手性分子的拆分技术

手性分子的拆分技术

郝婷玉1531025057 15级材料工程

摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高,不适合大规模生产; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物

手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出,已知药物中有30 %～40 %是手性的。手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用[1]。随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。因此,手性药物的分离分析就显得尤为重要。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。

单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。化学不对称合成高旋光收率的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性，反应介质通常为稀缓冲水溶液，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而在应用上也受到一定的限制。（3）外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。因为化学法合成外消旋体

比较简单，这种方法成本相对较低，因而得到广泛应用。据统计，大约有65% 的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物拆分得到的。本文依据国内外相关文献报道，总结了外消旋体的拆分方法。

迄今, 手性拆分技术主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类[3]。

1.直接结晶拆分法

对于一个外消旋混合物，其两种对映体常自发地以宏观晶体分别析出，如果这些晶体可以用肉眼区别，那么就可在放大镜的帮助下，用镊子之类的工具将他们拣出分开，从而达到拆分的目的。这就是所谓的机械拆分法。机械拆分法的缺点是过于繁琐，不能应用于外消旋化合物和外消旋固体溶液。Wynbery 等[4]用（- ）-α- 蒎烯作溶剂，通过直接结晶法拆分了类似七环杂螺烯的外消旋体。但这种方法需要寻找特殊的手性溶剂，且适于拆分的外消旋混合物的范围相当狭窄，故实际工业生产的意义不大。

接种结晶拆分法是机械拆分法的改进。在一个热的外消旋体混合物的饱和溶液中，加入适量的某一对映体的晶种，适当冷却，则相当量的这一旋光性的对映体从外消旋混合物中析出。交替加入两种对映体晶种，可以获得两种对映体分子。对于不生成外消旋混合物的化合物，将其转化成盐，往往可以满足要求，接种结晶拆分法工艺简单，成本较低且效果较好，因此是比较理想的大规模拆分方法，目前该法已经应用在大规模生产氯霉素、（- ）- 薄荷醇以及抗高血压药甲基多巴等手性药物上。据统计，这种选择性接种结晶法占规模等于或者大于1 kg 的生产总量的1/5 [5]。但是在生产过程中为了使外消旋混合物饱和，必须采用间断式结晶，这无疑延长了生产的周期，增加了生产成本。

2.化学拆分法

2.1经典成盐拆分

化学拆分法是通过化学反应的方法，用手性试剂将外消旋体中的两种对映体转化为非对映异构体，然后利用非对映体之间物理性质和化学性质的不同将两者

分开。拆分成功的关键是选择合适的拆分剂。合适的拆分剂应该易与对映体生成非对映体，且溶解度差别较大，经拆分后，又易再生还原为原来的对映体。虽然这种方法一直被作为重要的拆分方法，但其局限性也很明显：（1）拆分剂和溶剂的选择较为盲目；（2）拆分的产率和产品的旋光纯度不高；（3 ）适用于手性拆分的化合物的类型不多。近年来，随着主- 客体化学的深入研究而开发出来的包结拆分和组合拆分等新型手性拆分技术，在一定程度上解决了经典成盐拆分方法的不足。

2.2包结拆分

由日本化学家Toda 教授发明的包结拆分[6]与经典成盐拆分相比，所拆分的化合物不再局限于有机酸或者有机碱。此法主要利用主- 客体分子之间存在很强的分子识别作用，而使得手性化合物通过氢键及分子间次级键作用选择性地与某一个对映异构体形成稳定的包结络合物（inclusion complex ）而析出，从而实现对映体的分离[7]。由于主- 客体分子之间不发生任何化学反应，因而很容易通过溶剂交换过程以及逐级蒸馏等手段实现主体与客体的分离，使得溶剂可以重复使用。因此，包结拆分操作简单、成本低廉、易于规模生产、具有很高的生产价值。光学纯的联二苯酚的制备一直是一个难题，但最近M erck 公司的Cai 等[8] 采用乙氰为拆分溶剂，使用略过量的氯化N - 苄基辛可尼定作为手性主体，与R -（+ ）- 联二苯酚形成包结晶体，留在母液中的S -（- ）- 联二苯酚的光学纯度可以达到99 % e .e ，包结晶体通过甲醇萃取不但可交换得到手性主体，还可以进一步提高R -（+ ）- 联二苯酚的光学纯度（>99 .8 % e .e ）。这种方法极易放大，具有良好的工业应用前景。

2.3组合拆分

随着组合化学在药物先导化合物筛选中的作用日益显著，人们开始将组合方法引入手性拆分剂的设计和筛选之中。W ynberg[9]首次将组合方法应用于化学拆分中，他们设计了一系列芳香环取代的衍生物组成不同的拆分剂家族。研究表明这类拆分剂的组合几乎能以高的收率和近于100 % e .e 与所有的实验消旋体迅速地形成非对映体的结晶，这在拆分方法学上是一个重大的突破。

3.动力学拆分法

动力学拆分方法的原理是在手性试剂和催化剂的作用下，利用对映体反应速度的不同而达到手性化合物的分离目的[10]。尽管动力学拆分方法与结晶拆分方法相比有许多优点，但是其自身也存在着不足之处。传统的动力学拆分方法拆分得到的光学纯产物的最大收率只有50% ，另一半对映异构体废弃，造成原料的浪费，生产成本的提高，甚至对环境的污染。为了克服这些缺点，人们开发并研究了动态拆分法。该方法具有原子经济性、环境友好等优点。

动态拆分法是利用手性底物的消旋化或手性中间体的动态平衡，使其中一种手性底物或手性中间体转化成另外一种对映异构体，可以达到最大限度拆分得到单一手性化合物的目的。

动态动力学拆分(DKR)是将经典的动力学拆分和手性底物消旋化相结合[11-17]。在拆分过程中利用某一反应底物在化学条件或酶存在下不稳定易发生消旋化的特点，在动力学拆分的同时，通过改变反应条件如p H 、反应温度等或加入能够产生消旋化反应的催化剂，如过渡金属络合物或消旋化酶等，使没有参加反应的底物异构体进行消旋化反应( 图1) 。

图1.动态动力学拆分原理

4．色谱拆分法

4.1 气相色谱（GC）

气相色谱是较早用来分离对映体的一种方法，具有分离速度快、分离效率高、选择性好、样品用量少和检测灵敏度高且操作简单、费用低等优点[18]。GC 法分离对映体的方法主要有间接拆分法和直接拆分法。

间接拆分法又称手性试剂衍生化法（Chiral derivatization reagent，CDR）。这种方法先通过共价结合作用，在对映体分子中引入另一个手性中心，形成非对映体后，再用非手性GC 拆分。如章立等[19]采用柱前衍生化法测定了大鼠肝微粒

体中安非他明对映体，以氯仿为提取溶剂，N－三氟乙酰基－脯氨酰氯为手性衍生化试剂，三乙胺为催化剂，将安非他明转变成相应的酰胺类非对映异构体对，用常规非手性毛细管柱气相色谱、程序升温法分离了大鼠肝微粒体中R－和s －安非他明，在5～250μg ／m L 范围内线性良好，方法检测限为12.5ng，定量限为125ng，重现性和精密度均良好。实验表明，空白微粒体样品对安非他明对映体及内标无干扰。

直接拆分法又称手性固定相法（Chiral stationaryphases，CSP），这种方法通过使用一个具有光学活性的环境，称之为手性固定相，来提供拆分所需要的手性中心。它与CDR 法的区别是不需要柱前手性衍生化反应。常见的手性固定相有羰基—双氨基酸酯类和环糊精及其衍生物类。如匡唐永等[20]采用手性毛细管气相色谱法测定了人尿中美芬妥英对映体，仪器为常用的气相色谱仪、数据处理机，配以氮磷检测器（NPD），色谱柱为手性交联石英毛细管色谱柱，涂渍OV－225－缬氨酸－t－丁基酰胺，以二氯甲烷为提取剂，最低检测浓度小于50ng·m L－1，两种对映体的线性关系良好，回收率和精密度也较好。

4.2 高效液相色谱法(HPLC)

HPLC 分离药物对映体的方法可分为间接法和直接法两大类。

间接拆分法又称手性试剂衍生化法，虽需进行衍生化反应，但生成的非对映体异构体，物化性质不同，可用常规的正相或反相法分离，因此被不少学者采用。如Peccinini 等[21] 使用（－）－薄荷基氯甲酸酯作为衍生化试剂，建立了血浆和尿液中卡维诺尔的HPLC 法。采用C18柱为固定相，荧光检测器检测。间接拆分法分离效果好，分离条件简便，但需要使用高纯度的手性衍生化试剂，且该试剂对两种对映体的衍生化效率应相同，故应用范围有限[22]。

直接法应用范围较广，其优点是在分离前不需要进行衍生化反应，而且对分离机制的解释显示出优越性，因此得到迅速发展，成为手性拆分最有效的工具之一。直接法分离手性药物对映体可分为手性流动相添加剂法（CMPA）和手性固定相法（CSP）两法[23]。

手性流动相添加剂法（CMPA）。CMPA 是指在普通色谱流动相中加入手性

添加剂（CA），CA 与对映体溶质通过静电引力和氢键等非共价键结合方式，形成可逆的不同稳定性的非对映体配合物，从而实现对映异构体分离的方法。常见的CA 有金属配合物、环糊精、蛋白质、手性离子对试剂等。其中金属配合物添加剂色谱法系通过溶解在流动相中的配合物而实现的。

手性固定相法（CSP）。手性固定相色谱法是指固定相与对映体溶质通过氢键、π－π 键、偶—偶极、包合络合物、配位交换、疏水和极性相互作用的偶合，形成可逆的不同稳定性的非对映体配合物，从而实现对映异构体分离的方法。常见的手性固定相有选择基键合相（Pirkle 手性固定相）、纤维素和多糖衍生物、环糊精、蛋白质键合相和合成聚合物与分子烙印手性固定相。

4.3 毛细管电泳法（CE）

毛细管电泳技术( CE) 是80 年代以来新兴的手性分离技术，特点是高效，快速，简便，适用于药物，生物大分子医学等领域[24]。毛细管电泳技术以高压电场为驱动力，以毛细管为分离通道，依据样品中各组分之间淌度和分配行为上的差异而实现分离。用CE 拆分药物对映体需加入各种不同的手性选择剂才能达到分离的目的[25]。目前常用手性选择剂有: CD、冠醚、胆酸盐、手性混合胶束、手性选择性金属络合物、蛋白和糖等7 种类型[26]。

5. 手性膜拆分法

目前, 高效液相色谱( HPLC)是拆分对映体的最有效方法，但由于成本高，此方法不适合大规模制备。膜分离是一种近几年刚发展的节能技术。从连续性和能量有效的观点出发，通过手性膜拆分对映体是非常吸引人的。关于外消旋体的膜分离已有某些报道，如采用手性冠醚膜、环糊精载体膜、分子印迹聚合物膜、多聚糖膜、中空纤维素膜、聚丙烯膜以及各种液膜等。

5.1 手性药物拆分膜的基本特征

膜手性拆分法由含有消旋混合物的流入相、膜及接收相组成，相与流入相及接收相不相溶。流入相中消旋药物在渗透压或其他外力如压力、电压、pH

梯度的驱动下进入膜相,在膜相中载体选择性作用下，其中一种对映体通过膜相进入接收相。根据膜分离和手性拆分的要求，用于手性药物拆分的膜需具备以下的特征[27] : ①较高对映体选择性; ②膜通量要大; ③通量及选择性应稳定。药物通过膜的渗透是由被拆分药物在膜中的分配行为和它们在膜中的扩散速度来决定的。为了提高膜的对映体选择性，需要优化这两个因素。旋光异构体的分配行为很大程度上是受膜中手性识别位置的结构和数目影响的，扩散速度却难于控制，为旋光异构体具有相同的分子大小。通过调节手性识别位置周围的亲水/疏水性质，来增大固定在膜上的手性识别位的拆分能力，将具有手性识别能力的膜放在一个被控制的亲水/疏水微环境中，根据它们的分配或渗透行为，得到对旋光性物质更高的选择性。

5.2 手性药物拆分膜的种类

对于消旋药物的分离, 膜操作的两种基本类型得以区别: 用手性选择性膜直接分离,或非手性选择性膜辅助手性拆分剂形成不对称的复合膜操作[28].通常对拆分膜的分类是以膜的状态分为固体膜和液膜两种。

5.2.1 液膜

1979 年, Newcom b 等[29]首先报道了一种液体膜拆分的方法. 在这种液膜体系中, 手性分子( 主体) 与外消旋体( 客体)结合, 通过氯仿载体从一水溶液至另一水溶液中再释放出来. 这种W 型装置能够同时连续地将外消旋体拆分为2 个对映体, 得到的旋光纯度为70 % ～90 %. 1987 年, Armstrong等[30]。道了另一种液膜拆分对映体的方法, 他们采用水基质液体膜拆分有机分子, 首次采用环糊精作为膜载体分子, 分离疏水性的异构体. 对( ± ) -S - ( 1 -二茂铁基乙基)苯硫酚等外消旋体进行了拆分。

液膜分离手性物质的原理是在手性分离过程中,液膜对某一对映异构体药物有比其他对映体更强的亲和力,基于选择性萃取的原理达到对消旋体拆分的目的. 传递的驱动力来自对映异构体在膜两侧的浓度差. 液膜可被分为支撑液膜、厚体液膜和乳化液膜. 在各种手性拆分液膜中, 选择性比较好的是使用流动载体的液体膜方法, 选择的种类和程度取决于所使用的载体分子( 手性选择

体, CS )的性质.载体分子通常为大分子配体化合物, 如冠醚、穴状配体等[31]支撑液膜(SLM)即用薄壁空心纤维管内的毛细孔来支撑的液膜. 一束这样的管子集中起来就能形成许多液膜,使液膜具有很大的比表面积. 一种含有外消旋体的流体被送进管程,而富集后的对映异构体分离液则从壳程流出. 流入液和分离液可以是相同的,但必须与空心纤维管的液膜不混容. 在支撑液膜中,手性液通过毛细和表面张力固定在膜孔里, 固定的薄膜能将易混合的液体分成两部分[32]支撑液膜的装置如图2。

图2 支撑液膜装置

厚体液膜( BLM)在传统的厚体液膜装置中, 膜相是混合良好的体相而不是在孔内或膜上的固定相. 基本原理包含从流入相到接受相的手性选择性萃取,结果载体释放消旋体到接受相中. 由于手性化合物在不同环境的形成和分解, 形成了合适的吸附和解吸附作用. 厚体液膜装置一般均为如图 3 所示的U 型管单元. Daniela Stella 等[33]用BLM 膜的U 型管装置来研究金鸡纳啶对 D , L -苯基乙醇酸的手性分离性能,得到的产品旋光度为79 %ee.

图3 典型的U -型管厚体液膜

乳化液膜( ELM)。乳化液膜系统的应用包括 3 个连续的步骤: ①把不相溶的两表面活性剂搅拌以形成乳状液. ②乳状液与含有要分离物质的液体混合. ③产生相的分离,而乳化剂在去乳化步骤得以回收. 图 4 为乳化液膜的膜萃取单元。

图4 乳化液膜装置

5.2.2 固膜

由于液膜的主要缺点是一个相当长时间的不稳定性[34]。近几年来, 手性药物膜分离的另一个新发展是手性固体膜即手性选择性高分子膜的发展。手性选择性高分子膜通常是由一个表面带有一手性选择性薄层的非选择性多孔支撑组成。这种高分子膜需要高的比表面积,低的物质转运阻力,好的机械强度和旋光性识别能力。分离机制涉及要分离的对映异构体和膜表层的高分子矩阵的特定的选择性相互作用。如果一步不能得到想要得的光学纯度的物质,膜单元的层叠很易于获得想要纯度的物质. 渗透性和选择性决定手性膜的性能。

Lee 等[35]则用聚谷氨酸酯衍生物对聚偏氟乙烯超滤膜改性,得到非对称的手性拆分固膜。首先用蒸气吸附方法让γ - 苯甲基- L- 谷氨酸酯的N- 羧酸酐单体发生开环反应, 物理或化学吸附在聚偏氟乙烯膜上, 从而得到PBLG 膜, PBLG 膜分别经过取代苯环和酯交换反应得到聚L- 谷氨酸( PLGA) 和具有三缩( 乙二醇) 单乙醚侧链的聚谷氨酸酯( PLTEG) 非对称固膜。对手性α - 氨基酸( 色氨酸、苯基丙氨酸和酪氨酸) 和手性药物( 心得安、氨酰心安和布洛芬)进行了渗透实验, 对映体选择率为 1. 04 ～ 1. 47 。实验观察到化学接枝的聚合物与物理吸附的多肽相比,手性选择率有所增加,这可能是因为分子质量和高分子链密度的增加促进手性混合物和表面束缚的多肽之间相互作用。由于选择性与透过通量之间的反相关系,选择扩散型手性固膜处理量一般都较小,通过扩大膜面积或者增加平衡级数来弥补, 在工业规模应用不太经济; 而与之相比选择吸附型手性固膜则有更大的工业应用前景。

Randon 等[36]采用2 种方法来拆分色氨酸等外消旋体混合物, 即溶液系

统中的用牛族血清白蛋白( BSA) 作为自由手性选择剂的超滤和用接枝BSA 的

尼龙膜渗析。Nakamura 和Kiyohara 等[37-38]采用BSA 作为手性选择剂固定在多孔的聚乙烯中空纤维孔内的接枝高分子链上, 从而得到手性拆分固膜。聚乙烯膜上BSA 的固定量分别是150 mg/g 和190 mg/g ,相当于 3 层和 4 层

BSA 。2 种膜的区别在于前者固定的是交链的BSA 分子。实验得出固定交链BSA 的多孔纤维对D , L - 色氨酸的分离因子为12 , 并且相当稳定。

近年来发展起来的分子印迹技术由于其卓越的分析识别能力，被应用于分子拆分领域。Izumi 等[39]以Boc–L—色氨酸为印迹分子，将其引入到四肽衍生物中，然后经过处理制备成手性分子印迹膜。这种膜对Boc—L—色氨酸具有较高的吸附选择性。Yoshikawa 等[40]将Z 型谷氨酸保护剂（Z—D—Glu，Z—L—Glu）与乙酸纤维素（CA）结合制成了分子印迹选择性识别膜。实验结果表明，D—Glu 优先通过在Z—D—Glu 分子印迹膜中，而在以Z—L—Glu 为印迹分子的CA 膜中，L—Glu 则优先通过。

如上所述,很多研究组已经正在致力于手性高分子膜拆分手性药物的发展。尽管如此,手性拆分膜法制备手性药物仍处于发展的初级阶段, 为了工业化的应用,必须在流量和手性选择性上有所突破。可以相信在不久的将来,随着对选择性拆分膜的深入研究,无论是液膜还是固体膜,都有可能在选择性和透过通量两方面同时获得改善, 以满足工业应用的需求。一旦克服了这些限制, 手性拆分膜的使用将类似于反相渗透和超滤,允许有一个相对较快的使用,以满足工业应用的需求。

参考文献

[1] 任国宾,詹予忠,郭士岭. [ J].河南化工,2002,( 1): 1-3

[2]Pellissier H.Recent developments in dynamic kinetic resolution[J].Tetrahedron,2008,64(8): 1563-1601.

[3] 黄蓓,杨立荣,吴坚平.[J].化工进展,2002,21(6):375-380.

[4]Croen M B,chadenberg, Wynberg.[ J]https://www.wendangku.net/doc/b88288134.html,.Chem.,1971, 36:2797

[5] Anon.arket trends in Chiral Separations. [C].UniversalPhar ma Technologies LLC Report,A：North Andover,997

[6] Toda F[J].AdO.SuPran mol.Che m.1992,2:141

[7] Farina A,eille S V,Messina M T, et al.[J]. Ange w.Che m .I nt . Ed,1999,38: 2433

[8] Cai D,ughes D L, Verhoeven T R,et al .[J]. T etrahedronLett . 1995, 36: 7991

[9] Vries T, Wynberg, Van Echten E.[J]. Ange w. Che m .I nt . Ed . 1998, 37: 2349

[10] Pellissier H. Recent developments in dynamic kinetic

resolution[J].Tetrahedron,2008,64(8):1563-1601

[11]Marr AC,Pollock CL,Saunders GC. Base-free dynamic kineticresolution of secondary alcohols using―Piano-Stool‖complexes ofN-heterocyclic carbenes ［J］. Organometallics,2007,26 (4):3283- 3285

[12] Lau SY,Mohamad HU,Kamaruddin AH,et al. Lipase-catalyzeddynamic kinetic resolution of racemic ibuprofen ester via hollowfiber membrane reactor: modeling and simulation［J］. J Mem-brane Sci,2010,357( 1): 109-121

[13] Xie J,Kong W,Wang X,et al. Chiral ruthenium-SDPs/diaminecomplexes-catalyzed enantioselective hydrogenation of α-alkylary-lacetones via dynamic kinetic resolution［J］. Front Chem China,2009,4(3): 299- 306

[14] Paál TA,Liljeblad A,Kanerva LT. Directed ( R) - or ( S) -selec-tive dynamic kinetic enzymatic hydrolysis of 1,2,3,4-tetra-hydroisoquinoline-1-carboxylic esters ［J］．Eur J Med Chem,2008,31: 5269-5276

[15] Haak RM,Berthiol F,Jerphagnon T,et al. Dynamic kinetic reso-lution of racemic β-haloalcohols: direct access to enantioenrichedepoxides［J］. J Am Chem Soc,2008,130( 41): 13

508-13509

[16] Wu G,Zhu J,Ding Z,et al. Dynamic kinetic resolution of ra-cemic α-sulfonylaldehydes via asymmetric transfer hydrogenation［J］. Tetrahedron Lett,2009,50(4): 427- 429.

[17] Lee WK,Park YS,Beak P. Dynamic thermodynamic resolution:advantage by separation of equilibration and resolution［J］. AccChem Res,2009,42(2): 224-234.

[18] 朱京科,石祖芸.气相色谱法定量分析3,4-二氯硝基苯[J].精细石油化工,2002(2):59-60.

[19] 章立,姚彤炜,曾苏.柱前手性衍生化-毛细管气相色谱测定大鼠肝微粒体中安非他明对映体[J].药物分析杂志,1998,18(5):291.

[20] 匡唐永,张家美,邹安庆,等.手性毛细管色谱法测定人尿中美芬妥英光学异构体含量的方法学研究[J].药学学报,1993,28(4):307.

[21]MOTOKAZU IWATA,TERUKAZU TANAKA.Selection of the solvent system for the preparation of poly(D，L-lactic-co-gly-colic acid) microspheres containing tumor necrosis factor-alpha[J].Inter-national Journal of Pharmaceutics,1998,160(2):145-156.

[22] 孙爱平.喷雾干燥法制备聚乳酸载药微球及其药物释放行为研究[D].天津:天津大学材料科学与工程学院.

[23] MARYELLEN S,DA VID E，PANLA W.Effect of protein molecular weight on release from micron-sized PIGA microspheres[J].Controlled Release,2001,76(6):297-311.

[24] Lamerhofer M. Chiral recognition by enantioselectiveliquid chromatography:mechanisms and modern chiralstationary phases[J]. Journal of Chromatography A,2010; 12(17): 814-856 [25] 郭志峰,李芬芳,邢健敏. 醇/盐双水相体系中α－环己基扁桃酸手性分子识别研究[J].高等学校化学学报,2011; 32(2): 275-280

[26] Sze kely E,Ba nsa ghi G,Thorey P,et al. Environmen-tallybenign chiral resolution of trans-1，2-cyclohex-ane-diolby two-step supercritical fluid extraction[J].Industrial＆Engineering Chemistry Ｒesearch,2010; 49(19): 349-354

[27] 黄蓓,陈欢林.选择性扩散和选择性吸附手性拆分膜及其应用[J].功能高分子学报, 2002 , 15:480-485 .

[28] Vankelecom I F J, G robet P , Yoshikaw a M , et al .M embranes based o n poly ( γ-methy l-l-glutamate) :

synthesis, characterization and use in chiral separations[ J] .J M embr Sci , 2001, 186: 153 -163. [29] New comb M , To ner J L , Helgeso n R C, et al .Chiralrecog nition in transpor t as a

molecular basis fo r a catalytic

resolving machine[ J] .J A m Chem Soc, 1979 , 101:4941 -4947 .

[30] A rmstrong D W, Jin H L.Enrichment of enantiomers and other isomers w ith aqueous liquid membranes containing cy clodexitrin carriera[ J] .A nal Chem , 1987,59 : 2237-2241.

[31] Coelhoso I M , Cardoso M M , Viegas R M C , et al . Transport mechanisms and modeling in liquid membrane co ntacto rs[ J] .Sep Purif Technol, 2000 , 19( 3) :183-197 .

[32] Hadik P, N agy E , Szabo Lujza-P.Separation o f enantiomers by membrane ex tractio n[ J] . Bulgarian ChemicalCommunications , 2001, 33:389-394 .

[33] Stella D, Calzado J A, Girelli A M , et al . Liquid membranes fo r chiral separatio ns[ J] . Application of cinchonidine as a chiral carrier. J Sep Sci , 2002 , 25 : 229-238 .

[34] Cey now a, Jozef . Separation of racemic mixtures by membrane methods[ J] . Chem Anal , 1998 , 43:917-933 .

[35] Lee N H, Frank C W. [ J] . Polymer , 2002, 43( 23): 6255-6262.

[36] Randon J,Garnier F , Rocca J L, et al. [ J] . Journal of Membrane Science , 2000, 175( 1): 111-117.

[37] Nakamura M, Kiyohara S, Saito K , et al . [ J] . Journal of ChromatographyA ,1998, 822( 1): 53-58.

[38] Kiyohara S, Nakamura M, Saito K , et al. [ J] . Journal of Membrane Science , 1999, 152( 2): 143-149.

[39] Izumi J，Kitao T. [J]. React. and Functi. Polym.，1999，42(1)：93–102.

[40] Yoshikawa M，Ooi T，Izumi J，et al. [J].European. Polym. J.，2001，37(2)：335–342.

1. H. PELLISSIER. Recent developments in dynamic kinetic resolution [J] Tetrahedron, 2011, 67 (21).

手性分子的拆分技术

手性分子的拆分技术 Document serial number【LGGKGB-LGG98YT-LGGT8CB-LGUT-

手性分子的拆分技术 郝婷玉 57 15级材料工程 摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高 ,不适合大规模生产 ; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点 ,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。 关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物 手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出 ,已知药物中有 30 %～ 40 %是手性的。手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用。随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。因此 ,手性药物的分离分析就显得尤为重要。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。 单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。化学不对称合成高旋光收率的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多

手性化合物的拆分技术

手性化合物的拆分技术研究进展 许多药物具有光学活性。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 1.生成非对映体拆分 此方法是利用外消旋混合物与手性试剂反应后生成有不同性质的非対映体，从而利用生成物的不同物理性质（溶解度、蒸汽压、结晶速率等）将其分离，再将分离后的物质分别还原成之前的対映体。 还可以使用拆分剂家族代替单一拆分剂进行拆分，所谓拆分剂家族是指有类似结构的2~3个手性剂拆分剂。组合拆分提高了产品收率和纯度。 2.动力学拆分 利用两个対映体和手性试剂发生反应的速度不一样，在混合物中添加不足量的手性试剂。一个対映体与手性试剂结合，从而得到纯的反应慢的対映体。可以分为经典动力学拆分和动态动力学拆分，动态动力学拆分是指将经典动力学拆分和底物消旋化相结合的拆分方法，理论产率可以达到100%。底物消旋化分为化学消旋化和酶消旋化，由于酶消旋化具有操作条件温和、产率高、副反应少等优点而具有广泛的工业应用价值[4]。 3.液膜拆分 将具有手性识别功能的物质溶解在溶剂中制备液膜，利用内外向间推动力（浓度差、pH 差等）使待分离物中的某种物质得到富集。液膜分离方法又分为本体液膜、乳化液膜、支撑液膜3种类型。 4.固体膜拆分 此方法是基于対映体间亲和力的差异，利用推动力（浓度差、压力差、电势差）进行分

手性药物拆分的研究进展

手性药物拆分的研究进展 许多药物具有光学活性(opitical activeity)。一般显示光学活性的药物分子，其立体结构必定是手性(chirality)的，即具有不对称性。手性是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能重合。互为镜像关系而又不能重合的一对分子结构称为对映体(enantiomer)。虽然对映异构体药物的理化性质基本相同，但由于药物分子所作用的受体或靶位是由氨基酸、核苷、膜等组成的手性蛋白质和核酸大分子等，后者对与之结合的药物分子的空间立体构型有一定的要求。因此，对映异构体在动物体内往往呈现出药效学和药动学方面的差异。鉴于此，美国食品药品监督管理局规定，今后研制具有不对称中心的药物，必须给出手性拆分结果，欧盟也提出了相应的要求。因此，手性拆分已成为药理学研究和制药工业迫切需要解决的问题。 目前，利用酶法、超临界流体色谱(SFC)法、化学法、高效液相色谱(HPLC)法、气相色谱(GC)法、毛细管电泳(capillary electrophoreisis，CE)法和分子烙印法拆分对映体，已成为新药研究和分析化学领域的重要课题。笔者在本文综述了近年来利用上述方法拆分手性药物的研究进展。 1酶法 酶的活性中心是一个不对称结构，这种结构有利于识别消旋体。在一定条件下，酶只能催化消旋体中的一个对映体发生反应而成为不同的化合物，从而使两个对映体分开。该法拆分手性药物已有较久的历史，反应产物的对映过剩百分率可达100％。酶催化的反应大多在温和的条件下进行，温度通常在0～50℃，pH 值接近7.0。由于酶无毒、易降解、不会造成环境污染，适于大规模生产。酶固定化技术、多相反应器等新技术的日趋成熟，大大促进了酶拆分技术的发展。脂肪酶、酯酶、蛋白酶、转氨酶等多种酶已用于外消旋体的拆分。脂肪酶是最早用于手性药物拆分的一类酶，是一类特殊的酯键水解酶，具有高度的选择性和立体专一性，反应条件温和，副反应少，适用于催化非水相递质中的化学反应，在B 一受体阻滞药、非甾体类抗炎药和其他多种药物的手性拆分中都有广泛的应用。意大利的Batlistel等用固定于载体Amberlite AD-7上的脂肪酶对萘普生的乙氧基乙酯进行酶法水解拆分，对温度、底物浓度和产物抑制等进行了研究，最后使用500 mL的柱式反应器，在连续进行了1200h的反应后，得到了l8kg的光学纯S-萘普生，且酶活性几乎无损失。另外，酯酶具有很高的工业价值，其应用前景也极为广阔。Jiaxin等利用pseudomaonas cepacia脂肪酶拆分了一类酰基取代的1．环己烯衍生物，通过酶催化酯交换反应，得到产率较高的光学纯化合物，且提供了反应过程监测方法。这种方法可推广到该类化合物系列衍生物的合成与拆分。 2 SFC法 根据手性选择剂种类不同，该分离方式主要包括氨基酸和酰氨类手性固定相、Prikle型手性固定相、环糊精型键合固定相如聚甲基异丁烯酯等。由于SFC 法尚处于发展阶段，各种参(如温度、压力、流动相的组成和密度等) 对分离度的影响机制还未完全清楚。SFC法具有简单、高效、易于变换操作条件等优点，已成为与HPLC法和GC法互补的拆分方法，因其具有独特的优越性，应用前景极为广阔。Nozal等用Chiralpak AD柱和Chiralcel OD柱在SFC条件下拆分了驱肠蠕虫药阿苯唑亚砜化合物，并研究了甲醇、乙醇、乙丙醇及乙腈等有机溶剂对立体构型的影响。结果表明，在以Chiralpak AD柱为固定相时，用2丙醇可以获得最好的拆分效果；而在Chiralcel OD柱上用甲醇效果最好。

手性药物的合成与拆分的研究进展

手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法

毛细管电泳色谱在手性药物拆分中的应用

毛细管电泳色谱在手性药物拆分中的应用 摘要：毛细管电泳色谱法是手性药物拆分的重要方法之一，是一种高效、快速、简便的手性分离手段。该技术在药物对映体的拆分、定量方面发挥了重要作用。近年来，手性药物的毛细管电泳拆分技术得到快速发展，本文参阅了国内外相关文献，对毛细管电泳技术的手性拆分模式及主要手性选择剂作了简单介绍，并介绍了一些新的手性选择剂在手性药物拆分中的应用。 关键词：毛细管电泳手性试剂手性拆分

The Application of Capillary Electrophoresis in Chiral Drug Separation Abstract:Capillary Electrophoresis is one of the crucial methods in chiral drug analysis. It is an important method with highly efficient, rapid and convenient features. This technology plays a crucial role in enantiomeric separation and quantitative analysis. In recent years, the application of capillary electrophoresis in chiral drug analysis has been developing rapidly. According to recent references, this paper makes a brief discription about the application of capillary electrophoresis in chiral drug separation. Keywords: Capillary electrophoresis; Chiral reagent; Chiral separation; 引言 手性是自然界的基本属性，也是生命系统最重要的属性之一，比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质都是手性的。据统计，在研发1200种新药中，有820种是手性的，占世界新药开发的68 %以上[1]，而用于治疗的手性化合物中约88 %为外消旋体，作为单一对映体用药的只占手性药物的11%左右[2]。手性药物的立体结构与其生物活性有着密切的关系。药物在吸收、分布、代谢与排泄过程中，通过与体内大分子的不同立体结合，产生不同的药理作用和不良反应。如著名的“反应停事件”，沙利度胺只有( S ) -对映体具有致畸作用，( R ) -对映体具有镇静作用而无致畸作用。 目前，手性药物的拆分方法主要有经典结晶法、化学拆分法、生物拆分法、膜分离法、手性液-液拆分法和色谱法等[3, 4]，其中色谱法由于简便快捷、分离效

手性药物拆分技术的研究进展

手性药物拆分技术的研究进展 摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。 关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分 自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。 不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。1985～2004年上市的550个新化学合成药物中,有313个药物具有手性中心,其中以单一异构体上市的手性药物为167个,手性药物数量呈逐年上升趋势; 2005年世界药物的销售总额为6 020亿美元,而手性药物的销售总额为 2 250亿美元,占全球制药市场销售总额的37% , 2010年可望超过 5 000亿美元[ 4 - 6 ]。总之, 手性药物大量增长的时代已经来临,手性药物制备技术的发展亦日趋完善,这为以制备和生产手性药物为主要内涵的手性工业的建立和发展奠定了基础。 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成和手性源合成3类;手性药物的生物控制技术包括天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。以前手性化合物为原料,经普通化学合成可得到外消旋体,再将外消旋体拆分制备手性药物中间体或手性药物,这是工业生产手性药物的主要方法。1985～2004年上市的58个含有一个手性中心的手性药物中,有27个手性药物是通过手性拆分法生产的[ 4 ]。 1结晶法拆分 结晶法拆分包括直接结晶法拆分( direct crys ta llization resolution )和非对映异构体拆分( dias te reom er crys tallization resolution) ,分别适用于外消旋混合物( conglom e rate)和外消旋化合物( racem ic compound)的拆分。在一种外消旋混合物的过饱和溶液中,直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体,这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物,其应用几率不到10%。外消旋化合物较为常见,大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围。 对于外消旋化合物,可采用与另一手性化合物(即拆分剂, reso lving agent)形成非对映异

手性拆分进展

手性拆分技术进展

手性拆分技术进展 手性拆分(chial resolution)称光学拆分或外消旋体拆分(optical resolution)，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构的方法。近几十年在工业上应用很广，尤其在手性药物开发上，已逐渐成为新药发展重要方向和热点领域。当前，用于手性物质拆分的方法主要有：化学拆分法、毛细管电泳技术、色谱分析法、萃取拆分法、聚合膜拆分法。 一、化学拆分法 （一）晶种结晶法是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入其中一个对映异构体的晶种, 使该对映异构体稍稍过量而造成不对称环境, 结晶就会按非平衡的过程进行。应当指出的是,优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体, 而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲,假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在, 但在某一定的温度范围内,只可以用聚集物的形式结晶出来,而不是产生外消旋化合物的结晶。1934 年，Duschinsky【1】首次应用该方法实现了盐酸组氨酸的分离。 (二）外消旋体的不对称转换一对合成的外消旋体由于在非手性条件下物理、化学性质相同，普通的分离方法如蒸馏、重结晶等在这种情况下时无能为力的。因此要设法先将一对对映异构体变成非对映体，然后再借用二者物理、化学性质的区别，将他们分开，制纯，再分别将非对映异构体分解，得回两个纯的对映体。这种方法一般需要被拆分的分子中有一个易发生反应的基团，如羧酸、碱基等，然后让它们与一个纯的（+）或（-）光活性化合物反应，形成盐或酯，这样就形成了一对非对映异构体。如： 常用的光化学试剂有：光活性碱：奎宁、马钱子碱等 光活性酸：酒石酸、樟脑磺酸等 1853 年，Pastrure【2】对该种拆分方法进行了全面概括酸碱性的外消旋体的拆分方面具有明显的优势，但也存在一定的局限性拆分过程中使用的手性试剂是拆分成功与否的关键合适的拆分剂应具备以下条件: 1 、必须容易与外消旋体中的2、个对映体结合生成非对映异构体，经拆分后又容易实现原

手性药物的结晶拆分方法--直接结晶法---逆向结晶法

手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－逆向结晶法 在优先结晶法中，通过加入不溶的添加物即晶种形成晶核，加快或促进与之晶型或立体构型相同的对映异构体结晶的生长。而逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。例如在外消旋的酒石酸钠铵盐的水溶液中溶入少量的(S)—（—）—苹果酸钠铵或(S)—（—）—天冬酰胺时，可从溶液中结晶得到(R，R)—(十)—酒石酸钠铵。 逆向结晶中的添加物必须和溶液中的化合物在结构和构型上有相关之处。这样所添加的物质才能嵌入生长晶体的晶格中，取代其正常的晶格组分并能阻止该晶体的生长。逆向结晶是一种晶体生长的动力学现象，添加物的加入造成了结晶速度上的差别。由于逆向结晶是晶体生长的动力学的现象，因此当结晶时间无限制的延长下之，最终得到的仍是外消旋的晶体。从化合物的性质上来看，逆向结晶只能用于能形成聚集体的化合物。在结晶法的拆分过程中，若能将优先结晶法中“加入某种单—对映异构体晶体可诱导相同构型结晶生长”的原理和逆向结晶中“加入另一个对映异构体溶液可抑制相同构型的对映异构体生长”的原理相结合，可使结晶拆分的效率大大提高 手性药物的结晶拆分方法－－直接结晶法－－－优先结晶法 优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。优先结晶方法是在巴士德的研究基础上发现的。文献最早报道的优先结晶方法是用于肾上腺素的拆分。1934年Duschinsky第一次用该方法分离得到盐酸组氨酸，使人们认识到该方法的实用性。但直到1963年工业化学家Secor对该方法进行综述后，才引起人们关注并逐渐发展成为众所周知的科学实用方法。Secor根据优先结晶法是聚集物的结晶的原理，可用其溶解度曲线的相图来进行结晶分离过程的分析。 20世纪60~70年代，优先结晶方法在工业生产上大规模的用于由丙烯腈制备L—谷氨酸的拆分，每年的产量可达1．3万吨。这一技术不仅在工业生产上有非常显著的应用价值，在'实验室也可用于拆分数克到数十克的光学活性的化合物。应当指出的是，优先结晶方法仅适用于拆分能形成聚集体的外消旋体，而且该聚集体是稳定的结晶形式。换句话讲，假若该外消旋体可以是以聚集物或外消旋化合物的形式存在，但在某一定的温度范围内，只可以

手性拆分

手性拆分 手性拆分（Chiral resolution），亦称光学拆分（Optical resolution）或外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法。[1]为生产具有光学活性药物的重要工具。 与不对称合成法比较，手性拆分的缺点为尽有50％的产率。有时在拆分的同时将不需要的对映异构体外消旋化，使其不断转化为需要的一个对映体，将拆分和外消旋化同时进行，从而使拆分的产率超过50％。这种方法称为动态动力学拆分。酮的烯醇化是常用的外消旋化反应。 拆分方法 结晶拆分法 晶种结晶法：也称优先结晶法。是向热的饱和或过饱和的外消旋溶液中，加入一种纯光活性异构体的晶种，创造出不对称的环境。冷却到一定的温度。这时稍微过量的与晶种相同的异构体就会优先结晶出来。滤去晶体后，在剩下的母液中再加入水和消旋体制成的热饱和溶液，再冷却到一定的温度。这时另一个稍微过剩的异构体就会结晶出来。理论上讲，如果原料能形成聚集体的外消旋体，那么将上述过程反复进行就可以将一对对映体转化为纯的光学异构体。 没有纯对映异构体晶种的情况下，有时用结构相似的手性化合物，甚至用非手性的化合物作晶种，也能成功进行拆分。 晶种结晶法是在路易·巴斯德的工作的基础上发现的。文献上最早报道的应用是肾上腺素的拆分。 路易·巴士德首先发现酒石酸有右旋和左旋现象，并于1849年第一次进行手性拆分以分离两者。直到1882年，他示范了借着引晶技术从过饱和的酒石酸钠铵溶液中生成d-晶体及l-晶体，相反的手性晶体将会排列成相反的形状。 直接结晶拆分法：也称自发结晶拆分法。这是巴斯德最早发现的拆分方法。是指外消旋体在平衡时结晶自发形成聚集体（conglomerate），两个对映体都自发析出等量的互为镜像的对映结晶。对映结晶可以人工分开。 外消旋美沙酮可以通过这种方法拆分。[2]以50g的dl-美沙酮为起始原料，溶于石油醚并浓缩，加入两个毫米大小d-和l-晶体，在40°C下搅拌125小时后便可得到两个大的d-和l-晶体，产率各为50％。

1手性化合物拆分与鉴定

手性物质提取分离 手性药物的结晶拆分方法： 手性化合物的拆分是给外消旋混合物制造一个不对称的环境，使两个对映异构体能够分离开来。 从方法学上来讲，可以分为结晶拆分法(物理拆分方法、化学拆分方法)、动力学拆分方法、生物拆分方法(相当部分是生物催化的动力学拆分)及色谱拆分方法。 --手性药物的拆分方法— 1、结晶拆分法 --直接结晶法---在光学活性溶剂中的结晶拆分 --直接结晶法---外消旋体的不对称转化和结晶拆分 --直接结晶法---逆向结晶法逆向结晶法则是在外消旋体的饱和溶液中加入可溶性某一种构型的异构体[如(R)—异构体]，添加的(R)—异构体就会吸附到外消旋体溶液中的同种构型异构体结晶体的表面，从而抑制了这种异构体结晶的继续生长，而外消旋体溶液中相反构型的（S）—异构体结晶速度就会加快，从而形成结晶析出。 --直接结晶法---优先结晶法优先结晶方法(preferential crystallization)是在饱和或过饱和的外消旋体溶液中加入一个对映异构体的晶种，使该对映异构体稍稍过量因而造成不对称环境，结晶就会按非稍的过程进行，这样旋光性与该晶种相同的异构体就会从溶液中结晶出来。 --直接结晶法---自发结晶拆分法自发结晶拆分(spontaneous resolution)是指当外消旋体在结晶的过程中，自发的形成聚集体。 --通过形成非对映异构体的结晶法--非对映异构体的形成和拆分原理 --通过形成非对映异构体的结晶法--用于碱拆分的拆分试剂（酸性拆分剂） 2、动力学拆分

--组合拆分拆分原理是采用一组同一结构类型的手性衍生物的拆分剂家族(resolving agent family)代替单一的手性拆分剂进行外消旋化合物的拆分。 --复合拆分方法---形成π电子复合物的拆分（通过形成π电子复合物或π电子转移复合物的拆分方法主要应用十含芳香环化合物的拆分，所用拆分剂是手性的含π电子的酸） --复合拆分方法---金属配合物的拆分方法：有机过渡金属化合物与被拆分物形成非对映异构体的配位物而被分离。 --包合拆分(inclusion resolution)方法--洞穴包合物拆分（拆分剂是手性的环状多元醚(冠醚)和环糊精） 3、色谱分离：气相色谱，液相色谱，薄层色谱、超临界色谱和电泳 -------气相色谱： 按照拆分机制 GC 手性固定相可分为三类：基于氢键的手性固定相；基于配位作用的手性金属配合物固定相；基于包含作用的环糊精衍生物固定相。 -----HPLC柱色谱法分离手性化合物： 直接法：手性固定相CSP拆分：手性流动相CMP拆分 间接法：手性试剂衍生化法CDF 直接法间接法 手性固定相拆分CSP 手性流动相拆分CMP 手性试剂衍生化法 CDF 定义将具有手性识别 作用的配基，通 过稳定的共价键 连接或以物理方 法涂敷于适当的 固相载体上，以 制备出手性固定 相。CMP手性流动相又称手 性添加剂法，这种拆分 法是在流动相中加入 手性试剂，利用手性试 剂与各对映体结合的 稳定常数不同，以及药 物与结合物在固定相 上分配系数的不同来 进行分离。有：配体交 换型手性添加剂、环糊 精添加剂、手性离子对 添加剂。 该法是药物对映体在 分离前与高光学纯度 衍生化试剂( C D A) 反应，形成非对映体， 再进行色谱分离测定。 优点分离时间短， 而手性选择性 和拆分能力 高，多数药物 在分离前都不 需要进行衍生此法不需昂贵的手性 柱，亦无须进行柱前衍 生，手性添加剂可视要 求而更换，使用比较方 便。 可使用已有的非 手性同定相，花费少， 通过选用具有强烈紫 外吸收或荧光吸收的 手性试剂，可提高检 测敏感度，而且多数

手性化合物及其拆分方法文献检索报告

检索报告 （1）数据库名称：万方数据库 （2）检索方法： 检索式：手性化合物and 拆分方法；时间范围：2004-今天； 范围：全部期刊； 匹配：模糊；其他条件…… （3）命中记录数：298条 手性化合物对映体拆分方法概述 作者：李水清黄延胜 摘要：回顾了对映体的研究历史,综述了手性化合物对映体的拆分方法,展望了该领域未来的发展 关键词：手性化合物；对映体；拆分 手性流动相添加剂法对两种手性化合物的直接拆分 作者：杨丽廖勇周志强江树人王鹏 摘要：以β-环糊精为手性流动相添加剂,于C8反相柱上建立了2种手性农药(包括杀菌剂己唑醇和杀虫剂SR-生物丙烯菊酯)对映体的高效液相色谱拆分方法.探讨了β-环糊精浓度、流动相pH、有机改性剂种类等因素对手性拆分的影响.结果表明:在流动相为β-环糊精水溶液、磷酸钠缓冲液(0.05mol/L)、乙腈、三乙胺(体积比50:30:20:0.5)条件下,己唑醇对映体在pH为7.4,β-环糊精溶液浓度为7 mmol/L时,SR-生物丙烯菊酯对映体在pH为6.4,β-环糊精浓度为10.5 mmol/L时得到最佳分离. 关键词：手性物质；外消旋体；手性拆分 手性化合物的动态动力学拆分研究进展 作者：杜志强王安明王华周成杨明张俊祝社民沈树宝 摘要：获得光学纯手性化合物已成为精细化学品和制药行业的重要目标,外消旋体的拆分是合成光学纯手性化合物最主要的途径之一[1],其中动力学拆分是常用的方法.然而经典的动力学拆分方法的缺点是最大理论产率仅为50%. 关键词：动态动力学拆分；手性；消旋；过渡金属 手性物质及其拆分方法 作者：刘凤艳庞小琳郑轶群甘秀石 摘要：简要介绍了手性化合物的概念和发展情况以及获得手性化合物单一对映体的几种拆分方法.包括:结晶拆分法,化学拆分法,微生物酶拆分法,色谱拆分法,膜拆分法及电泳技术拆分法.并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点. 关键词：手性物质；外消旋体；手性拆分

手性拆分技术

手性拆分技术 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。化学控制技术:普通化学合成、不对称合成和手性源合成. 生物控制技术:天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。 手性拆分法: 结晶法拆分、动力学拆分、色谱分离法拆分、膜拆分法、萃取拆分法 1.结晶拆分法 结晶法拆分包括直接结晶法拆分和非对映异构体拆分分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分。 在一种外消旋混合物的过饱和溶液中, 直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体, 这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物, 其应用几率不到10% 外消旋化合物较为常见, 大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物, 扩大直接结晶法拆分的应用范围使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物。也可采用与另一手性化合物(即拆分剂)形成非对映异构体混合物的方法, 利用这对非对映异构体盐的溶解度和结晶速去率的差异, 通过结晶法进行分离, 最后脱去拆分剂即得单一构型的异构体。最常见的拆分剂是手性酸或手性碱。 近年出现了组合拆分、复合拆分、包合拆分和包结拆分等新技术, 是对非对映异构体拆分的有效补充。 1.1 组合拆分 组合拆分是指采用结构类型相同的2～3个手性化合物构成的拆分剂家族代替单一拆分剂进行外消旋化合物拆分的新方法。拆分剂家族一般是将常用的手性拆分剂(如α-甲基苄胺、α-氨基苯乙醇、酒石酸、扁桃酸等)进行结构修饰而形成的一组衍生物。在拆分剂家族中, 每个化合物之间要具有非常强的结构类似性和立体化学均一性。 实际操作过程是将拆分剂家族和被拆分的外消旋化合物以物质的量比1∶1

手性拆分方法——包结拆分法原理及应用

手性拆分方法——包结拆分法原理及应用 摘要：简要介绍了包结拆分方法的原理及其应用 关键词：包结拆分、包结复合物、氢键 A novel method of resolution—Chiral Inclusion Complexation Abstract：The resolution of racemic compound by chiral inclusion complexation .The chiral recognition principles in inclusion complex is also discussed. Key words：resolution, chiral recognition, hydrogen bond. 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子[1]。基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性分子的重要性不仅表现在与生物相关的领域，在功能材料领域，如液晶、非线性光学材料、导电高分子方面也显示出诱人前景。 医药和生物技术的发展，人们对光学活性化学物质的需求不断增加。目前在市场上手性药物占有很大的比例，许多具有生物活性的化合物，其对映异构体一般具有不同程度的话性，甚至具有不同的生理作用。手性对

映体药物在吸收、分布、代谢与排泄过程中，通过与体大分子的不同立体结合，产生不同的药理作用。它们的药理作用是通过与体大分子之间的严格手性匹配与分子识别来实现的，在人体的药理活性、代谢过程及毒性上均存在着显著差异[2]。 随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。单一手性物质的获得方法大致有3种[3]：○1手性源合成法：最常用的方法，但由于天然手性物质的种类有限,要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难,而且合成路线步多，也使得产物成本十分高昂。○2不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。不对称化学合成高旋光收率的反应仍然有限，所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而在应用上也受到一定的限制。○3外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。成本较低，应用广泛。通过不对称合成方法获取单一对映体药物虽然更为合理和诱人，但外消旋体药物或中间体拆分仍是获取单一对映体药物的主要方法。据报道，大约有65％的非天然手性药物是由拆分得到的。 外消旋体的拆分用的最多的是化学拆分法，经典的化学拆分是化学拆分法，利用光学活性的有机酸或碱与对映异构体作用形成非对映异构体衍生物（或盐），通过分步结晶而分离，然后再用无机酸或碱分解，从而获得有光学活性的产物。由于必须使被拆分化合物变为酸或碱，这种方法在被拆分化合物类型上受到了很大的限制。

手性分子的拆分技术

手性分子的拆分技术 郝婷玉1531025057 15级材料工程 摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法( 含毛细管电泳法) 和手性膜拆分法等五大类。其中, 包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前 4 类方法, 由于批处理能力小、工业放大成本高,不适合大规模生产; 相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点,被普遍认为是进行大规模手性拆分非常有潜力的方法之一,具有良好的应用前景。关键词：手性分子；拆分；对映体；外消旋化合物 手性是自然界存在的一种普遍现象, 在药物化学领域尤为突出,已知药物中有30 %～40 %是手性的。手性是生物体系的一个基本特征, 很多内源性大分子物质,如酶、蛋白、核酸、糖, 以及各种载体、受体等都具有手性特征。此外，手性还在医药、食品添加剂、杀虫剂、昆虫性信息素、香料和材料等领域有着深刻影响。特别是在医药行业，手性药物对映体通过与体内大分子的立体选择性结合, 产生不同的吸收、分布、代谢和排泄过程, 可能具有不同的药理毒理作用[1]。随着医药行业对手性单体需求量的增加和对药理的探究，如何获得高纯度手性单体已成为一个令人困扰的问题。因此,手性药物的分离分析就显得尤为重要。随着对手性分子认识的不断深入，人们对单一手性物质的需求量越来越大，对其纯度的要求也越来越高。 单一手性物质的获得方法大致有以下三种：（1）手性源合成法：是以手性物质为原料合成其它手性化合物，这是最常用的方法。但由于天然手性物质的种类有限，要合成多种多样的目的产物会遇到很大困难，而且合成路线步骤繁多，也使得产物成本十分高昂。（2）不对称合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到过量的单一对映体化合物的方法。化学不对称合成高旋光收率的反应仍然有限，即使如此，所得产物的旋光纯度对于多数应用仍不够高；生物的不对称合成具有很高的选择性，反应介质通常为稀缓冲水溶液，反应条件温和，但对底物要求高、反应慢、产物的分离困难，因而在应用上也受到一定的限制。（3）外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。因为化学法合成外消旋体

浅谈色谱技术在手性药物拆分的应用

浅谈色谱技术在手性药物拆分中的应用 XXX （XXXXX大学药学院制药工程，江西南昌330013） 摘要：手性药物拆分对药物研究有重要意义。近年来，色谱法拆分手性药物发展十分迅速，已成为药学研究热点之一。本文就色谱法在手性药物拆分中的应用作一简述。介绍了手性色谱拆分法中的薄层色谱法，气相色谱法，高效液相色谱法，毛细管电泳法，超临界流体色谱法，模拟移动床色谱，及其优缺点。 关键词：色谱法；手性药物；拆分；应用 手性是一种很普遍的自然现象，比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质，都是手性的。据统计，在研发的1200种新药中，有820种是手性的，占世界新药开发的68%以上[1]。1992年3月美国食品和药品管理局（FDA）发布了手性药物指导原则，该原则要求含手性因素的化合物，必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用，并且当两种异构体有明显不同作用时，必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现，即药物里含有等量的左右两种对映体。近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长[2]。2010年，在医药工业中，化学药销售超过7000亿美元，具有光学活性的手性药物约占全部化学药，规模约3200亿美元具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[3]。 广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。本文就色谱法在手性药物拆分中的应用作一简述。 1 薄层色谱法(TLC)[4]-[5] TLC法始于20世纪30年代，现已发展了高效TLC法、离心TLC法及梯度展开等技术。由于高效薄层板的理论塔板数高(可达5000)，加上现代化的检测手段，使得TLC 法拆分对映体成为可能。TLC拆分法可分为手性试剂衍生化法( CDR) 、手性流动相添加剂法( CMPA) 和手性固定相法(CSP)。目前，可用于TLC拆分的CMPA法主要有添加手性离子对试剂、添加CD及其衍生物于展开系统，可用于TLC拆分的CSP有CD、纤维素及其衍生物、手性氨基酸金属配体交换及手性试剂浸渍性固定相。手性药物的TLC拆分法具有操作简便、设备简单、分离效率高、分析速度快、色谱参数易调整等特点，在对映体的分离中具有实用意义，但由于其灵敏度不高，故目前主要用于定性分析手性药物。 2 气相色谱法(GC) GC法始于20世纪60年代，通过选择适当的吸附剂作固定相，使之选择性地吸附在外消旋体中的一种异构体，从而达到快速分离手性药物的目的。GC手性固定相按照拆分机制可分为三类[6]：①基于氢键作用的手性固定相，主要是氨基酸衍生物固定相；②基于配位作用的手性金属配合物固定相；③基于包含作用的环糊精衍生物固定相，这类固定相在GC手性分离研究中发展最快、选择性高，且应用广泛。研究表明，手性固定相与异构体之间的作用有氢键作用、偶极结合作用和三点作用。GC法分离手性药物具有简单快速、灵敏、重复性和精度高的特点，对于可挥发的热稳定手性分子，可表现出明显优势；但同样也存在着一些固有的局限性，如要求被分离的样品具有一定的挥发性和热稳定性，要实现制备比较困难。 3 高效液相色谱法(HPLC)[7] HPLC法是20世纪70年代后期发展起来的，在手性药物拆分中应用最为广泛，是药物质量控制、立体选择性的药理学和毒理

手性分子的拆分技术

精心整理 手性分子的拆分技术 郝婷玉级材料工程 摘要：对外消旋体实施拆分是获得手性物质的重要途径。本文综述了外消旋体的拆分方法，主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法(含毛细管电泳法)和手性膜拆分法等五大类。其中,包括目前作为手性拆分主要方法的色谱技术在内的前4类方法,由于批处理能力小、工业放大成本高,不适合大规模生产;相反,膜分离技术具有能耗低、易于连续操作等优点,被普遍认为是手性的。,,有限，因而在应用上也受到一定的限制。（3）外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，将外消旋体拆分成对映体。因为化学法合成外消旋体比较简单，这种方法成本相对较低，因而得到广泛应用。据统计，大约有65%的非天然手性药物是由外消旋体或中间产物拆分得到的。本文依据国内外相关文献报道，总结了外消旋体的拆分方法。 迄今,手性拆分技术主要有直接结晶拆分法、化学拆分法、动力学拆分法、色谱拆分法(含毛细管电泳法)和手性膜拆分法等五大类[3]。

1.直接结晶拆分法 对于一个外消旋混合物，其两种对映体常自发地以宏观晶体分别析出，如果这些晶体可以用肉眼区别，那么就可在放大镜的帮助下，用镊子之类的工具将他们拣出分开，从而达到拆分的目的。这就是所谓的机械拆分法。机械拆分法的缺点是过于繁琐，不能应用于外消旋化合物和外消旋固体溶液。Wynbery等[4]用（-）-α-蒎烯作溶剂，通过直接结晶法拆分了类似七环杂螺烯的外消旋体。但这种方法需要寻找特殊的手性溶剂，且适于拆分的外消旋混合物的范围相当狭窄，故实际工业生 本。 2. 2.1 体， 拆分剂和溶剂的选择较为盲目；（2）拆分的产率和产品的旋光纯度不高；（3）适用于手性拆分的化合物的类型不多。近年来，随着主-客体化学的深入研究而开发出来的包结拆分和组合拆分等新型手性拆分技术，在一定程度上解决了经典成盐拆分方法的不足。 2.2包结拆分 由日本化学家Toda教授发明的包结拆分[6]与经典成盐拆分相比，所拆分的化合物不再局限于有机酸或者有机碱。此法主要利用主-客体分子之间存在很强的分子识别作用，而使得手性化合物

手性拆分剂及其手性药物色谱拆分技术的应用进展梁娴

手性拆分剂及其手性药物色谱拆分技术的应用进展 梁娴，王慧文 (安徽省蚌埠市食品药品检验所，安徽蚌埠233000) 关键词：手性拆分；手性拆分剂；色谱拆分法 近三十年上市的新药中，手性药物占有很大比例，手性药物拆分技术应用广泛，发展也日趋完善。手性拆分（Chiral Resolution）也称作光学拆分（Optical Resolution），亦或称作外消旋体拆分，为立体化学上，用以分离外消旋化合物成为两个不同的镜像异构物的方法［1］。例如反应停事件中：药物沙利度胺（反应停）是以对映体的混合物用作缓解妊娠反应药物，造成许多服用过此药的孕妇产下畸婴，经研究发现（R）-沙利度胺具有镇静和缓解妊娠反应作用，而（S）-沙利度胺可酶促水解成邻苯二甲酰谷氨酸并渗透到胎盘，干扰叶酸的合成，产生强致畸作用。如果能在药物沙利度胺投放市场前就发现R、S构型手性异构体的性质差别并经分离提纯后用药，就可以避免这样的事故。 对手性化合物的识别、拆分或合成。需要有能够对被研究的手性化合物（客体分子）进行选择性识别或结合的手性化合物（主体分子），这样的主体分子被称为手性选择剂（手性拆分剂），手性拆分剂是具有多重识别位点的手性化合物。1手性拆分剂（手性选择剂） 根据化学结构不同可以分为：天然多糖及其衍生物（包括环糊精、纤维素、淀粉等多糖衍生物制备的手性固定相）、大环抗生素（主要有利福霉素B、利托菌素A、万古霉素及其衍生物和氨基糖苷类等等）、人工合成的手性大环配体（以N、P、S、Se等杂原子作为给电子原子的聚醚类冠状大环化合物、含氮的大环多胺）、配体交换复合物、手性表面活性剂（包括天然的和合成的两类。天然的包括胆酸盐、毛地黄皂苷、皂角苷等；人工合成的包括十二烷酰氨基酸钠等）、亲和手性选择剂（包括多肽、蛋白质、糖蛋白和相应的生物聚合物）等［2］。如黄碧云等［3］以羟乙基-β-环糊精为手性选择剂，确立了苯磺酸氨氯地平对映体的手性拆分方法。马桂娟等［4］以L-异亮氨酸聚合物手性配体交换固定相对DL-氨基酸进行了有效拆分。 根据作用机制不同还可以分为手性流动相添加剂（Chiral Mobile Phase Additives，CMPA）、手性固定相（Chiral Stationary Phase，CSP）、手性衍生化试剂（Chiral Derivatization Reagents，CDR）三类。CDR属于间接法使用手性选择剂，以共价键和手性物质结合，在分子内构建手性环境，对手性试剂的纯度要求很高，产物往往不可逆生成；CMPA和CSP属于直接法使用手性选择剂，在分子间构建手性环境，与手性物质基于分子间作用力（氢键、范德华力、π-π或偶极作用）、包结作用构成非对映异构体，所形成的非对映异构体具有可逆性脱去手性选择剂的性质。 CMPA是在流动相中加入手性试剂，利用手性试剂与各对映体结合的稳定常数的不同以及药物与结合物在固定相上分配系数的不同来进行分离的方法。常用的有：环糊精及其衍生物、冠醚、配位基手性选择剂、手性离子对添加剂、蛋白质、大分子抗生素等［5］。如贾绍栋等［6］建立了以手性冠醚为手性选择剂，分离吉米沙星对映体的方法。 CSP是先将高纯度的手性试剂化学键合到固定相上，键合后的固定相与药物对映体形成复合物，再根据复合物的稳定常数不同而获得分离的拆分方法，分离的效率和洗脱顺序取决于复合物的相对强度。根据化学结构类型的不同可以将手性固定相分为：（1）纤维素类固定相；（2）“刷型”手性固定相或称Pirkle型手性固定相；（3）环糊精类手性固定相；（4）蛋白质型手性固定相；（5）大环抗生素型手性固定相；（6）配体交换型手性固定相；（7）冠醚类手性固定相等；也可以根据手性固定相与被拆分的对映异构体间的作用机制进行分类：（1）基于氢键、π-π或偶极吸引等相互作用形成配合物进行 ［11］Jhaveri KS，Wong F，Ghai S，et al．Comparison of CT histogramanaly-sis and chemical shift MRI in the characterization of indeterminate adrenal nodules［J］．AJR，2006，187（5）：1303－1308． ［12］Ho LM，Paulson EK，Brady MJ，et al．Lipid-pooradenomas on unen-hanced CT：does histogram analysis increase sensitivity compared with a mean attenuation threshold［J］．AJR，2008，191（1）：234－238．［13］Halefoglu AM，Bas N，Yasar A，et al．Differentiation of adrenal ade-nomas from nonadenomas using CT histogram analysis method：a pro-spective study［J］．Eur J Radiol，2010，73（3）：643－651． ［14］Park BK，Kim CK，Kim B，et al．Comparison of delayed enhanced CT and chemical shift MR for evaluating hyperattenuating incidental ad-renal masses［J］．Radiology，2007，243（2）：760－765． ［15］Blake MA，Kalra MK，Sweeney AT，et al．Distinguishing benign from malignant adrenal masses：multi-detector row CT protocol with10-minute delay［J］．Radiology，2006，238（2）：578－585． ［16］Lin XZ，Miao F，Li JY，et al．High definition CT gemstone spectral imaging of the brain：initial results of selecting optimal monochromat-ic image for beam-harding artifacts and image noise reduction［J］．J Comput Assist Tomogr，2011，35（2）：294－297．［17］惠萍，王新江，崔志鹏，等．CT能谱成像在消除金属移植物伪影中的应用价值［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：740－742．［18］吴华伟，程杰军，李剑颖，等．CT能谱成像定量碘基物质图对肺栓塞的诊断价值［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：727－730．［19］叶晓华，周诚，吴国庚，等．CT能谱单能量成像对不同肝脏肿瘤检出影响的初步探讨［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：718－722．［20］李铭，郑向鹏，李剑颖，等．甲状腺结节的能谱CT研究［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：780－781． ［21］刘金刚，刘亚，李丽新，等．CT能谱成像在诊断肿瘤淋巴结转移和肿瘤性质中的作用［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：731－735．［22］张晓鹏．探索的精神与乐趣———CT能谱成像临床应用研究中的思考［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：709－712． ［23］刘婧，王鹤，王霄英，等．双能CT成像鉴别肾上腺良恶性病变的初步研究［J］．放射学实践，2012，27（3）：242－245． ［24］林晓珠，陈克敏，吴志远，等．CT能谱成像在鉴别胰腺寡囊型浆液性囊腺瘤与粘液性囊性肿瘤中的价值［J］．中华放射学杂志，2011，45（8）：713－717． （收稿日期：2012－05－20，修回日期：2012－10－16） · 241 ·安徽医药Anhui Medical and Pharmaceutical Journal2013Jan;17(1)