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多肽药物的研究进展

收稿日期:2007210220

作者简介:陈贯虹(1970-),女,硕士,主要从事生物化工研究。E 2mail :swhg @https://www.wendangku.net/doc/b011750742.html,

文章编号:100224026(2008)0320042207多肽药物的研究进展

陈贯虹,迟建国,邱维忠,王加宁,孙元军

(山东省科学院生物研究所,山东济南250014)

摘要:功能肽目前已经越来越广泛地应用于临床诊断和治疗中。本文分7个大类介绍了多肽类药物的主要研

究内容、现状和发展方向,并简要介绍了多肽药物的非注射给药途径的研究成果。多肽类药物的主要特点是

用量小、生物活性强。通过生物表达和化学合成方法制备出的多肽类药物将在疫苗、抗菌、抗肿瘤、诊断用药

等领域发挥出积极而重要的作用。

关键词:功能肽;多肽药物;诊断试剂

中图分类号:R977.4;Q516 文献标识码:A

A Survey of Peptide Drugs

CHE N G uan 2hong ,CHI Jian 2guo ,QI U Wei 2zhong ,W ANGJia 2ning ,S UN Y uan 2jun

(o f Biology ,Shandong Acadamy o f Sciences ,Jinan 250014,China )

Abstract :Functional peptide has now been regarded as a new kind of diagnostic and therapeutic

medicine.We introduce the research and development of seven kinds of peptide drugs and then the non 2

parenteral preparations of them.Peptide drugs has been widely em ployed in such clinical areas as

vaccine ,antibiotic ,antitum or and diagnosis due to its low dosage and superior treatment results.

K ey w ords :functional peptide ;peptide medicine ;diagnostic reagent

近几十年来,肽在人体中的作用已引起科学界的高度重视。大量研究结果表明,蛋白质摄入后,并不完全水解成氨基酸,而是大部分以肽的形式吸收,同时发现,多肽被吸收的速度比同组成的氨基酸要快。多肽涉及人体的激素、神经、细胞生长和生殖等各个领域,可被广泛地应用于医疗、卫生、保健、食品、、化妆品等方面。多肽类药物的主要特点是用量小,生物活性强,对癌症、自身免疫性疾病、记忆力减退、精神失常、高血压和某些心血管及代谢等疾病有显著的疗效和广泛的应用前途。随着医学及生化技术的发展,多肽类药物将成为21世纪重要的诊断、监测、预防和治疗药。因此,开展多肽药物的研究具有重要意义。

1　多肽类药物的研究

主要包括多肽疫苗、抗肿瘤多肽、多肽导向药物、细胞因子模拟肽、抗菌性活性肽、诊断用多肽及其它药用小肽等7大类。

第21卷　第3期

2008年6月

山东科学SH ANDONG SCIE NCE V ol.21　N o.3Jun.2008

1.1　多肽疫苗

20世纪人们发明了疫苗,疫苗的出现有效地降低了人类传染病的发病率和死亡率。但传统疫苗是减毒或灭活病原体,存在一定的毒副作用。随着分子生物学和免疫学研究的快速发展,DNA 疫苗、基因工程疫苗、抗体疫苗等一些新形式的疫苗不断出现。20世纪80年代Strohmaier 等[1]

发现口蹄疫病毒(FMDV )的146～154及200～213氨基酸肽段含有免疫性位点,从而找到了一种新型的疫苗,即肽疫苗。合成肽疫苗[2](synthetic peptidevaccine )就是用化学合成抗原表位氨基酸序列法制备而成的具有保护性作用的类似天然抗原决定簇的多肽疫苗,这种疫苗不含核酸,是最为理想的安全新型疫苗,也是目前研制预防和控制感染性疾病和恶性肿瘤的新型疫苗的主要方向之一。

多抗原肽(multiple antigen peptide ,MAP )是将病原微生物蛋白表面的多种T 细胞或B 细胞表位的氨基酸连接于树枝状的多聚赖氨酸骨架上而形成的一种具有独特三维空间结构的大分子疫苗。这种分子中含较多的抗原表位肽,不需载体蛋白就能对机体诱导出较高的免疫应答。这种设计方法使疫苗的一个分子中能够包含多种特异性的表位,能够很好地模拟表位构象,可诱导更好的保护力[3]。多抗原肽疫苗已经用于人免疫缺陷综合症病毒(HI V )、口蹄疫(FMDV )和疟原虫等多种病原的保护性抗原分析和疫苗的分子设计。美国科学家Bittll 等按照O 型口蹄疫病毒VP1的核苷酸序列合成了7种寡肽,将这些寡肽和钥孔　血蓝蛋白(K LH )偶联,然后混合于弗氏完全佐剂中,制备成合成肽疫苗,能够产生足够的抗体,保护牛和猪不发病。该疫苗有B 细胞表位(VP1环)和T 细胞表位结合制备而成[4],目前已经有将口蹄疫的O 、A 、C 型口蹄疫病毒的保护性

抗原决定簇偶联在同一载体上,研制成功多价合成肽疫苗;Patarroy o 等[5]研制的复合多价45肽疫苗SP f66,

是第一个成功的抗疟疾合成肽疫苗。

脂肽疫苗(lipopeptide vaccines )是最近10多年来才开发出的一种多肽疫苗,它是将具有佐剂活性的脂质分子共价连接于抗原多肽链而制备成的。这种疫苗不需其它佐剂就能诱导机体产生广泛的免疫应答,而且没有佐剂的副作用,是一种很有应用前景的疫苗设计方法[6～8]。例如,用脂肽P3C (lipopeptide tripalmitoyl 2S 2glyceryl cysteine ,P3C )核心作为内源性佐剂,将蛋白的T 细胞表位和B 细胞表位与水溶性的脂肽P3C 通过肟键连接制成四分枝的聚肟疫苗(poly oxime vaccine ),在没有任何外源性佐剂的情况下即具有良好的免疫原性[9]。

1.2　抗肿瘤多肽目前对肿瘤患者常见的化疗和放疗手段往往导致严重的副作用,因此寻找高效、低毒的抗肿瘤药物是目前的热点之一,而新型的多肽药物恰恰具备了这些特点。小分子多肽广泛存在于自然界,并可通过人工方法合成,由于其具有相对分子质量(Mr )小、活性高、毒性低的特点,在肿瘤的临床治疗上有重要的价值。

肽类药物的资源数量巨大,利用提取、化学合成、噬菌体展示技术和蛋白酶降解可得到各种不同的肽[10]。如:易杨华等[11]从棕色扁海绵(PhakelliafuscaThiele )的乙醇提取物中获得1个新的Phakellistatins 类环肽化合物,为1个环状七肽(Pro12G ly 2Phe 2Pro22T rp 2Leu 2Thr ),该化合物具有抗肿瘤活性,其潜在的应用前景正在评价之中,这是首次从产于我国海域的Phakellia 属海绵动物中分离获得此类化合物,对这些活性成分的研究为今后药用资源的开发和新药研究奠定了基础;1981年Rinehart 等[12]首次从海鞘T rididemnum s olidum 中分出并测定了环肽Didemnins A ,B 和C 的结构,证实了它们具有抗肿瘤、抗病毒的活性,其中Didemnin B 的活性最强,既能抑制蛋白质的合成,也能抑制DNA 、RNA 的合成,对黑色素瘤Bl6细胞周期作用的研究表明,它可杀伤各种周期细胞,尤其是对G 1至S 期细胞敏感。人们又以合成、半合成或从其他海鞘中分离等多种方式得到了许多Didemnin 的同系物。对多达42种Didemnin 类化合物进行的结构与功能的对比研究表明,天然环肽核为其生物活性所必需,而对侧链的化学修饰则会明显地影响其活性强弱。如第二代Didemnin ———脱氢Didemnin B 的体内外抗肿瘤活性比Didemnin 强许多,目前脱氢Didemnin B 已进入临床研究;K athleen 等[13]人工合成了与ANUP 的N 端同源的2个多肽,A 序列为:E LK CY T CKEPMTS ASCRTIT ,B 序列为:py 2roE LK CY T CKEPMTS ASCRTIT ,裸鼠实验表明,它们对人宫颈癌细胞Hela 的抑制率达到70%,鸡胚胎尿绒毛膜

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44山　东　科　学 2008年

试验(chickchorioallantoic membrane assay,C AM)结果表明,这2个多肽都具有抑制血管生成的作用。

1.3　多肽导向药物

在肿瘤的药物治疗过程中,化学药物在体内扩散后,不仅作用于肿瘤,还作用于健康的组织和器官,因而在杀伤肿瘤的同时,也给机体带来了很大的副作用,最终影响对肿瘤的治疗效果。而利用特异性作用于肿瘤组织或器官的结合分子能解决这个问题,从而改善抗癌药物的传递系统,也只有提高药物导向的特异性,才能实现治疗的针对性和安全性[14]。

传统的导向治疗是以单克隆抗体为导向载体的,目前仍然存在着没法克服的缺陷。而利用噬菌体展示技术构建的随机肽库可用于确定靶细胞的特异性结合肽,即通过确定表达在不同肿瘤细胞和组织器官上特异性分子的结合肽,并以此结合肽为载体与药物相联,这样可以有效地提高定向传递治疗药物的能力。噬菌体随机肽库技术是从20世纪80年代开始发展起来的一种新兴的分子生物学技术,是将大量随机合成的肽段与噬菌体外壳蛋白融合表达并展示于噬菌体表面,这种由表面表达有各种外源肽段的噬菌体就构成了随机肽库。用特定的靶分子通过亲和淘洗,能够高效、快速、简便地从噬菌体随机肽库中筛选到与特定靶分子结合的噬菌体肽,大大简化了蛋白质表达的筛选和鉴定。其中筛选肿瘤特异性结合肽,与药物偶联后用于肿瘤导向治疗是一项重要内容。例如,Thom2sen2Friedenreich抗原(简称T抗原)是暴露在大多数原发性癌细胞表面的一种糖抗原,属肿瘤相关抗原,它们与肿瘤细胞的聚合和转移直接相关。1997年Peletskaya等[15]利用表面融合有T抗原的糖蛋白对2个噬菌体随机肽库(15肽)进行了亲和筛选,并筛选到许多能与糖基识别位点结合的多肽,而且这些多肽都有1个共同的富含芳香族氨基酸的基序(W2Y2A2WΠF2S2P)。用化学合成方法合成了其中4个多肽,发现这4个合成多肽都与结合在牛血清白蛋白上的T抗原有高度的特异性和亲和性,其中2个多肽P30和P10能够在体外抑制黑色素瘤细胞的聚合。又如人肿瘤相关抗原T AG72是一种上皮细胞的粘蛋白,常与人多种肿瘤相关,可被单抗B72?3所识别。G ui等[16,17]用纯化的T AG72抗原对随机肽库(6肽和10肽)进行筛选,最后筛选到多个具结合活性的噬菌体肽克隆,而且它们与T AG72抗原上的识别位点不同于该抗原与单抗B72?3的位点。进一步发现了其中有1个10肽HY VSIE LPDH和1个6肽ART LRF与T AG72抗原结合活性最强,且能优先结合表达有T AG72抗原的结肠癌组织,具有潜在的开发价值。另外K upsch等[18]利用细胞E LIS A和荧光标记的方法,从噬菌体肽库中成功地筛选到2个肽B3和B4,这2个肽段能够特异性地与黑色素瘤细胞结合,而不与人外周血单个核细胞结合,经免疫组化鉴定与正常组织无交叉反应,而在肿瘤细胞上高水平表达有与B3和B4特异性结合的分子,这使肿瘤导向治疗成为可能。同样P oul 等[19]用乳腺癌细胞从噬菌体肽库中经过3轮淘洗,得到了3个能够特异性地与SK BR3以及其他肿瘤细胞结合、而不与正常细胞结合的噬菌体肽。经过分析发现,其中2个噬菌体肽(F5和C1)是与ErbB2结合,另1个噬菌体肽(H7)是与转铁蛋白的受体结合,而且F5和H7都能经内吞作用进入肿瘤细胞,F5能诱导通过ErbB2受体的下游信号传导;H7可抑制转铁蛋白与其受体的结合从而抑制细胞的生长。这些结果表明,通过噬菌体肽库能够筛选到通过肿瘤细胞内化从而进入细胞内部的肽。这为肿瘤导向治疗以及抗肿瘤药物的研究提供了基础。

1.4　细胞因子模拟肽

具有刺激造血生物学活性的细胞因子通过参与机体造血网络的调控,在造血细胞的增殖、分化、成熟及程序性死亡过程中发挥着至关重要的作用。除了在维持机体造血功能方面具有无可替代的作用外,细胞因子临床应用已取得令人瞩目的效果。然而,在应用细胞因子的过程中,一个不容忽视的重大问题就是毒副作用以及现有的给药方式,这无疑限制了许多细胞因子生物学效应的充分发挥。为此,近年来国际上有些学者对红细胞生成素(EPO)和血小板生成素(TPO)等细胞因子的模拟肽类Π非肽类小分子进行了深入研究,以寻求理想、高效、安全、更佳的给药途径和临床适应证更广的新型药物[20]。

如C wirla等[21]发现利用噬菌体表面展示技术已筛选出的短肽序列与TPO亦不存在同源性,其核心序列分别为:VRDQ LXXX L,T LREW L及G CX LXXWXXG XC[22]。但模拟TPO活性的短肽片段表现出与天然TPO相

似的生物学效应。在体外研究中,短肽表现出与受体具有很高的亲和力,并刺激具有hTPOR 的Ba ΠF3细胞系增殖。进一步用PEG 修饰或化学偶联短肽形成短肽二聚体后,其比活力能显著提高,如在刺激Ba ΠF3hTPOR 细胞系增殖和CFU 2Meg 增加实验中,0.1～6nm ol ΠL 浓度的AF13948和rhTPO 具有相当活性;在促进巨核细胞扩增和成熟中也发挥重要作用;同时该短肽诱导的信号转导途径亦与TPO 相同,都通过JAK 2ΠST AT 5磷酸化完成[23]。不仅如此,短肽在体内刺激造血过程中亦产生显著效应。小鼠在接受该短肽250μg Πkg 剂量注射后,骨髓、肾脏中的巨核细胞明显增多,其增加率达80%,有效地刺激了血小板生成。此外,人们对另一种经过PEG 修饰的短肽G W395058(G W )功能也进行了比较透彻的研究,如其在体外能刺激具有TPO 受体的Ba ΠF3细胞系增殖,并在CFU 2MK 实验中具有与rhTPO 相同的集落形成活性[24]。在小鼠体内则具有较长的血浆半衰期,且发挥刺激效应,促进巨核细胞增加,加速照射后的血小板恢复。在大动物体内也获得同样效应,如经卡铂抑制造血机能的比格犬,在接受肌内或皮下注射G W 后,血小板的恢复明显加快。更为重要的是研究中并未发现该短肽具有临床和造血系统的药物相关的毒性反应,提示其在降低化疗造成的血小板减少和治疗血小板减少症方面具有一定的临床应用潜力[25]。此外,用G W 免疫BA LB Πc 小鼠和兔后,动物体内血小板数在上升3～4倍时,并未检测到类似临床使用TPO 所遇到的机体内产生TPO 中和抗体的问题,由此证明该短肽对动物不产生免疫损害,G W 作为抗原被免疫监视系统识别的可能性极低,这为临床实验安全性提供了可靠依据,即短肽诱生的抗体与内源性TPO 不会发生免疫应答

[26,27]。

1.5　抗菌性活性肽抗菌活性肽是由瑞典科学家Boman 于1972年首先发现,1980年Hultlmark 等分离纯化的,分子质量约为4ku 的碱性多肽。现在发现抗菌肽广泛分布于细菌、昆虫、植物、两栖动物、哺乳动物中(包括人),具有广谱杀菌、抑病毒、抑杀肿瘤细胞等活性,还能加速免疫和伤口的愈合过程

[28]。罗刚等[29]从猪白细胞中分离防御素,用RT 2PCR 方法获得β2防御素基因,经IPTG 诱导后以融合蛋白形

式表达。谢维等[30]根据已知家蚕C MI V 的氨基酸序列,选用大肠杆菌偏爱的密码子,首次合成了家蚕抗菌

肽C MI V 基因,并将其克隆到含金黄色葡萄球菌A 蛋白与IgG 亲和结构域ZZ 的融合表达载体中,得到PEZZ 318.C M4质粒,以此质粒转化大肠杆菌H B101,得到ZZ 2C M4融合蛋白的表达,C NBr 切割裂解后,重组C M4有较强的抗菌活性并对肿瘤细胞U937和K 562有抑杀作用。温刘发等[31]通过在50L 发酵罐培养中间试验,在优化发酵条件后,用甲醇诱导启动醇氧化酶启动子而成功表达抗菌肽基因并分泌抗菌肽到菌体外,培养液中抗菌肽的杀菌活力达5000I U Πm L 。进一步改进培养基配方,发酵生产周期可缩短到24h 。杀菌活力达5600I U Πm L 。吕国才等

[32]对α2防御素抑制Hep G 2215细胞H BV 表达进行研究,得出结论是α2防御索在体外能有效地抑制H BV 表达,提示它在抗乙型肝炎病毒中有较大的应用前景。

1.6　诊断用多肽多肽在诊断试剂中最主要的用途是用作抗原检测病毒、细胞、支原体、螺旋体等微生物和囊虫、锥虫等寄生虫的抗体,多肽抗原比天然微生物或寄生虫蛋白抗原的特异性强,且易于制备,其检测抗体的假阴性率和本底反应都很低,易于临床应用。现在用多肽抗原装配的抗体检测试剂包括:甲、乙、丙、庚肝病毒、艾滋病病毒、人巨细胞病毒、单纯疱疹病毒、风疹病毒、梅毒螺旋体、囊虫、锥虫、莱姆病及类风湿等。使用的多肽抗原大部分是从相应致病体的天然蛋白内分析筛选获得,有些是从肽库内筛选的全新小肽[33]。

心力衰竭是很多心血管系统疾病的最终转归,近年来很多研究结果发现心力衰竭患者血浆心脏利钠肽

类激素(cardiac natriuretic horm one ,C NH )[34,35]浓度与超声心动图的很多参数又有很好的相关性,且能较好的

反映心脏功能状态,因而被认为是一种有效的心功能评价手段。

1.7　其它药用小肽

小肽药物除在上述几大方面已取得较大进展外,在其它很多领域也取得一些进展。比如Stiernberg 等[36]发现一个合成肽(TP508)肽能促进伤口血管的再生,加速皮肤深度伤口的愈合。P fister 等[37]发现一个小肽(RTR )能防止碱损伤角膜内炎症细胞的侵润,抑制炎症反应。Carron 等[38]证实其筛选的2个合成肽能抑制

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破骨细胞对骨质的重吸收。

2　多肽药物给药途径的研究

蛋白质多肽类药物相对于一般的西药来说稳定性较差,其稳定性易受温度、pH值等的影响,在体内易降解,半衰期短。这些特殊性使得该类药物的主要临床应用剂型为注射剂,但是注射剂,尤其是对于胰岛素等需频繁给药的药物来说,不仅患者的依从性差,并且副作用也大。因此,相对于注射制剂,蛋白质多肽类药物的口服、经呼吸道以及经皮肤或黏膜给药制剂更具优越性[39,40]。

2.1　口服给药途径

胃肠道对蛋白质多肽类药物的低吸收及其中的酶对药物的降解是口服给药面临的两个最大障碍。因此,寻找合适的吸收位点,避免胃肠道的酶降解作用以及肝脏的首过效应是解决问题的关键。除对药物的结构进行化学修饰,加入吸收促进剂、酶抑制剂等方法外,脂质体、微囊、微球、纳米粒、乳剂等微粒给药系统也可有效地促进药物经胃肠道吸收入血液循环,提高蛋白质多肽类药物口服的生物利用度。

2.2　呼吸道给药途径

制备蛋白质多肽类药物鼻腔制剂的关键在于克服鼻腔纤毛的清除作用、鼻黏膜中3种氨肽酶(氨基肽酶N、氨基肽酶A、氨基肽酶B)对肽类药物的降解作用以及选择何种剂型以使药物在鼻腔内合理的分布。促进蛋白质多肽类药物鼻黏膜吸收的方法包括:应用吸收促进剂、酶抑制剂、对肽类药物进行化学修饰或制成前体药物,以及使用大分子载体以促进药物的吸收。肺泡吸收面积很大,血液循环丰富,其上皮细胞的通透性很高,肽类水解酶的活性也很低,而且还能避免肝脏的首过效应,这些都有益于多肽类药物的吸收。目前粉雾剂是肺部给药的主要剂型。

2.3　经皮给药途径

蛋白质多肽类药物经皮给药必须克服皮肤角质层牢固的屏障作用,对药物成分进行处理、修饰或瞬间提高皮肤渗透性以及各种绕过或清除最外层皮肤的方法都可促进药物进入皮肤。目前应用较多的一种技术为离子导入技术[41]。即借助电流控制离子化药物释放速度和释放时间,并促进药物进入皮肤。电流电压、皮肤阻抗、离子强度等因素都可影响药物离子电导入,而将离子导入技术与电致孔、超声导入技术以及化学促渗剂相结合则能较好地解决以上问题。

3　展望

随着生物技术和遗传工程领域的迅速发展,人们可以在短期内合成更多的多肽药物,因此多肽药物在不久的将来可能取代越来越多的现存药物。我国政府对多肽药物和诊断试剂也非常重视,“十五”期间已将多肽药物和诊断试剂列为了生物医药研究的重点方向之一,“十一五”期间将继续加大此方面研究的投入。相信在未来几年里将会有大量的多肽药物和试剂进入临床试验。

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(上接第41页)

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国际多肽药物的发展现状及其前景展望

国际多肽药物的发展现状及其前景展望一、多肽药物发展现状 1、多肽疫苗多肽疫苗与核酸疫苗一样是目前疫苗研究领域内较受重视的研究方面之一。尤其是对病毒多肽疫苗进行了大量研究。目前对人类危害极大的两种病毒性疾病艾滋病和丙型肝炎均无理想的疫苗，核酸疫苗和多肽疫苗的研究结果令人鼓舞。1999年美国NIH公布了两种HIV-I病毒多肽疫苗,对人体进行的Ⅰ期临床试验结果，证实两种多肽能刺激机体产生特异性抗体和特异性细胞免疫，并有较好的安全性。我国清华大学也证实HIV-I膜蛋白内一段多肽有很强的免疫原性。丙肝病毒多肽疫苗也显示有良好的发展前景，国外学者从丙肝病毒(HCV)外膜蛋白E2内筛选出一般多肽,它可刺激机体产生保护性抗体。其它病毒(如甲肝、麻疹、辛德毕斯病毒等)的多肽疫苗及抗肿瘤，避孕等多肽疫苗的研究也取得了较大进展。例如，美国学者NaZ等从噬菌体肽库内筛选出一个12氨基酸小肽，它能特异性地与人卵子结合，阻止精子与卵子的结合，可用于避孕疫苗。 2、抗肿瘤多肽肿瘤的发生是多种原因作用的结果，但最终都要涉及及癌基因的表达调控。不同的肿瘤产生时所需要的酶等调控因子不同，选择特异性小肽作小肿瘤发生时所需的调控因子等，封闭其活性位点，可防止肿瘤发生。现在已发现很多肿瘤相关基因及肿瘤产生调控因子，筛选与这些靶点特异结合的多肽，已成为寻找抗癌药物的新热点。美国学者发现了一个小肽(6个氨基酸)，它在体内能显著抑制腺癌的生长，包括肺、胃及在大肠腺癌为治疗这一死亡率很高的恶性肿瘤开辟了一条新路。瑞士科学家发现另外一个小肽(8个氨基酸)，它能进入肿瘤细胞，激活抗癌基因P53，诱导肿瘤细胞的凋亡。 3、抗病毒多肽病毒感染后一般要经历吸附(宿主细胞)、穿入、脱壳、核酸复制，转录翻译，包装等多个阶段。阻止任一过程均可防止病毒复制。最有效的抗病毒药物应该是作用在病毒吸附及核酸复制两个阶段，因此筛选抗病毒药物主要集中在病毒复制的这两个阶段。病毒通过与宿主细胞上的特异受体结合吸附细胞，依赖其自身的特异蛋白酶进行蛋白加工及核酸复制。因此可从肽库内筛选与宿主细胞受体结合的多肽或能与病毒蛋白酶等活性位点结合的多肽，用于抗病毒的治疗。 HCV非结构蛋白3区(NS3)是一个与病毒复制密切相关的蛋白酶，其活性位点已被确定，并且加拿大、意大利等国家均从肽库内筛选到一个6肽(DDIVPC)能显著抑制该酶活性。同样已从肽库内筛选到能与HIV复制必需的逆转录酶结合的小肽，及能与HIV外膜蛋白结合防止病毒进入细胞的小肽。这些部分小肽已进入临床试验。 4、多肽导向药物已知很多毒素(如绿脓杆菌外毒素)，细胞因子(如白细胞介素系列)等有较强的肿瘤细胞毒性，但在人类长期或大量使用量时也可损伤正常细胞。将能和肿瘤细胞特异结合的多肽与这些活性因子进行融合，则可将这些活性因子特异性地集中在肿瘤部位,可大大降低毒素、细胞因子的使用浓度，降低其副作用。比如，在很多肿瘤细胞表面存在表皮生长因子的受体，其数量较正常细胞上的数目高几十倍，甚至上百倍，将毒素或抗肿瘤细胞因子与表皮生长因子融合，可将这些活性因子特异地聚集到肿瘤细胞，国内外已有几家将表皮生长因子与绿脓

多肽类抗肿瘤药物研究进展

多肽类抗肿瘤药物研究进展【摘要】目前，恶性肿瘤已严重威胁人类的健康，传统的手术、化疗、放疗等治疗手段不仅选择性低，毒副作用大，且易产生耐药性。而多肽具有良好的靶向性，且分子量小、来源广泛，具有低毒性、易于穿透肿瘤细胞且不产生耐药性的优点。抗肿瘤活性肽可特异性结合并作用于肿瘤组织，与肿瘤生长转移相关的信号转导分子相互作用，从而抑制肿瘤生长或促进肿瘤细胞发生凋亡。本文将从抗肿瘤多肽药物的来源、作用机制及发展现状进行概述。【关键词】多肽来源抗肿瘤作用机制恶性肿瘤是一类严重威胁人类健康和生命的疾病，仅次于心血管疾病，每年死于癌症的患者约占总死亡人数的1/4，且中国占相当庞大的病例数。药物治疗是当今治疗肿瘤的主要手段之一，但目前的抗肿瘤药物不良反应较大。对此，寻找新型高效低毒的抗肿瘤药物一直是国内外医药研发的热点。随着免疫和分子生物学的发展，以及生物技术与多肽合成技术的成熟，人们发现多肽类药物不仅毒性低、活性高、易于吸收，还可以通过提高机体免疫功能抑制肿瘤的生长和转移，增强抗肿瘤作用，而且其广泛存在于动物、植物、微生物体内，因此，越来越多的多肽药物被开发并应用于临床。抗肿瘤多肽的来源天然来源的抗肿瘤活性肽天然活性多肽是存在于动物、植物和微生物等生物体内的一类生物活性肽，可经过特殊提取分离工艺直接得到。近年来，对某些多肽经修饰加工后发现其具有显著的抗肿瘤作用，它们可针对肿瘤细胞发生、发展的不同环节，特异性杀伤、抑制肿瘤细胞，显示出极好的应用前景。 1.1微生物源抗肿瘤多肽微生物源抗肿瘤多肽主要是指广泛存在于生物体内的一种小分子多肤，它们是非核糖体合成的抗菌肽，如多黏菌素(polymyxin)、杆菌肽(bacitracin)、短杆菌肽(gramicidin)等，主要是由细菌产生，并经结构修饰而获得，这类微生物产生的抗菌多肽的研究近年来取得了较大的进展。细菌抗菌肽又称细菌素，是最常见的一类抗菌肽，革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均可分泌。细菌中已发现杆菌肽、短杆菌肽S、多黏菌素E和乳链菌肽(Nisin) 4种类型抗菌肽，能特异性杀死竞争菌，而对宿主自身无害。例如[1]，枯草芽孢杆菌可以产生多种抗微生物物质，如表面活性素(surfactin)，该物质具有抗病毒、抗肿瘤、抗支原体、抗真菌活性和一定程度的抗细菌活性。除此之外，人们还发现某些抗菌肽对部分病毒、真菌和癌细胞等有杀灭作用，甚至能提高免疫力、加速伤口愈合。 1.2动物源抗肿瘤多肽动物源多肽主要是指从哺乳动物、两栖动物、昆虫中分离提取出来的抗肿瘤多肽。如，有些哺乳动物来源的抗肿瘤多肽对淋巴瘤细胞有较强的抗肿瘤活性且免疫原性低；此外，还有Berge [2]等通过体内实验验证来源于牛科动物乳铁蛋白Lfcin B的9肽LTX-302 ( WKKWDipKKWK )的抗肿瘤效果，结果表明其对淋巴瘤细胞A20具有抗肿瘤活性，IC50为16 μmol·L￣1 。多数研究表明，从天蚕中分离出的天蚕素Cecropins具有较强的抗肿瘤活性。Cecropin A和Cecropin B对膀胱癌细胞有选择性细胞毒作用，以剂量依赖的方式抑制膀胱癌细胞增殖，对所有膀胱癌细胞系的IC50为73.29~220.05 μmol·L￣1，它们的作用机制可能是破坏靶细胞膜导致不可逆的细胞溶解和细胞破坏[3]。 1.3植物源抗肿瘤多肽

合成多肽药物药学研究技术指导原则.doc

指导原则编号：合成多肽药物药学研究技术指导原则二00七年九月【H 】G P H 11 - 1

目录一、前言二、合成多肽药物药学研究的基本考虑三、合成多肽药物药学研究的主要内容（一）制备工艺研究（二）结构确证研究（三）制剂处方工艺研究（四）质量研究与质量标准（五）稳定性研究四、名词解释五、参考文献六、著者

合成多肽药物药学研究技术指导原则一、前言多肽类化合物是一类重要的生物活性分子。20世纪70年代生物技术在生命科学领域的应用，使多肽等生物技术药物的研究进展迅速；与此同时，随着多肽固相合成技术及高效液相色谱（HPLC）纯化、分析技术等的发展，合成多肽药物的开发也成为药物研究中的一个活跃领域。采用化学合成方法制备多肽，可以对天然多肽的结构进行修饰，从而增加多肽与受体的亲和力、选择性，增强对酶降解的抵抗力或改善药代动力学特性，甚至由受体的激动剂变为拮抗剂；此外，新技术的发展，例如以多肽固相合成和组合化学为基础的组合肽库合成技术，使得在短时间内获得大量的多肽化合物成为可能，药物筛选的效率不断提高。因此，将会有越来越多的采用化学合成方法制备的多肽类化合物成为治疗用药物。合成多肽药物是指采用化学合成方法制备的多肽类药物。这类药物的药学研究同样遵循国家食品药品监督管理局已经发布的相关技术指导原则的一般性要求。但是，由于多肽主要由氨基酸（包括天然氨基酸和非天然氨基酸）构成，这使得多肽类药物在制备方法、结构确证、质量研究等方面又有与一般药物不同的独特问题。本指导原则就是在已有的相关指导原则基础上，对合成多肽药物药学研究方面所涉及的特殊问题进行分析，结合国内对多肽药物研究和评价的实践经验，提出多肽药物药学各项研究的一般性要求。当然，具体品种研究

多肽类药物研究及应用进展

多肽类药物研究及应用进展内容摘要：多肽是一类在氨基酸构成及其连接方式上与蛋白质相同,但在某些性质方面又有别于蛋白质的物质,如其空间结构较简单、免疫原性较低或无免疫原性、生理活性强等。但多肽类物质自身固有的特点，如口服利用率较低、酶降解性高以及半衰期极短等，使其作为药物开发应用受到诸多的局限。而导致多肽类药物不稳定的一个重要原因就是多肽特殊的分子结构。本文重点从分子结构改造方面对多肽类药物的研究进展做一综述。关键词：多肽药物结构改造化学修饰基因工程环肽多肽作为药物，具有生理活性强、免疫原性低、疗效高等诸多优点，随着生物技术的不断发展，其在人类疾病治疗中的地位也日趋重要，目前已成为国际药学界研究的热点之一。但多肽类物质自身固有的特点，如口服利用率较低、酶降解性高以及半衰期极短等，使其作为药物开发应用受到诸多的局限。而导致多肽类药物不稳定的一个重要原因就是多肽特殊的分子结构，其中多肽主链氨基酸的降解和侧链氨基酸残基的结构变化是多肽结构不稳定的主要原因，因此从多肽类药物本身的分子结构进行改造，是改变其理化性质和药代动力学性质的根本。本文拟重点从分子结构改造方面对多肽类药物的研究进展做一综述。 1 化学修饰化学修饰不仅是多肽类药物定向改造、提高稳定性的有力工具，也是研究多肽结构与功能的一种重要手段。对多肽的主链基团和侧链基团都可以进行化学修饰。主链基团修饰包括氨基酸肽链的延长、切除及氨基酸定位突变等；侧链基团修饰主要集中于氨基、巯基和羧基上。修饰剂主要有葡聚糖、多聚唾液酸、聚乙二醇、四硝基乙烷等。根据修饰剂与多肽之间反应的性质，修饰反应可分为糖基化反应、酯化反应、酰化反应、取代反应、磷酸化反应、烷基化反应、氧化还原反应等。由于烷基化反应和氧化还原反应对多肽的活性影响较大，实际应用较少，而磷酸化反应对多肽稳定性的影响意义不大。现主要对前 4 种修饰反应进行重点介绍。 1.1 糖基化反应糖基化是指多肽的氨基和单糖还原端的羰基在温和的条件下经过一系列变化成为较稳定的糖肽的过程，是一种较为理想的稳定多肽类药物的方式，糖链的存在及其结构的可变性、复杂性和多样性直接影响着糖肽在组织中的降解和在体内的寿命[1]，也使得糖肽成为药学研究的新热点。脑内的亮氨酸脑啡肽可特异性地与阿片受体结合，在机体内起着调控痛觉感受并调节心血管与胃肠功能的作用，但半衰期短。 1.2 酯化反应酯化是指多肽的羧基和醇羟基形成较稳定的酯类化合物的反应。聚乙二醇（polyethylene glycol，PEG）是常用的酯化反应试剂，是一种线性、亲水、灵活而不带电的高分子聚合物。通常选择相对分子质量大于10 000 的PEG 在温和的条件下对多肽进行修饰，选择合适的修饰类型、修饰程度以及修饰位点有利于改善多肽类药物的活性并提高其稳定性。目前已有不少经PEG 修饰的多肽类药物如PEG-IL-2[2]、PEG-水蛭素[3]等已进入临床试验阶段。 1.3 酰化反应

合成多肽药物有关物质研究的几点考虑

发布日期20071127 栏目化药药物评价>>非临床安全性和有效性评价标题合成多肽药物有关物质研究的几点考虑作者审评五部部门正文内容审评五部有关物质研究是合成多肽药物药学研究的一项重要内容，由于合成多肽本身结构、合成工艺以及稳定性方面的特殊性，这类药物的有关物质研究较为复杂、存在一定的难度。国家食品药品监督管理局颁布的《合成多肽药物药学研究技术指导原则》已经就该类产品的有关物质研究提出了原则性的要求，本文主要是根据审评中遇到的一些共性问题就合成多肽药物有关物质研究需重点关注的几个问题做进一步的说明。（一）合成多肽药物有关物质的特点和研究的难点。合成多肽的有关物质主要为源于合成过程带来的工艺杂质和由于多肽不稳定而产生的降解产物、聚合物等。工艺杂质尽管目前合成多肽的纯化工艺已经有了很大进步，但工

艺杂质仍是合成多肽有关物质的重要来源，这主要是由于合成多肽的一些工艺杂质（如缺失肽、断裂肽、氧化肽、二硫键交换的产物等）与药物本身的性质可能非常近似，从而给纯化造成了一定的难度。而且，不同的多肽合成方法也在很大程度上决定了终产品中杂质的性质，例如液相合成和固相合成所引入的工艺杂质就会明显不同，固相合成中Boc合成法与Fmoc合成法所产生的杂质也会有所差异，甚至不同的保护/脱保护策略都会带来不同的工艺杂质。因此，在进行合成多肽的有关物质研究时，研究者必须结合自身的工艺特点对可能由此引入的杂质有充分认识，从而才能够建立有针对性的有关物质研究方法。同时，这也意味着，对于仿制产品而言不能盲目照搬国家标准、已上市产品的有关物质检查方法，必须充分考虑到产品本身的工艺特点。降解产物及聚合物多肽的化学稳定性和物理稳定性一般较差，因此降解产物、聚合物等是合成多肽有关物质研究的主要对象之一。影响合成多肽稳定性的因素包括脱酰胺、氧化、水解、二硫键错配、消旋、β-消除、聚集等，研究显示合成多肽中最常见的降解产物是脱酰胺产物、氧化产物、水解产物。在组成多肽的各种氨基酸中，天冬酰胺、谷胺酰胺易于发生脱酰胺反应（尤其是在pH值升高和高温条件下）；甲硫氨酸、半胱氨酸、组氨酸、色氨酸、酪氨酸最易氧化，对光照也较为敏感；天冬氨酸参与形成的肽链较易断裂，尤其是Asp-Pro和Asp-Gly肽键。由于一个多肽分子中通常

多肽类药物制剂研究现状_方宏清

多肽类药物制剂研究现状方宏清 (军事医学科学院生物工程研究所　北京　100071) 摘　要　多肽类药物制剂研究面临的主要问题是多肽的稳定性不好、体内半衰期短和生物膜透过性差。本文综述了多肽类药物不稳定的原因;提高多肽稳定性的方法;多肽类药物制剂货架时间的确定;多肽类药物的分析手段;多肽类药物的控释研究;多肽的非注射途径给药研究。最后还提出了多肽类药物制剂研究的展望。关键词　多肽　药物制剂　稳定性　控制释放　非注射途径给药随着生物技术的发展,多肽作为药物在临床上的应用越来越广泛,相应的制剂学研究也日益受到重视。与传统的小分子有机药物相比,多肽具有稳定性差,体内半衰期短和不易通过生物膜等特点。本文从稳定性、缓释系统、非注射途径给药三方面对多肽类药物制剂的研究概况进行介绍。 1　多肽的稳定性研究 1.1　引起多肽不稳定的原因[1～3] (1)脱酰胺反应　在脱酰胺反应中, Asn/Gln残基水解形成Asp/Glu。非酶催化的脱酰胺反应与环境条件和多肽的结构有关。提高pH值、升高温度都将有利于脱酰胺反应的进行。在-Asn-Gly-结构中的酰胺基团更易水解,位于分子表面的酰胺基团也比分子内部的酰胺基团易水解。 (2)氧化　多肽溶液易氧化的主要原因有两种,一是溶液中有过氧化物的污染,二是多肽的自发氧化。在所有的氨基酸残基中, Met、Cys和H is、Trp、Ty r等最易氧化。氧分压、温度和缓冲溶液对氧化也都有影响。 (3)水解　多肽中的肽键易水解断裂。由Asp参与形成的肽键比其它肽键更易断裂,尤其是Asp-Pro和Asp-Gly肽键。 (4)形成错误的二硫键　二硫键之间或二硫键与巯基之间发生交换可形成错误的二硫键,导致三级结构改变和活性丧失。 (5)消旋　除Gly外,所有氨基酸残基的α碳原子都是手性的,易在碱催化下发生消旋反应。其中Asp残基最易发生消旋反应。 (6)β-消除　β-消除是指氨基酸残基中β碳原子上基团的消除。Cys、Ser、Th r、Phe、Ty r等残基都可通过β-消除降解。在碱性p H 下易发生β-消除,温度和金属离子对其也有影响。 (7)变性、吸附、聚集或沉淀　变性一般都与三级结构以及二级结构的破坏有关。在变性状态,多肽往往更易发生化学反应,活性难以恢复。在多肽变性过程中,首先形成中间体。通常中间体的溶解度低,易于聚集,形成聚集体,进而形成肉眼可见的沉淀。蛋白质的表面吸附是其贮存、使用过程中遇到的另一个令人头痛的问题,如r IL-2在进行灌注时会吸附在管道表面,造成活性损失[4]。 1.2　提高多肽稳定性的途径[1,3] (1)定点突变　通过基因工程手段替换引起多肽不稳定的残基或引入能增加多肽稳 16 药　学　进　展 1998年　22卷　第1期军事医学科学院青年科研基金资助项目

合成多肽药物药学研究技术指导原则

附件三合成多肽药物药学研究技术指导原则

二、合成多肽药物药学研究的基本考虑合成多肽药物药学研究的主要内容、研究思路、研究方法及一般性的技术要求与其他类型的化学药物基本一致。但是，由于多肽药物的特点，在进行药学研究时还应注意考虑以下问题。 1、关于多肽（原料药）合成工艺选择的考虑多肽的化学合成是有机合成的一个非常特殊的分支，目前主要有液相合成和固相合成两种方法。液相合成是经典的多肽合成方法，一般采用逐步合成或片段缩合方法。逐步合成法通常从链的C'末端氨基酸开始，向不断增加的氨基酸组分中反复添加单个α-氨基保护的氨基酸。片段缩合一般先将目标序列合理分割为片段，再逐步合成各个片段，最后按序列要求将各个片段进行缩合。液相合成的优点是每步中间产物都可以纯化、可以获得中间产物的理化常数、可以随意进行非氨基酸修饰、可以避免氨基酸缺失，缺点是较为费时、费力等。固相合成是将目标肽的第一个氨基酸的羧基以共价键的形式与固相载体(树脂)相连,再以这一氨基酸的氨基为合成起点,使其与相邻氨基酸（氨基保护）的羧基发生酰化反应,形成肽键。然后让包含有这两个氨基酸的树脂肽的氨基脱保护后与下一个氨基酸的羧基反应,不断重复这一过程,直至目标肽形成为止。其优点是简化了每步反应的后处理操作，避免因手工操作和物料转移而产生的损失，产率较高且能够实现自动化等；其缺点是每步中间产物不可以纯化，必须采用较大的氨基酸过量投料，粗品纯度不如液相合成物，必需通过可靠的分离手段进行纯化等。液相合成和固相合成各有优缺点，应根据合成的实际需要选择适合的工艺。一般而言，液相合成法较适于合成短肽；固相合成法

多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展天烽

多肽、蛋白质类药物缓释剂型的研究进展作者：文章来源：点击数：3201 更新时间：2004-7-13 随着生物技术的高速发展，多肽、蛋白质类药物不断涌现。目前已有35种重要治疗药物上市，生物技术与生物制药企业的发展也日益全球化。生物技术药物研究的重点是应用重组技术开发可应用于临床的多肽、蛋白、酶、激素、疫苗、细胞生长因子及单克隆抗体等。据＇s 报道，目前已有723种生物技术药物正在接受审评(包括Ⅰ～Ⅲ期临床及评估)，700种药物处于早期研究阶段(研究与临床前)，还有200种以上药物已进入最后批准阶段(Ⅲ期临床与评估)［1］。生物技术药物的基本剂型是冻干剂。常规制剂尽管其疗效早为临床所证实，但由于半衰期短，需要长期频繁注射给药，从患者的心理与经济负担角度看，这些都是难以接受的问题。为此，各国学者主要从两方面着手研究开发方便合理的给药途径和新制剂：①埋植剂和缓释注射剂。 ②非注射剂型，如呼吸道吸入、直肠给药、鼻腔、口服和透皮给药等［2］。缓释生物技术药物的注射制剂，是很有应用前景的新剂型，有一些品种如能缓释1至3个月的黄体生成素释放激素()类似物微球注射剂已经上市［3］，本文着重介绍这类制剂。 1多肽、蛋白质药物缓释制剂的主要类型多肽、蛋白质药物缓释制剂的研究与开发，从发展过程及剂型看，主要分埋植剂和微球注射剂两类。 1.1埋植剂() 1.1.1细棒型埋植剂［4］埋植剂外形为一空心微型细棒，一头封闭，另一头开口，棒材为聚四氟乙烯等非生物降解聚合物。腔内灌入药物与硅胶(,聚二甲基硅氧烷)混合物。埋植剂埋入人体皮下，药物通过硅胶基质开口处缓慢释放。美国内科医生手册()上收载了商品名为?的埋植剂，药物为左旋-18乙基炔诺酮，用于计划生育。该制剂每根直径 2.4 ，长34 ，医生通过手术将6根细棒状物埋植在患者上臂内侧，药物可在体内按零级模式释药达5年，药物释完后再经手术取出。 1.1.2微型渗透泵埋植剂美国公司20世纪70年代开发了外形像胶囊的埋植剂，该制剂埋植于皮下或其它部分，体液可渗透过外壳，溶解夹层电解层，使体积膨胀的夹层压向塑性内腔，促使药物溶液从开口定速释放。有不少生物大分子药物，如胰岛素、肝素、神经生长因子等作为模型药物的动物体内外研究报道［5］。埋植剂对需要长期用药的慢性患者的治疗具有积极的意义，但它存在以下缺陷：①必须经手术途径植入。②制剂骨架材料为非生物降解聚合物，释药结束后还需经手术取出。③制剂在局部组织有刺激与不适感。 1.1.3可注射的埋植剂可生物降解聚合物作为埋植型或注射型缓释制剂骨架是近20年来国内外学者大力研究的方向，这类聚合物包括两大类：①天然聚合物，如明胶、葡聚糖、白蛋白、甲壳素等。②合成聚合物，如聚乳酸、聚丙交酯、聚乳酸-羟乙酸()、聚丙交酯乙交酯()、聚己内酯、聚羟丁酸等。近年合成聚合物尤为人们重视，于20世纪70年代起即用作外科缝线及体内埋植材料，如人工关节、护板、螺栓等。聚合物在体内可逐渐

长效多肽药物的研究

长效多肽药物研究进展王秀贞 1,2 　吴　军 13 　孟宪军 2 (1军事医学科学院生物工程研究所　北京　100071 2沈阳农业大学食品科学院　沈阳　110161) 摘要　重组蛋白药物在体内存留时间的长短,极大地影响到药物的使用剂量和治疗效果。防止多肽在体内迅速降解、延长半衰期成为蛋白质工程药物改造的重要课题之一。经过许多学者多年来的不懈研究,不少长效多肽药物已经上市,还有一些正在进行临床研究。综述了几种多肽药物常用的长效改造方法如化学修饰、基因融合、点突变以及药物制剂释放系统的改造。关键词　多肽药物　半衰期收稿日期:2003203221　修回日期:20032082223通讯作者,电子信箱:wqmxjr @s https://www.wendangku.net/doc/b011750742.html, 生物技术的发展极大地促进了多肽、蛋白药物的研制开发,目前已有40种以上重要的治疗药物上市,720多种生物技术药物正进行Ⅰ～Ⅲ期临床试验或接受FDA 审评,其中200种以上的药物进入最后的批准阶段(Ⅲ期临床与FDA 评估)。多肽因子、蛋白药物主要通过降解、排泄、以及受体介导的内吞等作用在体内被清除。其中分子量小于20kDa 的多肽因子在代谢过程中易由肾小球滤过;通过肾小管时多肽因子又被其中的蛋白酶部分降解并从尿中排出,因而半衰期短。为维持一定的疗效需要大剂量反复用药,长期的频繁注射不仅增加了病人的痛苦而且易引发一系列副反应。近几年各国学者主要从化学修饰、基因融合、点突变以及制剂改造等方面着手进行长效多肽药物的研究。 1　化学修饰化学修饰是延长蛋白药物半衰期的一个有效途径,其中应用最为广泛的修饰剂是单甲氧基聚乙烯二醇(methoxypoly ethylene glycol ,mPEG ),其次是多糖类如葡聚糖、聚蔗糖、淀粉等;同源蛋白质、人工合成多肽类如白蛋白、聚丙氨酸等;长链脂肪酸类以及聚烯属烃基化合物、聚酸酐等[1] 。PEG 是惰性、两亲、不带电荷的柔性聚合物,分子量随聚合程度而变化(1～50kDa ),有线性和支链两种构型,其中线性单甲氧基聚乙烯醇(mPEG )已经FDA 批准作为许多药物的安全载体。mPEG 通过共价键与蛋白质连接,对蛋白表面氨基进行修饰以有效地改变多肽、蛋白药物在体内的分布和药物学特性。目前mPEG 修饰已应用于40多种不同蛋白的修饰如猪血清白蛋白(BS A )、粒细胞集落刺激因子(G 2CSF )、白介素22(I L 22)等。PEG 修饰后血浆半衰期一般可延长几倍至几十倍甚至是上百倍(表1),但大部分蛋白的免疫原性也有所降低,而蛋白的生物活性也有不同程度降低。这可能是由于PEG 大分子在蛋白分子周围形成一层外壳阻碍了免疫细胞与蛋白的接触保护了蛋白,掩盖了蛋白酶识别位点避免蛋白酶降解的发生,但同时也使蛋白的活性位点受到影响。中国药科大学田泓等[2] 用聚乙二醇修饰干扰素α2的研究表明活性损失与修饰率有关,修饰率保持在30%以内时生物活性保持较好M otoo Y amasaki 等[3] 在PEG 修饰重组人粒细胞集落刺激因子(rhG 2CSF )中发现修饰位点的多少(即1分子rhG 2CSF 与几分子PEG 结合)对半衰期的延长方面并无多大影响,但修饰位点少活性损失就相对少一些;为保持蛋白的生物活性,采取位点特异性修饰即将蛋白功能结构域中易与PEG 结合的氨基酸残基换成功能相似不干扰蛋白与PEG 结合的氨基酸残基如赖氨酸替换成精氨酸[4] 。PEG 修饰应用十分广泛,它对酶、多肽、受体、抗体片断等均能实现偶联以延长半衰期,抗体药物是继疫苗之后的第二大生物技术药物产业,但是异体抗体容易产生免疫识别而被清除,经PEG 修饰后就可得到明显改善[5] ,从而为抗体更广泛地应用于疾病的治疗提供了基础。随着研究的不断深入,不少PEG 修饰蛋白药物已经上市或者进入临床(表2)。第23卷第10期中　国　生　物　工　程　杂　志 CHI NA BI OTECH NO LOGY 2003年10月

多肽类药物的开发、应用及发展前景

多肽类药物的开发、应用及发展前景摘要: 本文从多肽类药物的简介与分类,和对多肽类药物开发的技术研究和给药途径,以及对多肽类药物的研究前景等方面,对多肽类药物有了综合性的认识。阐述了多肽类药物在国内和国际上的巨大前景以及对研究现代疾病的预防和治疗发挥着至关重要的作用。关键字：多肽类药物研发技术与方向给药途径前景与展望 Polypeptide drugs development, application and development prospects Abstract: This article from the introduction and classification of polypeptide drugs, and for peptide drug delivery system for research and development of technology, and the study of peptide drugs prospects, etc., for a comprehensive understanding of peptide drugs. Polypeptide drugs in the huge prospects as well as to the research on domestic and international modern disease plays an important role in the prevention and treatment keyword：polypeptide drugs research and development Technology and the direction Delivery way prospects and look ahead 一、多肽的简介：多肽是α－氨基酸以肽链连接在一起而形成的化合物，它也是水解的中间产物。由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫做二肽，同理类推还有三肽、四肽、五肽等。通常由10~100氨基酸分子脱水缩合而成的化合物叫多肽。它们的分子量低于10，000Da（Dalton道尔顿），能透过半透膜，不被三氯乙酸及硫酸铵所沉淀。[1] 百度百科“多肽”。也可把由2~10个氨基酸组成的肽称为寡肽（小分子肽）；10~50个氨基酸组成的肽称为多肽；由50个以上的氨基酸组成的肽就称为。[2]《生物化学教程》高等教育出版社王镜岩等主编分子式：[3]《多肽药物研究于开发》人民卫生出版社厉保秋主编二、多肽类药物的特点多肽类药物是指用于预防、治疗和诊断的多肽类物质生物药物[4]《蛋白药物的制备与展望》张政朴等编著许多活性多肽都是由无性的前体，经过酶的加工剪切转化而来的，它们中间许多有共同的来源，相似的结构，甚至还保留着若干彼此所特有的生物活性。研究活性多肽结构与功能的关系及活性之间结构的异同与其活性的关系，将有助于设计和研制新的活性多肽药物。国内外一些临床上确有疗效的组织提取剂，其有效成分有的还不十分清楚，从活性肽或细胞生长调节因子的角度去研究他们的物质基础和作用机制，预计可获得一定成效。三、多肽类药物的分类

合成多肽药物药学研究技术指导原则

指导原则编号：【H 】G P H 11 - 1 合成多肽药物药学研究技术指导原则二00七年九月

蛋白多肽类药物药代动力学分析方法研究进展

蛋白多肽类药物药代动力学分析方法研究进展作者：张琪王广基摘要通过查阅近期国内外有关文献10余篇，综述了现代分析方法在蛋白多肽类药物代谢动力学研究中的应用，重点介绍了生物检定法、同位素标记法、免疫学、色谱等方法的原理、特点、及发展状况。关键词蛋白质；多肽；药物动力学；生物检定法；同位素标记法；免疫学；色谱文章编号：1005-8915(2000)02-0126-03 The Progress of the Analysis Method of Protein Polypeptide Drug Pharmac okinetics Zhang Qi Wang Guangji (Center of Pharmacokinetics, China Pharmaceutical University,Nanjing 210009) Abstract A review of application of modern analysis methods in studying the pha rmacokinetics of protein polypeptide drug is presented with 16 references. The paper emphasizes the principle, characteristic, and progress of bioassay, radioi odination, immunoassay, and chromatography. Key Words Protein, Polypeptide, Pharmacokinetics, Bioassay, Rad ioiodination, Immunoassay, Chromatography 在国家确定的发展高新技术计划中，生物技术产品一直作为优先开发的领域之一。蛋白多肽类药物在实现产品的产业化过程中，受到诸多因素的制约，其中药物动力学的研究面临着更高的要求。其主要原因是蛋白多肽类药物的结构特殊、用药量很小、生物体内有大量相似物质的干扰，这一切都使得该类药的分析方法不同于传统药物，大大增加了检测的难度。本文就目前进行该类药药物代谢动力学过程中所使用或发展中的几种分析方法做一概述。 1蛋白多肽类药物的分析方法 1.1生物检定法由于蛋白多肽类药物多为有生物活性的物质,且生物活性不仅取决于药物的一级结构，

多肽类药物

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多肽类药物多肽和蛋白质类生物药物按药物的结构分类可分为:氨基酸及其衍生物类药物、多肽和蛋白质类药物、酶和辅酶类药物、核酸及其降解物和衍生物类药物、糖类药物、脂类药物、细胞生长因子和生物制品类药物。结构分析多肽的定性至少应包括氨基酸分析、序列分析及质谱分析。纯肽的氨基酸分析可提供该多肽的氨基酸组成和数量。序列分析则提供氨基酸残基的精确排列顺序。基于多种技术的质谱，如快原子轰击、电喷雾、激光解吸, 经常用于提供多肽的相对分子量及其序列信息。肽谱是蛋白质或多肽通过酶解得到的肽片段经分离和分析所得到的“指纹图谱”。当多肽含有２０个以上的氨基酸残基时, 肽谱分析对多肽结构研究和特性鉴别具有重要意义。 2. １氨基酸分析用于氨基酸分析的水解方法主要是酸水解, 同时辅以碱水解。酸水解中使用最广泛的是盐酸（一般浓度为6ｍo l?L )。多肽于110 ℃真空或充氮的安瓿瓶内水解10~ 24 h, 然后除去盐酸。水解过程中氨基酸遭破坏的程度与保温时间有线性关系，因此该氨基酸在多肽中的真实含量可通过以不同的保温时间对相应时间的样品中该氨基酸的含量作图，用外推法求出。高氨基酸分析仪的使用使氨基酸的分析越来越准确, 如W aｔers 公司的氨基酸分析系统的检出限已达100 fmｏl。 2. 2 序列分析氨基酸测序主要为化学法, 酶法也有一定的意义。化学法以Edman 降解法最为经典, 它对所有氨基酸残基具有普适性和近乎定量的高产率, 是近50年N 2端顺序分析技术的基础。

2020年多肽类药物及高端制剂研发中心项目可行性研究报告

2020年多肽类药物及高端制剂研发中心项目可行性研究报告 2020年6月

目录一、项目概况 (3) 二、项目建设的必要性 (3) 1、大力推进多肽类药物及高端制剂的研发和商业化进程，符合国家相关产业政策 (3) 2、加大研发创新力度是公司提升市场竞争力、增强可持续发展能力的根本途径 (4) 三、项目建设的可行性 (5) 1、公司打造了覆盖全产业链的技术创新平台，并建立了先进的研发管理体系和技术创新体制 (5) 2、公司组建了一支行业领先的研发团队，主要核心技术人员拥有强大的研发实力、深厚的研发积累和丰富的国内外制药公司研发经验 (6) 四、项目主要研发内容与方向 (6) 1、多肽原料药工艺研究 (7) 2、质量研究 (7) 3、高端制剂研发 (7) 4、多肽类创新药研发 (7) 五、项目投资概算 (8) 六、项目建设进度计划 (8) 七、项目环保情况 (9)

一、项目概况项目拟在公司生产基地新建一座三层建筑物，并购置国内外先进的研发设备及仪器，配套建设满足研发所需要的相关设施，作为公司多肽类药物及高端制剂的研发中心。二、项目建设的必要性 1、大力推进多肽类药物及高端制剂的研发和商业化进程，符合国家相关产业政策目前，我国医药行业大而不强，“多小散乱差”的局面仍然存在，药品质量差异较大，高质量药品市场主要被国外原研药占领，部分原研药价格虚高，广大人民群众对高质量仿制药的需求与现行药品可及性和可负担性相比还有一定差距。加快药品的高质量仿制具有降低医疗支出，提高药品可及性，提升医疗服务水平等重要经济和社会效益，为此，国家制订了一系列的产业政策支持和鼓励仿制药行业发展。2016年11月，国务院发布《“十三五”国家战略性新兴产业发展规划》，提出：支持生物类似药规模化发展，开展专利到期药物大品种研发和生产。2018年，国务院办公厅发布了《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》（国办发[2018]20号），提出：促进仿制药研发，提升仿制药质量疗效，提高药品供应保障能力，更好地满足临床用药及公共卫生安全需求，并提出及时将仿制药纳入采购目录，将与原研药质量和疗效一致的仿制药纳入与原研药可相互替代药品目录等相

(完整版)表皮生长因子类药物近期研究概况及展望

表皮生长因子类药物近期研究概况及展望 1 表皮生长因子作用及特点表皮生长因子系列主要包括表皮生长因子（EGF）、胰岛素生长因子（IGF-1）、碱性纤维原细胞生长因子（bFGF）、酸性纤维原细胞生长因子（aFGF）。其有滋润皮肤，消除皱纹，修复创伤，预防色斑等作用，另外对于人体骨骼系统、血液、呼吸、分泌、生殖、免疫和神经系统均都有很好的调节作用。但表皮生长因子作为蛋白质多肽类药物，存在分子量大，难以透过皮肤角质层，稳定性差，半衰期短，对温度、PH等外界环境敏感等缺点。 2 表皮生长因子类国内外研究概况 2.1国内市售生长因子类产品概况目前，国内市售的生长因子及其衍生物剂型均为外用制剂，包括溶液剂、冻干粉、凝胶剂、滴眼液等。具体如下注射用鼠神经生长因子、冻干鼠表皮生长因子、重组人表皮生长因子衍生物滴眼液、重组人表皮生长因子凝胶、重组人表皮生长因子滴眼液、重组牛碱性成纤维细胞生长因子凝胶、外用重组人碱性成纤维细胞生长因子、外用重组人表皮生长因子衍生物、外用重组人表皮生长因子、外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子、重组牛碱性成纤维细胞生长因子眼用凝胶、重组牛碱性成纤维细胞生长因子外用溶液、重组牛碱性成纤维细胞生长因子滴眼液、外用重组牛碱性成纤维细胞生长因子(融合蛋白)、外用冻干重组人酸性成纤维细胞生长因子等。 2.2表皮生长因子传统剂型研制及应用概况由上海大江集团股份有限公司制药公司于2002年研制了外用冻干重组人表皮生长因子，并申报国家一类新药。2003年由上海信谊药业有限公司研制出了重组人表皮生长因子喷雾剂的制备方法。2009年由河北东方康星生物制药有限公司研制了外用冻干鼠皮生长因子。2009年由第四军医大学研制出了一种多肽、蛋白类药物口腔黏膜吸收剂型的组方及制备方法。有关生长因子溶液剂、乳膏剂、凝胶剂临床应用及其与其他药物连用治疗皮肤创伤等报道较多，暂不详述。中国人民解放军军事医学科学院陆兵选取重组人表皮生长因子为模型药物，研究了其稳定性，并将其分别制备成亲水性凝胶剂及W/O型乳膏剂，工艺简单，质量可靠，使用方便。此外重组人表皮生长因子滴眼液也有见报道。

多肽类药物个人见解

多肽类药物氨基酸是蛋白质的基本单位，两个以上的氨基酸缩合形成肽链(polypeptide chain)。蛋白质是机体内最重要的一类生物大分子，目前被广泛地作为药物用于疾病的治疗。但是，蛋白质类药物也有缺点，如分子量大、制备困难、存在抗原性、体内易降解等。令人惊喜的是，人们发现某些分子量较小的多肽同样具有类似蛋白质的活性，且功能更显著。随着对这类生物活性多肽的进一步研究，已为新药的研制和开发提供了一个新的途径。从生物学角度看，多肽和蛋白质的区别只是前者结构小一些，后者结构大一些。在人的生命活动中，蛋白质不断分解变化，蛋白质分解后形成多肽，多肽聚合又形成蛋白质。在人体中，多肽是涉及各种细胞功能的生物活性物质，几乎所有的细胞都能合成多肽，所有细胞又受多肽调节。生命科学之所以将目光投向多肽，原因恰恰在于多肽在人体内担当的这种独特的生理和生化反应的信使角色。蛋白质和多肽之间在分子量上并无明确的区分，习惯上将胰岛素(51个氨基酸组成，分子量5733)视为多肽和蛋白质的界限。也有人将分子量小于104(或2×104)的氨基酸链称为多肽。目前生物医学在人体中已发现了1000多种具有活性的多肽，仅脑中就存在近40种，它们在生物体内的浓度很低，血液中一般仅有10-12～10-9mol/L，但生理活性很强，在神经、内分泌、生殖、消化、生长等系统中发挥着不可或缺的生理调节作用。人们比较熟悉的有谷胱甘肽(3肽)、催产素(9肽)、加压素(9肽)、脑啡肽(5肽)、β-内啡肽(31肽)、P物质(10肽)等。作为药用的肽，通常是由几个到二十几个氨基酸组成的比较短的多肽。开发和发展内源性活性物质作为治疗疾病的药物具有重要的实用价值，因为它是最符合人体生物学调节规律的治疗手段，可以避免许多其他类型药物给人体带来的不良反应。目前，全世界已经应用于临床的多肽类药物约有几十种，包括人们熟知的胰岛素、胸腺肽、抗艾滋病新药T20以及肽类激素等。近几年蛋白质/多肽类药物市场的发展速度惊人，年增长率达24%，与增长率仅为9%的总体医药市场相比，该领域令人注目。鉴于多肽生物活性高，一些肽在人的生长发育、细胞分化、大脑活动、肿瘤病变、免疫防御、生殖控制、抗衰防老及分子进化等方面又具有极其特殊的功能，多肽类药物的研发自然成为近年生命科学的一大热门领域。 1. 多肽药物的优势多肽药物是近年来世界新药研究开发的热点，也是我国生物医药研究的重点方向之一。与传统药物相比，多肽药物具有以下明显的优势：

多肽药物研究进展_孙立春

多肽药物研究进展孙立春＊COY David H （美国杜兰大学医学院多肽药物研发中心 New Orleans, LA 70112-2699）摘要人体内存在各种各样的天然多肽，它们参与调控各种生理功能，在临床应用上具有非常重要的开发价值。目前全球药物市场上有60～70个多肽药物，更多的多肽药物处在各级临床试验、临床前试验和实验室研究阶段。很多多肽药物以G蛋白偶联受体为靶点。传统的化学合成也仍然是开发多肽药物最主要的手段。然而，我们在多肽药物开发方面仍面临各种挑战，不仅要解决传统问题如不稳定，易降解，难穿越细胞膜，而且也要进一步降低生产成本，完善大批量生产工艺技术。尤其是多肽药物的口服生物利用度问题，一直是我们面临的最大的挑战和决定市场的关键因素。随着在现代技术及其它方面不断取得进展，多肽药物将具有更加广阔的前景。在新一代受体靶向药物研究中，多肽更被作为一种有效的药物载体，通过细胞表面受体将药物传递到特定细胞，达到提高特异性，减少副作用的目的。关键词多肽 GPCR家族受体中图分类号：R97 文献标识码：C 文章编号：1006-1533(2014)05-0055-06 The development in peptide-based drugs SUN Lichun*, COY David H (Department of Medicine, Peptide Research Laboratories, Tulane Health Sciences Center, New Orleans, LA 70112-2699, USA) ABSTRACT Peptide drugs display such multiple and unique advantages as ready synthesis, quick optimization, fewer immune responses, less toxic side effects and rapid clearance. Significant progress has been made in this field. Currently, there are 60~70 peptide drugs in the global market, with many more under clinical and pre-clinical studies. Many of them are short, synthetic and long-acting peptides and mainly target G protein-coupled receptors (GPCRs). These peptide drugs are mainly applied in treating cancers, cardiovascular diseases and metabolic disorders. However, such disadvantages as easy degradation, poor oral bioavailability and poor permeability hamper the clinical applications of these peptide drugs and limit their commercial markets. Despite of these challenges, it is believed that there is a promising future in peptide-based drug development due to the advances in peptide-associated technologies. In particular, it is a potential and critical approach for using peptides as drug delivery vehicles. KEy wORDS peptide; GPCR; receptor 随着以小分子化学药物的开发越来越难，人们把注意力越来越多地投向其他方面如多肽药物、抗体药物和蛋白质药物。人体内存在着许多天然多肽，它们参与调控各种生理功能, 因而在临床应用上具有非常重要的开发价值。近年来，多肽药物的开发越来越受到重视，相关药物市场也不断扩大。 1 多肽药物的特点多肽一般是指一种所含氨基酸数量在50到100以内的小分子蛋白。与小分子化合物类相比，多肽为大分子，而与大分子蛋白或抗体相比，多肽仍是小分子。多肽易于合成改造和优化组合，能很快确定其药用价值。由于本身的特性，多肽从临床试验到FDA批准所需时间也比小分子药物时间短很多（大约平均为10年）。而多肽通过临床试验的机率比小分子化合物要高两倍[1-3]。多肽的特定优点使其在药物开发中表现出特定的优势和拥有临床应用价值。更具体而言，与小分子化合物相比，多肽半衰期一般很短，不稳定，在体内容易被快速降解，多肽制剂需要低温保存，但是，通过改造修饰或者与其他材料组成稳定的复合物，可提高稳定性。相对大分子蛋白或抗体类，多肽在常温下却更稳定，用量更少，单位活性也更 *通讯作者：孙立春。E-mail: lsun@https://www.wendangku.net/doc/b011750742.html,