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影响因素试验在药物研发中的作用及其关注点

影响因素试验在药物研发中的作用及其关注点
影响因素试验在药物研发中的作用及其关注点

影响因素试验在药物研发中的作用及其关注点

审评三部成海平高建青霍秀敏

一、前言

作为稳定性研究重要组成部分之一的影响因素试验,在药品研发过程中如处方组成合理性评价、质量研究中分析方法的可行性判断、上市药品包装材料的选择和贮藏条件的确定等方面起着重要作用,但目前影响因素试验的重要性经常未得到足够的认识,或甚至被忽视,如有的研发者把影响因素试验当成了作业式的任务而去完成,目的不明确;有的研发者对影响因素内容不甚了解,如在什么情况下应该进行冻融试验、配伍试验;更有的认为申报已有国家标准的药品不需要进行影响因素试验,等等。由于存在这些不正确、不合理的认识,使研发工作不到位,如处方组成不合理,加速试验、长期试验设计不科学等,给研发和审评带来资源上的浪费和损失。因此,为了使研发者对影响因素试验的目的和意义有充分的理解和认识,本文基于影响因素的目的,阐述影响因素试验在药物研发过程中的作用,着重分析目前已有制剂申报资料中经常存在的问题,并对影响因素试验过程中的部分共性问题进行集中讨论,以期给研发者有所参考。

二、影响因素试验的目的和类别

影响因素试验是在剧烈条件下进行的,其目的了解影响药物稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物,为制剂工艺的筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据,还可为分析方法的选择提供依据。

影响因素试验除了通常进行的高温、高湿和光照三个试验外,必要时基于药物性质、剂型特点、临床用途等,还要进行冻融试验、配伍试验,进行低湿试验,还要考察pH值、氧、低温等试验对药物质量的影响。影响因素各种试验均是从不同的角度、不同的层面考察和探讨药物的稳定性,保证上市药品的质量稳定。

三、影响因素试验的作用和申报资料存在问题分析

1、影响因素试验的作用

基于影响因素试验目的,它主要有以下几个方面的作用:

(1)可以了解药物固有的稳定性

众所周知,原料药进行影响因素试验可以了解和获悉原料药对于光、热、湿的稳定性信息。对于制剂来说,同样可以了解原料药制剂后的稳定性,如乳膏剂中的辅料对主药的保护程度,是否需要避光等信息。但制剂的影响因素试验又区别于原料药,常见的高温、高湿或光照试验对于部分制剂可能没有太大的实际意义,如小水针剂本身为水溶液,带着玻璃安瓿包装进行高湿试验没有意义,去了包装考察高湿更没有意义;乳膏本身为半固体制剂,没有必要进行除去内包装的高湿试验。

(2)可以为处方工艺的筛选提供依据,验证处方组成的合理性,生产工艺的可行性和稳定性。

原料药自身稳定性特点在一定程度上决定了药物的剂型,同时也决定了制剂的处方组成和生产工艺条件参数。例如,对于易氧化的原料药,制剂时通常需加入抗氧剂或需通氮气除氧;对酸碱敏感的原料药,需确定合适的pH 值范围;对温度敏感的原料药,需选择合适的灭菌方法和灭菌条件;特别是通过影响因素试验可以考察新处方主药与辅料之间是否发生了相互作用,以及辅料之间是否发生了相互作用,等等。

(3)可以选择合理的包装材料和容器,确定初步的贮藏条件。

影响因素试验可以了解制剂受光、热、湿、氧等因素的影响程度,从而根据制剂的稳定性,选择和确定包装、贮藏条件,保证药品质量的稳定性。如对光敏感的制剂应采用能避光的材料制成内包装,并在暗处贮藏;对高温敏感的药物,在贮藏过程中应避免接触到高温,

(4)为加速试验和长期试验条件的确定提供依据

如果影响因素试验结果表明,制剂在高温60℃、40℃条件下样品发生显著变化,那么加速试验的考察温度不应采用常规的40℃条件而应适当降低温度,长期试验温度也应作相应调整。如通过影响因素试验发现注射用克拉

维酸钾对温度敏感,那么有的研发者加速试验采用25℃、长期试验采用6℃,具有一定的合理性。

(5)可以了解药物可能的降解途径和降解产物,为分析方法的选择提供依据。

药物在放置过程中会发生降解,而影响因素试验就是使药物在一个剧烈的条件如高温、光照等发生降解,考察药物可能的降解产物,通过对降解产物的定性或定量,可以了解药物的降解途径。当然,检测和定量全部降解产物需要采用合适的分析方法,这也是判断有关物质检查方法可行性的依据,是其方法学研究中的重要组成部分之一。

以上系统分析了影响因素试验在处方工艺、质量研究、上市时的包装选择和上市后的贮藏条件确定上的所起的作用,希望大家根据研究目的,确定需要进行的具体试验,全面分析,综合判断,获取信息,保证药品的质量。但目前在审评过程中也经常发现影响因素试验的设计、条件的设置等方面还存在着问题和不足,下面将举例详细说明。

2、制剂影响因素试验存在问题的分析

如上所述,制剂的影响因素试验需综合药物的性质、剂型、临床特点等,采用具体问题具体分析的方法,确定具体试验项目、内容和条件,而采用简单照搬方法是工作中经常犯错误的原因之所在,下面将审评工作发现的常见问题归纳如下:

(1)考察指标不全面

像性状、有关物质、含量测定等直接反映药物变化或降解情况的一般考察指标都会列入考察项目中,但与具体品种、具体剂型密切相关的关键指标却往往被忽视、被丢失,这是试验过程中经常发生的事情,需引起充分关注。如粉针通常在临床上需与输液配伍使用,而对于溶解度低的主药,不检查配伍后不溶性微粒是否符合要求。当与葡萄糖注射液进行配伍试验时,未考察5-羟甲基糠醛的变化情况;易发生分子间、分子内缩合的药物如β-内酰胺类药,未考察聚合物含量如何变化;在进行低温冻融试验时,难溶性药物有可能析出,但未考察主药析出后的溶解情况;考察湿度对固体制剂片剂、胶囊和颗粒等影响时,不提供吸湿增重数据,从而不能了解水分的变化情况。

(2)试验条件的设置不合理

如乳膏等半固体制剂,指导原则中已经明确说明宜采用30℃条件进行试验,部分研发者仍采用常规的40℃条件,使乳膏剂有可能发生破乳,试验失去意义。

(3)试验过程中外界因素控制不严格

尽管在进行一项影响因素试验时控制外界因素的干扰难度大,但为了反映和达到试验的目的,应采取适当的措施对外界干扰因素进行控制。而往往这方面考虑欠缺。如乳膏进行光照试验时,应采取措施如冷藏和/或置密闭容器中,以确保物理状态变化如蒸发、熔化所造成的影响最小。若不采取措施控制外界温度,随着光照时间的延长样品的温度升高,试验结果不能反映光照对药物的影响。

(4)影响因素试验的种类设置不全面

影响因素试验的种类很多,不同的试验对保证药品质量都起着重要作用。如难溶性药物制成溶液剂时未进行低温冻融试验,就不能保证上市后的稳定性;采用半通透性材料制成的包装容器盛装液体时,不考察低湿条件下药物的稳定性,尤其是在变更包材的补充申请中常遇到的现象,。非PVC多层共挤膜包装、盛装液体制剂的塑料瓶等,它们均是采用半通透性材料制成内包装,在稳定性研究中不考察低湿条件下样品的稳定性,就不知道在低湿条件下水分是否透过容器发生丢失,主药浓度是否变化。

(5)已有国家标准药品不进行影响因素试验

由于难以获悉已批准上市药品处方中辅料的具体种类和用量,因此申报品种的处方组成是否合理,工艺是否可行,如抗氧剂的保护程度,pH范围的合理性等,均需通过影响因素试验进行考察,判断申报品种的处方工艺合理性。反之,不进行影响因素试验将会直接影响到已有国家标准药品处方工艺的合理性。

四、共性问题的讨论

1、关于试验样品包装的选择

进行影响因素试验时带不带包装应基于试验的目的。不带内包装直接进行影响因素试验是考察药物固有的稳定性,从而可以选择合适的包装材料和贮藏条件,同时筛选处方工艺的合理性;带包装是为了验证包装对药品的保护程度,证明所选择包装的合理性。

一般地,影响因素试验先采用不带包装进行试验,但当实验结果表明样品不稳定时,那么,需采用包装,包括内包装、外包装,以说明所用包装材料是否合适。如果带包装进行影响因素试验时表明样品仍不稳定,那么,需重新选择包装材料,或重新筛选处方工艺。在进行一项影响因素实验时,有时为了排除其他因素的干扰,需带包装进行试验。例如,做注射剂的强光照射试验时,安瓿本身是透光的,可以不去除内包装,这样还可以防止氧气对药物的破坏(有些注射剂是需充氮以增加稳定性),排除其它因素对试验的影响。同样西林瓶也是透光的,只要让样品受到强光照射(如倒放,不带标签),也可不去除内包装。总之,做某一项影响因素试验时,是否去除包装,最终取决于试验的目的。

2、关于配伍试验考察时间、取样点及检测指标设置的考虑

部分制剂,像小针、粉针在临床上需与其它输液配伍后使用,配伍后药物是否发生了沉淀、聚集等,是否发生了主药与输液之间的相互反应,针对这些可能发生的情况,需进行配伍试验,以考察药物与输液配伍后的稳定性。

一般情况下,配伍试验需考察8小时内样品的稳定性。取样点的设置通常为0.5、1、2、4、6、8小时。如果样品在4小时测定结果不稳定,也就是发生了显著变化,而2小时内稳定,那么必须在说明书上明确注明,样品应在配伍后2小时内滴完,以保证药物的稳定性,保证临床用药的安全。

部分水针剂、粉针主药含量很低,进行配伍试验时,再稀释到一定量溶媒中,含量更低,故建议采用检测灵敏度较高的仪器进行含量测定。而不进行含量测定想通过其它指标进行控制含量是难以反映药物质量的变化,因为在稳定性考察指标中含量测定是非常重要的指标,它直接反应了药品质量的变化。

3、关于低温和冻融试验的意义及两者之间关系的认识

药品在运输、贮存或使用过程中可能会遇到较低的温度,在这种条件下,药品质量一旦发生变化,直接影响到临床用药的安全性。因此,低温试验、冻融试验就是考察药物在较低温度条件下的稳定性,从而在运输、贮藏、使用过程中对外界条件的变化引起足够的关注。例如,注射剂在较低的温度下有可能引起析晶,那么就需要进行低温冻融试验,考察药品在较低温度下的稳定性。

进行低温试验或冻融试验主要是根据药品在运输、贮存或使用过程中可能会遇到的温度而确定。如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以上,一般进行低温试验;如果药品在运输、贮存或使用过程中温度的变化范围在冰点以下,一般进行冻融试验。

4、关于对温度敏感药物进行影响因素试验的考虑

如果药物在进行高温60℃、40℃影响因素试验时发生显著变化,结果已经表明,样品对温度敏感,那么,没有必要再继续降低温度进行影响因素试验,而在进行加速试验时就应该考虑在30℃或更低温度条件下,长期试验也应该选择更低的温度。

5、关于高温和高湿两种试验设计的考虑

通常高温包括60℃、40℃,高湿包括RH75%、90%,如果高温60℃,高湿RH90%试验结果表明,样品稳定,那么不需要进行低条件下的稳定性试验;如果样品发生显著变化,那么需降低条件继续考察。

如果通过检索文献资料或其他途径,获悉原料药对高湿不稳定,从而直接做了RH75%的高湿试验,并且吸湿增重5%以上,那么,可以免做RH90%高湿试验,因为实验结果已经表明,样品对湿度不稳定。

小结:以上归纳和总结了影响因素试验的作用和种类,分析了目前申报资料中常见问题,讨论了影响因素方面的共性问题,希望研发者认识和重视影响因素试验在药品研发过程的重要性,保证研发工作完整性和科学性,确保上市药品的质量。

国内药物临床试验法规与技术规范

国内药物临床试验法规与技术规范1.中华人民共和国药品管理法(2001) https://www.wendangku.net/doc/b94420130.html,/policy.do?method=view&id=310 2.中华人民共和国药品管理法实施条例(2002) https://www.wendangku.net/doc/b94420130.html,/policy.do?method=view&id=309 3.药品注册管理办法(2007) https://www.wendangku.net/doc/b94420130.html,/WS01/CL0053/24529.html 4.药品注册管理办法(修改草案)(2014) https://www.wendangku.net/doc/b94420130.html,/article/cazjgg/201402/20140200394953.shtml 5.药物临床试验质量管理规范(2003) https://www.wendangku.net/doc/b94420130.html,/WS01/CL0053/24473.html 6.国际多中心临床试验指南(试行)(2014) https://www.wendangku.net/doc/b94420130.html,/plus/view.php?aid=521 7.医疗卫生机构开展临床研究项目管理办法的通知(2014) https://www.wendangku.net/doc/b94420130.html,/plus/view.php?aid=520 8.药物临床试验机构资格认定办法(试行)(2004) https://www.wendangku.net/doc/b94420130.html,/WS01/CL0058/9346.html 9.药物临床试验机构资格认定标准(2004) https://www.wendangku.net/doc/b94420130.html,/WS01/CL0058/9346.html 10.药物临床试验机构资格认定检查细则(试行)(2014) https://www.wendangku.net/doc/b94420130.html,/plus/view.php?aid=522 11.药物临床试验机构资格认定复核检查标准(2009) https://www.wendangku.net/doc/b94420130.html,/WS01/CL0087/42913.html 12.药物临床试验机构资格认定复核检查工作细则(2010) 13.药品注册现场核查管理规定(2008) https://www.wendangku.net/doc/b94420130.html,/policy.do?method=view&id=323 14.药物临床试验生物样本分析实验室管理指南(试行)(2011) https://www.wendangku.net/doc/b94420130.html,/WS01/CL0844/67395.html 15.国家食品药品监督管理总局关于药物临床试验信息平台的公告(2013)

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则

抗肿瘤药物临床试验技术指导原则 一、概述 恶性肿瘤是严重威胁人类生命的一类疾病,尽管现有治疗手段取得了一定疗效,但多数肿瘤患者生存时间有限,缺乏有效的可以治愈的药物,亟需开发新的药物来满足需要。在抗肿瘤药物的风险效益评估中,医护人员和患者可能愿意承受相对较大的安全性风险,所以抗肿瘤药物的临床研究除遵循一般药物临床研究原则外,还应考虑其特殊性。由于肿瘤生物学研究的进展,一些新的作用机制、作用靶点的抗肿瘤药物不断涌现,呈现出不同于以往传统细胞毒类药物的安全性和有效性特点;肿瘤疾病的药物治疗也从以往的单纯追求肿瘤缩小向延长患者的生存期、提高生存质量转变,这些改变使抗肿瘤药物临床疗效评价终点指标也出现较大改变。因此,传统的抗肿瘤药物开发模式已经变得不适宜,需要更多地探索能加快和促进开发进程的临床研究策略。 本指导原则将对抗肿瘤药物临床研究一般考虑进行阐述,重点阐述在不同临床研究阶段中需要重点考虑的问题,旨在为抗肿瘤药物临床研究的设计、实施和评价提供方法学指导。申请人在进行临床研究时,还应当参照国家食品药品监督管理局(以下简称SFDA)既往发布的相关指导原则和《药物临床试验质量管理规范》(GCP)要求进行,对于一般药物临床研究需要遵从的原则以及与其他指导原则重复内容在本文中不再赘述。 本指导原则主要适用于抗肿瘤新化合物的临床研究,抗肿瘤生物制品也可参考部分内容,不适用于中药制剂。药物类别上主要针对细胞毒

类抗肿瘤药物临床研究,由于非细胞毒类药物(如信号传导抑制剂,生物反应调节剂,激素类等)是目前新药开发的主要方向,本指导原则也将尽可能对此类别药物临床研究的不同之处进行阐述。 本指导原则中的观点仅代表SFDA当前对抗肿瘤药物临床研究的一般性认识,不能涵盖在新药研发中遇到的所有情况,申请人在研究中应始终坚持具体问题具体分析的原则。尤其应注意的是,抗肿瘤药物研究理论和技术的快速发展,很可能对将来抗肿瘤药物开发模式产生影响,因此申请人可以积极探索更为科学合理的研究方法,并及时寻求SFDA 药品注册部门的建议。 二、临床研究的总体考虑 抗肿瘤药物的临床研究过程通常分为Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期临床试验。Ⅰ期临床试验主要目的是对药物的耐受性、药代动力学进行初步研究,为后期研究给药方案的设计提供数据支持;Ⅱ期临床试验主要是探索性的研究,如给药剂量探索、给药方案探索、瘤肿有效性探索等,同时也观察安全性;Ⅲ期临床试验则在Ⅱ期基础上进一步确证肿瘤患者临床获益情况,为获得上市许可提供足够证据。 需要指出,这种临床研究的分期并不是固定的开发顺序。在本指导原则中,尽管对Ⅰ、Ⅱ期探索性试验和Ⅲ期确证性试验区别对待,但统计假设的建立和检验也可以成为Ⅱ期临床试验的一部分,同样,部分探索性研究也可能成为Ⅲ期临床试验的一部分。 由于Ⅲ期临床试验需要提供生存获益的疗效数据,试验周期较长,因此可以采用探索的开发模式,按照预定的中期分析计划,依据不断积累的信息,对临床试验方案进行调整。

药物临床试验期间安全性数据快速报告常见问答

药物临床试验期间安全性数据快速报告 常见问答 2019年4月

前言 2018年1月25日原国家食品药品监督管理总局发布了《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的 公告》,要求“自2018年5月1日起,药物临床研究期间报告严重且非预期的药品不良反应适用《E2A:临床安全数据的管理:快速报告的定义和标准》《Ml:监管活动医学词典(MedDRA)》和《E2B ( R3 ):临床安全数据的管理:个例安全报告传输的数据元素》”。 2018年4月27日药品审评中心发布了《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》,进一步明确了我国药物临床试验期间非预期严重不良反应(SUSAR)快速报告的重点内容和报告途径。 本问答文件是在上述基础上,对于我国药物临床试验期间安全性数据快速报告实施以来部分共性问题的统一解释和澄清,供申请人 / CRO 参考和遵循。 随着快速报告工作的逐步完善,本问答文件后续也将不断进行增补和更新,在使用过程中,需注意采用最新的版本。

目录 █快速报告的范围 (3) █快速报告的时限 (7) █提交方式 (8) █关于购买第三方服务 (9) █Gateway账户申请及测试 (9) █申请人之窗与XML格式文件 (10) █E2B数据元素相关要求 (12) █破盲与阳性对照药、安慰剂报告问题 (12) █受理号填写 (14) █MedDRA词典 (15) █其它潜在严重安全性风险信息 (15) █咨询途径和方法 (16)

快速报告的范围 Q1. 《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准和程序》(以下简称《标准和程序》)中第一条“申请人获准开展药物(包括中药、化药及生物制品)临床试验后,对于临床试验期间发生的所有与试验药物肯定相关或可疑的非预期且严重的不良反应都应向国家药品审评机构进行快速报告”。此处的药物包含范围是什么?疫苗是否包含在内? A1. 此处的药物包含与注册申请有关的中药、化药、生物制品。疫苗包含于生物制品中,因此,疫苗临床试验也需按照上述《标准与程序》进行可疑且非预期严重不良反应的快速报告。 Q2. 疫苗临床试验,是否可以按照2014年发布的《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定(试行)》,而不必执行《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准与程序》? A2. 疫苗临床试验应该执行《药物临床试验期间安全性数据快速报告的标准与程序》。 2014年发布《疫苗临床试验严重不良事件报告管理规定(试行)》时,我国 尚未加入ICH,而目前我国已加入ICH并成为管委会成员。2018年1月25 日原国家食品药品监督管理总局发布《关于适用国际人用药品注册技术协

药物临床试验适应性设计指导原则(试行)

2021年1月

一、概述 (1) 二、适应性设计中需要考虑的因素 (2) (一)适用性 (3) (二)合理性 (4) (三)完整性 (5) (四)可行性 (6) 三、常用的适应性设计 (7) (一)成组序贯设计 (7) (二)样本量重新估计 (8) (三)适应性无缝剂量选择的设计 (10) (四)适应性富集设计 (12) (五)两阶段适应性设计 (13) (六)适应性主方案试验设计 (14) (七)多重适应性设计 (16) 四、其他考虑 (16) (一)仅基于外部数据的修改 (16) (二)监管的其他考虑 (17) 五、参考文献 (19) 附录:词汇表 (25)

一、概述 确证性临床试验的设计一般基于前期探索性研究结果,很多时候仅依赖于非常有限的数据,由此可能造成设计元素存在较大的偏差,从而直接影响试验的成败。随着药物研发的推动,临床研究的技术方法得到不断的发展,适应性设计也受到越来越多的研究与应用。适应性设计允许根据试验期间累积的数据对试验设计进行修改,以修正初始设计的偏差,从而增加试验的成功率,提高试验的效率。 成组序贯设计是最早应用于临床试验的适应性设计,其后,适应性设计较广泛地用于样本量的重新估计,现今逐步推广和发展到了多种类型的试验设计,例如两阶段设计、平台试验设计等更为复杂的设计。随着理论方法的不断成熟完善、模拟计算能力的进步,以及实践经验的积累,适应性设计在临床试验中得到越来越多的应用。 本指导原则对适应性设计的定义为:按照预先设定的计划,在期中分析时使用试验期间累积的数据对试验做出相应修改的临床试验设计。一方面,适应性修改是“按预先设定的计划”进行的,而不是临时提出的修改方案;另一方面,适应性修改是一个自我学习的过程,即通过对累积数据的不断学习,相应地修改试验方案,以适应不断变化的研究环境。

导热硅脂导热系数影响因素试验方案

导热硅脂导热系数影响因素试验方案 一、试验目标 通过试验探究出基体料、填料复配体系对导热系数的影响。 二、试验思路与分析 导热硅脂中体现出来的导热能力不仅与材料本身的热导率有关,还与其在体系中的填充量、堆砌紧密程度以及填料与硅油的浸润程度等因素密切相关。 石逸夫等在硅油及填料对导热硅脂接触热阻的影响中分别对二甲基硅油、乙烯基硅油、羟基硅油及含氢硅油进行热失重分析和导热系数、热阻测试,得出二甲基硅油最适合作为基体料。但是,他并没有测试用不同硅油制备的导热硅脂的导热系数。而现有的文献主要讲述不同类型高性能导热填料的开发,而对基体料的研究甚少。 复配体系有利于导热系数的提高已得到公认,此次试验中通过不同粒径的复配,得到最优复配体系。再以此体系试验不同规格的硅油的导热系数,确定最优规格硅油,进而探究出影响导热系数的因素。 三、试验设计

四、试验步骤 1.准备好密炼机、直流调速搅拌器、水浴锅、电子称、烘箱等相关试验设 备。将二甲基硅油、苯基硅油、球形Al2O3、BN、改性ZnO、石墨烯、硅烷偶联剂KH550、乙醇等原材料准备到位; 2.称取60%质量份导热填料倒入装有导热填料质量25%的100mL烧杯内, 手工搅拌10min。再加入填料重量3%的硅烷偶联剂KH550于烧杯中; 3.将装有填料的烧杯置于水浴锅内,60℃恒速搅拌3h,后放入烘箱内120℃ 烘烤1h; 4.称取40%质量份二甲基硅油,将硅油和改性好的填料置于密炼机内密炼 10min; 5.将制得导热硅脂进行导热性能分析; 6.依次对四个复配体系进行试验,确定出导热系数最高的复配体系; 7.选择以上得出的最优复配体系,分别采用二甲基硅油、苯基硅油为基体 料制备导热硅脂; 8.将不同基体料的导热硅脂进行导热系数的测试。 五、试验数据记录

药物临床试验简介

药物临床试验科普简介 一、药物临床试验简介 药物临床试验是指任何在人体(病人或健康志愿者)进行的药物的系统性研究,以证实或发现试验药物的临床、药理和/或其他药效学方面的作用、不良反应和/或吸收、分布、代谢及排泄,目的是确定试验药物的安全性和有效性。药物临床试验一般分为I、II、III、IV期临床试验和药物生物等效性试验。 (1)Ⅰ期临床试验 包括初步的临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验,为制定给药方案提供依据。包括: 耐受性试验:初步了解试验药物对人体的安全性情况,观察人体对试验药物的耐受及不良反应。 药代动力学试验:了解人体对试验药物的处置,即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况 (2)Ⅰ期临床试验 治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,也包括为III期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。 (3)Ⅰ期临床试验 治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性,评价利益与风险关系,最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 (4)IV期临床试验 IV期临床试验为新药上市后应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应,评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。 (5)生物等效性试验 指用生物利用度研究的方法,以药代动力学参数为指标,比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂,在相同的试验条件下,其活性成份吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验

二、I期临床试验的4W 2.1 是什么(Who) I期临床试验是在动物药理毒理试验基本成功的基础上,首次应用在人体上,用来初步评价新药的人体耐受性和药代动力学试验。 2.2 为什么(Why) I期临床试验主要目的是观察随人体给药剂量增加而出现副作用的情况,新药在人体药代动力学性质以及收集有效性的早期证据。通过I期临床试验,观察人体对新药的耐受程度、药代动力学和药效动力学,探索药物最大耐受剂量(Maximal Tolerable Dose,MTD)、剂量限制性毒性(Dose-Limiting Toxicity,DLT),为制定接下来II、III期临床试验设计和给药方案提供依据。 2.3 做什么(What) I期临床主要回答以下两个问题:Ⅰ药物的不良反应是什么;Ⅰ药物是如何被吸收代谢的。为回答以上问题,I期临床至少需要完成以下关键研究: 另外,I期临床也可以同步考察新药的人体药效学、食物影响、药物间相互作用等。 2.4 怎么做(How)

药物临床试验方案设计的标准操作规程

药物临床试验方案设计的标准操作规程 目的 建立临床试验方案设计和制订的标准操作规程,确保试验方案的科学性和可行性。 适用范围 适用于本机构开展的所有临床试验方案。 操作规程 1.试验方案的设计准备 临床试验开始前必须制订临床试验方案。方案的设计准备包括如下内容: (1)查看国家食品药品监督管理总局有关该临床试验的正式批文; (2)学习相关法规文件; (3)学习掌握该试验药物临床前研究的全部报审资料(包括药物的处方组成、质量标准、供临床医师参阅的药理、毒理研究结论及有关文献的综述等)和已经完成的临床研究资料; (4)查阅国内外有关该试验药物临床研究现状的参考文献,重点是与研究药物主台病症有关的诊断标准、症状体征分级量化标准、观察指标、疗效标准等文献资料。各项标准应以国际或国内最新执行的行业标准为准。 2.起草方案

试验方案由申办者、主要研究者、临床药理专家和统计专家共同起草。试验方案主要包括下述三部分内容。 (1)方案首页 1)在方案首页上方写有“**药*期临床试验方案”。 2)在方案首页下方有该项研究的题目。题目能体现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型和研究目的。 3)首页上应注明申办者试验方案编号(或国家食品药品监督管理总局批准临床试验的批准文号)、申办者单位名称、本次临床研究的负责单位、试验方案的设计者姓名、以及方案制订和修正时间。如果是多中心研究,还可增加一页列出参加临床试验的医院名称和各中心负责研究者姓名、资格和地址等。还应列出本次临床试验的临床监查员姓名。 (2)方案摘要可方便研究者对方案的快速了解。内容可包括试验药物名称、研究题目、试验目的、有效性评价指标(包括主、次要指标)、安全性评价指标、受试者数量、给药方案和试验进度安排等。 (3)方案正文 1)临床试验的题目和立题理由。 2)试验的目的和目标。 3)试验的背景。包括试验用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验的发现、已知对人体的可能危险与受益。 4)进行试验的场所,申办者的姓名和地址。试验研究者的姓名、

影响因素试验在药物研发中的作用

一、前言 作为稳定性研究重要组成部分之一的影响因素试验,在药品研发过程中如处方组成合理性评价、质量研究中分析方法的可行性判断、上市药品包装材料的选择和贮藏条件的确定等方面起着重要作用,但目前影响因素试验的重要性经常未得到足够的认识,或甚至被忽视,如有的研发者把影响因素试验当成了作业式的任务而去完成,目的不明确;有的研发者对影响因素内容不甚了解,如在什么情况下应该进行冻融试验、配伍试验;更有的认为申报已有国家标准的药品不需要进行影响因素试验,等等。由于存在这些不正确、不合理的认识,使研发工作不到位,如处方组成不合理,加速试验、长期试验设计不科学等,给研发和审评带来资源上的浪费和损失。因此,为了使研发者对影响因素试验的目的和意义有充分的理解和认识,本文基于影响因素的目的,阐述影响因素试验在药物研发过程中的作用,着重分析目前已有制剂申报资料中经常存在的问题,并对影响因素试验过程中的部分共性问题进行集中讨论,以期给研发者有所参考。 二、影响因素试验的目的和类别 影响因素试验是在剧烈条件下进行的,其目的了解影响药物稳定性的因素及可能的降解途径和降解产物,为制剂工艺的筛选、包装材料和容器的选择、贮存条件的确定等提供依据。同时为加速试验和长期试验应采用的温度和湿度等条件提供依据,还可为分析方法的选择提供依据。 影响因素试验除了通常进行的高温、高湿和光照三个试验外,必要时基于药物性质、剂型特点、临床用途等,还要进行冻融试验、配伍试验,进行低湿试验,还要考察pH值、氧、低温等试验对药物质量的影响。影响因素各种试验均是从不同的角度、不同的层面考察和探讨药物的稳定性,保证上市药品的质量稳定。 三、影响因素试验的作用和申报资料存在问题分析 1、影响因素试验的作用 基于影响因素试验目的,它主要有以下几个方面的作用: (1)可以了解药物固有的稳定性 众所周知,原料药进行影响因素试验可以了解和获悉原料药对于光、热、湿的稳定性信息。对于制剂来说,同样可以了解原料药制剂后的稳定性,如乳膏剂中的辅料对主药的保护程度,是否需要避光等信息。但制剂的影响因素试验又区别于原料药,常见的高温、高湿或光照试验对于部分制剂可能没有太大的实际意义,如小水针剂本身为水溶液,带着玻璃安瓿包装进行高湿试验没有意义,去了包装考察高湿更没有意义;乳膏本身为半固体制剂,没有必要进行除去内包装的高湿试验。 (2)可以为处方工艺的筛选提供依据,验证处方组成的合理性,生产工艺的可行性和稳定性。 原料药自身稳定性特点在一定程度上决定了药物的剂型,同时也决定了制剂的处方组成和生产工艺条件参数。例如,对于易氧化的原料药,制剂时通常需加入抗氧剂或需通氮气除氧;对酸碱敏感的原料药,需确定合适的pH值范围;对温度敏感的原料药,需选择合适的灭菌方法和灭菌条件;特别是通过影响因素试验可以考察新处方主药与辅料之间是否发生了相互作用,以及辅料之间是否发生了相互作用,等等。 (3)可以选择合理的包装材料和容器,确定初步的贮藏条件。 影响因素试验可以了解制剂受光、热、湿、氧等因素的影响程度,从而根据制剂的稳定性,选择和确定包装、贮藏条件,保证药品质量的稳定性。如对光敏感的制剂应采用能避光的材料制成内包装,并在暗处贮藏;对高温敏感的药物,在贮藏过程中应避免接触到高温,(4)为加速试验和长期试验条件的确定提供依据 如果影响因素试验结果表明,制剂在高温60℃、40℃条件下样品发生显著变化,那么加

药物临床试验方案设计规范

药物临床试验方案设计规范 版本号页数9页 起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日 威海市立医院 药物临床试验机构

药物临床试验方案设计规范 临床试验方案叙述试验的背景、理论基础和目的,试验设计、方法和组织,包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。因此临床试验方案的设计应包含以上内容明确具体描述。临床试验方案是临床试验的主要文件,应由研究者(Investigator)与申办者(Sponsor)在临床试验开始前共同讨论制定。方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中,若确有需要,可按规定程序对试验方案作修正。 一、目的 建立试验方案设计和制订的标准操作规程,确保试验方案的规范性与可行性。 二、范围 所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。 三、内容 1 方案封面 1)方案的首页上方应注明“××药×期临床试验方案”。 2)临床试验的题目。 3)试验方案版本编号、版本日期和CFDA批准临床试验的批准文号。 4)申办者单位名称、临床研究的负责单位、试验方案的设计者、统计分析单位与负责人、方案的制定和修改时间。 2 目录 对整个方案标题建立索引目录,以便于研究者查阅。 3 方案摘要 内容包括试验研究题目、试验目的、药物的名称、入选标准、病例数、给药方案(药物分组的用法用量、疗程)、有效性评价(主要、次要指标)、安全性评价指标、试验进 度安排等。 4 缩略语表 对试验方案内容中所涉及到的专业术语的缩略语提取解释。 5 试验研究流程图 6研究者、申办者和监查员对本试验声明与签字 7方案正文 1)试验背景 叙述研究药物的研究背景、组成、适应病症、非临床研究中有潜在意义(疗效性和安全性)的新发现、临床试验中与临床试验药物有关的新发现摘要、已知的和潜在的风

最新药物临床试验工作总结-(1)

药物临床试验机构工作总结 根据江苏省三级综合医院医疗技术水平标准(2017版)和江苏省省级临床重点专科评分标准的相关要求,我院自2017年1月份启动创建国家药物临床试验机构。依照《药物临床试验质量管理规范》(2003版)的标准有序开展各项工作。以质量控制为抓手,注重内涵建设;加强机构办管理人员及各专业科室相关人员的培训;强化临床试验相关的伦理审查;规范伦理委员会的管理;大大提高了临床试验质量和管理水平。现对2017年的工作总结如下: 一、建立健全组织管理机构 我院自2017年1月份启动国家药物临床试验机构创建工作,3月份召开了创建动员大会。先后成立了国家药物临床试验工作领导小组、组织管理机构、机构伦理委员会和机构工作实施方案。机构办公室配置机构药房,资料档案室、质控小组。根据各临床专业的综合实力及科研技术水平遴选了17个临床专业研究团队。 二、制定规章制度、标准操作规程 机构办公室严格按照《药物临床试验质量管理规范》(2003版)

和《药物临床试验机构资格认定标准》的具体要求,起草制定了药物临床试验管理制度20条、各类人员职责14条、药物临床试验标准操作规程89条、药物临床试验设计规范5条并汇编成书100本,汇编印发应知应会手册300册。 三、强化药物临床试验培训,保证试验过程规范,结果科学可靠 积极组织专业人员参加院、内外GCP及相关技术规范培训:2017年的3-6月份有关院领导带领办公室成员先后到省、市级具有国家药物临床试验机构资质的6家医院调研参观学习;4-5月份组织两次38人次参加的江苏省药物临床试验法规、技术及实务操作和伦理审查技术高级培训班;7月份邀请有关药物临床试验知名专家,在我院举办由中国药理学会药物临床试验专业委员会主办的国家级药物临床试验质量管理规范培训班,约240人参加。目前共有129人次取得了国家级、省级药物临床试验培训证书。在创建期间组织院内培训8次约300人次,涉及内容包括对17个临床专业科室的研究者、质量管理员、药品管理员的专题培训及药物临床试验安全性评价与不良事件处理、进行心肺复苏、呼吸机、除颤仪等设备使用的SOP进行培训。四、 五、完成试验设施设备的配备 2017年8月份完成了机构办公室、伦理委员会办公室及各申报专

拉力试验影响因素

拉力试验机拉伸速度主要对于拉伸速度、断后延伸率、屈服强度的影响。拉伸速度试验机的影响随材料的不同而有所差异,因此做拉伸试验时必须严格按照标准试验方法规定的速率进行试验,否则会对试验结果的准确性造成影响。 1.抗拉强度:抗拉强度随着试验速度的上升,抗拉强度增大,但到达一定阶段后趋于稳定 2.屈服强度:试验速度较慢时,屈服强度与抗拉强度相差比较大;试验速度愈快,屈服强度与抗拉强度的差值逐渐减少。 3.断后延伸率:拉伸速度的提高使断后延伸率下降,到一定阶段后断后伸长率下降趋于缓慢。(另外塑性大的抗拉强度和断后伸长率对拉伸速度的敏感性大,而塑性小的抗拉强度和断后伸长率对拉伸速度敏感性则相对较小。) 一般情况拉伸速度的变化对试验结果的影响如上,但对于塑料材料,它属于粘弹性材料,它的应力松弛过程与变形速度紧密相连。当拉伸速度减小时,拉伸强度减小,断裂伸长率增大;拉伸速度增大时,塑料呈现脆性,拉伸强度增大,断裂伸长率减小。

由于材料种类繁多,性能差异很大,弹性阶段与塑性阶段的过渡情况很复杂,通过和残余应力等指标作为材料弹性阶段与塑性阶段的转折点的指标来反应材料的过渡过程的性能,其中屈服点与非比例应力是最常用的指标。虽然屈服点与非比例应力同是反应材料弹性阶段与塑性阶段“转折点”的指标,但它们反应了不同过渡阶段特性的材料的特点,因此它们的定义不同,求取方法不同,所需设备也不完全相同。因此笔者将分别对这两个指标进行分析。 从上面的描述,可以看出准确求取屈服点在材料力学性能试验中是非常重要的,在许多的时候,它的重要性甚至大于材料的极限强度值(极限强度是所有材料力学性能必需求取的指标之一),然而非常准确的求取它,在许多的时候又是一件不太容易的事。它受到许多因素的制约,归纳起来有: 1.夹具的影响; 2.试验机测控环节的影响; 3.结果处理软件的影响; 4.试验人员理论水平的影响等。 这其中的每一种影响都包含了不同的方面。下面逐一进行分析: 一、夹具的影响 这类影响在试验中发生的机率较高,主要表现为试样夹持部分打滑或试验机某些力值传递环节间存在较大的间隙等因素,它在旧机器上出现的概率较大。由于机器在使用一段时间后,各相对运动部件间

药物临床试验的一般考虑指导原则

附件 药物临床试验的一般考虑指导原则 一、概述 药物临床试验的一般考虑指导原则(以下称指导原则),是目前国家食品药品监督管理总局关于研究药物在进行临床试验时的一般考虑。制定本指导原则的目的是为申请人和研究者制定药物整体研发策略及单个临床试验提供技术指导,同时也为药品技术评价提供参考。另外,已上市药品增加新适应症等进行临床试验时,可参照本指导原则。本指导原则主要适用于化学药物和治疗用生物制品。 二、临床试验基本原则 (一)受试者保护 1.执行相关法律法规 药物临床试验必须遵循世界医学大会赫尔辛基宣言,执行国家食品药品监督管理总局公布的《药物临床试验质量管理规范》等相关法律法规。 2.应具备的安全性基础 开展任何临床试验之前,其非临床研究或以往临床研究的结果必须足以说明药物在所推荐的人体研究中有可接受的安全性基础。 在整个药物研发过程中,应当由药理毒理专家和临床专家等动态地对药理毒理数据和临床数据进行评价,以评估临床试验可 —1—

—2— 能给受试者带来的安全性风险。对于正在或将要进行的临床试验方案,也应进行必要的调整。 参与药物临床试验的有关各方应当按各自职责承担保护受试者职责。 (二)临床试验基本方法 1.临床试验一般规律 药物研发的本质在于提出有效性、安全性相关的问题,然后通过研究进行回答。临床试验是指在人体进行的研究,用于回答与研究药物预防、治疗或诊断疾病相关的特定问题。通常采用两类方法对临床试验进行描述。 按研发阶段分类,将临床试验分为Ⅰ期临床试验、Ⅱ期临床试验、Ⅲ期临床试验和Ⅳ期临床试验。 按研究目的分类,将临床试验分为临床药理学研究、探索性临床试验、确证性临床试验、上市后研究。 两个分类系统都有一定的局限性,但两个分类系统互补形成一个动态的有实用价值的临床试验网络(图1)。 图1. 临床研发阶段与研究类型间的关系 (实心圆代表在某一研发阶段最常进行的研究类型,空心圆代表某些可能但较少进行的研究类型)

阿尔茨海默病治疗药物临床研究技术指导原则

指导原则编号: 治疗阿尔茨海默病药物临床试验 技术指导原则 (第二稿)

二OO七年三月 目录 一、概述 (4) 二、有效性和安全性评价要点 ........................................ 6.. (一)适应症定位................................................ 6.. (二)受试人群.................................................. 6... (三)有效性评价.............................................. 8.. (四)安全性评价............................................. 1..0 (五)临床试验的质量控制....................................... 1.0 三、分期试验设计 (11) (一)1期临床试验: (11) (二) ............................................... n期临床试验13 (三) .............................................. 皿期临床试验14 四、预防和控制疾病进展药物的临床试验............................ 1. 5 (一)............................................................ 轻度认知功能损害(MCI )者的临床试验.. (15) (二)............................................................ 控制疾病进展药物的临床试验 .................................................... 1.5

药物临床试验方案设计规范标准

药物临床试验方案设计规范 版本号 1.0 页数9页 起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日 威海市立医院 药物临床试验机构

药物临床试验方案设计规范 临床试验方案叙述试验的背景、理论基础和目的,试验设计、方法和组织,包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。因此临床试验方案的设计应包含以上内容明确具体描述。临床试验方案是临床试验的主要文件,应由研究者(Investigator)与申办者(Sponsor)在临床试验开始前共同讨论制定。方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中,若确有需要,可按规定程序对试验方案作修正。 一、目的 建立试验方案设计和制订的标准操作规程,确保试验方案的规范性与可行性。 二、范围 所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。 三、内容 1 方案封面 1)方案的首页上方应注明“××药×期临床试验方案”。 2)临床试验的题目。 3)试验方案版本编号、版本日期和CFDA批准临床试验的批准文号。 4)申办者单位名称、临床研究的负责单位、试验方案的设计者、统计分析单位与负责人、方案的制定和修改时间。 2 目录 对整个方案标题建立索引目录,以便于研究者查阅。 3 方案摘要 内容包括试验研究题目、试验目的、药物的名称、入选标准、病例数、给药方案(药物分组的用法用量、疗程)、有效性评价(主要、次要指标)、安全性评价指标、试验进 度安排等。 4 缩略语表 对试验方案内容中所涉及到的专业术语的缩略语提取解释。 5 试验研究流程图 6研究者、申办者和监查员对本试验声明与签字 7方案正文 1)试验背景 叙述研究药物的研究背景、组成、适应病症、非临床研究中有潜在意义(疗效性和

最新药物临床试验机构筹建工作总结及整改措施

药物临床试验机构筹建工作总结及整改措施我院xx年开始药物临床试验机构的筹建及申请工作,医院高度重视,建立了组织机构和伦理委员会,建立了各项管理制度,制定了各项试验设计规范、SOP等,研究人员进行了临床试验技术和GCP培训,并与xx年向国家药品食品监督管理局提交了资格认定申请,受理编号:XX XXXX年XX月XX日国家药监局专家专家对我院药物临床试验机构xx专业资格认定进行了现场检查,对我院的工作给予充分的肯定,并给出了综合评定意见,认为我院:专业技术力量较强,医疗设备齐全,专业病原病种充足,能满足药物临床试验的需要,医院领导重视药物临床试验机构的建设,成立了管理机构并制定了相关的管理制度、设计规范和SOP,机构人员接受过不同层次的GCP和药物临床试验技术培训,基本具备开展药物临床试验的条件。 但SFDA药品认证管理中心专家组也指出了检查中我们尚存在的一些问题。针对这些问题,医院领导组织有关人员进行了认真的讨论和研究,并做出如下整改: 1. 机构选派部分研究和管理人员到XX临床试验基地进行进修学习,学习结束后,重新制定和完善了部分管理制度、技术设计

规范和SOP,使其符合本专业的特点及GCP要求并具有可操作性。 2. 机构和专业分别选派具有相应的专业技术职称,参见过GCP 培训,并有参加过药物临床试验的经历并掌握临床试验相关技术的及相关法律的人员,设专业质控员和机构办公室质控员,分别从专业和实验全过程对药物临床实验进行监督检查,实现并强化药物临床实验的三级质控,完善药物临床试验质量保证体系与制度,确保我院承担的国家药物临床试验过程规范,结果真实可靠,保证受试者和申办单位的合法权益。 3. 选派机构主要研究和管理人员参加了国家级的GCP培训并取得了培训证书。同时在院内继续进行GCP知识和试验技术知识培训,并从认定工作结束后开始定期派机构管理人员对GCP知识和试验技术知识掌握情况进行抽查和督促,使所有试验相关人员熟悉GCP知识和试验技术知识, 4. 进一步完善了药物临床试验资料保存条件,设立专职人员负责药物临床试验资料的保存和管理,添置资料保存柜,更换较大的适合药物临床试验资料保存的资料保存室。 XXXX 医院

基因芯片实验设计的影响因素

基因芯片实验设计的影响因素 基因芯片对于同时研究成千上万的基因表达是一个强有力的技术,这种新技术在生物学、农学、医学等都有重要的应用,但严谨的实验设计是充分发挥基因芯片技术优势的基础[1]。基因芯片实验同其它实验设计一样需要考虑因素与水平,但基因芯片实验又有它的特殊性,因此为了减少基因芯片实验和数据分析的误差,仔细地进行实验设计显得尤为重要。我们以自己研究的经验为基础结合国外研究动态对基因芯片实验设计探讨如下。 1研究目的是实验设计的基础 基因表达谱的差异包括三层[2],一是生物差异(上层):生物差异是所有生物的内在本质,除遗传和环境因素影响外与样本有密切的关系。如不同人群中的个体差异、同一个体不同标本之间的差异。二是技术差异(中层):技术差异是由于样本的提取、标记和杂交等引起的差异,如同样的mRNA样本不同标记反应之间的差异等。三是测量误差(下层):测量误差是与阅读荧光信号相关,因为荧光信号可能被芯片上的灰尘等所影响。基因表达谱的研究目的就是要寻找生物差异,故实验设计的目的是尽量减少技术差异和测量差异对实验的影响,从而使数据的分析和结果的解释尽可能简单有力。基因芯片实验设计的问题包括决定样本标记什么样的染料?那些样品在同一张芯片上杂交?另外如果RNA样本有限,或者芯片数目有限制(如研究经费不足),我们又应当如何设计实验等一系列问题。但基因芯片设计最重要取决于研究的目的,只有当研究的设计与目的一致时我们才可能达到我们的研究目的[3,4],基因芯片实验的研究目的包括如下三方面。 1.1 类别比较(class comparison) 类别比较是指对一些类别已经明确的实验样本之间进行基因表达谱的比较。比如Hedenfalk et al[5]比较Brca1基因突变乳腺癌、Brca2基因突变乳腺癌以及没有上述基因突变的乳腺癌之间的差异基因表达谱。Golub et al [6]对急性淋巴细胞白血病和急性粒细胞白血病之间的基因表达差异。Ross et al [7]比较了来源于不同组织的癌细胞的差异表达等。人们通过这些实验主要想达到三个目的:一是这些不同种类样本之间是否存在差异基因表达谱,二是哪些基因在不同种类样本之间存在差异表达;三是通过筛选基因的表达水平对不同样本进行判断,从而降低误判率。 1.2 预兆预报(prognostic prediction) 一些芯片研究是为了探测在基因表达谱和临床结果之间是否存在关系,以便进一步研制基于基因表达谱基础上的预兆预报系统[8]。例如一些药物遗传学研究企图知道那些患者在有效剂量内可能中毒等。1.3 类别找寻(class discovery) 基因芯片研究的另一个目的就是类别找寻,这是基于样本之间存在重要的生物学差异,比如临床和形态上的相似可能在分子上获得区别[9]。又如肿瘤通常以原发的器官而命名,亚型是以细胞的类型进行分类。通常以形态学和组织学不能探测起源细胞。很多有关癌症的基因芯片研究目的就在于肿瘤的分类,这些研究可能揭示疾病的生物特点,通过鉴定治疗的分子靶标为改进疾病的治疗铺平道路。 2 基本的实验设计方案 2.1 单因子实验设计(single-factor experiment design) 单因子实验是指整个试验中只比较一个试验因子不同水平的试验。单因子试验方案由该试验因子的所有水平构成。基因芯片的单因子实验设计包括直接与间接比较,所有的双色基因芯片检测都是成对比

药物临床试验的质量保证体系

药物临床试验的质量保证体系 Ⅰ 目的:保证药物临床试验的质量。 Ⅱ 范围:适用于XXX省XXXX医院XXXX科药物临床试验。 Ⅲ 规程: 1.内分泌科内部建立“三级质量控制体系”即专业质控员、专业负责人、机构办公室的分级质控体系,对药物临床试验各专业的试验质量进行控制:由***进行临床试验的“一级质控”,在***的指导下认真把好药物临床试验质量第一关。***应严格执行GCP及遵守国家有关法律法规,严格按试验方案进行质控,并保证有充分时间对临床试验全过程进行质控,其主要职责为:对临床试验全过程进行质控,掌握临床试验的进度和试验过程中发现的问题,及时向专业负责人和机构办公室报告,以便及时改进;严格按试验方案的要求对每一病例的纳入标准、临床检验检查、临床用药等的记录及疗效判定等进行审查和核对,对发现的问题及时与研究人员取得联系并指导他们解决;审核知情同意书是否按相应的标准操作规程签署;核对受试者的门诊或住院病历记录以确认研究者记录的源文件是真实、准确、完整的,核对源文件与CRF的一致性,确认CRF上的数据来源于源文件并和源文件一致,填写《病例报告表审查登记表》。 2.由***进行临床试验的“二级质控”,XXX主任医师,博士研究生学历、主任医师,具有医学领域丰富的专业知识和经验,参加过药物临床试验技术和GCP法规培训并取得培训合格证书。***应严格执行GCP及遵守国家有关法律法规组织实施药物临床试验,并保证有充分时间领导和组织药物临床试验,可支配进行临床试验所需的人员和设备条件,其主要职责为:负责参加申办者主办的多中心临床试验前协调会议,讨论试验方案、CRF和知情同意书等;负责对本专业所有参加临床试验的研究人员进行试验前培训;按时检查和监督各临床研究者执行临床试验方案、SOP及流程图的情况,及时纠正偏离研究方案的情况;与申办者保持联系,定期接受监查员的访视;负责与机构办公室按期组织召开试验中期和后期的临床试验协调会,讨论并解决试验中存在的问题;当发生严重不良事件时,专业负责人应在接到专业研究人员的报告后立即报告机构办公室,并组织实施对受试者的治疗;专业负责人在7个工作日内对CRF进行审核,查对数据并签字,填

药物临床试验设计技术规范

北京中医药大学东方医院 临床试验设计技术规范 总编制:科研处 审核:刘文娜 批准:金章安 二○○四年九月

目录 1药物临床试验方案设计技术规范............................ 2病例报告表设计技术规范.................................. 3知情同意书设计技术规范.................................. 4药物临床试验总结报告设计技术规范 ........................

药物临床试验方案设计技术规范 临床试验方案是指记录试验背景、原理及目的,描述试验设计、试验方案、试验组织、数据处理与统计分析方法以及试验过程管理的书面文件。临床试验方案设计基本要求: 1.试验方案的设计要符合代表性:是指受试对象对于患病人群的同质性,即受试对象应具有患该病人群的共同特征。 2.试验方案的设计要符合合理性:是指立题的依据、假说的建立,应具有科学性。 3.试验方案的设计要符合重复性:是指在同一条件下临床试验的重现程度。 4.试验方案的设计要符合随机性:是指受试对象应遵循“同等可能性”原则分配至试验组和对照组,且受试样本必须为随机样本。 5.应在充分了解所试验药物的临床前药理、毒理实验、临床预试验情况、处方组成与方解、工艺、质量资料及药政管理部门对申请临床试验的审查意见的基础上,制定针对性强、完善的试验方案。 6.试验方案的设计必须符合伦理道德及科学性原则,还必须满足统计学设计的要求,从而达到安全性评价与有效性评价的目的。 主要内容如下: 1.标题页:包括研究标题、临床批件号、药物名称/适应症/临床试 验的类期、申办者信息、主要研究者姓名、研究单位、方案设计者、方案版本号、方案制定与修改时间、统计分析单位、原始资料保存地点等。

抗肿瘤药物临床试验终点技术指导原则

精心整理 一、概述 临床试验终点(EndPoint)服务于不同的研究目的。在传统的肿瘤药物的研发中,早期的临床试验目的是评价安全性以及药物的生物活性,如肿瘤缩小。后期的有效性研究通常评价药物是否能提供临床获益,例如生存期延长或症状改善等。 年代, (ObjectiveResponseRate,ORR SurrogateEndPoint)支持该药物的上市申 ,但可能能合 SFDA)可将该药物从市场中撤出。 本指导原则的目的是为申请人开展抗肿瘤药物临床试验终点指标的选择提供参考,以使其符合某种药物上市申请的有效性评价要求。本指导原则主要适用于国内、外均未上市的抗肿瘤新化合物的临床试验研究,新生物制品也可参考部分内容。本指导原则中仅讨论用于治疗肿瘤患者的药物的终点,未讨论用于预防或降低肿瘤发生率的药物的终点。 二、关于临床试验终点的一般性考虑

本节回顾了抗肿瘤药物研发中的一般性问题。对常用的抗肿瘤药物临床试验终点进行了探讨,并对采用了这些终点的肿瘤临床试验设计中的相关问题进行了讨论。本节中将讨论的临床试验终点包括总生存期(OverallSurvival,OS)、基于肿瘤测量的终点如无病生存期(Disease-FreeSurvival,DFS)、ORR、完全缓解(CompleteResponse,CR)、疾病进展时间(TimetoProgression,TTP)、无进展生存期(Progression-FreeSurvival,PFS)和基于症状评价的终点。抗肿瘤药物审批所用的重要临床试验终点比较见下表。

)的历 果出现显着差别。随机化研究通过进行直接结果的比较,可将这些差别最小化。如果药物的毒性可以接受,总生存期显着的改善可视为有临床意义,通常能支持新药的上市批准。 生存期研究实施和分析中存在的困难包括大型试验随访期较长,以及随后的抗肿瘤治疗可能会混淆生存期的分析。 (二)基于肿瘤测量的临床试验终点

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