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药物不良事件的系统假设分析理论与方法研究

Δ南京市科技发展计划项目(200306065)

*副主任药师。研究方向:药品优化使用的理论与方法。电话:

025-********-6204。E -mail :n j zhuh y @https://www.wendangku.net/doc/ba9924034.html,

?不良反应监测?

药物不良事件的系统假设分析理论与方法研究

Δ

朱含涌1*,韦龙静1,丁泉2,任义胜1(11南京医科大学附属脑科医院,南京市210029;21江苏省肿瘤医院,南京市210009)

中图分类号

R 95

文献标识码

C

文章编号1001-0408(2008)11-0853-04

摘要目的:构建药物不良事件系统假设分析理论与方法。方法:建立药物不良事件成因分析系统及系统假设分析方法,并阐述其在口服固体制剂和注射剂药品质量分析中的应用。结果:成因分析系统包括药品标准缺陷、药品质量问题、药品不良反应、用药失误及药品滥用子系统;系统假设分析包括产生信号、提出假设、实施论证及得出结论4个步骤。结论:药物不良事件成因分析系统及系统假设分析方法将还原论与整体论、分析与综合相结合,对于解决临床用药中的复杂性问题具有一定意义。关键词药物不良事件;成因分析系统;系统假设分析方法;药剂学;药物再评价

Theor y and Method of Anal y sis on S y stematic H yp othesis f or Adverse Dru g Events

ZHU Han -y on g ,W EI Lon g -j in g ,R EN Yi -shen g (Brain Hos p ital Affiliated to Nan j in g Medical U niver sit y ,Nan j in g 210029,China )

D IN G Quan (J ian g su Provincial Tumor Hos p ital ,Nan j in g 210009,China )

ABSTRACT OBJ EC T IV E :To establish t he t heor y and met hod for t he anal y sis of s y stematic h yp ot hesis on adverse dru g s event s 1M E THODS :S y stem of causal anal y sis of adverse dru g event s and anal y tical met hods on s y stematic h yp ot hesis were established b y a pp l y in g s y stematical and scientific t hou g ht s ;and t he a pp lication of which in t he q ualit y anal y sis of oral solid p re p arations and in j ections were ex p lained 1R ESUL TS :The s y stem of causal anal y sis consist s of subs y stems of dru g standard deficit s ,p roblems of dru g s q ualit y ,adverse dru g s reactions ,medication errors and dru g abuse subs y stems 1The anal y sis on s y stematic h yp ot hesis consisted of 4ste p s :p roducin g si g nal ,raisin g t he h yp ot hesis ,demonst ratin g ,and drawin g t he conclu 2sions 1CONCL U SION :The causal anal y sis s y stem of adverse dru g event s and anal y tical met hods on s y stematic h yp ot hesis combined not onl y reductionism wit h holism but also anal y sis wit h s y nt hesis ,which can hel p to solve t he com p licated matter in clinical medication 1KEY WO RDS Adverse dru g s event s ;S y stem of causal anal y sis ;Anal y sis on s y stematic h yp ot hesis ;Pharmaceutics ;Dru g reevaluation

表2

2组疗效比较(n )

T ab 2Com p arison of curative effects bet ween t wo g rou p s

(n )组别例数

痊愈

显效

有效

无效

总有效率/%

治疗组301611309010对照组

18

6

5

6

16111

后消失,1例用药1周后局部出现红斑,以后自行缓解。

3讨论

神经性皮炎是一种慢性复发性皮肤病,临床上治疗仍以外

用糖皮质激素为主。皮质激素因能降低毛细血管的通透性、对

抗表皮细胞增生、降低增生性皮肤病细胞增殖而发挥作用[3]

。但皮质激素局部长期使用可出现皮肤萎缩、色素沉着、毛细血管扩张等副作用,甚至由于大量吸收,对下丘脑-垂体-肾上腺轴产生抑制作用[4]。理想外用激素制剂是疗效高,不良反应少,有高的疗效/危险比率[5]。氟米松因在分子结构甾体母核中的B 环上6、9位导入2个氟原子,从而使其效用较地塞米松仅在B 环9位上导入1个氟原子的效用更强[6]。皮质激素能降低毛细血管的通透性,不利于药物的吸收,但复方氟米松软膏因与水杨酸合用而使激素的皮肤渗透量提高近3倍左右,从而有利于氟米松的吸收并使其迅速发挥作用,同时可使氟米松的用

量减少(每克软膏中含匹伐酸氟米松012m g ),减轻了因使用激素治疗带来的不良反应。另外,复方氟米松软膏中所含的3%水杨酸,有助于稳定皮肤表面的酸性环境,有利于皮肤表面的抗菌作用。本研究中治疗组未发现明显不良反应,提示复方氟米松软膏安全性较好。综上所述,复方氟米松软膏治疗神经性皮炎迅速、安全、有效。

参考文献

[1]赵辨主编1临床皮肤病学[M ]1第3版1南京:江苏科学技术出版社,2001:605~7061

[2]

黄怀球,赖维,朱国兴,等1丙酸氟体卡松乳膏治疗局限性湿疹和神经性皮炎的多中心临床研究[J ]1中国皮肤性病学杂志,2005,19(11):6721

[3]张石革1皮炎与糖皮质激素[J ]1中国药房,2002,13(9):5751

[4]

毕新岭,顾军,高春芳10105%地奈德乳剂治疗内源性湿疹的临床研究[J ]1中国皮肤性病学杂志,2004,18(12):7211

[5]杨海平,顾恒主编1皮肤性病科临床释疑[M ]1第1版1上海:第二军医大学出版社,2004:481

[6]

颜艳,鞠梅,于建斌,等1复方氟米松软膏治疗湿疹皮炎类皮肤病临床疗效观察[J ]1中华皮肤科杂志,2006,39(2):1161

(收稿日期:2008-01-15

修回日期:2008-02-29)

药物不良事件的发现和分析,不仅仅是为了一次性地处理问题,更重要的是从中得到更多的药物信息,在研究的基础上对其进行再认识。因此,对药物不良事件进行分析,不失为药物再评价的重要途径。本文中,笔者拟运用系统科学思想、理论和方法[1],建立并阐释一种针对随机性药物不良事件的系统假设分析方法,进而阐述其在临床药物药剂学评价中的应用。

1药物不良事件的随机性特征

111随机性的产生

药物不良事件是指与药物使用相联系、可能或已造成患者或消费者的机体损害[2~4]。一方面,药物不良事件作为普遍的临床现象,其发生机制复杂,涉及到药品标准缺陷、药品质量问题、药品不良反应、用药失误及药品滥用等方面,而每个方面又涉及多层次、多因素内容,如药品质量问题涉及到生产、流通及保管等环节,而每一环节又包含许多内容[5];另一方面,药物不良事件的发生条件复杂,具有多因素性,如同样的药品会因患者的性别、年龄、种族及病理等个体情况不同而产生不同的不良反应[5]。总之,药物不良事件的产生机制及条件具有复杂性。而这种复杂性会导致不良事件的发生具有不确定性,即随机性、偶然性。

112随机性的忽视

人们普遍认为,必然性和偶然性这两个对立面在事物发展中的地位和作用不是等同的,必然性在事物发展中居支配地位,决定着事物的发展前途和方向;偶然性则相反,它对整个事物的发展只起着加速或延缓的影响作用。因此,偶然性只是事物的枝节、泡沫[6]。其中,必然性有2种情况:一是“硬的必然性”,即在任何情况下必定如此,人们只能在演绎逻辑和数学推理中见到这种无任何例外的必然性;另一种是“软的必然性”,也就是大概率事件,即在大多数情况下如此,但并不是必定如此[6]。药物的疗效则是遵循“软的必然性”规律。

对随机性的漠视,反映在药物使用中则是重视药物疗效的必然性规律的探讨,而对药物不良事件的随机性规律则较多停留在描述现象层面,而不深究其因。其中的原因主要为:一方面,与药物疗效的必然性相比,药物不良事件往往以随机性的状态出现,较难把握;另一方面,新药研究的主体是生产者,由于受利益的驱动,生产者往往重视疗效而忽视不良事件[7]。其实,药物不良事件与疗效一样,都是药品局部的临床效应。只有将具有确定性的药品疗效评价与具有不确定性的药物不良事件评价相结合,才能完成对临床药物全面、系统的认识。

2系统假设分析

211基本思想

首先,运用系统、科学的思想,构建药物不良事件的成因分析系统。当随机性药物不良事件发生后,在成因分析系统的基础上,利用记录文件的系统性和可追溯性,运用科学理论、经验知识和专家判断力[1],形成和提出对于药物不良事件发生原因的经验性假设;进而,利用文献、经验和试验等证据论证假设的真伪,对经验性假设作出明确结论。如果假设被肯定,则经验性假设为科学结论;如果假设被否定,则需对经验性假设作修正,提出新的经验性假设,再作论证[1]。最后,在原因分析结果的基础上,对药物作定性或定量再评价。

212理论和方法

21211成因分析系统。笔者在药物不良事件的成因与责任研究[5]中,归纳出药物不良事件的成因为:药品标准缺陷、药品质量问题、药品不良反应、用药失误及药品滥用。狭义的成因分析系统,仅指药物不良事件的发生所涉及的上述5个方面的文件系统。由于文件系统涵盖所有涉及药物不良事件的要素及活动,故广义的成因分析系统还包括文件系统所映射的相关行为。在此,笔者建立了基于上述分类的药物不良事件成因分析系统。成因分析系统中,每个子系统包括运行文件和监测文件两部分。所谓运行文件,是指保证药品的生产、流通以及使用达到一定质量要求的规范化文件;所谓监测文件,是指运行过程出现药物不良事件时采用的记录和分析文件。下面,对5个子系统作具体阐述。

(1)药品标准文件子系统。运行文件,即药品标准。药品标准由药品质量标准和药品使用标准组成。药品质量标准包括《中国药典》和部颁标准,药品使用标准包括国家药典委员会编著的《临床用药须知》和药品说明书。国家药典委员会新近颁布了首部中成药《临床用药须知》[8]。监测文件则是发现药品标准缺陷后,提出的修改报告。所谓药品标准缺陷,是指技术水平的局限和内容修订的不及时而导致的标准缺陷[5]。

(2)药品质量文件子系统。运行文件为《药品生产质量管理规范》(GM P)、《药品经营质量管理规范》(GSP)以及《优良药房工作规范》(GPP)[9]文件。监测文件为药品质量监测记录。

(3)药品不良反应文件子系统。运行文件主要为病历。病历是诊疗工作的全面记录和总结,它反映着疾病的全过程,是临床医师、药师进行诊断、抉择治疗和制订预防措施的科学依据,病历包括住院病历和门诊病历[10]。监测文件为国家食品药品监督管理局制定的《药品不良反应报告表》。

(4)用药失误文件子系统。用药失误的定义为:在药品为卫生专业技术人员、病人或消费者控制时,任何可能引起或导致不适当地使用药物或伤害病人的可预防的事件[3,11]。运行文件包括GPP文件、病历及处方。美国国家用药失误报告和防范协作委员会(National Coordinatin g Council for Medication Er2 ror Re p ortin g and Prevention)制定的《用药失误因素分类系统》(Taxonom y of Medication Errors)[4]可作为用药失误监测文件。

(5)药品滥用文件子系统。药品滥用是指用药者长期自行使用与公认的医疗需要无关的药物。这种滥用具有普遍性,在人群中有蔓延或蔓延趋势,往往构成公共卫生问题[12]。滥用的药品主要为麻醉药品和精神药品[12]。运行文件主要为病历。监测文件主要为登记表等形式的记录[13]。

21212系统假设分析。系统假设分析包括产生信号、提出假设、实施论证及得出结论4个步骤。在此,笔者着重阐述医院环境下的系统假设分析方法,主要涉及药品质量、药品不良反应以及用药失误等文件子系统。

(1)产生信号。由于临床治疗所表现的负效应现象非常复杂,因此凡是临床出现的任何负效应现象,不论与药物有无联系,均应引起关注[5]。所以,世界卫生组织将不良事件也定义为不良感受,是指药物在治疗过程中所发生的任何不幸的医疗事

表1口服固体制剂和注射剂质量监测因素

T ab 1

Factors f or q ual it y monitorin g of oral sol id p re p a 2

rations and in j ections 因素类型

因素亚因素或内容

制剂的合理性

剂型①符合临床使用的需要;②与原料药的物理、化学性质相适应

规格符合临床用药和药事管理规范的要求

包装量符合临床用药和药事管理规范中疗程用量的要求质量的可控性

活性成分①含量;②含量均匀度

杂质①有关物质;②不溶性微粒;③水分包装①保存作用;②保护作用

稳定性

传输的有效性

溶出度或释放度装置包装

[14]

。其中,与药物使用相联系的机体损害则为药物不良事件。

对于药物不良事件的发生,医师、药师和护士可以半经验半理论地作出成因分类的判断,也就是作出药品质量、药品不良反应或用药失误监测的选择,并填写报告。对于有些复杂性问题,完全采用理论的方法不免牵强附会,脱离真实,不如承认理论不足,而求助于经验判断,即半经验半理论的方法[1]。所谓半经验半理论,是指科学理论、经验和专家判断力的结合

[1]

。进

而,对若干药物不良事件监测报告作统计和分析,从而产生信号。信号是有意义的临床现象,由一个或多个报告产生。信号的产生取决于不良事件的严重性、报告的数量和质量等

[15]

(2)提出假设。成因分析系统具有系统性和可追溯性[16]

所谓系统性,是指文件系统的内容从质量体系的总体出发,涵盖所有质量要素和质量活动

[16]

。所谓可追溯性,是指通过文件

的横向、纵向的内在逻辑联系,由一个文件或记录追溯到另一个相关的文件或记录。文件的系统性是可追溯性的前提,二者为药物不良事件的分析和处理奠定了基础。在成因分析系统的基础上,利用文件的系统性和可追溯性

[16]

,半经验半理论地形

成和提出经验性假设,以解释产生信号的原因。这种假设之所以是经验性的,是因为还没有经过精密的严格论证

[1]

(3)实施论证

[1]

。利用理论、经验、文献及试验等证据,以及

成因分析系统的系统性和可追溯性,反复比较,逐次逼近,对经验性假设作出明确结论。如果肯定了经验性假设,这样的假设就是现阶段对药物不良事件认识的科学结论;如果否定了经验性假设,则需对经验性假设进行修正,提出新的经验性假设,再重复上述过程。

(4)得出结论。根据论证结果,对药物作出定性、定量或半

定性半定量的评价结论。

以上系统假设分析方法步骤详见图1。

213

意义

在新药研究和药物再评价2个阶段,药物使用的条件与要

求均不同[17]

。从复杂性的角度看,上市前为相对封闭的系统,

而上市后则为相对开放的系统。为此,相对于上市前的新药研究,上市后的药物再评价则面临大量的随机性问题。而运用系统假设分析的理论和方法,能够对随机性问题作成因分析,从

而对药物进行再评价。

从还原论的角度看,系统假设分析建立了多层次、多因素的成因分析系统;从整体论的角度看,系统假设分析建立了整体把握的系统分析方法。这种将还原论与整体论、分析与综合相结合的方法,对于解决临床用药中大量的复杂性问题具有理论和现实意义[1]。

3临床药物药剂学系统假设分析

在系统假设分析的理论与方法基础上,笔者拟对该理论与

方法在药剂学评价中的应用作一论述。

311

药品质量文件子系统

笔者曾对南京地区上市的西药剂型进行了调查,结果表

明,口服固体制剂和注射剂占84161%[18]。故着重研究口服固体制剂和注射剂的药剂学评价问题。

从药物不良事件成因分析系统看,药剂学评价主要涉及药品质量文件子系统。如前所述,运行文件为GM P 、GSP 以及

GPP 文件,监测文件为药品质量监测记录。在临床药物药剂学

评价因素研究中,按照因素选择的原则,归纳并阐释口服固体制剂和注射剂药剂学评价因素。在此,将药剂学评价因素作为药品质量监测因素,详见表1。

在表1“杂质”因素中,不溶性微粒指微量不溶性杂质,是反映注射剂纯度的重要指标;水分是口服固体制剂及注射用灭菌粉末、冻干灭菌粉末等的质量控制项目。在“包装”因素中,保存作用是指包装对内容物的影响而言,包装应满足以下要求:内容物不泄露、不扩散、不渗透;正常操作条件下足够坚固以保存内容物;不被内容物的成分所改变。保护作用则是指包装对环境与内容物相互作用的影响而言,包装必须保护药品不受所有可能影响其质量或药效的外源性不良因素的影响。在“溶出度或释放度”因素中,溶出度是对普通制剂而言,释放度是对药物传输系统制剂而言,二者本质上是一个概念。在“装置包装”因素中,装置包装是指带有给药装置的包装。当然,在应用中,可根据实际情况,对监测因素进行调整,将其他因素纳入监测范围。

312药剂学系统假设分析

现以1例药物不良事件为例,对药剂学系统假设分析方法

进行阐释。

31211

药物不良事件。某患者,南京脑科医院神经内科,病历

号:92483,女性,58a ,临床诊断:重症肌无力、肺部感染。

2005年2月15日,护士在穿刺乳酸左氧氟沙星注射液(100

mL:012g,某制药企业生产,批号:041224)时,发现有不溶性微粒产生,故未给患者输注。更换输液再次穿刺,发现仍有微粒,再次更换输液。第3次穿刺,暂未发现微粒,即给患者输注。但随后患者家属发现又有微粒出现,提出疑问,当即停止输注。输液过程中及过后,患者未出现机体损害。

31212系统假设分析。(1)产生信号。该事件为用药过程中发生的错误,已殃及患者,但未造成伤害,应为药物不良事件。为此,笔者深入临床,了解情况,作相关记录,包括:患者基本情况、临床诊断、药物不良事件情况、用药情况等。护士连续3次穿刺,输液均产生不溶性微粒。对此,根据成因分析系统,可以凭理论、经验和判断力作出该事件为药品质量问题的判断。(2)提出假设。根据上述药品质量监测因素系统,考虑到3次穿刺后均产生不溶性微粒的事实,提出经验性假设:“包装的保存作用”因素出现了问题,也就是药品包装,即瓶塞发生问题,导致瓶塞被穿刺后产生不溶性微粒。(3)实施论证。要求生产企业提供该批产品的药物和包装的检验报告书及质量标准,进而围绕生产企业提供的药品信息,查阅相关文献。该产品包装为药用溴化丁基橡胶塞(法国Stelmi公司生产,批号:B501/147)及钠钙玻璃输液瓶(某企业生产,批号:200501100)。丁基橡胶塞由于是高分子材料,故在穿刺后易产生落屑。因此,上述瓶塞被穿刺后产生不溶性微粒的假设是成立的。进而,查阅该批产品检验报告书中的检查项目,穿刺落屑的检验结果为2粒,而在药用溴化丁基橡胶塞质量标准中,在一定检验条件下,中国标准规定穿刺落屑不大于20粒[19],欧洲标准规定不大于5粒[20],故该产品质量符合规定。(4)得出结论。根据论证结果,对该产品作定性评价。该厂生产的乳酸左氧氟沙星注射液采用了丁基橡胶塞,穿刺后易产生不溶性微粒,但符合质量要求。进一步查阅文献,建议临床采取相应措施减少落屑的产生:采用针梗与瓶塞表面呈一定角度的斜面垂直插入方法,以减少针头斜面对胶塞的切割作用[21];临床输液配药时,尽量避免反复穿刺瓶塞[22]。

313特别意义

在药物不良事件中,相对于药品不良反应、用药失误等生物学、管理学问题,药品质量问题涉及的成因分析系统,其内在分析因素之间的联系是线性的、简单的,往往具有明确的因果性。因此,系统假设分析较易在药剂学评价中应用。

另外,药品不良反应、用药失误的成因分析虽较复杂,但其系统假设分析的思路、机制及模型与药品质量问题相类似,故药品质量问题的系统假设分析可为药品不良反应、用药失误的成因分析提供借鉴,同时也为药品不良反应、用药失误具体分析方法的研究奠定基础。

参考文献

[1]许国志,顾基发,车宏安,等.系统科学[M].第1版.上

海:上海科技教育出版社,2004:17~39、310~316.[2]路成吉.药疗事故的原因分析与防范[J].中国药事,2004,

18(8):514.

[3]National Coordinatin g Council for Medication Error Re2

p ortin g and Prevention.A bout medication er rors[EB/

OL].htt p://www1nccmer p1or g.20051

[4]National Coordinatin g Council for Medication Error Re2

p ortin g and Prevention.N CC M ER P T ax onom y o f

Medication Er rors[S].1998.

[5]朱含涌,韦龙静.药品不良事件的成因与责任研究[J].中

国药事,2006,20(10):594.

[6]俞吾金.偶然性、风险社会与全球伦理意识[N].文汇报,

2005-9-25.

[7]An g ell M.制药业的真相[M].第1版.北京:北京师范大

学出版社,2006:71.

[8]刘兴昌,白晓菊,倪龙,等.首部中成药《临床用药须知》

的特色与作用[J].中国药品标准,2005,6(6):41.

[9]药学名词审定委员会.药学名词[M].第1版.北京:科学

出版社,2001:100.

[10]江苏省卫生厅.病历书写规范[S].1996.

[11]王大猷.药物治疗错误与医务人员的对策[J].中国药物

应用与监测,2004,1(2):1.

[12]赵晶,金进,陈盛新,等.社会药学[M].第1版.昆

明:云南科技出版社,2001:264、270.

[13]刘志民,吕宪祥.我国药物滥用监测概述[J].中国药物依

赖性杂志,2004,13(1):11.

[14]世界卫生组织.药物警戒的重要性与药物警戒论[M].第

1版.上海:上海科技教育出版社,2004:57.

[15]王大猷.药物不良反应报告评价之评价[J].药物不良反

应杂志,1999,1(1):41.

[16]徐林.制药企业质量体系文件概论[J].中国药师,2000,

3(4):195.

[17]唐镜波.临床药物评价的意义与方法[J].中国药房,1996,

7(6):243.

[18]朱含涌,韦龙静,任义胜.南京地区上市西药剂型的调查

研究[J].中国药业,2006,15(10):35.

[19]国家食品药品监督管理局.国家药品包装容器(材料)标

准(试行)[S].2002.

[20]Council of Euro p e.Eu ro p ean Pha rm aco p oei a[S].2005.

[21]宁殿霞.静脉输液时避免皮塞堵塞针头的方法研究[J].

实用护理杂志,2001,17(10):34.

[22]罗明慧,陈玉兰,罗嫦明,等.输液配药时减少胶塞落屑的

方法研究[J].当代护士(学术版),2003,3:67.

(收稿日期:2007-07-30修回日期:2007-10-08)

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