就是这几大类。 首先看一下β- 内酰胺环抗菌药物包括哪些？它分为青霉素类、头孢菌素类和非典型的β- 内酰胺的抗菌药物。 β- 内酰胺环的抗菌药物以青霉素为例，青霉素按照它的抗菌谱又可以分为抗葡萄球菌的青

霉素类以及抗铜绿假单的氨基青霉素类，还有根据青霉素它是天然来源发酵得来的还是合成的，又分为天然的青霉素。随着青霉素在临床的广泛使用，逐渐出现了耐酶的青霉素。为了克服在临床上使用过程中产生的β- 内酰胺酶对青霉素的耐药性，做过化学的结构改造以后又出现了像甲氧西林一类的耐酶的青霉素。在化学结构上做了一定的修饰以后，又出现了广谱的青霉素类药物，比如刚才说的氨基青霉素类。像青霉素类的药物主要是针对的常见的阳性球菌。在青霉素的结构做了改造以后，它就有一个氨基，所以氨基青霉素类的药物都具有抗铜绿假单的作用。头孢菌素类的抗菌药物根据它的生产的年代不同，分为了临床上现在在一类手术切口广泛使用的头孢唑啉，第二代头孢菌素，比如头孢呋辛，以及第三代头孢菌素，头孢哌酮、头孢曲松、头孢他啶、头孢唑肟等等，还有第四代的头孢菌素类药物头孢吡肟。 β- 内酰胺环类的药物还包括一大类非典型 的β- 内酰胺环抗菌药物，比如β- 内酰胺酶

药物非临床药代动力学研究指导原则(征求意见稿)起草说明

药物非临床药代动力学研究技术指导原则（第二稿）起草说明 （2013年5月7日） 1、本指导原则的修订背景 2005年SFDA发布了化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则，但中药、天然药物的相关指导原则一直未制定。近年来创新药物的研发与申报不断增加，药代动力学研究的技术手段与观念也不断更新。为适应新药研发进展和审评需要，于2012年4 月启动了本指导原则的修订工作。历经初稿的征询专家意见、药审中心内部讨论，撰写第一稿后于2013年3月28日召开了专家讨论会，之后根据专家意见在药审中心内部讨论后，撰写成第二稿。 本指导原则在2005年版化学药物非临床药代动力学研究技术指导原则的基础上，针对中药、天然药物的特点，增加了相关描述，将适用范围扩大为中药、天然药物和化学药物。生物制品非临床药代动力学研究的指导原则有待另行制定，仍不在本指导原则的讨论范畴。 2、本指导原则的主要修订内容 2.1 关于生物样品分析方法 生物样品分析方法的相关要求仍然以附录形式存在，并请有关专家结合中国药典2015版的修订情况对部分内容进行了更新，使二者保持一致。鉴于该部分内容在非临床药代动力学、临床药代动力学等研究中的通用性，建议在适当的时间单独制定指导原则。 2.2 增加了“药物代谢酶及转运体研究”的研究项目 药物的有效性及毒性与血药浓度或靶器官浓度密切相关。一定剂

量下的血药浓度或靶器官浓度取决于该药物的吸收、分布、代谢及排除过程（ADME），而转运体和代谢酶是影响药物体内过程的两大生物体系，是药物ADME的核心机制之一。因此，本指导原则强调创新药物的研究开发应该重点关注药物主要清除途径的确定、代谢酶和转运体对药物处置相对贡献的描述、基于代谢酶或转运体的药物-药物相互作用的评估等。 2.3 关于“物质平衡” 经讨论，将“Mass Balance”由2005版指导原则的“物料平衡”确定为“物质平衡”，进一步强调了物质平衡研究的重要性，并推荐采用放射性同位素标记技术进行物质平衡研究。 2.4 关于“放射性同位素标记技术” 低能量放射性同位素标记技术安全有效、结果简单明了，已被公认为药代动力学试验的“金标准”之一。本指导原则增加了附录2，对放射性同位素标记技术进行介绍，旨在推动国内放射性同位素标记技术在非临床药代动力学研究中的应用。具体试验方法的介绍仍在进一步修订中。 2.5 关于附录3 经讨论，将2005版指导原则中“六、常见问题与处理思路”改为“几个需要关注的问题”，以附录3的形式出现，并删除了药代动力学与制剂研究、关于多次给药（将多次给药的相关考虑放在正文中）、关于改变酸根晶型的药物、药代动力学与毒代动力学（毒代动力学研究指导原则已同步修订，会在其中体现相关考虑）。

非那西丁药代动力学研究实验报告分析

非那西丁的药代动力学研究实验报告 一.概述： 非那西丁(Phenacetin)为一种解热镇痛药，因为潜在副作用在临床已基本不使用。但由于其是CYP1A2酶的特异性底物，被广泛选择作为底物用于酶活性测定实验以及影响酶活性作用药物的研究。本学期临床药代动学实验课以非那西丁在大鼠体内的代谢实验、大鼠肝微粒体温孵实验两部分为例，通过实验设计，实验操作，结果评价等一系列过程，系统地学习了药代动力学中药物体内外的简单研究方法、实验数据的处理、以及相关药动学参数的计算与评价。 二.正文 1.非那西丁在大鼠体内的药代动力学研究 1.1实验目的 研究非那西丁在大鼠体内代谢的药代动力学，学习大鼠眼底静脉丛取血等操作。 1.2实验材料与方法 仪器：HPLC-UV色谱仪，高速冷冻离心机，涡旋振荡器； HPLC色谱条件：检测波长：254nm 色谱柱：inertsil-ODS-SP,5um,4.6*150mm 流速：1.0ml/min 柱温：40℃ 流动相：40(乙腈)：60（50mM磷酸盐缓冲液）（注：50mM磷酸盐缓冲液配制：6.8g磷酸二氢钾，加入150ml氢 氧化钠溶液（0.1M），配制成1L的磷酸盐缓冲液） 试剂：非那西丁注射剂，对乙酰氨基酚标准品，肝素钠，10%高氯酸； 实验动物：雄性大鼠，180g—220g 1.3实验步骤 1.3.1标准曲线的制备：取空白血浆，加入对乙酰氨基酚标准品，使其 浓度分别为0.156,0.313,0.625,1.25,2.50,5.00,10.00ug/ml。在给定的色谱条件下进行HPLC分析，以样品的峰面积对样品浓度进行线性回归。 1.3.2给药及血浆采集处理：取大鼠一只，尾静脉注射非那西丁 （10mg/kg）后，分别于0，5,10,15,30,45,60,90,120min于尾静脉取血

常见抗真菌药物比较

常见抗真菌药物比较 表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常

有效）； 3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低；

胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。 肾功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净

与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/(kg.d)，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。 三唑类抗真菌药物 此类药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等，氟康唑已在临床应用多年，主要对酵母样菌具有抗菌活性，对曲霉缺乏抗菌作用。由于长期应用，部分真菌已产生耐药性，临床必须加以关注。 伊曲康唑对深部真菌与浅表真菌都有抗菌作用，对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。目前已有胶囊、口服液和静脉注射三种剂型。胶囊吸收较差，以羟丙基环糊精为助溶剂的口服液，生物利用度可达55%。伊曲康唑脂溶性强，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比血浆浓度高2~3倍。主要在肝脏中代谢，主要代谢产物为有活性的羟基伊曲康唑，平均终末半衰期为33ｈ。口服液与注射液可应用于侵袭性真菌感染，如曲霉病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，亦用于AIDS患者隐球菌病的长程治疗和中性粒细胞减少症患者真菌感染的预防与治疗。常见不良反应为胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘。较少见的副作用包括头痛、可逆性肝酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应。 伏立康唑是从氟康唑衍生的三唑类抗真菌药，抗菌谱广、抗菌作用强。对念珠菌属、新型隐球菌和毛孢子菌均有良好的抑制活性；对一些霉菌，以及荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用，对足放线病菌属、镰刀菌属也具有抗菌活性。本品口服后迅速吸收，血浆达峰时间为1~2h，生物利用度高达96％，蛋白结合率58%，食物可影响本品的吸收，因此应在进食后1~2h服用。给予负荷剂量后，24h内其血药浓度接近稳态浓度。在组

危重患者抗生素的药代动力学

四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.020.009作者单位:100088北京, 第二炮兵总医院呼吸及重症医学科危重患者抗生素的药代动力学 张娟娟 王英 张睢扬 ?摘要? 危重病患者的高病死率仍是目前全球范围重症监护医师面临的重大挑战,有效的抗生素疗法对挽救这类患者的生命至关重要三然而,危重病患者病理生理学的变化常引起抗生素药代动力学性质发生改变,如未合理调节给药方案将导致耐药性的出现或治疗失败三基于危重病患者体内药代动力学性质的改变和抗生素的物理溶解性,探讨给药剂量调节的一般推荐方案三 ?关键词? 危重病患者; 药代动力学;抗生素;剂量调节P h a r m a c o k i n e t i c s f o r a n t i b i o t i c s i n c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s Z HA N GJ u a n -j u a n ,WA N GY i n g ,Z HA N GS u i -y a n g .R e s p i r a t o r y I n t e n s i v e D e p a r t m e n t ,t h eS e c o n d A r t i l l e r y G e n e r a l H o s p i t a lo f C h i n e s eP e o p l e s L i b e r a t i o nA r m y ,B e i j i n g 100088,C h i n a ?A b s t r a c t ? E f f e c t i v ea n t i b i o t i c t r e a t m e n t o f c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s r e m a i n sas i g n i f i c a n t c h a l l e n g e t o i n t e n s i v i s t sw o r l d - w i d ew i t h p e r s i s t i n g h i g hm o r t a l i t y a n dm o r b i d i t y r a t e s .P a t h o p h y s i o l o g i c a l c h a n g e s c a n o c c u r i nc r i t i c a l l y i l l p a t i e n t st h a tc a na l t e r ea n t i b i o t i c p h a r m a c o k i n e t i c .I n a p p r o p r i a t ea n t i b i o t i ct h e r a p y w i l l l e a dt ot h ee m e r g e n c eo fr e s i s t a n c eo rt r e a t m e n t f a i l u r e .B a s e d o nt h ea l t e r e d p h a r m a c o k i n e t i c p r o p e r t i e s o f a n t i b i o t i c s a n d t h e i r s o l u b i l i t y c h a r a c t e r i s t i c s t o p r o v i d e d o s i n g r e c o mm e n d a t i o n s f o r c r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s .?K e y w o r d s ? C r i t i c a l l y i l l p a t i e n t s ;P h a r m a c o k i n e t i c s ;A n t i b i o t i c ;D o s e s a d j u s t m e n t 危重症患者机体病理生理学发生的显著变化明显影响抗生素的药动学和药效学行为,这些改变使抗生素的应用复杂化三本文探讨危重患者中影响体内药动学行为的相关病理生理学机制二优化抗生素在危重症感染患者治疗中的应用和常见抗生素的药动学特性三 1 危重患者抗生素的药代动力学变化1.1 危重患者体内病理生理改变及对表观分布容积(V d )及清除率(C L )的影响 危重患者会引起机体内环境的变化,从而影响药物的药动学和药效学行为 [1-3] 三为了优化抗生素在危重患者治疗中的应 用,我们必须清楚重症患者相关病理生理机制及其对V d 与C L 的影响三以脓毒血症性休克为例阐述其病理生理的改变及V d 与C L 变化三 脓毒血症性休克第一阶段即动脉血管扩张,心 脏输出量增加而外周血管阻力降低三伴随心脏输出量的增加,其药物的C L 增加三随后,感染性休克的典型特征出现,即心脏输出量降低与低血压,血液动力学的改变对于药物的分布可能有着重要影响三在 暖休克阶段,重要脏器灌注不足,如脑二肺,而外周组织及次要器官由于外周血管扩张和心脏输出量增加导致灌注增加三重要脏器低灌注使药物分布及靶器官或靶组织药物浓度降低三 外周组织灌注降低发生于脓毒血症性休克的第二个阶段三而低灌注将导致治疗浓度降低三V d 值增大,可见于血液动力学改变二水肿及毛细血渗出增 加的患者,即使到达组织间隙的液体增加(即第三空间),但因药物被稀释从而使靶组织浓度降低三对于时间依赖性抗生素,改变药物用法,如持续灌注与延长输注时间,在重症患者靶组织可达到较高的血药 浓度及T>M I C 值[4-5] 三J a r u r a t a n a s i r i k u l 等[6]对比 了亚胺培南2h 或0.5h 给药时呼吸机相关性肺炎患者体内的T>M I C 时间, 结果显示,延长亚安培南给药时间2h ,可明显增加T>M I C 的时间 (77.8%,0.5h 给药时间为44.1%,M I C =2m g /L )三当M I C=4m g /L 时,亚胺培南2h 给药时间仍>60%,是0.5h 给药时的3倍三 在脓毒血症休克的后期,由于显著的血液分流 会导致肾衰竭或肝衰竭三组织的低灌注可能会影响 到药物的分布,引起一些抗生素分布容积的降低三随着脏器的衰竭,抗生素C L 降低, 从而引起抗生素四 7451四国际呼吸杂志2013年10月第33卷第20期 I n t JR e s p i r ,O c t o b e r 2013,V o l .33,N o .20

抗菌药物药代动力学药效学研究技术指导原则

附件 抗菌药物药代动力学/药效学研究 技术指导原则

目录 目录 (2) 一、概述 (3) （一）抗菌药物作用特点及临床试验要求 (3) （二）抗菌药物PK/PD研究意义及分类 (3) （三）依据PK/PD研究确定给药方案的基本原则 (5) （四）抗菌药物PK/PD研究的特点 (6) （五）抗菌药物PK/PD研究策略 (6) （六）本指导原则的目的及应用范围 (8) 二、非临床阶段的PK/PD研究 (8) （一）体外研究 (8) （二）体内研究 (12) （三）感染动物PK/PD研究 (14) 三、临床阶段的PK/PD研究 (15) （一）PK研究 (15) （二）PD研究 (19) （三）临床PK/PD关系建立 (19) 四、PK/PD研究的应用 (24) （一）PK/PD研究应用于研发决策 (24) （二）PK/PD研究应用于I期临床试验 (25) （三）PK/PD研究应用于探索性临床试验 (25) （四）PK/PD研究应用于确证性临床试验 (26) （五）上市后研究 (29) （六）PK/PD在制定细菌敏感性折点中的应用 (29) （七）PK/PD在制订β-内酰胺酶抑制剂合剂给药方案中的应用 (31) 五、PK/PD研究注意事项 (33) （一）PK/PD研究局限性 (33) （二）PK/PD研究报告格式及要求 (37) 六、名词解释 (39) 七、参考文献 (42) 附....................................................................................................... - 47 -

磺胺类药物在体内的分布实验

【目的】了解药物在体内的分布动力学规律 【原理】 已知磺胺嘧啶等磺胺类药物在酸性环境下其苯环上的氨基(—NH2)将被离子化而生成铵类化合物(—NH3+).后者与亚硝酸钠反应可发生重氮化反应进而生成重氮盐(—N＝N+—).该化合物在碱性条件下可与麝香草酚生成橙黄色化合物.在525nm波长下比色,其光密度与磺胺嘧啶的浓度成正比.具体反应过程为: 根据上述原理,在给受试家兔一次静脉注射一定剂量的磺胺嘧啶后,于不同时间点采集其静脉血样,采用比色法对各样品中磺胺嘧啶的血药浓度进行定量分析,并以血药浓度对相应时间作图,从而获得磺胺嘧啶的静脉给药后的药时曲. 【动物】 25g以上小鼠2只 【药品】 20％磺胺嘧啶(sulfadiazine,SD)、0.05%SD、7.5％和15％三氯醋酸、0.5％亚硝酸钠、0.5％麝香草酚(用20％NaOH配制)、1000u/mL肝素生理盐水. 【器材】 721分光光度计、离心机、精密扭力天平、手术器械、组织研磨器、1mL小鼠灌胃器、5mL离心管、试管、移液器(0.01～1.0mL)、吸头、滤纸、硫酸纸、玻璃记号笔、计算机. 【方法与步骤】参见图1 1．标准管制备:精确吸0.05%SD 0.1mL加入含7.5％三氯醋酸1.4mL的试管中,摇匀,加入0.5％亚硝酸钠0.5mL,摇匀后,再加入0.5％麝香草酚1.0mL. 2．取小鼠3只,禁食12小时不禁水,其中2只用20％SD灌胃0.1 mL /10g,另1只用生理盐水灌胃0.1 mL /10g作为对照. 3．给药小鼠分别于给药后30、60分钟各取1只断头取血(离心管内预先加入1000u/mL肝素0.1mL抗凝),取血后立即摇匀.对照小鼠在实验开始时同法取血. 4．取试管3只编号,分别于1号管(对照)、2号管(给药30分)和3号管(给药60分)内加7.5％三氯醋酸各2.8mL,再加入抗凝血各0.2mL用振荡器充分混匀. 5．取试管9支编号.预先称重硫酸纸.迅速剖取上述小鼠的肝、肾、脑并用滤纸沾去上面的血液.称取小鼠全脑,全肾及300-400mg肝组织,分别置于组织研磨器中,加入生理盐水(0.5mL/100mg组织),研碎后再加入15％三氯醋酸(0.5mL/100mg组织)摇匀,制成匀浆后全部

棘白霉素类抗真菌药的临床应用

棘白霉素类抗真菌药的临床应用 （作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 论文关键词：抗真菌药卡泊芬净米卡芬净阿尼芬净论文摘要:一类全新的抗真菌药，通过非竞争性抑制β(1,3)D糖苷合成酶，破坏真菌细胞壁糖苷的合成，在临床上显示了广谱、低毒、高效的特性。本文综述了棘白霉素类抗真菌研究新进展,介绍了三个新药物卡泊芬净（Caspofungin）、米卡芬净（Micafungin）和阿尼芬净（Anidulafunngin），与目前医院使用的抗真菌药相比，均显示了独特的优点。 在自然界，真菌是一种无处不在的微生物（国外也有学者将真菌归入“低等植物类”）。真菌的种类与形态繁多，迄今已被科学家鉴定出的真菌仅有数千种，而实际存在于自然界的真菌至少有数万种。在形形色色的真菌中，只有大约20来种是真正的致病菌，人类99％的真菌病系由这20来种真菌所引起。 从广义上分析，真菌病大体上可以分为以下四类：侵袭性真菌病与全身性真菌病（如曲霉病和念珠菌病等）、粘膜型真菌病（如“鹅口疮”等）、浅表型皮肤真菌病（如“香港脚”或“头皮癣”、“灰指甲”等）和过敏型真菌病（如哮喘与慢性炎症等）。在以上四类真

菌病中，以第一类对人类危害最大，而后三类真菌病相应较轻一些。 据来自国外的临床统计资料，在死于感染性疾病的人群中，有4％是死于全身性曲霉菌类真菌感染，大约2％的人死于全身性念珠菌感染。临床统计表明，病人一旦患上全身性曲霉病，其死亡率将高达85％，如患血液性念珠菌病则死亡率可达40％。利用现有抗真菌药物治疗全身性真菌病或血液感染型真菌病的效果至今仍无法令人满意。因此，药学界正全力寻找可抑制全身性真菌感染的新型药物。 目前，国内外已开发上市的抗真菌药物大体上有四大类：即多烯类（如两性霉素B）、三唑类（如氟康唑、咪康唑、益康唑、依曲康唑和酮康唑等）、烷基胺类（如特比萘芬）和新开发上市的棘白菌素（echinocandins）类（如卡帕芬净）。此外，还有如灰黄霉素等一批现已很少使用的老药。但在上述药物中，只有少数几种能用于治疗全身性真菌感染症。前三大类抗真菌药均为20世纪开发上市的老药，而棘白霉素类则是21世纪初开发上市的新药。 棘白霉素是一种具有全新作用机理的抗真菌药物，且没有因其本身作用机制而产生明显的毒性问题。其抗真菌谱较广而且无交叉耐药性，故能用于许多种全身性真菌感染疾病。在其抗真菌谱中包括了各种侵袭性曲霉菌病与念珠菌病，但不包括隐球菌与接合菌在内。第1只上市的棘白霉素为默沙东公司开发的卡帕芬净，此药于2002年正式上市，可用于全身性曲霉病的急救治疗，其疗效优于两性霉素B。但卡帕芬净的真正优点是其出色的杀真菌作用，例如对于常见顽固性念珠菌病的疗效尤佳。依靠其出色的疗效，卡帕芬净在上市的第

渔用抗菌药物代谢动力学及残留研究进展

渔用抗菌药物代谢动力学及残留研究进展 渔用抗菌药物代谢动力学及残留研究进展 山东省水产养殖病害防治中心2005年12月7日 冯敬宾1，2，贾晓平1 (1．农业部渔业生态环境重点开放实验室中国水产科学研究院南海水产研究所，广东广州510300 2．上海水产大学海洋学院，上海200090) 关键词：药代动力学；残留；水产动物；研究；进展 药物代谢动力学利用数学方法描述药物的体内过程，以定量了解和预测药物的体内过程，如吸收、分布程度和消除速率。它的主要研究内容有：对分析模型的研究、对模型解法的研究、对具体药物参数的研究、对临床药物代谢动力学的研究、对计算机程序的研究、对药物效应与药物浓度之间经时效应的研究，以及对药物生物利用度的研究。 在渔用药物代谢动力学发展方面，20世纪50年代初就有磺胺类药物在鱼体内代谢的研究报告，随后有关研究和报道逐渐展开，大量的研究工作集中在20世纪90年代至今。笔者对渔用抗菌药物代谢动力学及残留研究状况作了概述。

1 研究目的和意义 随着水产养殖业发展，养殖水域污染不断加剧，导致水产动物的病害问题日益突出。生产中，很多抗菌药物被用来治疗各种水产动物疾病。然而，渔药使用多是凭经验或借鉴人畜的用药方法，具有很大的盲目性，影响了药物的疾病防治效果；另外药物残留降低了水产品的品质，严重威胁着食用者的健康。因此，进行渔用抗菌药物的药动学以及残留研究，具有重大的理论和现实意义： (1)指导临床用药，保护养殖环境。研究药动学的特征参数，以确定用药种类、剂量、用药周期和给药方式以及预测治疗效果，从而避免盲目用药，提高疗效，不仅可以节约治疗成本，而且可以减少药物残留，避免水体、底泥和鱼体内的细菌产生耐药性，营造健康的养殖环境。 药动学基本概念适用于绝大部分药物。了解一种药物的动力学资料有助于了解同一类或相关药物的动力学。目前，在缺乏大部分药物的药动学研究资料的情况下，对同一类或相关药物选择某一药物进行药动学研究，对指导临床用药具有重要的参考价值。 (2)促进新药开发。新药物开发首先应进行药物评价，以确定药物剂量一血药浓度关系，然后确定血药浓度同药效间的关系。进而建立药动一药效模型，以指导和改进药物加工工艺，开发使用安全并且疗效高的药物。 (3)建立和健全药物残留检测手段，为水产品卫生监督管理提供理论依据和技术保证。在研究中参考和对比众多药物的残留检测方法，

药物非临床药理毒理研究与评价

药物非临床药理毒理研究与评价 张晓颖 2013/11/01

内容概要?药物非临床药理毒理研究主要内容 ?非临床指导原则体系的历史和现状 ?对修订后的非临床药理毒理指导原则的分析–药物非临床药代动力学研究技术指导原则 –药物毒代动力学研究技术指导原则 –药物单次给药毒性研究技术指导原则 –药物重复给药毒性研究技术指导原则 –QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则?毒理学研究中应考虑的关键问题 ?个人感悟

药物非临床药理毒理研究主要内容?有效性：药效学研究 –体内和体外 –多种模型 –没有具体的指导原则（除了细胞毒类抗肿瘤药物） ?毒性：毒理学研究 –药物一般药理学研究技术指导原则 –药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则 –药物毒代动力学研究技术指导原则 –药物单次给药毒性研究技术指导原则 –药物重复给药毒性研究技术指导原则 –QT间期延长潜在作用非临床研究技术指导原则 ?PK行为：药代动力学研究 –药物非临床药代动力学研究技术指导原则

非临床指导原则体系的历史?1993版：卫生部药政局 –新药药理毒理学研究指导原则（西药、中药） –系统总结，探索经验 ?1999版：ICH指导委员会 –药品注册的国际技术要求 –系统介绍，制定全新指导原则 ?2005版：国家食品药品监督管理局 –转化国外现有指导原则 –丰富指导原则体系

非临床指导原则体系的现状 （2013版） ?关键点： –中化药合并 –毒代动力学常规要求 –动物数增加 –阶段性符合国际现状 –方法学问题 –受试物方面分别表述 –GLP相关要求 ?现有指导原则的修订/合并： –一般药理学研究合并修订 –急性毒性研究合并修订 –长期毒性研究合并修订 –刺激性研究合并修订 –药代动力学研究修订 ?新指导原则的制定： –供试品分析 –毒代动力学 –QT间期研究

常见抗真菌药物比较完整版

常见抗真菌药物比较 Document serial number【NL89WT-NY98YT-NC8CB-NNUUT-NUT108】

常见抗真菌药物比较 表1，常见抗真菌药物抗菌谱比较 1、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、棘白菌素、多烯类抗菌谱摘自于第39版桑福德抗微生物治疗指南，咪康唑、丙烯胺类抗菌谱搞自于产品说明 2、-无活性；±可能有活性；+有活性，三线治疗（至少临床有效）；++有活性，二线用药（临床作用稍差）；+++有活性，一线用药（临床常常有效）；

3、棘白菌素类、伏立康唑、多烯类尿中浓度很低；

胃肠道反应： 特比奈芬>咪康唑>两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑、氟康唑>米卡芬净、卡泊芬净肝功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>卡泊芬净、米卡芬净>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑 米卡芬净说明书中黑框警告：有严重肝损害的报道，有导致肝脏肿瘤的潜在风险。 肾功能不良反应： 两性霉素B >两性霉素B脂质体>伊曲康唑>伏立康唑>氟康唑>卡泊芬净、米卡芬净

与细菌感染性比较，侵袭性真菌感染发病隐匿、不易诊断，抗真菌治疗目标性差，合理使用抗真菌药物已经成为临床严峻的挑战。临床医师需要加强对侵袭性真菌感染的关注，掌握不同类别抗真菌药物特点，合理使用。 临床可供使用的治疗侵袭性真菌感染的药物有如下几类，各自特点不同，需要注意选择。 两性霉素B及其脂类制剂 两性霉素B是最早应用于临床的治疗侵袭性新型真菌感染药物，其普通制剂为去氧胆酸盐，不良反应明显。近年来开发的两性霉素B脂制剂安全性明显提高，成为临床重要的侵袭性真菌感染治疗药物。这些制剂包括两性霉素B脂质复合体、两性霉素B胶质分散体、两性霉素B脂质体。 该类制剂特点为：①药物易分布于网状内皮组织，肝、脾和肺组织中，减少肾组织浓度，低血钾少见，肾毒性均低于普通制剂。②临床可应用较高剂量，一般3~6mg/，滴速相对快。③长程用于艾滋病病人，对曲霉菌、隐球菌、念珠菌的耐受性好。④脂类制剂的剂量为常规制剂的3～5倍时,治疗念珠菌菌血症和隐球菌脑膜炎的疗效与常规制剂相仿。 三唑类抗真菌药物 此类药物包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑等，氟康唑已在临床应用多年，主要对酵母样菌具有抗菌活性，对曲霉缺乏抗菌作用。由于长期应用，部分真菌已产生耐药性，临床必须加以关注。 伊曲康唑对深部真菌与浅表真菌都有抗菌作用，对皮肤癣菌、酵母菌、曲霉菌属、组织胞浆菌属、巴西副球孢子菌、申克孢子丝菌、着色真菌属、枝孢霉属、皮炎芽生菌以及各种其他的酵母菌和真菌感染有效。目前已有胶囊、口服液和静脉注射三种剂型。胶囊吸收较差，以羟丙基环糊精为助溶剂的口服液，生物利用度可达55%。伊曲康唑脂溶性强，在肺、肾脏、肝脏、骨骼、胃、脾脏和肌肉中的药物浓度比血浆浓度高2~3倍。主要在肝脏中代谢，主要代谢产物为有活性的羟基伊曲康唑，平均终末半衰期为33ｈ。口服液与注射液可应用于侵袭性真菌感染，如曲霉病、芽生菌病、组织胞浆菌病、球孢子菌病，亦用于AIDS患者隐球菌病的长程治疗和中性粒细胞减少症患者真菌感染的预防与治疗。常见不良反应为胃肠道不适，如厌食、恶心、腹痛和便秘。较少见的副作用包括头痛、可逆性肝酶升高、月经紊乱、头晕和过敏反应。 伏立康唑是从氟康唑衍生的三唑类抗真菌药，抗菌谱广、抗菌作用强。对念珠菌属、新型隐球菌和毛孢子菌均有良好的抑制活性；对一些霉菌，以及荚膜组织胞浆菌等都有抑制作用，对足放线病菌属、镰刀菌属也具有抗菌活性。本品口服后迅速吸收，血浆达峰时间为1~2h，生物利用度高达96％，蛋白结合率58%，食物可影响本品的吸收，因此应在进食后1~2h服用。给予负荷剂量后，24h内其血药浓度接近稳态浓度。在组织内分布广泛，组织内药物浓度高于血浓度，可通过血脑屏障分布到中枢神经系统。本品消除半衰期为6h，可在肝脏内广泛代谢，80%~90%的

磺胺类药物动学参数测定实验报告

竭诚为您提供优质文档/双击可除磺胺类药物动学参数测定实验报告 篇一：生物药剂学与药物动力学实验 生物药剂学与药物动力学实验 目录 一、基本知识与基本技能 二、验证性实验 实验一磺胺嘧啶在体小肠吸收实验 实验二磺胺类药物的组织分布实验 实验三血浆蛋白结合率测定 实验四尿药法测定核黄素片剂药动学参数 实验五卡马西平血药浓度监测 实验六苯酰甲硝唑分散片人体生物等效性试验 实验七TDx监测环孢素A血药浓度 三、设计性实验 实验一血药浓度测定与药动学研究 实验二制剂生物利用度实验 实验三阿司匹林缓释片体内外相关性实验

实验四氨茶碱血药浓度的监测和治疗方案设计 实验五重复一点法测定药动学参数 四、综合性实验 实验一对乙酰氨基酚溶出度测定及溶出参数的计算 实验二对乙酰氨基酚血药浓度测定与药物动力学研究 实验三阿司匹林肠溶片的血药浓度测定 五、附录 一、基本知识与基本技能 生物药剂学是研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢、排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的一门学科；药物动力学是应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。生物药剂学与药物动力学是药学专业的一门主要专业课程。使学生在掌握生物药剂学和药物动力学的基本概念、基本理论和研究方法基础上，能初步应用有关知识正确评价药物制剂质量，设计合理的剂型、处方及生产工艺，并为临床合理用药提供科学依据，也能应用药物动力学的原理进行药物制剂生物等效性评价、给药方案设计及临床药物治疗方案的个体化等。 实验课是生物药剂学与药物动力学课程中必不可少的 重要实践环节。通过实践教学，学习生物药剂学与药物动力学实验的设计及数据的处理方法，熟悉生物样品处理与检测

抗菌药物临床应用指导原则答案

医博士 抗菌药物临床应用指导原则(2017版)答案抗菌药物临床应用指导原则（一）CDAEE 一、单项选择题（5道，共100分） ? 1.抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后（20）答案不确定o A、24小时 o B、24～48小时 o C、72～96小时 o D、48～72小时 o E、48～96小时 ? 2.按照抗菌药物PK/PD理论下列哪类药物为浓度依赖性（20）答案不确定 o A、青霉素类 o B、头孢菌素类 o C、碳青霉烯类 o D、氟喹诺酮类 o E、糖肽类 ? 3.以下哪种类型的感染通常不推荐给予较大的给药剂量（20）答案不确定 o A、单纯的下尿路感染 o B、血流感染 o C、感染性心内膜炎 o D、骨髓炎 o E、中枢神经系统感染

? 4.以下哪些原则上不应预防使用抗菌药物（20）答案不确定 o A、普通感冒 o B、留置导尿管的患者 o C、建立人工气道的患者 o D、心力衰竭 o E、以上都是 ? 5.下列哪些情况可先予以注射给药（20）答案不确定 o A、不能口服或不能耐受口服给药的患者 o B、患者存在明显可能影响口服药物吸收的情况 o C、所选药物有合适抗菌谱，但无口服剂型 o D、需在感染组织或体液中迅速达到高药物浓度以达杀菌作用者o E、以上都是 抗菌药物临床应用指导原则（二）ECCBA 一、单项选择题（5道，共100分） ? 1.围手术期抗菌药物预防性用药目的不包括下列哪项（20）答案不确定o A、预防手术部位浅表切口感染 o B、预防手术部位深部切口感染 o C、预防手术部位所涉及的器官/腔隙感染 o D、预防手术部位感染 o E、术后可能发生的其他部位感染 ? 2.下列哪种手术宜预防性应用抗生素（20）答案不确定 o A、疝修补术

化学药物临床药代动力学研究技术指导原则

指导原则编号： 【H】G C L1-1化学药物临床药代动力学研究技术指导原则 （第二稿） 二○○四年三月十七日

目录 一、概述 (5) 二、生物样品分析方法的建立和确证 (7) （一）常用分析方法 (7) （二）方法学确证 (8) 1、特异性 (8) 2、标准曲线和定量范围 (8) 3、定量下限 (9) 4、精密度与准确度 (9) 5、样品稳定性 (10) 6、提取回收率 (10) 7、微生物学和免疫学分析 (10) 8、方法学质控 (11) （三）分析数据的记录与报告提交 (12) 1、方法建立数据 (12) 2、样品分析数据 (12) 3、其他相关信息 (12) 三、具体内容 (13) （一）健康志愿者药代动力学研究 (13) 1、单次给药药代动力学研究 (13) 1.1受试者的选择标准 (13)

1.1.1健康状况 (13) 1.1.2性别 (14) 1.1.3年龄和体重 (14) 1.1.4伦理学要求 (14) 1.2受试者例数 (14) 1.3对试验药物的要求 (14) 1.3.1药物质量 (14) 1.3.2药品保管 (15) 1.4药物剂量 (15) 1.5研究步骤 (15) 1.6采样点的确定 (15) 1.7药代动力学参数的估算 (16) 2、多次给药药代动力学研究 (17) 2.1受试者选择标准、例数、试验药物的要求 (17) 2.2试验药物剂量 (17) 2.3研究步骤 (17) 2.4采样点的确定 (17) 2.5药代动力学参数的估算 (18) 3、进食对口服药物制剂药代动力学影响的研究 (18) 4、药物代谢产物的药代动力学研究 (19) 5、药物－药物的药代动力学相互作用研究 (20)

磺胺二甲嘧啶在黑鲪体内的药物代谢动力学和残留消除研究_孙玉增

中国动物检疫2010年第27卷第2期 磺胺二甲嘧啶是水产养殖中常用的抗菌药，具有抗菌谱广、疗效强等优点，但能够产生排尿和造血紊乱等副作用［１－２］，并且具有致癌性［３－５］。我 国、 欧盟和ＦＡＯ／ＷＨＯ规定，动物组织中ＳＭ２最高残留限量为１００μｇ／ｋｇ。目前国内水产动物中仅见磺胺二甲嘧啶对银鲫的药动学研究报道［６］，磺胺二甲嘧啶在黑鲪体内的代谢动力学研究未见报道。 黑鲪以其生长快、耐温范围广、适应性强及饵料效率高等优点，在我国北方沿海尤其是山东半岛地区养殖十分广泛。黑鲪养殖过程中经常受到各种细菌性疾病如弧菌和水霉菌病的影响，磺胺二甲嘧啶因其独特的物化性质和生理学特性在水产养殖中应用非常广泛，但由于缺乏药动学数据指导，药物滥用现象时有发生。本文首次研究了磺胺二甲嘧啶在黑鲪体内的代谢规律，丰富了磺胺类药物的代谢研究资料，并为磺胺二甲嘧啶在水产养殖中的合理用药提供理论依据。 1材料与方法 1.1实验动物 药物代谢试验：实验动物为黑鲪，体重１４６±５ｇ，体表光滑，无外伤，由烟台泰华海珍品养殖有限公司提供。试验前在水泥池中空腹暂养３－４ｄ，水温控制在（１４±１）℃，投喂无药物残留饵料。 残留消除试验：实验动物为黑鲪，体重４０－１００ｇ／尾，体表光滑，无外伤，由烟台泰华海珍品养殖有限公司提供。试验前在水泥池中空腹暂养３－４ｄ，水温控制在（２０±２）℃，投喂无药物残留饵料。1.2给药及取样 药物代谢试验：１００ｍｇ／ｋｇ剂量口腔灌服，设定１８个采样时间点，分别为：给药前及给药后０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、６ｈ、８ｈ、１０ｈ﹑１２ｈ、１６ｈ、１ｄ、２ｄ、４ｄ、６ｄ、１０ｄ、１４ｄ、２２ｄ。 残留消除试验：１００ｍｇ／ｋｇ剂量连续给药５天，首次剂量加倍。首次给药前及最后一次给药后１ｄ、２ｄ、４ｄ、７ｄ、１１ｄ、１４ｄ、１６ｄ、２２ｄ、２５ｄ、３１ｄ、３７ｄ、４０ｄ、４３ｄ采集样品。 每个采样点随机抽取黑鲪５尾，尾静脉采血后将血样分别装入涂有肝素钠的塑料离心管中，４０００ｒ／ｍｉｎ离心５ｍｉｎ，取上层血浆；后将黑鲪迅速剖杀，取肝脏和背脊两侧肌肉，高速组织捣碎机捣碎，装入塑料样品袋中，存于－２０℃冰箱中备用。1.3仪器 Ｗａｔｅｒｓ２６９５型高效液相色谱仪配有２９９６型二极管阵列检测器；ＸＷ－８０Ａ旋涡混合器；ＴＧＬ－１０Ｃ高速台式离心机；上海手术器械厂８００型离心沉淀器；ＬＡＢＯＲＯＴＡ４００１型旋转蒸发器；ＫＱ－６００Ｅ型超声波清洗器；ＦＬＵＫＯ－ＦＡ２５型组织匀浆机。1.4药品及试剂 磺胺二甲嘧啶粉，纯度≥９８％，由国邦药业提供；乙腈（色谱纯），乙酸乙酯（分析纯）；正己烷（分析纯）；无水硫酸酸钠（分析纯）；冰乙酸（优级纯）；甲醇（色谱纯）；蒸馏水为一级水；ＨＬＢ固相萃取柱（Ｗａｔｅｒｓ）。1.5色谱条件 色谱条件：色谱柱ＯＤＳ－Ｃ１８（４６ｍｍ×２５０ｍｍ）；柱温３５℃；流速：１１０ｍＬ／ｍｉｎ；进样量３０μＬ；检测波长２７８ｎｍ。流动相∶乙腈∶甲醇∶２％冰乙 磺胺二甲嘧啶在黑鲪体内的药物代谢动力学和残留消除研究 孙玉增，张世娟，秦华伟，刘慧慧，邢红艳，徐英江，高继庆 (山东省海洋水产研究所，山东烟台264006) 摘要：在（14±1）℃水温条件下，对黑鲪单次口灌100m g/kg 体重的磺胺二甲嘧啶，进行药物代谢动力学研究。 在（20±2）℃水温条件下，按照《中华人民共和国水产行业标准磺胺类药物水产养殖使用规范》推荐剂量对黑鮶连续5天口灌给予磺胺二甲嘧啶，研究其在黑鮶体内的残留消除规律。血浆、肌肉和肝脏样品采用高效液相色谱检测，D A S2.0药物代谢动力学软件对数据进行处理分析。结果表明磺胺二甲嘧啶在黑鲪血浆、肌肉和肝脏中均符合一室模 型，肝脏、血液和肌肉中药物达峰时间分别为6h ， 8h 和10h ；峰值浓度分别为26.45μg/g 、25.57μg/g 和31.15μg/g ；连续多次给药后，黑鮶血液、肌肉、肝脏中药物浓度分别在给药后12d 、14d 、15d 后小于最大残留限量要求（0.1m g/kg ）。 关键词：黑鲪；磺胺二甲嘧啶；药代动力学；残留中图分类号：S948文献标识码：A 文章编号：1005－944X （2010）02－0039－03 Pharmacokinetics and Elimination of sulfamethazine in Sebastodes fuscescens Abstract :The pharmacokinetics of sulfamethazine (SM2)in Sebastodes fuscescens was studied by oral gavage at a dosage of 100mg/kg （BW ）and the elimination curve of sulfamethazine was studied by the same oral gavage at a dosage of 100mg/kg for 5days and the first time at the dose of 200mg/kg.The concentration of SM2in liver,blood and muscle was determined by high performance liquid chromatography (HPLC).The concentra-tion-time curves of SMZ in the muscle,liver and plasma fitted well to a one-compartment model with time lag.The peak concentrations in liver,blood and muscle were 26.45μg/g,25.57μg/g and 31.15μg/g,and the Tmax was 6h,8h and 10h,respectively.The essay of elimination told us that after 12days,14days and 15days of e-limination respectively,the concentration of SM2in blood,musle and liver was below the limit of 0.1mg/kg.Key words :Sebastodes fuscescens;sulfamethazine;pharmacokinetics;elimination 资助项目：山东省科技攻关项目（2007G G 20005001） 试验研究 －39－