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肌苷对帕金森病小鼠模型的神经保护作用

#研究原著#文章编号:100022790(2005)022*******

肌苷对帕金森病小鼠模型的神经保护作用

姚庆和,高国栋 (第四军医大学唐都医院神经外科,陕西西安710038)

收稿日期:2004203210; 修回日期:2004206216

作者简介:姚庆和(19732),男(汉族),河南省洛阳市人.硕士生(导师高国栋)1Tel 1(029)83377735 Em ail 1nsurgerx @f m mu 1edu 1cn

Inosi ne is neuroprective aga i nst MPTP 2i nduced Park i nson p s d isease i n C 57BL m ice

Y A O Q ing 2H e ,G A O Guo 2Dong

Depart m ent of Neurosurgery ,Tangdu H ospita ,l F o urth M ilita ry M ed i ca lUn i versity ,X i p an 710038,China

=Ab stra ct >A I M:To s t udy the ne urop ro te c ti ve e ff e c ts o f i n 2os i n e on 12m e thyl 242phe nyl 21,2,3,62te tra hydrop yr i di ne (MP TP )2i nduce d P a rk i nson p s d i se a se (P D)i n C 57BL m i c e.M ETHOD S :The PD m ode l s w e re for m e d w it h i n tra pe r i to 2ne a l i n j e c ti ons o fMP TP.I nos i ne wa s a dm i n i s te re d i n tra pe r 2itone a ll y to m i ce 30m i n p ri o r to MP TP.The e ff e c t s o f i no 2s i ne a nd MP TP on the be ha v i o ra l e xh i b iti on ,the nu m be r o f dopam i ne (DA)ne urons i n the s ubs ta n ti a ni g ra and t he de ns ity o f t yros i n e hydroxyl a se 2m i m uno re a c ti ve (TH 2ir )ne rve fi be rs i n t he s tr i a tum,a nd t he l e ve lo f DA i n the s tri a 2tu m we re s tudi e d by be ha v i ora l t e s ,t m i m unoh i s tochem i ca l a na l ys i s a nd fl u o rospe c tropho t om e try .RE SULT S :The sco re s o f l ocom o ti on ,R o t a rod a nd sw m i t e s t de c re a se d by a bou t 45%a nd 43%a nd 22%,re spe c ti ve l y .The num be r o f DA ne urons i n the subs tan ti a ni g ra de c li ne d b y a bout 58%,the de ns it y o f TH 2ir ne rve fi be rs a l so de c re a se d ,a nd t he l e ve l o f DA i n t he s tri a tum de c li ned by abou t 88%.I nos i ne,g i ve n p ri or t o MP TP,a tt e nua t e d t he e ff e c ts o fMP TP.The sco re s o f l ocom o ti on ,R o t a rod and sw m i te s t de c li ned on l y by a bout 5%a nd 11%a nd 12%,re spe c ti ve l y ,t he num be r o f DA ne u rons i n the s ubs ta n ti a ni g ra de c l i ne d by on l y a bout 43%a nd t he l e ve l o f DA i n t he s tri a tum de c li ne d on l y by a 2bou t 71%.CONC LUS ION :Ino s i ne i s ne urop re c ti ve a ga i n s t MP TP 2i nd uce d l e s i o ns i n C 57B L m i ce.=K ey word s >i nos i ne;12Me t hy l 242phe ny 21,2,3,62te tra hyd ro 2

pyr i d i ne;P a rki nson d i se a se;ne a ra p ro t e c ti ve a 2ge n ts ;m i ce =摘要>目的:观察肌苷对MPTP 致帕金森病(PD)小鼠模型的神经保护作用.方法:用MPTP 建立C57BL 小鼠PD 模型,在MPTP 前给予肌苷,通过行为学检测(自主活动计数、R otarod 检测、游泳实验)、免疫组织化学和荧光分光光度法,观察肌苷对PD 小鼠模型的行为学表现、黑质多巴胺(DA)神经元和纹状体酪氨酸羟化酶免疫反应阳性(T H 2ir)神经纤维

以及纹状体D A 水平的影响.结果:给予M PTP 后,小鼠行为

学计数降低,自主活动计数、Rotaro d 检测、游泳实验分别降低约45%、43%和22%,黑质DA 神经元数目减少约58%,纹状体TH 2ir 神经纤维密度减低,纹状体DA 水平明显降低约88%,提前给予肌苷后降低程度减轻,自主活动计数、Rotarod 检测、游泳实验降低程度分别约为5%、11%和12%,黑质DA 神经元数目减少约43%,纹状体D A 水平降低约71%,两组相比有显著性差异(P <0101).结论:肌苷对M PTP 所致的C57BL 小鼠的神经损伤具有保护作用.=关键词>肌苷;12甲基242苯基21,2,3,62四氢吡啶;帕金森病;

神经保护药;小鼠

=中图号>R65111 =文献标识码>A

0 引言

帕金森病(Park i n son p s disease ,PD )是一种临床常见的神经系统退变性疾病,是中老年人常见的致残疾患之一.目前所知,其主要是由于黑质多巴胺(Dopa 2m i n e ,D A )能神经元坏死、凋亡,细胞数目减少,使黑质-纹状体通路DA 释放减少,出现多巴胺2乙酰胆碱失衡,患者出现静止性震颤、肌张力增高、运动减少等一系列症状,严重影响患者的生活质量.研究显示PD 的发病与遗传和环境等多种因素相关,12甲基242苯基21、2、3、62四氢吡啶(12m et h yl 242phenyl 21,2,3,62tetrahydropyri d i n e ,MPTP)可以导致人类及灵长类、小鼠等多种动物产生PD 样症状,为PD 研究提供了新的途径.肌苷(inosi n e ,I N O )是腺嘌呤核苷和核苷酸代谢的中间产物之一,临床上长期作为能量营养剂用于多种疾病如肝脏和心血管疾病的辅助治疗.近期研究发现,肌苷在神经系统的损伤与修复中也具有重要的营养和保护作用.本研究利用常用的MPTP 致C57BL 小鼠PD 模型,探讨肌苷在PD 中的神经保护作用.

1 材料和方法

111 动物和分组 8wk 龄雄性C57BL 小鼠(第四军医大学实验动物中心提供),体质量25~27g ,安静环境饲养,自由取食饮水,人工昼夜节律(12~12h).将动物随机分为3组:生理盐水组(Sa li n e 组);MPTP 组;肌苷+MPTP 组(I N O +MPTP 组),每组10只.第1~3日I NO+MPTP 组给予肌苷60mg /kg i p 1次/d ,Saline 组、MPTP 组给予等量生理盐水ip 1次/d ,第4~10日I N O +MPTP 组给予肌苷60mg /kg i p ,30m in 后MPTP 30mg /kg ip 1次/d ,MPTP 组给予等量生理

盐水ip30m i n后MPTP30mg/kg i p1次/d,Sali n e组给予等量生理盐水ip1次/d.

112试剂和仪器MPTP,I N O和DA标准品为Sig2 ma公司产品,小鼠抗酪氨酸羟化酶(T H)单克隆抗体,生物素化兔抗小鼠二抗,ABC试剂盒为Calbio2 che m公司产品,其余试剂为国产分析纯.用0101 mol/L盐酸将D A配制成100mg/L,保存于0~2e,使用前用0101mol/L盐酸稀释配制成标准应用液2 mg/L.酸化正丁醇:100mL正丁醇中加入01085mL 浓盐酸;1/15mol/L磷酸盐缓冲液(p H712): KH2PO40135g和N a2H PO4#12H2O1145g溶于9715mL去离子水中,用10mol/L N a O H或H3PO4调至p H712,最后定容到100mL;011mol/L碘试剂: K I1g溶于重蒸馏水后加入I20125g,再加重蒸馏水至20mL,贮于棕色瓶中,避光保存;碱性亚硫酸钠: 0125g亚硫酸钠(N a2S O3)溶于5mol/L Na OH9mL 中,再加水1mL混匀,临用前配制;011mol/L EDT A 溶液(pH710):EDT A22N a.2H2O01371g溶于915 mL乙酸钠(1mol/L)中,用10mol/L N a O H调p H 710,最后用乙酸钠(1mol/L)溶液加到10mL,贮存于冰箱备用.UGO BASI L E7750型Rotarod仪,岛津RF25000荧光分光光度仪.

113行为学检测在停药后第3日,进行下述行为学检测.

11311自主活动计数参照Ka wa iH[1]的测试方法,自制30c m@30c m@15c m的有机玻璃盒,底部刻出6c m@6c m的格子,在安静、光线较暗的环境中检测.小鼠适应环境10m i n后,计数5m in内小鼠移动的格子数,连续测5次取平均值.

11312Rotarod检测Rotarod实验需要动物在滚轴上保持平衡并连续运动,是广泛采用的检测运动协调性的实验.滚轴直径6c m,转速20r/m i n,连续测20次取平均值.

11313游泳实验参照Donnan G A[2]的测试方法,将受试小鼠放入一个20c m@30c m@20c m规格的有机玻璃水箱中,水深10c m,水温为22~25e.评分标准如下:在1m i n内能连续不断游泳者记310分;大部分时间游泳仅偶尔漂浮者记215分;漂浮时间占整个受试时间50%以上者记210分;偶尔游泳者记115分;偶尔用后肢游动并漂浮在水箱一边者记110分.检测5次取平均值.

114黑质及纹状体免疫组织化学检测行为学检测后,每组取5只小鼠行黑质及纹状体免疫组织化学检测.5g/L戊巴比妥钠1mL腹腔麻醉后,开胸经主动脉先以9g/L生理盐水15mL冲洗血液,再用含40 g/L多聚甲醛的011mol/L的磷酸缓冲液(PBS,p H 712)100mL先快后慢灌注固定1h1灌毕立即取脑,在含300g/L蔗糖的PBS内过夜(4e)至组织沉底.参考小鼠脑图谱,在恒冷箱(-22e)行中脑黑质和纹状体冠状切片,片厚30L m,收集于0101mol/L磷酸盐缓冲液(PBS,p H712)内.免疫组织化学染色步骤如下:3mL/L过氧化氢甲醇溶液(300mL过氧化氢1mL+甲醇80mL+PBS19mL)30m in,3g/L T ri2 ton X2100的PBS30m i n,浸入小鼠抗T H单克隆抗体(1B3000)孵育48h(4e),浸入生物素化兔抗小鼠二抗(1B500)孵育2h(室温),浸入ABC复合物(1B500)孵育2h(室温),蒸馏水快速冲洗后硫酸镍胺加强D AB蓝色反应法显色20~30m in,当阳性产物呈深蓝色而背底清晰时蒸馏水冲洗3次终止显色.以上步骤每步后均需0101mol/L PBS清洗3次,每次10m i n.其中一抗用含10mL/L小牛血清和3g/L 的T riton X2100的PBS稀释,二抗和ABC复合物用PBS稀释.贴片,脱水,透明,中性树胶封片.每只小鼠黑质取头端、中部、尾端切片3张,取大脑脚中点上方区域,在200@高倍镜下计数T H免疫反应阳性(T H2 ir)神经元个数,取平均数.

115纹状体DA水平检测在行为学检测后,每组取5只行纹状体D A水平荧光分光光度法检测.将小鼠迅速断头、取脑,放入预冷的生理盐水中,去除脑膜和血液,滤纸吸干水分,在冰皿上剥离纹状体,称质量后置于含有少量冰冷的酸化正丁醇的匀浆器中,在冰水浴中制成匀浆,转移至具塞刻度离心管内,并用酸化正丁醇补充至3mL,按以下步骤测D A浓度:匀浆液振荡1m i n,离心(2500r/m in)5m i n,上清液115 mL+1/15mol/L磷酸盐缓冲液(pH712)115mL,振荡1m i n,离心5m i n,水相015mL+EDT A溶液014 mL混合,加碘试剂012mL混合、静置,准确反应2 m i n,加碱性亚硫酸钠015mL混合、静置,准确反应2 m i n,加6mol/L乙酸016mL,沸水浴20m i n,冷却后检测荧光强度(波长:激发光320nm,发射光370 nm).每批实验均需空白管和标准管.空白管:取0101mol/L盐酸012mL,用酸化正丁醇补充至3mL,其余操作同样品管.标准管:取标准应用液012mL,用酸化正丁醇补充至3mL,其余操作同样品管.

统计学处理:实验结果采用x?s表示,SPSS1010统计软件行单因素方差分析和S NK2q组间两两比较,P<0105为有统计学意义.

2结果

211小鼠给予M PTP后的一般表现小鼠在给予MPTP后3~5m in,出现震颤、运动减少、弓背、后肢张开、步态不稳、竖尾、竖毛等改变,个别出现癫痫样发作,约30~60m i n后上述症状逐渐减轻,24h后基本恢复正常,但随着给药次数的增加,急性反应表现反倒减轻,但24h后其运动减少、肢体僵硬、步态不稳、反应迟缓的表现越来越明显.

212行为学检测结果见Tab1,MPTP组出现小鼠行为学计数降低,自主活动计数、Rotarod检测、游泳

实验分别降低约45%、43%和22%,提前给予肌苷的I N O +MPTP 组降低程度减轻,自主活动计数、Rotarod 检测、游泳实验降低程度分别约为5%、11%和12%,与MPTP 组相比,自主活动计数和Rotarod 检测(P <0101)以及游泳实验(P <0105)具有显著性差异.

表1 MPTP 和肌苷对小鼠行为学的影响

Tab 1 Effect ofMPTP and i nosi ne on behavi ora l exhi b iti on of PD m i ce (n =10,x ?s )

G roup Loco m otion Rotarod Swi m Saline

135112?1511017189?21322118?0120M PTP 74104?15135b 10112?1165b 1169?0123b I

N O+M P TP 128162?11162

15192?1182

1192?0122

P <0101vs s ali ne ,c

P <0105,d

P <0101vs MPTP .Loco m otion :Th e numb er of areas that t he m i ce a mbu lated i n 5m i n;Rot arod:The ti m e t hat t he m i ce con ti nu ed on rod (S);S w i m :Th e score of s w i m m i ng m ove m ent

P <0101vs s ali ne ;

P <0101vs MPTP .

F i g 1 Nu mber of T H 2ir neuro ns i n the substanti a nigra of m i ce

treated by sa li ne or MPTP or I NO +MPTP group(n =5,x ?s )图1 Sa line ,MPTP 和I NO +M PTP 组小鼠的黑质T H 2ir 神经

元数目

Sali n e :A ,B ;M P TP :C ,D ;I NO+MPTP :E ,F ;T H 2ir n euron s i n the s ub st anti a n i gra :A ,C ,E;TH 2i r nerve fi b ers i n t h e stri at um :B ,D ,F. ABC , @100

F ig 2 T H 2i r neuro ns in the s ubstanti a n i gra and T H 2ir ne rve fi bers i n the striatu m of the m i ce treated by sa li ne orM PTP or I NO+M PTP 图2 Sali ne 组、M PTP 组和I NO+M PTP 组小鼠的黑质TH 2ir 神经元及纹状体T H 2ir 神经纤维

213 黑质及纹状体免疫组织化学检测结果见F i g

1,2.MPTP 组与Sa li n e 组相比,黑质T H 2ir 神经元数目明显减少约58%,残留神经元皱缩,突起减少或消失,纹状体T H 2ir 神经纤维密度减低,提前给予肌苷后黑质T H 2ir 神经元数目减少约43%,与MPTP 组相比有显著性差异(P <0101).

214 纹状体DA 水平检测结果见Fig 3.MPTP 组与Sa li n e 组相比,纹状体D A 水平明显降低约88%,而I N O +MPTP 组提前给予肌苷后降低程度约为71%,与MPTP 组相比有显著性差异(P <01

01).

P <0101vs sali ne ;

P <0101vs MPTP .

F ig 3 Leve l of DA i n the striatu m of m ice treated by sali ne or M PTP or I NO+MPTP(n =5,x ?s)

图3 Sali ne ,MPTP 和I NO+MPTP 组小鼠的纹状体DA 水平

3 讨论

MPTP 的神经毒性作用发现于20世纪80年代,它能导致人类及多种动物出现PD 样症状.MPTP 进入细胞内以后,被位于线粒体外膜的单胺氧化酶B 催

化生成甲基-苯基吡啶离子(MPP +

),释放到细胞外间隙,被临近的DA 能神经元轴突末梢通过突触前膜D A 转运体摄取,并逆向运输至神经元胞体,被线粒体主动摄取而浓集,特异性抑制氧化呼吸链复合体I 和电子传递,减少ATP 生成,造成D A 能神经元ATP 耗竭,并且通过促进反应氧族和过量一氧化氮的生成而发挥毒性作用,对D A 能神经元造成选择性的损伤而出现坏死和凋亡.MPTP 的神经毒性作用已在多种动物中得到证实,包括灵长类、小鼠、大鼠、猫、猪和金鱼等.在接受MPTP 的小鼠和灵长类脑内黑质D A 能神经元大量死亡,纹状体T H 阳性纤维大量丧失,纹状体D A 及其代谢产物D OPAC 、HVA 水平均明显降低,也有黑质纹状体小胶质细胞和星形细胞的增生和蓝斑、下丘脑等区的损伤,与PD 患者的改变基本相同.MPTP 对C57BL 小鼠作用明确,是目前最常用的PD 动物模型之一.

肌苷是临床常用的能量营养剂,在体内肌苷的生成有两条途径:腺嘌呤核苷酸在腺苷酸酶的催化下生成腺苷,腺苷在腺苷脱氨酶作用下生成肌苷;或者腺嘌呤核苷酸在嘌呤脱氨酶催化下生成次黄嘌呤核苷酸,再经核苷酸酶去磷酸并加一分子水后生成肌苷.肌苷的分解则通过核苷磷酸化酶生成次黄嘌呤和1-磷酸核糖,次黄嘌呤在黄嘌呤氧化酶催化下经黄嘌呤生成代谢终产物尿酸.1-磷酸核糖在磷酸核糖变位酶的作用下转变为5-磷酸核糖,其在磷酸核糖焦磷酸合成酶催化下生成磷酸核糖焦磷酸(PRPP),PRPP 参加嘌呤核苷酸的从头合成途径;次黄嘌呤则与PRPP 生成次黄嘌呤核苷酸,参加嘌呤核苷酸的补救合成途径.生成52磷酸核糖后,还可以通过磷酸戊糖通路在无氧糖酵解时产生ATP(3分子肌苷可产生8个分子的ATP),由此肌苷可以参加ATP 的生成和其他腺嘌呤核苷酸的代谢过程.

研究发现,肌苷不仅仅增加ATP 生成,参加能量代谢,而且在神经系统的损伤和修复中也具有重要的营养和调节作用.L itskyML 等使用鱼藤酮抑制呼吸链,对培养的鼠胚脊髓细胞进行损伤,当给予肌苷后发现明显提高神经元的存活率和正常形态细胞比例,并表现

出浓度依赖性[3]

.肌苷对硫酸锌诱导的体外培养PC12细胞的损伤也可以增加细胞存活率,维持细胞正常形

态,具有直接的保护作用[4]

.除了对神经元的直接保护作用之外,肌苷还可以促进神经突起的生长,恢复神经突触的功能.Beno w itz LI 等人发现肌苷可促进体外培养的金鱼和幼鼠视网膜神经节细胞轴突的生长,伴有促进轴突再生相关基因如生长相关蛋白G AP 243,E5872

Ag ,Neurolin ,细胞黏附分子L1和T A 21的表达[5,6]

.在体内实验中,将成年大鼠锥体交叉平面以上的一侧皮质脊髓束切断,于对侧大脑皮质感觉运动区用微泵将肌苷持续注入,结果发现未损伤侧皮质锥体细胞的轴突侧支大量出芽,并生长到损伤侧已溃变的颈髓白质中,形成新的突触和神经通路,免疫组织化学证明损伤区有大量的G AP 243蛋白表达[7]

.同样,在阻断一侧大脑中动脉的大鼠半侧脑皮层缺血模型,通过微泵将肌苷持续注入枕大池或者侧脑室,结果发现与Sa li n e 组相比,虽然梗死区域大小无差别,但未损伤侧皮质红核束和皮质脊髓束均有明显的再生轴突侧支生长进入损伤侧,伴有高水平的G AP 243蛋白表达,同时观察到大

鼠瘫痪侧上肢运动功能有明显恢复[8]

.最近研究表明,在成年大鼠视神经横断以及移植自体外周神经,给予ip 肌苷,则轴突切断的视网膜神经节细胞存活数增加,以及在移植的外周神经内出现明显增加的视网膜神经

节细胞再生轴突[9,10]

本研究结果显示,肌苷对MPTP 致帕金森病小鼠模型也具有神经保护作用.肌苷的作用可能通过以下

机制:1增加ATP 的生成,减轻MPTP 抑制线粒体呼吸链后造成的能量耗竭,提高黑质DA 神经元存活率;o肌苷可能通过抑制核蛋白聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)从而减少受损细胞内ATP 的消耗,防止能量耗竭,同时PARP 的活性被肌苷抑制后还可阻止一氧化氮合酶的作用过程,减少一氧化氮合成,结果使过亚硝酸盐生成减少,保护细胞的膜性结构,减

轻MPTP 的神经毒性[4]

;?肌苷可以升高神经元内Bc l 22水平,而Bc l 22可抑制MPTP 诱导的神经元凋

亡,阻止细胞的坏死过程[4]

.?肌苷降解形成尿酸,而尿酸可以保护神经元防止缺氧损伤,清除过亚硝酸

盐和氧自由基[11,12]

;?肌苷可以通过细胞膜易化扩散进入神经元内,促进神经细胞突起的生长,恢复损伤的突触功能,可能的机制包括激活胞内的蛋白激酶N ;催化生成c A MP ,c A MP 作为第二信使参与神经突起的生长;抑制多种抑制性因子,如激动G i 蛋白的髓鞘相关糖蛋白等,从而促进细胞突起的生长,保留残

存神经元的突触功能[4,5]

.本研究中提前给予肌苷后,MPTP 对C57BL 小鼠黑质DA 能神经元的损伤减轻,纹状体的T H 2ir 神经纤维得以保存,纹状体DA 浓度降低程度减轻,是行为学检测反映的PD 症状较轻的病理基础.通过本研究证实了肌苷对MPTP 致帕金森病小鼠模型的神经保护作用,为肌苷应用于帕金森病的预防提供了实验依据,为进一步深入研究神经组织保护机制和治疗帕金森病奠定了基础.=参考文献>

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编辑王小仲

收稿日期:2004206218; 修回日期:2004210215

作者简介:郭效东(19702),男(汉族),河南省平舆县人.主治医师,硕士生(导师高国栋).T e.l (029)83377736 Em ai.l GXD749@sohu .com

#经验交流# 文章编号:100022790(2005)022*******

支气管败血鲍特氏菌致肾脓肿1例

郭效东,高国栋,赵振伟,秦怀洲,李立宏,李维新,曲友直,邓剑平 (第四军医大学唐都医院神经外科,陕西

西安710038)

=关键词>支气管败血杆菌;脑外伤;肾脓肿=中图号>R 692 =文献标识码>B

1 病例报告患者,男,49岁,因头部撞地后意识障碍进行性加重6h 入唐都医院神经外科,临床症状:呕吐频繁,躁动不安,深昏迷,呼吸困难,右侧瞳孔散大,对光反射消失,双侧巴氏征(+),双肺布满湿性罗音.CT 示右额颞部硬膜外血肿、中线左移215c m.急诊开颅清除血肿及气管切开.术后意识障碍渐好转,但第10日开始持续高热,呼吸道分泌物多,痰培养见支气管败血杆菌生长.多次尿检均未见明显异常.血常规:W BC 1916@109/L ,中性0199,淋巴0101,核左移.反复动脉血培养均为阴性.按肺部感染给予抗炎及雾化吸入等治疗,肺部

感染得到控制,但仍发热.术后28d 发现患者左腹部一压痛包块,B 超提示左肾体积增大,内有液性暗区.肾穿刺放出灰白色粘稠无臭味脓液约2500mL ,细菌培养为支气管败血杆菌.引流5d 后体温便恢复正常,后行左肾切开造瘘术并置造瘘管引流,2mo 后痊愈.

2 讨论支气管败血鲍特氏菌俗称支气管败血杆菌,为革兰氏阴性球杆菌,主要是动物的致病菌,能从动物的呼吸道中分离出来.经常与患病的兔、豚鼠、猫、狗接触的人,可引起呼吸道感染,但致泌尿系感染的病例尚未见报道.本患者肾脓肿病源菌是支气管败血杆菌,其寄生于支气管,因此推断病源菌是通过血源性感染这条途径到达肾脏,形成脓肿.其原因可能是吸痰时损伤了气管黏膜,细菌经破口进入血液,流经肾脏形成肾脓肿.通过救治该患者,我们有几点体会:1昏迷患者的主要并发症有肺部感染、泌尿系感染、褥疮等,当出现持续高热,白细胞升高,核左移等中毒症状时,不能只满足于上述几条诊断,要全面体检,综合分析,明确发热原因,以免误诊、漏诊;o气管切开的患者要保持呼吸道畅通,加强气管切开护理及熟练掌握吸痰技巧.调整负压吸引压力在0102~0104kP a 以下,动作要轻柔,避免损伤气管黏膜而导致肺部致病菌血源性转移至其他器官;?尿检正常时不能完全排除肾积脓的可能.当有肾结石或输尿管结石致肾积水时,易并发肾积脓或肾盏积脓,由于发生了梗阻,脓细胞不能随尿液流入膀胱,故尿检是阴性的.

编辑王小仲

帕金森病模型研究进展

万方数据

帕金森病模型研究进展作者：邓兴力，刘如恩，雷德强，冯忠堂， DENG Xing-li， LIU Ru-en， LEI De-qiang，FENG Zhong-tang 作者单位：邓兴力,冯忠堂,DENG Xing-li,FENG Zhong-tang(昆明医学院第一附属医院神经外科,昆明,650032)，刘如恩,LIU Ru-en(中日友好医院神经外科,北京,100029)，雷德强,LEI De- qiang(华中科技大学同济医学院附属协和医院神经外科,武汉,430022) 刊名：中国比较医学杂志英文刊名：CHINESE JOURNAL OF COMPARATIVE MEDICINE 年，卷(期)：2008,18(7) 被引用次数：1次参考文献(24条) 1.Jackson-Lewis V;Smeyne BJ MPTP and SNpc DA neuronal vulnerability:role of dopamine,superoxide and nitric oxide in neurotoxicity[外文期刊] 2005(03) 2.Fernagut PO;Chesselet MF Alpha-synuclein and transgenic mouse models[外文期刊] 2004(02) 3.Whitworth AJ;Wes PD;Pallanck LJ Drosophila models pioneer a new approach to drug discovery for Parkinson's disease[外文期刊] 2006(3-4) 4.Fahn S;Sulzer D Neurodegeneration and neuroprotection in Parkinson disease 2004(01) 5.Kitamura Y;Kakimura J;Taniguchi T Protective effect of talipexole on MPTP treated planarian,a unique parkinsonian worm model[外文期刊] 1998(01) 6.Watanabe Y;Himeda T;Araki T Mechanisms of MPTP toxicity and their implications for therapy of Parkinson's disease 2005(01) https://www.wendangku.net/doc/b515154608.html,ngston JW;Ballard P;Tetrud JW Chronic parkinsonism in humans due to a product of meperidine-analog synthesis[外文期刊] 1983(4587) 8.Litvan I;Halliday G;Hallett M The etiopathogenesis of Parkinson disease and suggestions for future research[期刊论文]-Journal of Neuropathology and Experimental Neurology 2007(04) 9.Lester J;Otero-Siliceo E Parkinson's disease and genetics 2006(05) 10.Logroscino G The role of early life environmental risk factors in Parkinson disease:what is the evidence[外文期刊] 2005(09) 11.Allam MF;Del Castillo AS;Navajas RF Parkinson's disease risk factors:genetic,environmental,or both[外文期刊] 2005(02) 12.Fornai F;Lenzi P;Gesi M Recent knowledge on molecular components of Lewy bodies discloses future therapeutic strategies in Parkinson's disease[外文期刊] 2003(03) 13.Saunders-Pullman R Estrogens and Parkinson disease:neuroprotective,symptomatic,neither,or both 2003(01) 14.Jellinger KA Recent developments in the pathology of Parkinson's disease 2002(62) 15.Burn DJ Parkinson's disease dementia:what's in a Lewy body 2006(70) 16.Hurley MJ;Jenner P What has been learnt from study of dopamine receptors in Parkinson's disease 2006(03) 17.Vernier P;Moret F;Callier S The degeneration of dopamine neurons in Parkinson's disease:insights from embryology and evolution of the mesostriatocortical system[外文期刊] 2004(dec)

补益肝肾汤治疗帕金森病患者的效果及对其自主神经功能紊乱及睡眠

补益肝肾汤治疗帕金森病患者的效果及对其自主神经功能紊乱及睡眠障碍的影响评价发表时间：2018-05-28T11:46:12.107Z 来源：《中国误诊学杂志》2018年第8期作者：李军 [导读] 帕金森病是一种自主神经退行性疾病，此病随着年龄的增加发病率逐渐升高，好发人群为60岁以上的老年人。常德市第四人民医院神经内科 415001 摘要：目的分析补益肝肾汤治疗帕金森病患者的效果及对其自主神经功能紊乱及睡眠障碍的影响，评价补益肝肾汤的临床应用意义以供参考。方法选择110例于我院2015年3月-2017年3月进行治疗的帕金森病患者作为本次实验对象，随机将其分为两组各55例，对照组采取常规左旋多巴进行治疗，实验组联合补益肝肾汤治疗，比较治疗前后SPOCA-AUT（自主精神症状量表）以及睡眠质量等。结果经过治疗后实验组体温调节、排尿、性功能评分及总评分改善明显，且优于对照组（P<0.05），实验组患者睡眠质量改善程度优于对照组。结论对于帕金森症患者的治疗，采用左旋多巴+自拟补益肝肾汤进行治疗能够明显改善患者病情，疗效确切值得推广。关键词：帕金森病；补益肝肾汤；自主神经功能紊乱；睡眠质量；临床疗效帕金森病是一种自主神经退行性疾病，此病随着年龄的增加发病率逐渐升高，好发人群为60岁以上的老年人。患者的临床表现为肢体强直、动作迟缓、吐字不清、静止性震颤、步态改变、睡眠障碍、记忆力减退等，给患者的生活造成极大影响。为分析补益肝肾汤治疗帕金森病患者的效果及对其自主神经功能紊乱及睡眠障碍的影响，选取我院神经内科收治的110例帕金森患者进行研究，将本次研究结果详细做报告如下。 1.资料与方法 1.1一般资料选择110例于我院2015年3月-2017年3月进行治疗的帕金森病患者作为本次实验对象进行研究，所有患者符合纳入标准和排除标准。对照组：年龄60～69岁，平均年龄为（63.47±2.06）岁；病程3个月～8.20年；平均时间为（3.90±0.35）年；疾病分级：2级15例，2.5级20例，3级12例，4级8例；其中男性患者27例，女性患者28例。实验组：年龄61～70岁，平均年龄为（63.85±2.10）岁；病程3个月～8.30年；平均时间为（3.86±0.31）年；疾病分级：2级16例，2.5级20例，3级12例，4级7例；其中男性患者26例，女性患者29例。将两组患者的一般资料（性别、年龄、病程、疾病分级等）进行统计学处理，结果P>0.05认为差异无意义，即认为组间具有良好的可比性，可进行对比研究。 1.2纳入标准和排除标准纳入标准：（1）所有患者入院后确诊为帕金森病，符合中医老年震颤症诊断和疗效评定标准，患者临床表现为自主神经功能障碍（2）患者除帕金森病外无其他严重的神经系统疾病（3）自愿入组并签署同意书。排除标准：（1）患有严重的心、肾等功能障碍、自身免疫病、高血压、糖尿病等（2）妊娠期、哺乳期妇女（3）患有严重的精神障碍、智力障碍或拒绝入组等。 1.3治疗方法对照组患者给予左旋多巴治疗：于饭后口服左旋多巴（上海福达制药有限公司生产，国药准字H31020888）初始剂量为1片/ 次/250mg，3次/d，根据患者个人情况逐日增加给药剂量。实验组患者给予自拟补益肝肾汤+左旋多巴进行治疗：川芎、当归、黄芪、天麻、芍药、白术、威灵仙各10g+生地黄、熟地黄各20g+防风、荆芥各6g+全蝎3g+2000ml水煎至400ml，患者分两次早晚服用，左旋多巴用法用量对照组完全相同。 1.4评价指标连续治疗半年，记录两组患者治疗前后SPOCA-AUT（自主精神症状量表）、睡眠质量情况。 1.5数据处理以下所有研究数据均采用SPSS17.0软件进行处理，计数资料以t检验，计量资料以X2检验，若p＜0.05认为差异有意义。 2.结果 2.1 SPOCA-AUT，具体数据详见表1。经过治疗后两组患者睡眠质量均有一定的改善，实验组患者睡眠质量改善效果更明显（P<0.05）。 3.讨论帕金森症近年来发病率逐渐升高，目前临床上对此病的发病机制尚在研究中，认为此疾病的发生发展可能与环境因素、遗传因素、年龄因素等有一定的关系[1]。帕金森病患者由于脑神经元的坏死等使神经系统发生退行性改变，从而使患者出现一系列临床症状，如智力减退、运动迟缓和肌肉僵直等，临床上常规采用左旋多巴等药物进行治疗，但治疗效果并不理想[2]。有研究显示多数帕金森症患者均存在肝肾亏损情况，认为此疾病与肝肾功能失调有一定的关系[3]。自拟补益肝肾汤是由川芎、当归、黄芪、天麻、芍药、白术、威灵仙、生地

帕金森病模型

帕金森病模型对帕金森病发病机制及治疗方法的研究依赖于成功的帕金森病模型的建立。采用的模型如下：利血平模型利血平能不可逆地封闭单胺类物质的运输，影响细胞内囊泡的单胺再循环，故而于世纪年代被用于制作大鼠模型。当喷齿类动物注射利血平后，由于囊泡内摄取的多巴胺、轻色胺和去甲肾上腺被封闭，在胞质内被降解，快速降低单胺水平，导致肌肉僵硬等的症状。甲基苯丙胺模型与利血平一样，甲基苯丙胺作用于多巴胺神经末梢，使多巴胺水平明显下降，而对黑质多巴胺能神经元胞体的影响很小。有报道称对多巴胺能神经元的毒性作用由过氧化亚確酸盐的产生介导，这种毒性作用能够被抗氧化剂所阻断。该模型的不足主要是没有出现组织病理学改变。轻多巴胺模型轻多巴胺，不能透过血脑屏障，只有直接脑内给药才能造成中枢神经系统多巴胺能神经元损伤。注入黑质区内的能选择性引起多巴胺能神经元的死亡。注入纹状体内的先被神经末梢摄取，再通过逆轴突转运至黑质的细胞体，也引起多巴胺能神经元的死亡。但此过程呈慢性渐进性改变，类似人体内的病程可用以建立早、中期模型。鱼藤酮模型天然有机杀虫剂鱼藤酮容易透过血脑屏障，能抑制线粒体呼吸链复合物的活性，选择性引起黑质和纹状体多巴胺能神经元变性死亡。根据等的方法制备鱼藤酮大鼠昆明理工大学博士学位论文模型，将渗透微菜埋于大鼠背部皮下，再从其下颂角静脉插管与微栗相连，每日灌注鱼藤酮，连用周，大歲表现为身体屈曲，运动减少，有时伴有强直，震颤和自发的旋转行为。百草枯模型百草枯，是一种除草剂，其结构与的活性代谢物相似，被认为是可能的危险因素。可以速度缓慢地穿过血脑屏障。小鼠注射后引起黑质和纹状体多巴胺能神经元的减少，继而出现随意运动的减少。模型能通过血脑屏障，在星形胶质细胞中单胺氧化酶的作用下转变为它的活性形式，被多巴胺转运体摄人多巴胺能神经元，从而特异性地对多巴胺能神经元产生毒性作用。的毒性作用被认为是抑制线粒体复合物的活性产生氧化应激的作用机制说明线粒体功能障碍在典型发病中起重要作用。此外，导致的产生，而是引起多巴胺能神经元凋亡的原因之一。损毁模型是研究使用最普遍的动物模型。通常经皮下、腹腔、静脉或肌内注射给药。除以上模型外，还有基因敲除模型、转基因模型、免疫损伤模型、拟胆碱药物模型和机械损伤模型等。目前还没有一种完全符合理想标准的模型，但总的来说，小鼠模型是目前最为重要、应用最广的动物模型。如何在动物、药物和给药方法等选择中找到较适合的结合点，较全面地反映病因及发病机理、病理特点，是建立好的动物模型的关

帕金森病动物模型具体方法及步骤

帕金森病动物模型具体方法及步骤原型物种人来源MPTP 模式动物品系SPF级Balb/C小鼠，健康，雄性，4~6W，体重为 18g~20g。实验分组实验分六组：正常对照组、模型组、阳性药组、受试药组三个剂量组。实验周期4-6 weeks 建模方法模型建模方法：腹腔注射MPTP 20mg／kg／d，连续注射14天。对照组使用等体积生理盐水进行腹腔注射，操作及注意事项相同。MPTP给药结束后，模型建立成功。药物给以相应的药物处理；正常组、PD模型组使用等体积PBS进行腹腔注射，操作及注意事项相同。应用疾病模型 1.转棒实验：使用小鼠转棒仪检测小鼠的运动协调能力。将小鼠置于直径为3cm的旋转杆上，转速调整为30r/min，每次同时测定5只小鼠，每个隔室中1只。记录小鼠从转棒开始转动至掉落转棒所经历的时间，测定时间为 1min，每次中间休息1min，连续5 次，记录1min 内掉落次数。 2.旷场实验：即自发活动，是检测MPTP损伤后少动的常用指标。

旷场实验所用实验箱为尺寸：500×500×300mm旷场，周壁的颜色为黑色，旷场底面被平均分为16个4×4 个小方格。正上方架摄像头，视野覆盖整个旷场。将动物放置在正中央格，同时进行摄像和计时，时间为5 min。通过计算机示踪分析系统来分析动物在一定时间内的活动状态。实验室保持安静，室温为20 ℃左右，光线充足。观察指标：方格间穿行次数（动物的四肢从一个格进入另一个格为穿行一次）、直立次数（动物双前肢同时离地，或者双前肢放在墙壁上算作直立一次）、中央格停留时间、穿过中央格的次数。 3.爬杆实验：是评价小鼠运动协调能力的经典方法。通过记录小鼠由杆的顶端往下爬到底部（双前爪着地）所需时间，比较其运动能力。本实验将小鼠放置于一个木制的粗糙的小球上，其下端接有一个表面粗糙、截面为圆形的木棒，木棒下端放置于鼠笼里，当小鼠头朝下方从木球爬至木棒上，用秒表记录此刻的时间为A，当其爬至木棒最下端时，记录此刻的时间为B，那么小鼠爬完整个木棒所用的时间为C，C=A-B，每只小鼠测试俩次，将俩次爬杆的平均时间作为统计指标。 1.脑组织尼氏体染色取各组小鼠脑组织，经固定液固定、石蜡包埋、切片后，进行尼氏小体染色。观察各组动物脑组织中尼氏小体的数量。 2. 免疫组化检测脑黑质TH表达取各组小鼠脑组织切片，修片至脑黑质部位，进行免疫组化染色酪氨酸羟化酶

帕金森病的最新国内外研究进展

应羞笠螳垒盎痘数量堑国内窆Ｅ盈窒迸基筮！塑帕金森病的最新国内外研究进展卢芳刘树民杨婷婷（黑龙江中医药大学中医药研究院，黑龙江哈尔滨１５００４０）［关键词】发病机制；临床治疗；帕金森病［中图分类号】Ｒ７４２．５［文献标识码）Ａ［文章编号］１００５－９２０２（２００９）０９?１１７１．，０４帕金森病（ＰＤ）是一种以黑质纹状体通路的退变为主要特征的神经系统变性疾病。其基本病理特征是黑质致密区多巴胺（ＤＡ）神经元变性伴胞浆内嗜酸性包涵体即Ｌｅｗｙ小体形成，导致黑质纹状体通路破坏及尾状核、壳核中ＤＡ含量减少。该病典型临床症状为静止震颤、肌肉僵直、运动迟缓和姿势反射受损。ＰＤ病情呈进行性加重，严重限制病人的活动能力及影响病人的生活质量，如果不进行积极有效的治疗，病人生存期明显缩短，晚期因长期卧床而死于肺炎和尿路感染等并发症。目前ＰＤ的发病机制尚未明确，已有研究表明与遗传、环境因素、感染、衰老、氧化应激、过多的自由基形成及神经生长因子缺乏等有关，是多种机制协同作用的结果…。ＰＤ至今仍无有效的治疗措施。１ＰＤ的发病机制１．１ＤＡ、乙酰胆碱（ＡＣｈ）等神经递质失衡学说ＤＡ为纹状体内的抑制性递质，ＡＣｈ为兴奋性递质，正常时两者处于动态平衡状态。患ＰＤ时，黑质的ＤＡ神经元变性、脱落及黑质－纹状体系统神经通路的神经纤维变性，导致ＤＡ显著减少，而ＡＣｈ含量却无明显变化，ＤＡ的抑制作用降低，ＡＣｈ的兴奋作用相对增强，两者动态平衡受到破坏，从而出现ＰＤ的症状Ｂ’。１．２线粒体功能障碍ＰＤ患者普遍存在着线粒体复合物Ｉ活性下降，活性氧（ＲＯＳ）生成增加。线粒体上的质子泵功能下降，膜电压降低和渗透性通道开放，从而触发凋亡过程。线粒体复合物Ｉ缺失可导致氧化应激和增加神经元对兴奋性毒性死亡的易感性ｐｏ。１．３氧化应激与脑内其他部位相比，黑质致密部暴露于较高水平的氧化应激状态，原冈有：①ＤＡ的代谢过程中产生大量的自由基；②ＤＡ自身氧化形成的神经黑色索中含大量的铁离子，这种还原型铁离子可与ＤＡ代谢中产生的过氧化氢反应生成高度毒性的羟自由基，进而导致脂质过氧化，黑质神经元凋亡。正常情况下，ＤＡ毒性产生的过氧化氧被还原璎谷胱甘肽清除，故不会造成危害。但在ＰＤ病人残存的ＤＡ神经元中，可基金项目：教育部２００６年度“春晖计划”科研合作项目；黑龙江省杰出青年科学基金项目（ＪＣ２００７０５）；黑龙江省教育厅海外学人科研资助项目（１１５３ｈ１８）通讯作者：刘树民（１９６３．），男，博士，教授．博士生导师，主要从事中药临床药效物质基础研究及中药药性理论研究。第一作者：卢芳（１９７９一），女，博士，主要从事中药临床药效物质基础研究及中药药性理论研究。?１１７ｌ? 能因代偿作用，使得ＤＡ的毒性加速，或单胺氧化酶（ＭＡＯ）一Ｂ（降解ＤＡ生成Ｈ：０２）活性增高，或还原型谷胱甘肽缺乏，导致Ｈ：０：不能有效清除，并与还原型铁离子通过Ｆｅｎｔｏｎ反应，生成高度毒性的羟自由基。氧化应激与线粒体功能障碍互为因果，恶性循环。氧化应激产生的大量自由基可损伤线粒体复合物Ｉ。另一方面，线粒体复合物Ｉ的抑制导致更多自由基的生成。这构成了目前ＰＤ发病机制中最为多数学者认同的学说。１．４谷氨酸的毒性作用在ＰＤ中，谷氨酸的神经毒性作用机制如下：①亲离子型谷氨酸受体中的Ｎ?甲基一Ｄ一天冬氨酸（ＮＭＤＡ）型受体受谷氨酸激活后，导致大量的细胞外ｃａ＋内流，胞内Ｃａ＋大量增加，激活Ｃａ＋依赖性蛋白酶，导致神经元坏死和／或凋亡。②谷氨酸可激发线粒体自由基的生成，引起线粒体功能障碍，这种毒性作用与ＮＭＤＡ受体无关。谷氨酸的神经毒性作用与ＰＤ发生之间的关系渐被重视。目前应用ＮＭＤＡ受体拮抗剂和谷氨酸释放抑制剂治疗ＰＤ也是ＰＤ研究的热点之一［”。１．５免疫炎性机制已有多项研究认为免疫炎性机制可能参与了ＰＤ神经变性的发病过程。临床发现ＰＤ患者血液和脑脊液中淋巴细胞数目增多，其脑脊液可引起体外培养的ＤＡ能神经元的死亡，同时患者体内免疫球蛋白复合物、细鲺因子和Ｃ一反应蛋白等多项指标发生改变。因此，目前免疫炎症机制已成为ＰＤ发病机制研究的又一热点…。１．６细胞凋亡学说神经递质、自由基、化学毒物、营养缺乏、物理性损害等都能诱发细胞凋亡。导致ＰＤ患者黑质细胞凋亡的可能原因：①线粒体功能缺陷与氧化应激；②细胞色素Ｃ：细胞色素ｃ在细胞凋亡的启动中作为凋亡起始因子，起着重要作用；③凋亡诱导因子：它是一种５７ｋＤ的双功能黄索蛋白，除具有电子供体／受体功能外，还可独立作用于核染色质，具有促凋亡作用。④金属离子：研究显示中脑黑质含色素的神经元具有蓄积金属元素的特性，此部位多种金属元素的蓄积已被证实有促黑质细胞凋亡的作用，有锰离子、ｃａ“、铁离子、镁离子等。（ＤＣａｓｐａｓｅ：它是一种天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶，已经证实Ｃａｓｐａｓｅ的激活都发生在细胞凋亡之前，属于凋亡起始因子。被活化的Ｃａｓｐａｓｅ蛋白酶激活后通过级联反应激活下游的Ｃａｓｐａｓｅ效应分子，最后水解一系列底物，造成ＤＮＡ降解，进入细胞凋亡的最终通路。⑥受细胞内多种基因调节物影响．主要是ｂｃｌ－２家族（Ｃ—ｍｙｅ，Ｃ—ｌｏｓ，Ｃ－ｊｕｎ，ＩＣＥ，ｐ５３，Ｆａｓ等）ｔ５，６］。１．７转运体失调学说转运体失调学说能解释ＤＡ能神经元选择性缺失的机制。对ＤＡ毒性作用机制的研究以及能产生万方数据

补益肝肾方对治疗帕金森病自主神经功能障碍的临床观察

补益肝肾方对治疗帕金森病自主神经功能障碍的临床观察目的本次实验课题主要探讨补益肝肾方治疗帕金森病患者自主神经功能障碍的临床效果。方法本次研究范围限定在我院2015年1月～2017年3月收治的108例帕金森病自主神经功能障碍患者，随机分为观察组和对照组，对照组患者采用多巴制剂进行治疗，观察组在对照组的基础上采用补益肝肾方进行治疗，对两组患者治疗前、治疗3个月、6个月的帕金森病自主神经症状量表（SPOCA-AUT）、统一帕金森病评分量表（UPDRS）评分情况进行对比分析。结果观察组患者治疗后SPOCA-AUT各评分优于对照组（P＜0.05）；观察组患者治疗后UPDRS各评分优于对照组（P＜0.05）。结论对帕金森病自主神经功能障碍患者在西医治疗的基础上采用补益肝肾方进行治疗能够有效调节精神系统功能紊乱，值得推广。标签：补益肝肾方；帕金森病；自主神经功能障碍本次择取我院108例帕金森病自主神经功能障碍患者进行研究，现报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料本次研究范围限定在我院2015年1月～2017年3月收治的108例帕金森病自主神经功能障碍患者，按照随机数字的分组方式分为观察组和对照组各54例。男65例，女43例，年龄54～79岁，平均年龄（66.2±6.96）岁，平均病程（4.2±1.56）年。两组患者一般资料差异无统计学意义（P>0.05）。 1.2 方法对照组：给予患者多巴制剂进行治疗，初次使用的剂量为250 mg/次，一日三次，在饭后进行服用，观察患者使用药物后的耐受情况，根据患者的实际情况能够适当的增加用药剂量在125～750 mg之间，患者最大使用剂量为2 g/次，一日不能超过6 g。观察组：给予患者多巴制剂+补益肝肾方进行治疗，补益肝肾方配方为：当归10 g、川芎10 g、芍药10 g、黄芪10 g、防风6 g、全蝎3 g、熟地黄20 g、生地黄20 g、天麻10 g、白术10 g、秦艽10 g、肉苁蓉10 g、威灵仙10 g、荆芥6 g；结合500 mL水进行水煎，一天一剂，一日服用两次。全部患者均治疗6个月。 1.3 观察指标

2016中国帕金森病的诊断标准(2016版)

中国帕金森病的诊断标准（2016版）中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组中国医师协会神经内科医师分会帕金森病及运动障碍专业委员会帕金森病（Parkinson's disease）是一种常见的神经系统退行性疾病，在我国65岁以上人群的患病率为1700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会带来沉重的负担。该病的主要病理改变为黑质致密部多巴胺能神经元丢失和路易小体形成，其主要生化改变为纹状体区多巴胺递质降低，临床症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍的运动症状及嗅觉减退、快动眼期睡眠行为异常、便秘和抑郁等非运动症状。近10年来，国内外对帕金森病的病理和病理生理、临床表现、诊断技术等方面有了更深入、全面的认识。为了更好地规范我国临床医师对帕金森病的诊断和鉴别诊断，我们在英国UK脑库帕金森病临床诊断标准的基础上，参考了国际运动障碍学会（MDS）2015年推出的帕金森病临床诊断新标准，结合我国的实际，对我国2006年版的帕金森病诊断标准进行了更新。一、帕金森综合征（Parkinsonism）的诊断标准帕金森综合征诊断的确立是诊断帕金森病的先决条件。诊断帕金森综合征基于3个核心运动症状，即必备运动迟缓和至少存在静止性震

颤或肌强直2项症状的1项，上述症状必须是显而易见的，且与其他干扰因素无关。对所有核心运动症状的检査必须按照统一帕金森病评估量表（UPDRS）中所描述的方法进行。值得注意的是， MDS-UPDRS仅能作为评估病情的手段，不能单纯地通过该量表中各项的分值来界定帕金森综合征。二、帕金森综合征的核心运动症状 1.运动迟缓：即运动缓慢和在持续运动中运动幅度或速度的下降（或者逐渐出现迟疑、犹豫或暂停）。该项可通过MDS-UPDRS中手指敲击（3.4）、手部运动（3.5）、旋前-旋后运动（3.6）、脚趾敲击（3.7）和足部拍打（3.8）来评定。在可以出现运动迟缓症状的各个部位（包括发声、面部、步态、中轴、四肢）中，肢体运动迟缓是确立帕金森综合征诊断所必需的。 2.肌强直：即当患者处于放松体位时，四肢及颈部主要关节的被动运动缓慢。强直特指“铅管样”抵抗，不伴有“铅管样”抵抗而单独出现的“齿轮样”强直是不满足强直的最低判定标准的。 3.静止性震颤：即肢体处于完全静止状态时出现4~6Hz震颤（运动起始后被抑制）。可在问诊和体检中以MDS-UPDRS中3.17和3.18为标准判断。单独的运动性和姿势性震颤（MDS-UPDRS中3.15和 3.16）不满足帕金森综合征的诊断标准。三、帕金森病的诊断

帕金森病的神经保护治疗研究现况

帕金森病的神经保护治疗研究现况帕金森病是常见的神经系统变性疾病之一，多认为是一种老年性病变，纹状体多巴胺（dopamine，DA）神经递质水平下降是产生PD运动症状的主要因素。目前药物治疗是首选且是主要的手段，手术治疗则是有效补充手段。现就将帕金森病神经保护治疗研究现在和进展做一简要回顾。标签：帕金森病；神经保护；药物；治疗中国帕金森病治疗指南的药物治疗部分提出：原则上PD一旦被诊断就应及早予以保护性治疗，保护性治疗的目的是延缓疾病的发展，改善患者的症状。对于帕金森病的神经保护治疗，应该是指那些通过影响病因及发病机制中的某些中间环节进行干预而带来长期益处的措施，或指能推迟疾病发病或发展为目的的治疗方法。目前为止已进行的和筛出的药物：单胺氧化酶B抑制剂司来吉兰和雷沙吉兰、神经营养因子、多种DR激动剂（普拉克索）、胶质细胞系源性神经营养因子、辅酶Q10和维生素E以及各种中药。单胺氧化酶B抑制剂单胺氧化酶B抑制剂（MAO-B）是脑基底神经节主要的MAO亚型，多在胶质细胞内表达，主要参与多巴胺的降解。在基础研究中表明，B型单胺氧化酶能够氧化1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶（MPTP）生成MPP+，MPP+是一种能够抑制线粒体功能并导致多巴胺能神经元退化凋亡的神经毒素。B型单胺氧化酶抑制剂能够保护由MPTP诱导的多巴胺能神经元的损伤。MAO-B抑制剂司来吉兰可阻止MPTP诱发的猴或小鼠PD综合征。司来吉兰和维生素E治疗PD试验（DATATOP）是第一个进行关于神经保护性治疗的临床试验研究。在DATATOP研究结果表明：司来吉兰可延缓运动功能障碍的发展、改善运动症状，使早期PD患者应用左旋多巴治疗运动功能障碍的起始时间可能推迟约9个月，提示其可能具有潜在神经保护作用。然而，司来吉兰对早期PD病人有微弱的短期症状改善作用，该研究中没有设置口服用药前洗脱期，因此难以判断是神经保护效应还是本身症状改善效应。即使设置了洗脱期，由于对洗脱期时间窗的设定还不好确定，同样会影响观察是症状改善效应还是神经保护作用。由于临床实验设计和实验结果存在不少问题，因此不好确定司立吉林是否对PD患者具有神经保护作用。但是目前临床上作为保护性治疗的药物主要是单胺氧化酶抑制剂，尽管对这些临床研究的结果尚需进一步证实。自由基清除剂（维生素E，辅酶Q10，姜黄素）维生素E是天然自由基清除剂，有抗氧化作用，PD早期尤其是未经治疗患者用维生素E和司来吉兰可能减缓黑质细胞变性、延缓疾病进展。而DATATOP 研究结果提示：补充维生素E不能推迟PD病人帕金森病相关症状的出现，提示维生素E可能并无神经保护作用。

6类治疗帕金森病的药物

6类治疗帕金森病的药物帕金森是一种突发的缓慢进展的中枢神经系统变性疾病其特征是动作的缓慢与缺失肌肉僵直静止性震颤和姿势不稳。治疗帕金森病的药物有以下几类：1、抗胆碱能药物：此类药物有抑制乙酰胆碱的活力，相应提高脑内多巴胺的效应和调整纹体内的递质平衡。适用于早期轻症患者和作为左旋多巴的辅助药物。常用药物有：安坦2～4mg，2～3次/d；开马君2.5～5mg，3/d。具有明显的中枢性不良反应，包括记忆障碍、精神错乱、幻觉、镇静、焦虑、口干、眼花、恶心等付作用，有青光眼者禁用。湖州市第三人民医院神经内科杨君祥2、多巴胺替代疗法：此类药物以直接补充脑内多巴胺的不足，是目前所有抗帕金森药中疗效挺好且耐受良好的治疗药物。有左旋多巴和脑外多巴脱羧酶抑制剂：苄丝肼和卡比多巴。美多巴和息宁是目前最常用的合剂，前者为左旋多巴与苄丝肼合剂，起效快，效果强，持续时间短；息宁为左旋多巴与卡比多巴合剂，效果较美多巴弱，但作用时间长。3、多巴胺能受体激动剂：此类药物直接作用于纹状体上的多巴胺受体而起到治疗作用，可与左旋多巴合用或在左旋多巴失效时应用，它能够推迟左旋多巴的应用和可能存在的神经保护作用，现多倾向用于早期病人的治疗，尤其是对40岁以前发病的年轻患者。有溴隐亭、协良行、泰舒达、普

拉克索（森福罗）、罗匹尼罗、卡麦角林、罗替戈汀等。4、儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂（COMT）：儿茶酚胺氧位甲基转移酶是一种在人体内广泛存在的酶,在脑内与单胺氧化酶一起共同作用，将多巴胺分解代谢，如果抑制了该酶的活性，就可以减少左旋多巴和多巴胺在体内的降解，使左旋多巴更多地进入脑内转化为多巴胺，同时也延长多巴胺在脑内的时间。有托卡朋（答是美）、恩托卡朋（珂丹）等。5、神经保护剂：维生素E和辅酶Q10等。6、金刚烷胺。能加强突触前合成和释放多巴胺，减少多巴胺的重吸收，尚有抗胆碱能作用。可与抗胆碱能药或左旋多巴合用。如有健康疑问，可到全球医院网公众号（webQQYY）咨询。（责任编辑：金忠）

帕金森病课件

帕金森病课件篇一：药理PPT内容一、药理学的概念及与其他学科的关系药理学(pharmacology)是研究药物与机体（包括病原体）相互作用的规律及其原理，并为临床合理用药防治疾病提供基本理论的医学基础学科，是医学与药学的桥梁。药理学研究的两个方面药效学(pharmacodynamics)：研究在药物影响下机体细胞功能如何发生变化，称为药物效应动力学。药动学(pharmacokinetics)：研究药物本身在机体内的过程，即机体如何对药物进行处理，包括药物的吸收、分布、生物转化和排泄，称为药物代谢动力学。药理学同时也是一门实验性学科，药物的作用是通过实验结果而得。药理学常常利用生物体包括整体动物实验、麻醉动物实验、离体器官、组织、细胞和微生物等，在严格控制的实验条件下，观察药物的作用及药物在体内的过程。二、药理学发展简史（一）古代药物学（二）近代药理学

（三）现代药理学阶段（一）古代药物学古代埃及----埃伯斯纸草书（公元前1552年）世界上最早的药物治疗手册之一，700多种药物，800多个处方古希腊----希波克拉底（公元前460-370年）西方医学之父，治疗法:以毒攻毒，养身方：多种食物的药用功能。中世纪与文艺复兴《神农本草经》与《本草纲目》（二）近代药理学（1）化学的发展为实验药理学的开创铺平了道路普利斯特里，英国化学家及神学家。普利斯特里在化学、电学、哲学和神学等方面都有不少著作。他的科学研究包括“固定空气”（实则二氧化碳）、“活命空气”（实则氧气）、“硝石空气”（实则二氧化氮）、一氧化氮和二氧化氮，“碱空气”（氨）、“盐酸空气”（氯化氢）以及二氧化硫等。此后多年，普利斯特里一直在研究气体，并写成了《论各种不同的气体》一书，大大丰富了气体化学。（2）实验生理学的确立为实验药理学的诞生和发展创造了条件哈维用兔子和蛇，反复做实验，他把它们解剖开之后，找出还在跳

帕金森药物治疗

帕金森病的药物治疗药物治疗左旋多巴是多巴胺的代谢前体，可以通过血脑屏障，进入基底节后经脱羧而成多巴胺，起着补充多巴胺神经递质缺乏的作用。虽然震颤也常有减轻，但动作过缓与僵直的改善最为显著。症状较轻的病人可以恢复接近正常的活动，而卧床不起的病人可以下地行动。与周围脱羧酶抑制剂卡比多巴合用，可降低左旋多巴需用的剂量，因为后者的降解代谢被阻滞，减少不良反应（恶心，心悸，面部潮红），使更多的左旋多巴能有效地进入脑部。息宁有不同的卡比多巴/左旋多巴固定比例的剂型： 10/100,25/100,25/250，还有一种缓释片50/200mg剂型。治疗开始时先用息宁（25/100mg）片，每日3次，每次1片。根据病人的耐受情况，每隔4-7天逐步增加剂量，直至产生最大的效果。缓慢而小心地增加剂量，令病人在进餐时或饭后服药，可使不良反应减轻（虽然饮食中大量的蛋白质可妨碍左旋多巴的吸收）。大多数病人需要每天总量400-1000mg的左旋多巴，每2-5小时分次服药，每天至少需要100mg的卡比多巴来减轻周围的不良反应。有的病人可能需要每天总量2000mg的左旋多巴与200mg卡比多巴。应用左旋多巴治疗时，常使剂量受到限制的不良反应是不自主动作（动作困难），表现为口-面或肢体的舞蹈动作或肌张力障碍。随着治疗时间的延长，这些动作困难出现的阈值也相应降低，即在应用较低剂量时也会出现。在某些病例中，药物只有在产生某种程度的动作困难情况下才能使帕金森综合征的症状有所减轻。在应用左旋多巴治疗2-5年后，半数以上的病例开始体验到药效的波动性（开-关效应）。每次服药后症状改善持续的时间愈来愈短，附加出现的动作困难的多动现象，使病人经常在严重的动作缺失与无法控制的多动状态之间来回摆动。对这种开-关现象的传统处理方法是尽可能降低每次的用药剂量，并缩短给药的间隔时间，甚至每1-2 小时给药一次。多巴胺受体激动剂，息宁缓释片或司立吉林（见下文）可作为有用的辅助治疗。左旋多巴其他的不良反应包括直立性低血压，幻觉，恶梦以及偶见的中毒性谵妄。幻觉和谵妄最常见于年老且有痴呆的病例。某些权威人士相信早期应用左旋多巴治疗会加速一些问题（如动作困难，开-关现象）的出现，因此主张尽可能延迟左旋多巴的使用，先依靠抗胆碱能药物与金刚烷胺。另一些专家则认为动作困难与开-关现象等都是疾病病程进展的组成部分。金刚烷胺100-300mg/d口服，在50%早期轻度帕金森综合征病例的治疗中有用，在疾病的后期能加强左旋多巴的作用。它的作用机制不肯定；它

帕金森氏病治疗药物临床试验中的一些特殊问题

帕金森氏病治疗药物临床试验中的一些特殊问题――EMEA帕金森氏病治疗药物临床研究指导原则简介摘要：本指导原则于 1998年6月发布，主要就临床试验需要遵循的一般原则之外，帕金森氏病治疗药物临床试验的一些特殊点进行了讨论，强调应根据药物的作用特点和目标适应症的不同，对试验的入选人群、试验设计策略、有效性评价指标以及安全性评价的主要关注点进行调整。关键词： xx病临床试验 1.临床研究的设计 xx病的临床研究受以下因素的困扰：疾病的长病程和疾病的缓慢进展过程，疾病的变异性，症状和体征的种族差异，药物和其它合并治疗的时间所导致的一天中症状严重程度的循环变化，以及错误诊断、共患病和合并治疗等。帕金森氏病临床试验的设计决定于研究的目的，新药物是否作为左旋多巴的联合治疗，以及纳入的病人是早期病人还是进展期病人。要区别以下研究目标： (1)在左旋多巴治疗之前，缓解早期病人的症状。 (2)缓解已经用左旋多巴治疗的病人的症状，这又可以分为以下亚组情况：用xx不能有效控制运动症状的病人。用左旋多巴治疗的病人出现剂量依赖的运动波动。用左旋多巴治疗的病人出现非剂量依赖的运动波动。

(3)以减缓疾病进展为目标的治疗,分为以下两种情况：治疗目标为延缓非剂量相关的运动波动。神经保护治疗。 1.1在左旋多巴治疗之前，缓解早期病人的症状。通过治疗延长生命、减缓帕金森氏病的进展、以及减缓发生耐受性的可能性，以此为治疗目标的临床研究，在早期病人仅进行3个月时间的研究太短了。推荐进行至少6个月（不包括剂量滴定期）的双盲、安慰剂对照临床试验，以建立有效性，同时，安全性也得以保证。主要的有效性指标应该是核心症状的改善，例如运动症状。随机、双盲、安慰剂对照的二支或三支临床试验优于没有安慰剂的二支的比较研究。一般而言，运动症状是高度变异的和波动的，帕金森氏病的运动症状也不例外。症状轻微的早期病人尤其是这样。在早期帕金森氏病的临床试验中，使用安慰剂组可以区分真正的治疗效果和症状波动。在疾病早期症状轻、疾病进展缓慢，使用安慰剂不成为伦理问题。在早期帕金森氏病，为了证明试验药物和已知标准治疗之间有相似的或者更好的利益/风险比，应进行阳性药物对照临床试验。 1.2缓解已使用左旋多巴治疗的帕金森氏病人的症状在进展期帕金森病人中进行的临床试验药物，应该与左旋多巴联合应用。这些病人尽管在使用左旋多巴治疗，仍可能运动症状控制不好，或者存在剂量依赖或非剂量依赖的运动波动。 1.2.1使用左旋多巴不能有效控制运动症状的病人使用左旋多巴无波动症状的病人，在加用试验药物或者安慰剂之前，已有的左旋多巴治疗应该进行最优化，以便区分受试药物真正的疗效和亚最佳剂量左旋多巴的疗效。如果预期左旋多巴的剂量调整会比较频繁，可以对最佳剂量进行限定，例如，加用受试药物前80％的最佳剂量已经确定。加用受试药物

中国帕金森病的诊断标准

中国帕金森病的诊断标准（2016版） : 268-271. DOI: 帕金森病（Parkinson's disease）是一种常见的神经系统退行性疾病，在我国65岁以上人群的患病率为1 700/10万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会带来沉重的负担[]。该病的主要病理改变为黑质致密部多巴胺能神经元丢失和路易小体形成，其主要生化改变为纹状体区多巴胺递质降低，临床症状包括静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍的运动症状[]及嗅觉减退、快动眼期睡眠行为异常、便秘和抑郁等非运动症状[]。近10年来，国内外对帕金森病的病理和病理生理、临床表现、诊断技术等方面有了更深入、全面的认识。为了更好地规范我国临床医师对帕金森病的诊断和鉴别诊断，我们在英国UK 脑库帕金森病临床诊断标准的基础上，参考了国际运动障碍学会（MDS）2015年推出的帕金森病临床诊断新标准，结合我国的实际，对我国2006年版的帕金森病诊断标准[]进行了更新。一、帕金森综合征（Parkinsonism）的诊断标准帕金森综合征诊断的确立是诊断帕金森病的先决条件。诊断帕金森综合征基于3个核心运动症状，即必备运动迟缓和至少存在静止性震颤或肌强直2项症状的1项，上述症状必须是显而易见的，且与其他干扰因素无关[]。对所有核心运动症状的检查必须按照统一帕金森病评估量表（UPDRS）中所描述的方法进行[]。值得注意的是，MDS-UPDRS仅能作为评估病情的手段，不能单纯地通过该量表中各项的分值来界定帕金森综合征。二、帕金森综合征的核心运动症状 1．运动迟缓：

即运动缓慢和在持续运动中运动幅度或速度的下降（或者逐渐出现迟疑、犹豫或暂停）。该项可通过MDS-UPDRS中手指敲击（）、手部运动（）、旋前-旋后运动（）、脚趾敲击（）和足部拍打（）来评定。在可以出现运动迟缓症状的各个部位（包括发声、面部、步态、中轴、四肢）中，肢体运动迟缓是确立帕金森综合征诊断所必需的。 2．肌强直：即当患者处于放松体位时，四肢及颈部主要关节的被动运动缓慢。强直特指"铅管样"抵抗，不伴有"铅管样"抵抗而单独出现的"齿轮样"强直是不满足强直的最低判定标准的。 3．静止性震颤：即肢体处于完全静止状态时出现4～6 Hz震颤（运动起始后被抑制）。可在问诊和体检中以MDS-UPDRS中和为标准判断。单独的运动性和姿势性震颤（MDS-UPDRS中和）不满足帕金森综合征的诊断标准。三、帕金森病的诊断一旦患者被明确诊断存在帕金森综合征表现，可按照以下标准进行临床诊断：（一）临床确诊的帕金森病需要具备：（1）不存在绝对排除标准（absolute exclusion criteria）；（2）至少存在2条支持标准（supportive criteria）；（3）没有警示征象（red flags）。（二）临床很可能的帕金森病

《中国帕金森病治疗指南(第四版)》(2020)要点

《中国帕金森病治疗指南（第四版）》（2020）要点帕金森病（Parkinson′s disease）是一种常见的中老年神经系统退行性疾病，主要以黑质多巴胺能神经元进行性退变和路易小体形成的病理变化，纹状体区多巴胺递质降低、多巴胺与乙酰胆碱递质失平衡的生化改变，震颤、肌强直、动作迟缓、姿势平衡障碍的运动症状和睡眠障碍、嗅觉障碍、自主神经功能障碍、认知和精神障碍等非运动症状的临床表现为显著特征。随着疾病的进展，帕金森病的运动和非运动症状会逐渐加重，一方面会损害患者本身的日常活动，另一方面，也会带来巨大的社会和医疗负担。帕金森病的治疗原则一、综合治疗应对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合治疗。二、多学科治疗模式在临床条件允许的情况下，组建以神经内科、功能神经外科、神经心理、康复乃至社区全科医生等多学科团队的医生，可以更有效地治疗和管理帕金森病患者，更好地

为患者的症状改善和生活质量提高带来更大的益处。三、全程管理治疗不仅立足当前，而且需长期管理，以达到长期获益。药物治疗一、帕金森病的用药原则提倡早期诊断、早期治疗，不仅可以更好地改善症状，而且可能达到延缓疾病的进展。应坚持“剂量滴定”以避免产生药物急性不良反应，力求实现“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则，可避免或降低运动并发症尤其是异动症的发生率。治疗应遵循循证医学证据，也应强调个体化特点，不同患者的用药选择需要综合考虑患者的疾病特点（是以震颤为主，还是以强直少动为主）和疾病严重度、发病年龄、就业状况、有无认知障碍、有无共病、药物可能的不良反应、患者的意愿、经济承受能力等因素。尽可能避免、推迟或减少药物的不良反应和运动并发症。抗帕金森病药物治疗时不能突然停药，特别是使用左旋多巴及大剂量多巴胺受体激动剂时，以免发生撤药恶性综合征。二、早期帕金森病的药物治疗

帕金森病及相关疾病的诊断和治疗

考试成绩80分，考试通过帕金森病及相关疾病的诊断和治疗单选题：每道题只有一个答案。 1.多巴胺激动剂—能够直接刺激多巴胺受体的一类药物，其分子结构可能部分与多巴胺相似。最初作为LD的辅助用药用于晚期出现运动并发症的患者。（） A.正确 B.错误 2.左旋多巴抗帕金森病的作用机制是（） A.在外周脱羧变成多巴胺起作用 B.促进脑内多巴胺能神经释放递质起作用 C.进入脑后脱羧生成多巴胺起作用 D.在脑内直接激动多巴胺受体 E.在脑内抑制多巴胺再摄取 3.男，45岁，因患严重精神分裂症，用氯丙嗪治疗，两年来用的氯丙嗪量逐渐增加至600mg ／d，才能较满意的控制症状，但近日出现肌肉震颤，动作迟缓，流涎等症状，对此，应选何药纠正（） A.苯海索 B.左旋多巴 C.金刚烷胺 D.地西泮 E.溴隐亭 4.多巴胺可用于治疗（）

A.帕金森病 B.帕金森综合症 C.心源性休克 D.过敏性休克 E.以上都不能 5.帕金森病治疗的目的是（） A.缓解症状, 减轻生活残疾 B.避免\推迟\减轻药物并发症&不良反应 C.神经保护治疗, 减缓\阻断神经变性过程 D.以上均正确 6.增加左旋多巴疗效，减少不良反应的药物是（） A.卡比多巴 B.维生素B6 C.利血平 D.苯海索 E.苯乙肼 7.苍白球\丘脑底核毁损切除术的适应症是药物治疗失效不能耐受&出现异动症患者；对年龄较轻, 一侧的震颤、强直疗效好。（） A.正确 B.错误 8.目前推荐在临床诊为PD 后首先使用激动剂。（） A.正确 B.错误多选题：每道题有两个或两个以上的答案，多选漏选均不得分。 1.以下属于帕金森病治疗原理的是（） A.治愈性治疗 B.保护性治疗 C.对症治疗 D.外科治疗 E.康复治疗 2.下列对于儿茶酚-氧位-甲基转移酶(COMT)抑制剂的描述正确的是（）