计算机辅助药物设计概述

分子动力学计算是起始于20 世纪70 年代，到目前已有40多年的的历史。用于分子动力学计算的系统也日趋丰富，从单原子分子到多原子分子的简单系统、再到今天聚合物分子甚至是生物大分子这样极其复杂体系的系统。随着系统复杂程度的增加，力场也由最简单的范德华作用增加自身的复杂性。

分子动力学模拟广泛应用团簇、气相、液相、固相等体系的微观动力学行为，在近几年的研究当中，生物大分子的分子得到了长足的发展[53-55]。其原因可以归结如下: 从原子尺度上观察到生物大分子在溶液中的行为，单纯的依靠实验仪器是很困难的，MD 模拟则可以用于分析诸多体系的各种运动性质，并且能够给出蛋白质、核酸等生物大分子内部运动随时间变化的具体情况；类似的原子体系具有共性，实验数据为动力学模拟提供了各种势能参数，发现原子运动的规律，使用或修正势能参数能够导致结果的变化，进而发现体系某一性质。快速达到系统的热平衡，需要将起始速度、位置、模拟温度、积分步长等是执行分子动力学计算选择好，否则会浪费时间，或者无法达到平衡。通常选择能量最低构象作为初始结构。因为小分子的空间比较小，初始结构选择较为宽松，可以通过分子力学或量子力学的构象分析得到小分子的构象。相对于小分子化合物，生物大分子不论是原子数目、构象空间还是分子量都是极其庞大的，因此生物大分子不同的初始构象对模拟结果会造成极大的影响，进行选择时需要慎重。随着技术的发展，可以生物大分子的初始构象的构造方法是多种多样的，比较常见的有核磁共振实验、X 射线晶体衍射、以及生物化学实验结果。目前，PDB 数据库中提供的蛋白质结构大多是由X 射线晶体衍射得到，有一小部分只有NMR的结果，并且一般的蛋白结构不包括氢原子坐标，这是限于X 射线晶体实验中较低的分辨率。因此，生物大分子的初始结构需要多方面的预处理：首先，结构修补及加氢饱的结构修饰；其次，借助手工或者程序添加缺失的重原子坐标在很多情况下。蛋白质的加氢是非常复杂的过程，这主要是因为在氨基酸残基上氢原子的质子化，会受到PH的影响，就算是同一种类型的氨基酸残基，由于周边体系周围环境及附近氨基酸残基极化情况的不同，如暴露在蛋白质表面、溶液直接接触、埋在体系的内部等，也会导致其等电点的数值并不恒定的。第三，给体系选择一个溶剂化模型模拟在真实环境中的状态，可以分为显性溶剂化模型（SPC、TIP3P、TIP4P等）和隐性溶剂化模型，前者应用比较普遍。水环境的添加常用的有球形水环境、周期性水环境和层状水环境三种方式。在这三种模式中周期性水环境是最为符合实际的溶液环境的，但是这样会使得计算体系非常大，耗费较多的计算时间。在某个指定体系的周围加入厚度为 d 的水分子环境称之为球形水环境，采用球形水环境或者层状水环境可以有效的控制计算的时间。考虑到新加入的粒子位置的合理性及实验测定生物大分子结构的误差，必须用分子力学进行优化生物大分子预处理后的结构，经过优化后的最终构象才能够进行分子动力学模拟。第二代力场[56]，MM 形态力场[57]

，Amber 力场[58]，CVFF 力场[59]，CHARmm 力场[60]是分子动力学计算中常用的力场，本文中重点应用了Amber 力场进行了HCV NS3/4A丝氨酸蛋白酶抑制剂BI201335在

R155、A156、D168位突变点的耐药机制

分子动力学（molecular dynamics，MD）和自由能计算已经广泛用于研究

蛋白质的折叠、蛋白质与蛋白质的相互作用、蛋白质与配体及抑制剂的相互

作用。从原子层次上理解蛋白质与抑制剂的相互作用有助于合理药物的设计。MM-PBSA方法，是目前广泛使用的一种基于经验方程的自由能计算方法。

这种方法把能量分解为包括真空下的范德华相互作用能、静电作用能、溶剂

化能和熵变对结合自由能的贡献。抑制剂与蛋白质各残基的相互作用有助于

理解抑制剂与蛋白质的作用机制。

计算机辅助设计.

第1章计算机辅助设计概述 1.1 计算机辅助设计的概念 计算机辅助设计（Computer Aided Design，CAD），它是计算机科学技术发展和应用中的一门重要技术。所谓CAD技术，就是利用计算机快速的数值计算和强大的图文处理功能来辅助工程师、设计师、建筑师等工程技术人员进行产品设计、工程绘图和数据管理的一门计算机应用技术，如制作模型、计算、绘图等。 计算机辅助设计对提高设计质量，加快设计速度，节省人力与时间，提高设计工作的自动化程度具有十分重要的意义。现在，它已成为工厂、企业和科研部门提高技术创新能力，加快产品开发速度，促进自身快速发展的一项必不可少的关键技术。 与计算机辅助设计（CAD）相关的概念有： CAE（Computer Aided Engineering ）：计算机辅助分析。就是把CAD设计或组织好的模型，用计算机辅助分析软件对原设计进行仿真设计成品分析，通过反馈的数据，对原CAD设计或模型进行反复修正，以达到最佳效果。 CAM（Computer Aided Manufacture ）：计算机辅助制造。就是把计算机应用到生产制造过程中，以代替人进行生产设备与操作的控制，如计算机数控机床、加工中心等都是计算机辅助制造的例子。CAM不仅能提高产品加工精度、产品质量，还能逐步实现生产自动化，对降低人力成本、缩短生产周期有很大的作用。 把CAD、CAE、CAM结合起来，使得一项产品由概念、设计、生产到成品形成，节省了相当多的时间和投资成本，而且保证了产品质量（如图1-1所示）。 是 图1-1 计算机辅助设计过程 计算机辅助设计（CAD）技术是集计算、设计绘图、工程信息管理、网络通讯等计算机及其他领域知识于一体的高新技术，是先进制造技术的重要组成部分。其显著特点是：提高设计的自动化程序和质量，缩短产品开发周期，降低生产成本费用，促进科技成果转化，提高劳动生产效率，提

计算机辅助制图

计算机辅助制图 运用软件 Aotu CAD 注意：1.经常看命令提示框 2.作图以前先建层 3.不在做好的图上工做新的图 第一个图： 制作国旗 1．最先处理：按“图层特性管理器”按钮→0层（一般不用）→新建图层（按回车键可重复建层）→图层1（对 图层进行相对命名及颜色的改变）→点“∨”（设置当 前图层）→图层2、3… 2．画矩形：绘图工具→“矩形（rectang）”命令→填充(hatch)→样例→实体(solid)→按“填充拾取点”→ 空格或右键转回界面→确定 3．五角星：设置当前图层→正多边形(polygon)（默认是四边形）→输数字“5”并点回车或空格→放正→点“多 段线”→捕捉工具中的“捕捉到端点”→点“空格、回车、右键”均可断开多段线→选中要擦除的线→擦除 →修剪（trim）→缩放(scole)（例：选中参考点打0.5 就会放小2倍）→移动(move)（点空格即可重复移动命 令）→旋转（rotate） 4．旗杆：矩形→捕捉中点→回车→移动→捕捉基点→捕捉

靠近点→捕捉垂直点 5．制作标头:正多边形→棱形→移动→填充→修剪 6．制作台座：正多边形 第二个图： 太极八卦图 1.新建层（阴、阳、八卦）注意换层 2.画圆：园（circle）(看命令提示框)→多段线→园（利用 捕捉）→拷贝→捕捉→裁剪→填充 3.画八卦：换层→正多边形→输入“8”→捕捉→看命令提 示框→偏移（offset）→（z+回车，e+ 回车能充满屏）→裁剪 4.另画一个园→填充→在此基础上画一个大圆→将前面画 好的八卦图进行复制→旋转→成图 第三个图： 制作操场 1.建层 2.多段线→正交模式→画直线→偏移 3.“绘图”工具栏→圆弧→“起点、端点、角度”→画半 圆→镜像 4.将块线变为整体：多段线→右键单击→编辑多段线→“J” →回车→空格（即连为一体） 5.进行填充：若是要进行不一样的颜色，填充这需要对填充

虚拟药物筛选与药物分子设计教程与实战

药物分子设计前沿 摘要：近些年来，各种各样的新型疾病依次出现。因此，寻找可以治愈这些疾病的药物对人们来说至关重要。随着计算机技术的高速发展，运用计算机进行新药的模拟实验已经成为一种新的方法。本文就对这些方法做一个总的综述来介绍这些方法在新药设计过程中的应用过程。计算机辅助药物设计方法(CADD)是药物分子设计的基础。从2O世纪6O年代构效关系方法(QSAR)提出以后．经过40多年的努力和探索，CADD方法已经发展成为一门完善和新兴的研究领域。计算机辅助药物设计是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对酶、受体等作用的药效模型，从而达到药物设计之目的。计算机辅助药物设计方法(CADD)大体可以分为三类：基于小分子的药物分子设计方法、基于受体结构的药物分子设计方法、计算组合方法。计算机辅助药物设计是研究与开发新药的一种崭新技术，它大大加快了新药设计的速度，节省了创创新药工作的人力和物力，使药物学家能够以理论作指导，有目的地开发新药。 关键词：药物分子设计计算机模拟分子模拟活性位点分析法 ABSTRACT：In those past years, a variety of new diseases were appeared. So, it’s vary essential for us to find the drugs that can cure these diseases. And with the fast development of computer technology, the applying of computer in the simulations of these new drugs has become a new method. In this paper, I will draw a general overview of those methods to introduce the applications in the design process of the new drugs. The method of Computer Aided Drug Design(℃ADD)was the basis 0f drugs molecule design which was proposed in 1960．During the last 40 years，the CADD method has been widely applied as a burgeoning and potential research area．The aim of CADD is to design drug according to the pharmacodynamic model between the drugs and the enzyme or receptor which is applied the quantum mechanics．molecular dynamics，and quantitative structure—activity relationship．The CADD includes three methods：method basing on the ligand，method basing on the receptor，and combinatorial chemistry method．The CADD is a new technology to research drug which can accelerate the speed of drug design，economize the manpower and material resources． KEY WORDS：Drug molecular design；computer simulation; molecular simulation；active site analysis 引言 传统药物设计从总体上来讲，缺乏成熟完善的发现途径，具有很大的盲目性，一般平均要筛选10000种以上的化合物才能得到一种新药，因此开发效率很低。随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。运用计算机模拟来进行新药的分子结构设计主要有三种方法：分子对接设计、遗传算法以及计算机辅助

计算机辅助设计与制造

精心整理 计算机辅助设计与制造 闭卷考试； 考试题型：名词解释 单选 填空 综合 判断 第1章 1.4 广义 狭义 设计；NC自动编程；计算机辅助测试技术；动态仿真；工程数据管理； 4.CAD/CAM系统大致分为两类：通用集成化（CADAM,UG-II,Pro/ENGINEER, I-DEAS,CV）；单功能系统（GDS,GNC,PLOYSURE,GEMS）; 5.CAD技术与CAM技术结合起来，实现设计、制造一体化具有的明显优越性： （1）有利于发挥设计人员的创造性，将他们从大量繁琐的重复劳动中解放出来。 （2）减少设计、计算、制图、制表所需时间，缩短设计周期。

（3）由于采用了计算机辅助分析技术，可以从多方案中进行分析、比较，选出最佳方案，有利于实现设计方案的优化。 （4）有利于实现产品的标准化、通用化和系列化。 （5）减少零件早车间的流通时间和在机床上装卸、调整、测量、等待切削的时间，提高了加工效率。 （6）先进的生产设备既有较高的生产过程自动化水平，又能在较大范围内适应加工对象的变化，有利于企业提高应变能力和市场竞争力。 （7 （8） 第2章 1. 2.根据以大型 3.根据 立的） 4.根据 5. （1 （2 磁带类、光盘类（光盘存储器）； （3）显示器、键盘、鼠标。 6.输入设备（填空、选择、判断）：键盘；鼠标和操纵杆；数字化仪；图形版（图形输入板）；光笔；触摸屏；扫描输入设备；语音输入设备；数据手套；位置传感器； 7.输出设备（填空、选择、判断）：显示器；打印机；绘图机；立体显示器；3D听觉环境系统；生产系统设备[加工设备（各类数控机床、加工中心）；物流搬运设备（有轨小车、无轨小车、机器

(完整版)计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向

计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向 ? 关键词: CADD , 点击: 369 次 药物分子设计应用于创新药物先导结构的发现和优化，并取得突破性进展是始于20世纪80年代中期。取得突破性进展的主要原因是，分子生物学和结构生物学的 发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定；计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度； 发展了许多药物分子设计方法，如基于生物大分子三维结构的分子对接(Molecular Docking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。进入上一世纪90年代，药物分子设计(包括分子模拟和计算机辅助药物分子设计)已作为一种实用化的工具介入到了药物研究的各种环节。目前，美、英、日、德、法等许多发达国家都有一批著名科学家领导的研究组从事这方面的理论和应用研究。许多制药公司也纷纷投资建立运用计算机进行理论研究以带动新药开发的部门。目前已有许多应用理论方法设计而获得成功的药物发表和上市(表1)。这标志着该领域的研究已开始向实用化方向迈进，并已成为创新药物研究的核心技术之一。目前，国内外利用CADD 辅助药物设计工具取得了非常了不起的成绩： 表1 国外计算机辅助药物设计成功例子 药物 靶标 公司 Dorzolamid 碳酸酐酶 Merck Sharp and Dohme(Harlow, UK) Saquinavir HIV 蛋白水解酶 Roche(Welwyn, UK) Relenza 神经氨酸苷酶 Biota (Melbourne, Australia) AG85, AG337, AG331 胸腺核酸合成酶 Agouron (La Jolla, CA, USA) Ro466240 凝血酶 Roche (Basel, Switzerland) Gleveca Abl-酪氨酸激酶 Novartis (Basel) Dorzolamid 表2 国内药物设计成功的例子

计算机辅助设计制造习题解答

1、计算机辅助设计（CAD）概念：利用计算机强有力的计算功能和高效率的图形处理能力，辅助设计人员完成工程或产品的设计、分析计算及图样绘制等工作，从而获得理想的设计目标并获得预期成果的一种技术。 2、CAD/CAM技术的发展过程 3、CAD技术的发展趋势：目前CAD技术正在向集成化、智能化、网络化的方向发展。 4、CAD系统结构硬件：中央处理器、输入设备、输出设备、存储器、网络通信设备。CAD系统结构软件：系统软件、支撑软件、应用软件。 二维图形的变换形式：图形不变坐标系改变、图形改变坐标系不变。 5、设计资料的类型：数表和线图。 设计资料的处理方法：公式化、数据文件、数据库。 6、设计数据的差值方法：线性插值法、抛物线插值法、拉格朗日插值法。 7、设计曲线的拟合方法和原理 设计曲线的拟合方法：最小二乘法。 最小二乘法原理：将由实验得到或绘图经离散后得到的m个点在坐标系中画出来，假设这些点得到的拟合公式为y=f（x），每个节点处的偏差为=f（）-，i=1,2,2...m，如果将每个点的偏差值直接代数相加，则有可能因为正负偏差的抵消而掩盖整个误差程度，不能正确反映拟合公式的精确度，为此，将所有节点的偏差取平方值并求和，得到=，让偏差平方和达到最小，即最小二乘法的曲线拟合。 8、几种坐标系的概念：用户坐标系、设备坐标系、假想设备坐标系。 用户坐标系（世界坐标系）：坐标轴上的单位由用户自己确定，用来定义二维或三维世界中的物体。 设备坐标系（物理坐标系）：图形显示器或绘图机自身的一个坐标系。 假想设备坐标系（标准设备坐标系）：从世界坐标系到设备坐标系的变换中插入的一个坐标系，使所编制的软件方便地应用于不同的设备上。 二维图形的变换方法：比例变换、平移变换、旋转变换、对称变换、错切变换。 1、几何建模的概念：将物体的几何信息以及相关的属性输入计算机，计算机以数据的形式将物体的信息储存起来。 2、几何建模的三种方式：线框建模、表面建模、实体建模。 线框建模：采用点、直线、圆弧及自由曲线来构造三维模型的方法。 表面建模：通过对物体表面进行描述的建模方法。 实体建模：利用一些体素通过布尔运算构成所需的简单或复杂的实体的方法。 实体建模的表示方法和定义 a边界表示法B-REP：采用“点-边-面-体”的方式来表示物体，他以物体的边界为基础，通过描绘实体的表面边界来描述实体。 b实体结构几何法CSG：利用已有的基本体素，根据实体的结构将实体视为由不同的基本体素通过布尔运算而得到。 c混合模式B-REP+CSG表示法 4、特征建模的定义：它是几何建模技术发展的最新阶段，用符合设计思想的特征来定义零件，是实现CAD/CAPP/CAM集成的重要手段，也是网络化制造研究中进行产品图形设计的基础。 5、a特征的定义：一个对象上所具有的全部信息，不仅仅局限于实体的形状、结构，而且包含了对象从设计到制造全过程的所有信息，包括该对象的几何形状、功能和属性。

计算机辅助药物设计(完整版)

计算机辅助药物设计完整版 第1章概论 一、药物发现一般过程 新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。 二、合理药物设计 1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。 2、方法分类 （1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。 （2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。 三、计算化学 计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。 计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。 常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。 方法选择主要有三个标准：（1）模型大小；（2）可用的参数；（3）计算机资源 四、计算化学中的基本概念 1、坐标系统 分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和内坐标（Z矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据）。前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程序，有3N个坐标；后者常用于描述单分子系统内各原子的相互关系，多用于量子力学程序，有3N-6个坐标。 2、原子类型：用来标记原子属性。 3、势能面 体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。坐标上能量的一阶导数为零的点为定点（原子力为零，局部或全局最稳定）。 4、面积 Van der Waals面积：原子以van der Waals为半径的球的简单堆积。

CADD 计算机辅助药物设计

1、药物设计：是指基于对疾病靶标或已知活性化合物的结构、性质、及其相互作用等先验 知识的理解和归纳总结，然后像设计飞机和导弹一样，有目的的设计出具有特殊疗效的药物分子。 2、有经验的药物化学家在合成药物分子之前，通常采用构效关系的定性分析以及一些经验 规则，来设计要合成的分子结构，此为传统药物设计，或者叫经验型或常规药物设计。 3、由于药物设计研究的对象时看不见，摸不着的分子，以及大量与分子有关的化学和生物 信息学，并与人体生命健康息息相关，因此药物设计的过程非常复杂，非人工可独立胜任，通常借助计算机等现代高科技辅助手段，此即计算机药物辅助设计。 4、靶标：是指导致疾病或与疾病产生密切相关的生物大分子，包括蛋白质（酶、受体、离 子通道），核酸（DNA，RNA） 5、相应地药物一般指能与靶标专一结合的，加强或阻止靶标进行正常生理活动的有机小分 子，可分为酶活化剂和抑制剂，受体激动剂和拮抗剂，通道开启剂和阻断剂等等。 6、先导化合物：是指具有一定药理活性的，可通过结构改造来优化其药理特性而可能导致 药物发现的特殊化合物。 7、先导化合物的来源主要由天然产物（植物、动物、微生物、海洋生物）提取，偶然发现， 随机筛选，老药新用等，如治疗疟疾的青蒿素是我国科学家从青蒿中提取出来的，著名抗生素青霉素是在细菌培养实验中偶然发现的等等。 8、传统先导化合物的发现主要靠运气，而现代先导化合物的发现则趋向于采用理性方法， 即以疾病和靶标知识为基础而进行的。 9、药物与靶标之间的相互识别和结合主要通过非共价键进行，如静电相互作用、氢键相互 作用、疏水相互作用等。两者之间不但需要化学性质互补，而且需要几何形状互补，才能产生这些相互作用。刚性结合：镜匙模式柔性结合：诱导契合 10、计算机辅助药物设计的策略视对药物作用的生物大分子靶标的结构知识掌握多少 而定。一、如已有实验测定的靶标结构，最好是靶标—配体复合物结构，则可基于大分子结构进行直接药物设计。二、如靶标实验结构未知，但一级氨基酸序列已知，并且同源蛋白实验结构已知，则首先采用同源蛋白模建方法预测靶标的三维结构，然后基于预测的结构进行直接的药物设计。三、如对靶标结构所知甚少，但有一系列活性类似物可以利用，则可采用基于配体结构和活性数据进行间接药物设计。 11、如既有受体结构知识又有配体结构活性知识，则可将直接药物设计和间接药物设计 结合起来应用。 12、药物设计方法包括基于配体药物设计和基于受体药物设计两种。其中基于配体药物 设计有QSAR和药物团模型。基于受体药物设计有分子对接和从头设计。药物团模型和分子对接又组成了虚拟筛选。 13、新药：是指新研制的，临床上具有治疗作用的，目前尚没有的药物品种，已生产的 药品改变剂型，改变给药途径，增加新的适应症或研制新的复方制剂，也按新药管理。 14、完全创新药物（NCE）临床上尚没有的新药。具有新的作用靶点、全新化学结构， 和独特的作用机制。 15、再创药物（Me-too药物）根据已有的药物信息，研制出具有显著特点的新型药物。 特点：药理优势（药效和毒副作用）和药代特点（适合临床）。药物新颖性（能获得知识产权保护） 16、改变药物应用形式的创新药物：剂型、适应症、多化合物的复方制剂。 17、后基因组时代药物发现流程：功能基团研究——靶标发现——靶标确证——先导化 合物的发现——先导化合物优化——临床前研究——临床研究 18、分子模拟与药物设计软件：量子化学计算：Gaussian系列、Gamess,Jaguar,MOPAC

计算机辅助设计应用

计算机辅助设计应用 西南交通大学材料学院授课教师：黄兴民

第一章绪论教学容安排细化方案

开场白 大家好，上课之前简单的介绍下自己…… 在学习的课程中，我个人希望大家记住两点：

1.教与学是一个互动的过程。老师在讲授和演示的时候，大家应有积极反馈。 2.师生之间应该彼此尊重。讲台下是朋友，课堂上是师生，希望大家不要迟到，早退，遵守好课堂纪律。有什么good idea 可以一起分享。 一、容铺垫 进入二十一世纪，随着科学技术的发展，计算机的软硬件技术的不断得到发展，其计算功能越来越强大，性能也越来越稳定。与此同时，计算机及软件使用渗透到人类生活每个方面。比如：普遍使用的office 软件，杀毒软件，瑞星，卡巴斯基，游戏软件魔兽世界，极品飞车等，图形处理软件photoshop，文献阅读软件，Adobe Reader ，CAJviewer，网络资源下载软件：Bt，迅雷，网际快车，网络聊天工具：QQ，MSN，skype等。 另外一方面，这是个知识爆炸的时代，新知识和新理论层出不穷专业划分愈来愈细，大脑的物理容量相对有限。因此，在工业生产和科学研究上，计算机软件发挥着越来越重要的辅助作用。不同领域，不同行业，不同公司，都在不同程度上使用和依赖着一种以上的专业计算机软件。 提问？同学们已经接触到或者了解过的计算机辅助软件有哪些？ AUTOCAD ,Pro/Engineer，Solidworks，Solidedge，UniGraphics（全拼），CATIA等专业绘图软件，AUTOCAD, Pro/E,UG CATIA,SOLIDWORKS,SOLIDEGDE,等等。 在科研领域，也常常使用到一些辅助分析软件。 比如：Jad 5.0 有助于处理X射线衍射数据， originPro 8.0用于实验数据的处理和绘制

中国药科大学计算机辅助药物设计CADD整理

第1章概论 一、药物发现一般过程 新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。 二、合理药物设计 1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。 2、方法分类 （1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法（碎片连接法和碎片生长法）。 （2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（溶液状态）。后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出家乡受体，采用建立Pharmacophore模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。 三、计算化学 计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。 计算方法包括很多种，但基本上可以分为两大类：分子力学和量子力学（分为从头计算方法和半经验方法）。常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。 四、计算化学中的基本概念 1、坐标系统 分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和内坐标（Z矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据）。前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程序；后者常用于描述单分子系统内各原子的相互关系，多用于量子力学程序。 2、原子类型：标记原子属性（程序中一般用于分配参数）。 3、势能面 体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。坐标上能量的一阶导数为零的点为定点（原子力为零，局部或全局最稳定）。 4、面积 Van der Waals面积：空间填充模型或CPK模型。 分子面积：试探分子（常为半径1.4?的水分子）在Van der Waals面积上滚动的面积（接触面积+悬空面积）。 可接近面积：试探分子原点产生的面积。 5、单位：键长多用?（埃，angstroms），键能多用kcal/mol表示。

爱科CAD概述

第一章服装CAD概况 一、服装CAD概述： CAD是计算机辅助设计Computer Aided Design的英文缩写，应用于服装领域的CAD，我们称为“服装CAD”，也就是计算机辅助服装设计。 二、国内外服装CAD发展状况、趋势及前景 服装CAD是于20世纪60年代初在美国发展起来的，目前美国、日本等发达国家的服装CAD普及率已达到90%以上。我国的服装CAD技术起步较晚，但发展的速度很快，虽然技术上有一定差距，但普及率已经越来越高，并且技术上也在逐渐完善。 三、服装CAD的应用环境： 服装CAD产品由计算机硬件及应用软件组成。 1、硬件配置 硬件系统由计算机、输入设备、输出设备组成。 1)输入设备包括数字化仪（也叫读图板）、扫描仪、数码相机等 2)输出设备包括绘图仪、打印机、切割机、裁床等 2、软件构成 服装CAD系统主要包括：款式设计系统（Fashion Design System）、结构设计系统（Pattern Design System）、推板设计系统（Grading System）、排料设计系统（Marking System）、试衣设计系统（Fitting Design System）、服装管理系统（Management System）等。 四、目前比较常用的服装CAD软件： 浙江爱科、台湾富怡、北京航天、日升天辰、丝绸之路、美国的格柏（GGT）、美国的匹吉姆（ＰＧＭ）、法国的力克（Lectra）、香港博克等。 其他服装CAD软件： 比力、日本旭化成、优卡、服装樵夫CAD系统、金顶针服装设计大师、佑手、德卡、Pay back CAD韩国派贝克打板、DoCad（度卡）、宝仙路、东丽、TOP3000(拓普打版)、丽格等。 我们将要学习的是爱科服装CAD，爱科公司地处浙江杭州成立于1994年，到目

计算机辅助制图

三、计算机辅助制图 学习目标 了解计算机辅助制图的优点；了解计算机辅助制图的应用范围。 随着信息技术的进一步发展，以计算机为主要工具进行辅助制图已经在多个领域、各个环节得到了广泛应用。所谓计算机辅助制图，就是通过计算机进行图形绘制工作，它有着手工制图不可比拟的优越性。 1、计算机辅助制图的优点 操作方便 在设计阶段，不可避免地要对方案反复试画和推敲，而产品的不断更新也要求对已定型图纸进行必要的修改。这些重复性的劳动如果用手工来绘制，往往费时费力，而利用计算机辅助制图能让设计者在短时间内准确地表达设计意图，提高工作效率，降低劳动强度，让设计者把主要精力集中在设计构思上。 虚拟现实 虚拟现实是通过计算机模拟真实场景，进行各种数据测定或场景仿真。利用计算机虚拟现实的能力，设计领域开拓了一个又一个的新天地。例如，汽车设计中进行计算机虚拟风洞试验、快速成型技术中的模拟分层切削制造、逆向工程中的三维再造、好莱坞电影的特技画面，均利用了计算机虚拟现实技术，使成本大大降低，不仅提高了工作效率，而且减小了风险。在波音飞机的设计过程中，利用计算机虚拟真实荷载，进行全电脑设计已得到成功应用。波音777是第一架完全采用计算机三维实体造型技术设计的民用机型，飞机的“预装配”都是在计算机上完成的，不再需要造价昂贵的全尺寸样机。 适用范围广 计算机辅助制图已经深入到各个设计领域，如建筑设计、产品设计、服装设计和广告设计等。从概念草图、工程图、模型的快速成型到产品的最终实现，各个环节均有其不可替代的作用。 拓宽设计者的思路 利用计算机进行辅助制图，设计者能在短时间内规划多个方案，不仅便于比较和权衡，而且设计软件之间的互通、设计资料之间的共享，更有利于设计灵感的激发。 虽然计算机可以方便地作图，但是它不能替代人的设计构思作用。只有先进的设计理念和独特的设计思维，才能更好地利用计算机做出优秀的设计方案。 链接 AutoCAD软件的官方网站http：//https://www.wendangku.net/doc/b77883584.html, 马上行动 根据自己的经验，将所接触到的计算机辅助制图的应用情况填写在下表中，也可写出自

计算机辅助药物分子设计

计算机辅助药物分子设计 计算机辅助药物分子设计的方法开始于20世纪８0年代早期。当今，随着人类基因组计划的完成、蛋白组学的迅猛发展,以及大量与人类疾病相关基因的发现,药物作用的靶标分子急剧增加；同时，在计算机技术推动下,计算机药物辅助设计在近几年取得了巨大的进展。 计算机辅助药物设计（computer aｉdｅｄｄrｕｇ deｓign）是以计算机化学为基础,通过计算机的模拟、计算和预算药物与受体生物大分子之间的关系，设计和优化先导化合物的方法。计算机辅助药物设计实际上就是通过模拟和计算受体与配体的这种相互作用,进行先导化合物的优化与设计,从而达到防治疾病、纠正失调的机体内环境的目的。 那么，要做好药物分子设计，需要掌握哪些知识呢? （1）理论基础的学习,主要来自书籍和文献。 （2）软件的学习和使用,主要来自各个软件的说明书或者使用手册。 （3）来自和相关方向研究者的交流，另外还需要掌握一些生物学方面的知识。 原理: 计算机辅助药物设计的一般原理是，首先通过X-单晶衍射等技术获得受体大分子结合部位的结构，并且采用分子模拟软件分析结合部位的结构性质,如静电场、疏水场、氢键作用位点分

布等信息。然后再运用数据库搜寻或者全新药物分子设计技术，识别得到分子形状和理化性质与受体作用位点相匹配的分子,合成并测试这些分子的生物活性,经过几轮循环,即可以发现新的先导化合物。因此，计算机辅助药物分子设计大致包括活性位点分析法、数据库搜寻、全新药物设计。 １．活性位点分析法 该方法可以用来探测与生物大分子的活性位点较好地相互作用的原子或者基团。用于分析的探针可以是一些简单的分子或者碎片,例如水或者苯环,通过分析探针与活性位点的相互作用情况,最终可以找到这些分子或碎片在活性部位中的可能结合位置。由活性位点分析得到的有关受体结合的信息对于全新药物的设计具有指导性。目前，活性位点分析软件有DRID、GＲＥＥN、HSITE 等。另外还有一些基于蒙特卡罗、模拟退火技术的软件如MCSS、HIＮT、ＢUＣＫETＳ等。 2. 数据库搜寻 目前数据库搜寻方法分为两类。一类是基于配体的，即根据药效基团模型进行三维结构数据库搜寻。该类方法一般需先建立一系列活性分子的药效构象,抽提出共有的药效基团,进而在现有的数据库中寻找符合药效基团模型的化合物。该类方法中比较著名的软件有Caｔalyst和Unｉｔy,而以前者应用更普遍。另一类方法是基于受体的,也称为分子对接法，即将小分子配体对接到受体的活性位点，并搜寻其合理的取向和构象,使得配体与受体的形

(完整word版)计算机辅助药物设计重点

第一章 1、药物研发二期有双盲实验，三期之后药物可以上市 2、新药研发特点: 费用大，投入高，时间长 3、计算机辅助药物设计的优势 （1）指导有目的地开发新药，减少盲目性和偶然性。 （2）加快研制新药速度，节省人力、物力和财力。 （3）为研究者提供理论思维形象化的表达，直观设计，理解和解释实验结果。 （4）只是辅助性工具，仍需研究者的经验判断和指导。 4、什么是先导化合物？ 在创新药研究过程中，大量合成的有机化合物和分离得到的天然产物有效成分，经过有效的药理模型进行随机筛选，从而发现具有进一步开发价值的化合物，称之为先导化合物。 5、药物的研发流程包括哪些步骤？（I,II,III,IV期都干了什么） 第二章 1.键长：分子中两个成键原子核之间的距离。 2.键角：在多原子分子中，两个或者两个以上的原子与其他原子在成键以后，键与键之间的夹角。 3.键的极性： （1）非极性共价键：两个相同原子组成的共价键。

（2）极性共价键：两个不相同原子组成的共价键， 4.药物成盐的主要作用 （1）产生较理想的药理作用 （2）调节适当的PH值 （3）使药物有良好的溶解性 （4）降低药物对机体的刺激性 5.手性一词指一个物体与其镜像不重合 6.会画手性 7.R / S 命名法（会判断RS） （1）按次序规则将手性碳原子上的四个基团排序。 （2）把排序最小的基团放在离观察者眼睛最远的位置，观察其余三个基团由大→中→小的顺序，若是顺时针方向，则其构型为R，若是反时针方向，则构型为S。 次序规则： （1）原子序数大者优先，同位素者以质量大为优先； （2）第一原子相同，则比较第二个原子，余类推； （3）不饱和键视为两个或三个单键； CH3 C HO CH 2CH3 CH3 C HO CH2CH3 H C CH2CH3 HO CH 3 S R R 8.药物代谢是指在酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外 9.毒性避免策略 （1）避免警戒结构出现 （2）提供较警戒结构更易代谢的基因 （3）减小药物剂量 （4）堵塞活性位点，利用卤代素取代 10.药物代谢的意义 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多生理作用，即药效和毒性；另一方面，

朱瑞新着-- 计算机辅助药物设计(Ⅰ)--基本方法原理概要与实践详解

计算机辅助药物设计 ------基本方法原理概要与实践详解 作者朱瑞新 2011年1月

目录 序 前言 第一章 “计算机辅助药物设计”与MOE概貌 一、导言 二、“计算机辅助药物设计”概貌 三、MOE概貌 四、知识拓展 五、本章小结 六、复习思考题 第二章 虚拟组合库设计 一、虚拟组合库设计的运用 二、组合化学与虚拟组合库设计 三、虚拟组合库设计的方法原理 四、虚拟组合库设计的操作要领 五、知识拓展 六、本章小结 七、复习思考题 第三章 生物大分子结构预测 一、生物大分子结构预测的运用 二、生物大分子结构测定与生物大分子结构预测 三、生物大分子结构预测的方法原理 四、生物大分子结构预测的操作要领 五、知识拓展 六、本章小结 七、复习思考题 第四章 定量构效关系

一、定量构效关系的运用 二、构效关系与定量构效关系 三、定量构效关系的方法原理 四、定量构效关系的操作要领 五、知识拓展 六、本章小结 七、复习思考题 第五章 药效团模型 一、药效团模型的运用 二、活性特征基团和药效团 三、药效团模型的方法原理 四、药效团模型的操作要领 五、知识拓展 六、本章小结 七、复习思考题 第六章 分子对接 一、分子对接的运用 二、分子（生化）水平的高通量筛选技术和分子对接 三、分子对接的方法原理 四、分子对接的操作要领 五、知识拓展 六、本章小结 七、复习思考题 第七章 全新药物设计 一、全新药物设计的运用 二、片段组学（基于片段的药物设计）和全新药物设计 三、全新药物设计的方法原理 四、全新药物设计的操作要领 五、知识拓展

六、本章小结 七、复习思考题 第八章 分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛 一、分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛的运用 二、体系全部性质测定和分子动力学/随机动力学/蒙特卡洛 三、分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛的方法原理 四、分子动力学、随机动力学和蒙特卡洛的操作要领 五、知识拓展 六、本章小结 七、复习思考题 第九章 MOE中其它实用模块 一、受体-配体复合物指纹（PLIF） 二、大分子质子化（Protonate3D） 三、抗体模建（Antibody Modeler） 四、知识拓展 五、本章小结 六、复习思考题 参考文献 致谢

集成电路的计算机辅助设计ICCAD课程教学大纲

集成电路的计算机辅助设计(ICCAD) 课程教学大纲 一、课程说明 （一）课程名称、所属专业、课程性质、学分； 课程名称: 集成电路的计算机辅助设计(ICCAD) 所属专业: 微电子科学与工程 课程性质: 微电子专业限选 学分: 3 （二）课程简介、目标与任务； 集成电路的计算机辅助设计（ICCAD）主要介绍集成电路的设计方法、综合特性和测试仿真方法、目前流行的硬件描述语言（VHDL, Verilog HDL）以及测试仿真工具软件。本课程的目标是使微电子专业学生掌握集成电路设计方面的基础知识，为将来从事集成电路设计方面的工作打下基础。 （三）先修课程要求，与先修课与后续相关课程之间的逻辑关系和内容衔接； 先修课程包括: 数字电路、模拟电路、集成电路分析与设计、固体电子器件物理；本课程在这些课程的基础上，利用计算机语言对集成电路进行设计、测试仿真。 （四）教材与主要参考书。 本课程主要参考书： 1、集成电路设计CAD/EDA工具实用教程，韩雁等编著机械工业出版社2010 2、Verilog HDL 数字集成电路高级程序设计，蔡觉平等编著西安电子科技大学出版社，2015年 3、VHDL 实用教程，潘松等编著，电子科技大学出版社 4、基于Matlab/simulink 的系统仿真技术与应用，薛定宇等著，清华大学出版社2011年 5、集成电路计算机辅助设计基础教程—张天义北京大学出版社1999年 二、课程内容与安排 第一章 ICCAD系统概述（2课时） 第二章 Verilog HDL 语言（8课时） 第一节 Verilog HDL语言简述 第二节 Verilog HDL语言的一般结构

题库计算机辅助药物设计

《药物设计学》习题集 是非题 1.利用计算机作化合物的生物活性测定数据的统计分析，称为计算机辅助药物筛选_____ 2.用三维结构搜寻法设计出的药物，一定是化学结构已知的化合物_____ 3.当药物作用靶点结构未知时，可以用分子碎片法来设计新的药物分子_____ 4.分子动力学在计算机辅助药物设计中主要用于计算药物分子与靶点间相互作用的结合 速度_____ 5.利用计算机分子模型技术，可以直观地观察药物与靶点之间的相互作用_____ 6.当药物受体蛋白的三维空间结构不知道时，可以用已知三维结构，有着相似氨基酸序列、 相似来源和相似功能的蛋白质为样板来设计新的药物_____ 7.用三维结构搜寻法设计出的药物，一定是新化学实体（NCE）_____ 8.当药物作用靶点结构不知道时，可以用原子生长法来设计新的药物分子_____ 9.核磁共振技术比X-射线晶体学测得的药物分子三维结构更接近于生物条件下体液中的 分子状态_____ 10.分子力学主要用于计算化学反应中分子的反应能力_____ 11.计算机辅助药物设计的软件必须含有数据库、参数运算、数据转换、解析、预测、显示 和操作等7个系统_____ 12.进行比较分子力场分析（CoMFA）的基本条件是已知一系列药物分子的生物活性数据， 即使这些分子的三维结构测定数据不知道也无关系_____ 13.5-羟色胺只能从食物中摄取吸收，不能在体内合成_____ 14.5-羟色胺在体内发挥神经递质作用后一部分被重摄取，一部分被降解_____ 15.5-HT3受体为G蛋白偶联受体_____ 16.甾体类激素的受体为胞内受体_____ 17.配基门控离子通道的结构为跨膜蛋白质_____ 18.5-HT3受体抑制剂的主要临床应用是作为镇痛剂_____ 19.5-HT3受体的三维结构已经阐明，可以用直接药物设计方法进行设计_____ 20.网上检索专业文献的缺点是难以查找相关的论文_____ 21.网上检索专业文献有着方便地查找相关的论文的特点_____ 22.量子力学、分子力学、分子动力学用于计算分子的能量和低能构象_____ 23.Monte Carlo方法抽样处理的方式是选取最典型的构象式_____ 24.分子模型方法除了能表示出分子的三维结构，还能表示出分子的性质____ 25.用探针计算网格中分子的性质，探针的步长减小1倍，则计算量比原来增加1倍_____ 26.以ChemDraw等分子结构绘图软件画出的分子图形可方便地粘贴至Word等文字处理文 件中_____ 27.通过分子碎片法可以计算分子的各种构象的能量_____ https://www.wendangku.net/doc/b77883584.html,FA方法属于3D-QSAR方法_____ 29.用三维结构搜寻方法设计出的药物是化学结构全新的未知化合物_____ 30.X－射线晶体学比核磁共振技术测定得到的药物分子三维结构更接近于生物条件下体 液中的分子状态_____ 31.分子动力学可用于计算分子的运动轨迹_____ 32.靶点三维结构已知时可考虑采用原子生长法来设计新的药物分子_____ 33.用三维结构搜寻法设计出的药物一定是化学结构已知的化合物_____ 34.当药物作用靶点未知时，可以采用分子碎片法来设计新的药物分子_____

-计算机辅助药物设计

计算机辅助药物设计 一、药物发现一般过程 新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。 二、合理药物设计 1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。 2、方法分类 （1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。 （2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。 三、计算化学 计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。 计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。 常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。 方法选择主要有三个标准：（1）模型大小；（2）可用的参数；（3）计算机资源 四、计算化学中的基本概念 1、坐标系统 分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和内坐标（Z矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据）。前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程序，有3N个坐标；后者常用于描述单分子系统内各原子的相互关系，多用于量子力学程序，有3N-6个坐标。 2、原子类型：用来标记原子属性。 3、势能面 体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。坐标上能量的一阶导数为零的点为定点（原子力为零，局部或全局最稳定）。