心力衰竭表观遗传药理学研究进展

慢性心力衰竭考点总结

慢性心力衰竭考点总结 一、病因 1.原发性心肌损害 （1）缺血性心肌损害：包括冠心病、心肌梗死。是目前我国心力衰竭最常见的病因。（2）心肌炎、心肌病：包括病毒性心肌炎、扩张型心肌病较多见。 （3）心脏代谢障碍性疾病：如糖尿病心肌病、维生素缺乏、心肌淀粉样变性等。 经典例题 在慢性心力衰竭的病因中最主要的是 A.机体代偿机制障碍 B.心室充盈受限 C.原发性心肌损害 D.心律失常 E.诱发因素存在 『正确答案』C 2.心脏负荷过重 （1）后负荷（阻力、压力）：指心脏收缩以后遇到的负荷。 而后负荷增加： 记忆：两个瓣膜狭窄，两根血管 及两个循环压增高。门窄压高 （2）前负荷：指心脏收缩之前 遇到的负荷。 而前负荷（容量）增加： 如：瓣膜关闭不全、间隔缺损、贫血、甲亢。 理解：甲亢和贫血导致左、右心室都增多的原因 1.甲亢时，心率快，心输出量增大，从而导致了静脉回心血量增加，即前负荷增加。

2.贫血是单位体积血液携氧能力减小，导致心脏的心率增快。 思考： 1.二尖瓣狭窄是否加重左室负担？ 2.能否增加右心室负担？ 经典例题 心脏后负荷过重不包括 A.高血压 B.主动脉瓣狭窄 C.甲状腺功能亢进症 D.肺动脉高压 E.肺动脉瓣狭窄

下列哪项引起右室压力负荷过重 A.主动脉瓣关闭不全 B.肺动脉瓣关闭不全 C.三尖瓣关闭不全 D.肺心病、COPD E.严重贫血 『正确答案』D 注意题的变换左室 引起左室后负荷增高的主要因素是 A.肺循环高压 B.体循环高压 C.回心血量增加 D.主动脉瓣关闭不全 E.血细胞比容增大

二、诱因 1.感染：呼吸道感染是最常见，最重要的诱因。 2.心律失常：特别是快速房颤和其他快速心律失常。 3.血容量增加：如摄入钠盐过多，静脉输入液体过多、过快等。 4.过度体力劳累或情绪激动。 5.治疗不当：如不恰当停用利尿药物或降血压药等。 6.原有心脏病变加重或并发其他疾病：如冠心病发生心肌梗死，合并甲状腺功能亢进或贫血等。 经典例题 在慢性充血性心力衰竭加重的诱因中最常见的是 A.严重心律失常 B.妊娠与分娩 C.肺部感染 D.过劳和情绪激动 E.输液过量和过快 『正确答案』C 三、心力衰竭的病理生理 1.心力衰竭早期代偿机制：只是暂时的。 （1）Frank－Starling：主要针对前负荷。增加心脏前负荷，使回心血量增加，从而增加心排血量。注意是暂时的、有限的。 （2）心肌肥厚：主要针对后负荷，加强心肌收缩，但是耗氧量增大。 （3）神经体液的代偿机制 1）交感神经兴奋：NA增多，加强心肌收缩，同时增加心肌耗氧。 2）肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）激活，一方面使得收缩血管；另一方面导致醛固酮增加，使得血容量增加。 2.体液因子的改变 （1）心钠肽（ANP）和脑钠肽（BNP）：心衰时，作为评定心衰进程和判断预后指标。 （2）精氨酸加压素（AVP）：心衰早期，AVP效应有一定的代偿作用，长期AVP增加，其负面效应将使心力衰竭恶化。

浅谈表观遗传学

浅谈表观遗传学 摘要：表观遗传学改变包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA作用等，产生基因组印记、母性影响、基因沉默、核仁显性、休眠转座子激活等效应。表观遗传变异是环境因素和细胞内遗传物质间交互作用的结果，其效应通过调节基因表达，控制生物学表型来实现。本文则从以上几个方面简述了表观遗传学的改变以及基本原理。 经典遗传学认为，核酸是遗传的分子基础，生命的遗传信息储存在核酸的碱基序列。每个个体内虽然所有细胞所含有的遗传信息是相通的，但由于基因的选择性表达，即不同细胞所表达的基因种类不同，这些来源相同的细胞经过增殖分化后将变成功能形态各不相同的细胞，从而组成机体内不同的组织和器官。几年来发现，在DNA序列不发生改变的情况下，基因表达也可发生能够遗传的改变，这种现象就被定义为表观遗传。它的主要论点是生命有机体的大部分性状是由DNA序列中编码蛋白质的基因传递的，但是DNA序列以外的化学标记编码的表观遗传密码，对于生命有机体的健康及其表型特征，同样也有深刻的影响。 表观遗传学的调节机制主要包括组蛋白修饰、DNA甲基化、非编码RNA作用等，通过这些调节模式，影响基因转录和(或)表达，从而参与调控机体的生长、发育、衰老及病理过程。这些调节模式相比核酸蛋白质的经典遗传途径更容易受环境的影响，因此表观遗传学更加关注环境诱导的表观遗传变异。因为表观遗传的这些调节机制易受环境影响，而任何一种调节机制发生异常都可能导致细胞状态、功能等发生紊乱，进而引起各种疾病，同时又由于许多表观遗传变异是可逆的，导致表观遗传异常引发的疾病相对容易治疗，因此近年来表观遗传学致病的研究成为了热门的话题之一。 组蛋白在DNA组装中发挥了关键作用, 利用核心组蛋白的共价修饰包括组蛋白甲基化、乙酰化、磷酸化、泛素化、ADP-核糖基化及特定氨基酸残基N-末端的SUMO化传递表观遗传学信息。修饰的主要靶点是组蛋白氨基末端上的赖氨酸、精氨酸残基，这些组蛋白翻译后修饰对基因特异性表达的调控，是其表观遗传学的重要标志。正常机体内，组蛋白修饰保持着可逆的动态平衡，当平衡打破，组蛋白去乙酰化则使得乙酰基从乙酰化组蛋白转移到乙酰辅酶A上,形成了致密的染色质状态, 从而使基因转录下降或沉默。

遗传药理学在临床用药中的作用

遗传药理学在临床用药中的作用 遗传药理学是研究临床药物治疗中个体反应差异的遗传学因素的新兴学科，遗传多态性可引起不同个体在服用药物时的药理学及毒理学的不同效果，从而引起药物治疗效果的差异。对遗传药理学的深入研究将有助于我们根据患者的遗传特性来调整药物的使用方法，以达到减少药物不良反应及确保药物治疗作用的目的。 ■选择药物 对于存在遗传差异的不同人群，相同的治疗药物，特别是那些药效差异与基因改变有关的药物可能产生不同的，甚至是完全相反的作用，因此根据遗传药理学的检测结果可以帮助临床选择合适的药物，指导临床药物治疗方案的设计。 目前，我们已经知道了许多药效、毒性与基因多态性有关的药物，其中某些基因型检测已开始用于临床。例如癌症的化疗，由于绝大多数化疗药物都有强烈的毒副作用，应用遗传药理学信息可明显提高化疗的安全性。目前，主要集中于癌症化疗药物的代谢酶与化疗药物耐药相关基因的多态性研究。在用硫鸟嘌呤为癌症患者进行化疗时，由于红细胞中转甲基酶活性降低，使药物不能钝化降低其毒性，一些患者出现了严重的由于血药浓度的急剧升高而发生的毒性反应，甚至有死亡病例。而通过基因型检测可以筛选出弱代谢人群，为他们选择其他的药物进行治疗或调整治疗剂量，从而降低了严重不良反应的发生率。从瘤体等部位中分离出的有关耐药基因的多态性数据可以用来选择高敏感性药物，提高化疗效果，如长春碱、紫杉醇等。治疗前通过遗传基因筛选可以确定某种治疗方式的有效人群，如群司珠单抗（trastuzumab）这种药物是一种治疗晚期乳腺癌的单克隆抗体，只有对于肿瘤细胞HER2基因高表达的患者使用才可达到较理想的治疗效果，因此患者在接受该种治疗前要先进行标识物实验。随着该领域的研究发展，遗传药理学有效标示物在临床治疗中的使用增加了治疗的有效率，减少了无效人群对药物的使用。基因型的分类信息有助于我们解释在肿瘤化疗中出现的各种毒副作用及治疗效果的差异，在国外癌症化疗中，遗传学检测数据已成为主要的治疗依据，协助临床医生确定治疗方案。 ■调整药物治疗剂量 借助遗传药理学的研究结论，可以帮助临床了解如何通过调整药物剂量来降低那些具有不可预测的不良反应发生率的药物毒性，从而降低临床不良反应的发生，提高疗效。 依据以遗传多态性为基础的代谢差异将为患者提供更加合理的治疗建议和参考信息，推动药物治疗的安全和有效。奥美拉唑就是最好的例证，它作为H+-K+-A TP酶抑制剂，作用于胃壁分泌细胞，用于治疗消化道溃疡及消化道返流，其单剂量药代动力学研究中药时曲线下面积亚洲人比白种人增加近40%，这种差异是由药物的不同代谢率引起的。奥美拉唑是细胞色素酶P450CYP2C19的作用底物，近20%的亚洲人为P450CYP2C19的突变纯合子形式导致弱代谢型，因此对于亚洲患者中的弱代谢型及肝功受损的患者，应调低剂量进行治疗。这例遗传药理学理论的应用实例说明其有助于降低临床药物不良反应的发生，减少由于治疗失败而引起的经济损失。在一定程度上，处方药主要是由于其不良反应的高发生率，而根据遗传药理学可以为临床药物治疗提供一种不良反应少而又治疗效果高的治疗方法。 ■寻找致病因素预防恶性疾病的发生 有关遗传药理学的研究结果与人体某些健康因素也有着密切的关系。科学家发现，细胞色素P450酶系多态性影响个体对环境中毒素的钝化，从而造成个体间对环境毒素致病敏感性的差异。最近，美国国家环境健康科学研究院公布：为了研究环境因素对人体健康影响的个体间差异，建立了环境基因组计划，并且将从药物作用遗传多态性的相关基因开始着手研究。此项研究将有助于临床医生判断疾病发生的原因，并对高危人群采取相应的预防措施，减少恶性疾病（如癌症等）的发生。

心衰心律失常的首选用药

心衰，心律失常的首选用药 所有慢性收缩性心衰患者都必须使用——ACEI类 心衰伴有高血糖——ACEI类 心衰加房颤——洋地黄（西地兰） 心衰加伴有心脏扩大的——洋地黄（西地兰） 心衰伴有高血压（高血压引起的急性左心衰）——硝普钠 改善急性左心衰最有效的——利尿剂 洋地黄中毒出现快速心律失常——苯妥英钠 洋地黄中毒出现阵发性室性心动过速——苯妥英钠 洋地黄中毒出现室性心动过速——利多卡因 洋地黄中毒有房室传导阻滞、缓慢心律失常——阿托品 房颤（任何心律失常）伴有血流动力学障碍——电复律 室上速伴有预计综合症——普罗帕酮 预计综合症并快速房颤——胺碘酮 阵发性室上性心动过速不伴有心衰——首选腺苷，其次选维拉帕米（异搏定） 阵发性室上性心动过速伴有心功能不全——洋地黄 根治室上性心动过速的首选——射频消融治疗 室性心率失常——利多卡因 心梗并加速性心室自动节律（缓慢型室速）——阿托品 房室结部位的三度房室传导阻滞——阿托品 任何部位的三度房室传导阻滞——异丙肾上腺素

对于症状比较明显，心率缓慢的房室阻滞——心脏起搏器 高血压合并其他疾病的降压药物选择： 合并支气管哮喘：选Ca拮抗剂，ACEI类禁用。 合并结石：选Ca拮抗剂。 合并收缩功能不全的心衰：选ACEI、ARB。 合并糖尿病：选ACEI、ARB。 合并前列腺增生：选高特灵（特拉唑嗪）。 对于急性心梗的二级预防——首选B受体阻滞剂 心梗诊断歌 1、胸前导联我只说数字，如我说1，就是指V1导联，我说2，就是指V2导联……以此类推。记住了啊。 2、心电图的Ⅰ、AVL导联任何时候都代表“侧”；Ⅱ、Ⅲ、AVF导联任何时候都代表“下”，这是恒古不变的真理。下面我说的“见侧加L”就是指加“Ⅰ、AVL”；见下加F就是指加“Ⅱ、Ⅲ、AVF”。记住了啊。 3、心电图的定位按“第7版内科学”。分前间隔、局限前壁、前侧壁、广泛前壁、下壁（记住：就是Ⅱ、Ⅲ、AVF）、下间壁、下侧壁、高侧壁、正后壁。 听歌： 前间123。① 局前345。② 前侧567。③ 广前1－5。④

支气管哮喘的表观遗传学研究进展

支气管哮喘的表观遗传学研究进展 摘要：支气管哮喘(简称: 哮喘)是一种常见的呼吸道疾病，发病率呈逐年上升趋势，其病理机制极其复杂，涉及环境因素、免疫调节紊乱、遗传背景等。近年来越来越多的证据表明表观遗传学在其发病机制中发挥重要作用，哮喘的表观遗传学相关研究主要涉及DNA甲基化、组蛋白修饰、miＲNA调控等方面。随着相关机制研究的深入，哮喘的表观遗传学相关药物研究也在进行中。 关键词：表观遗传;哮喘;甲基化;组蛋白修饰;miRNA 表观遗传学现象包括DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA 调控等，可不改变DNA 序列而改变基因表达水平，产生可遗传性改变。表观遗传调节的异常参与了癌症、炎症、代谢性疾病、神经精神疾病等的发生发展，近年来支气管哮喘的表观遗传学越来越受到关注，取得了一定进展。下面将从DNA甲基化、组蛋白修饰、miRNA 调控以及临床应用四个方面进行阐述。 1．DNA 甲基化 DNA甲基化是指DNA碱基在DNA甲基化转移酶( DNA methyltransferases DNMTs)的催化下与甲基发生共价结合的一种表观遗传修饰现象。大部分DNA 甲基化发生在位于结构基因启动子的核心序列和转录起始点的胞嘧啶-鸟嘌呤( CPG)［1］，DNA甲基化由DNMTs催化，DNMTs包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B，其中DNMT3A和DNMT3B主要功能是起始甲基化，DNMT1维持DNA甲基化水平［2］。基因启动子内的CpG岛高甲基化导致基因转录沉默，而低甲基化促进转录的发生。哮喘患者的Th1/Th2细胞失衡向Th2偏移是哮喘的一个明显特征，T淋巴细胞中Th1/Th2细胞失衡，Th2占优势与哮喘发病密切相关，由幼稚CD + 4T细胞分化为Th2产生多种细胞因子如IL-4、IL-5和IL-13等与过敏反应密切相关。DNA甲基化水平与遗传相关，同时受环境、年龄、疾病影响，遗传易感个体在致病环境暴露后通过DNA甲基化促进哮喘发生发展［3］，儿童哮喘及其他过敏性疾病的国际研究( ISAAC) 显示哮喘发病的时间趋势伴有一定地域性特点，亦提示环境因素与哮喘发病相关［4］，环境中的空气污染物、

药理实验方法学

第一章现代药理学实验方法与技术简介 第一节分子生物学试验方法与技术分子生物技术在药理学实验中应用较为广泛，包括核酸分子探针的标记、核酸分子杂交、多聚酶链反应、蛋白印迹杂交技术、cDNA文库、随机分子库技术、外核基因在真核细胞中的表达、转基因动物、人类基因治疗等。现将更为常用的技术介绍如下： 一、核酸分子探针的标记标记核酸分子探针（nucleic acid probe）是进行核杂交的基础，根据核酸分子探针的来源及性质进行选择，选择的基本原则是具有高度的特异性，探针选择直接影响杂交结果的分析。根据检测对象和目的不同，，可选择不同的探针种类及标记方法。 ㈠探针种类 1．基因组DNA探针是克隆化的各种基因片断，也是最常用的核酸探针，探针应尽可能选用基因编码（外显子），避免使用内含子及其它非编码序列。 2．cDNA探针与mRNA互补的DNA链称cDNA，是一种较为理想的核酸探针，特异性较高。 3．RNA探针RNA与RNA或DNA杂交体的探针稳定性，特异性高。 4．寡核苷酸探针人工合成寡核苷酸片段做探针，可根据需要合成相应序列。 ㈡标记物 常用的探针标记物有两类：放射性同位素和非放射性同位素。标记物的检测具有高度灵敏性和特异性。标记和探针结合不影响杂交的特异性和稳定性。其中放射性同位素是应用最多的探针标记物，但易造成放射性污染，多数同位素的半衰期短，不能长期存放。常用的放射性同位素有32P?3P?35S，有时也用14C,125I或131I。 二、核酸分子杂交（nucleic acid hybridiazation ）是指具有一定同源序列的两条核酸单链在一定的条件下，按碱基互补配对原则形成异质双链的过程。核酸分子杂交是分子生物学领域应用最广泛的技术，灵敏度高、特异性强，主要用于特异DNA或RNA的定性定量检测。 三、聚合酶链反应（polymerase chain reaction，PCR）是一种体外酶促扩增特异DNA片段的方法。传统的DNA扩增法是分子克隆法，需经过DNA 酶切、链接、转化等步骤构建含有目的基因的载体。然后导入细胞中进行扩增，再用同位素标记的探针进行筛选，操作复杂，耗时。PCR技术灵敏度

临床药理学名词解释

2.市场药物再评价（revaluation of marketing drugs）根据医学的最新水平，从临床药理、药物流行病学、药物经济学及药物政策等方面，对已批准上市的药品在社会人群中的不良反应、疗效、用药方案、稳定性及费用是否符合安全、有效、经济的合理用药原则做出科学评价和估计。药物再评价的结果是遴选国家基本药物、非处方药物等的重要依据。 3.新药;指未曾在我国境内上市销售的药品。 4.安慰剂：是把没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照。 5.药品注册：国家食品药品监督管理局根据药品注册申请人的申请，依照法定程序，对拟上市销售药品的安全性、有效性、质量可控性等进行审查，并决定是否同意其申请的审批过程。 6.药物临床试验质量管理规范（Good Clinical Practice, GCP)是临床试验全过程的标准规定。包括方案设计、组织实施、稽查、记录、总结和报告。 7.严重不良事件（Serious Adverse Event），临床试验过程中发生需住院治疗、延长住院时间、伤残、影响工作能力、危及生命或死亡、导致先天畸形等事件 8.重要不良事件：指的是除严重不良事件外，发生的任何导致采用针对性医疗措施（如停药、降低剂量和对症治疗）的不良事件和血液学或其他实验室检查明显异常。 9.治疗药物监测（therapeutic drug mornitoring，TDM）通过灵敏可靠的方法，检测病人血液或其它体液中的药物浓度，获取有关药动学参数，应用药代动力学理论，指导临床合理用药方案的制定和调整，以及药物中毒的诊断和治疗，以保证药物治疗的有效性和安全性。 10.给药个体化：临床给药方案，在根据病情和适应证选定最佳药物之后，通常指确定药物的剂型、给药途径、剂量、给药间隔及给药时间、疗程等。 11.药物相互作用（drug interaction）：是指病人同时或在一定时间内先后应用两种或两种以上药物（包括不同途径）所产生的复合效应。 12.协同作用（synergism）：联合应用药后原有作用或毒性增加。包括相加、增强、增敏作用。 13.拮抗作用（antagonism）：联合用药后原有作用或毒性减弱。 14.配伍禁忌（incompatibility）：是指两种以上药物混合使用或药物制成制剂时，发生体外的相互作用，出现使药物中和、水解、破坏失效等理化反应，这时可能发生浑浊、沉淀、产生气体及变色等外观异常的现象 15.理化禁忌：指不同药物放在同一介质中，发生了不利的理化反应，此情况不反对分开使用药物。

表观遗传学修饰与肿瘤耐药关系的研究进展

表观遗传学修饰与肿瘤耐药关系的研究进展本文就DNA甲基化和组蛋白乙酰化与恶性肿瘤耐药的关系及其在逆转耐药中的作用方面的研究进展述之如下。 1DNA甲基化和组蛋白乙酰化 1.1DNA甲基化DNA甲基化是指在DNA复制以后，在DNA甲基化酶的作用下，将S-腺苷甲硫氨酸分子上的甲基转移到DNA分子中胞嘧啶残基的第5位碳原子上，随着甲基向DNA分子的引入，改变了DNA分子的构象，直接或通过序列特异性甲基化蛋白、甲基化结合蛋白间接影响转录因子与基因调控区的结合。目前发现的DNA甲基化酶有两种：一种是维持甲基转移酶；另一种是重新甲基转移酶。 1.2组蛋白乙酰化染色质的基本单位为核小体，核小体是由组蛋白八聚体和DNA缠绕而成。组蛋白乙酰化是表观遗传学修饰的另一主要方式，它属于一种可逆的动态过程。 1.3DNA甲基化与组蛋白乙酰化的关系由于组蛋白去乙酰化和DNA 甲基化一样，可以导致基因沉默，学者们认为两者之间存在串扰现象。 2表观遗传学修饰与恶性肿瘤耐药 2.1基因下调导致耐药在恶性肿瘤中有一些抑癌基因和凋亡信号通路的基因通过表观遗传学修饰的机制下调，并与化疗耐药有关。其中研究比较确切的一个基因是hMLH1，它编码DNA错配修复酶。此外，由于表观遗传学修饰造成下调的基因，均可导致恶性肿瘤耐药。 2.2基因上调导致耐药在恶性肿瘤中，表观遗传学修饰的改变也可导致一些基因的上调，包括与细胞增殖和存活相关的基因。上调基

因FANCF编码一种相对分子质量为42000的蛋白质，与肿瘤的易感性相关。2003年，Taniguchi等证实在卵巢恶性肿瘤获得耐药的过程中，FANCF基因发生DNA去甲基化和重新表达。另一个上调基因Synuclein-γ与肿瘤转移密切相关。同样，由表观遗传学修饰导致的MDR-1基因的上调也参与卵巢恶性肿瘤耐药的形成。 3表观遗传学修饰机制在肿瘤治疗中的应用 3.1DNA甲基化抑制剂目前了解最深入的甲基化抑制剂是5-氮杂脱氧胞苷（5-aza-dc）。较5-氮杂胞苷（5-aza-C）相比，5-aza-dc 首先插入DNA，细胞毒性比较低，并且能够逆转组蛋白八聚体中H3的第9位赖氨酸的甲基化。有关5-aza-dc治疗卵巢恶性肿瘤的体外实验研究结果表明，它能够恢复一些沉默基因的表达，并且可以恢复对顺柏的敏感性，其中最引人注目的是hMLH1基因。有关地西他滨（DAC）治疗的临床试验，研究结果显示，结果显示：DAC是一种有效的治疗耐药性复发性恶性肿瘤的药物。 3.2HDAC抑制剂由于组蛋白去乙酰化是基因沉默的另一机制，使用HDAC抑制剂（HDACI）是使表观遗传学修饰的基因重新表达的又一策略。根据化学结构，可将HDACI分为短链脂肪酸类、氯肟酸类、环形肽类、苯酸胺类等4类。丁酸苯酯（PB）和丙戊酸（VPA）属短链脂肪酸类。PB是临床前研究最深入的一种HDACI，在包括卵巢恶性肿瘤在内的实体肿瘤（21例）Ⅰ期临床试验中有3例患者分别有4~7个月的肿瘤无进展期，其不良反应是短期记忆缺失、意识障碍、眩晕、呕吐。因此，其临床有效性仍有待于进一步在Ⅰ、Ⅱ期临床试验中确定。在VPA的临床试验中，Kuendgen等在

药理毒代动力学及其研究方法

全国药物安全性评价专题负责人第二期高级培训班
中国毒理学会药物毒理与安全性评价专业委员会 中国药学会药物安全性评价专业委员会 中国药理学会药物毒理专业委员会
毒代动力学及 其研究方法
李川
（021-********；chli@https://www.wendangku.net/doc/cf3350395.html,） 中国科学院上海药物研究所 上海药物代谢研究中心
2009年11月·成都
演讲内容
一 新药安评与体内药物暴露 二 影响体内药物暴露的因素 三 毒代动力学的概念 四 毒代动力学的研究方法与实施 五 小结
一 新药安评与体内药物暴露
过去20多年在新药研发领域发生的变化
45% 30%
ADME/PK
15%
0%
Financial
CaImndpirdoavteed
Formulation
Commercial Human AEs
ToAxnicimityal
EfCficliancicyal
Other
Br. J. Clin. Pharmacol. 25: 387 (1988)
Nature Rev./Drug discovery 3: 711 (2004)
化合物资源
新药上市前必须对其 安全性进行仔细评估
药物发现
1 药物先导化合物的发现 2 药物先导化合物的结构优化
药药物物候候选选化化合合物物
非临床安评研究
由于开展临床试验的伦理限制，必须先在
新药开发
1 临床前研究 2 临床试验
动物上进行全面的新药安评，以揭示新药 对动物器官组织的毒副作用，研究其剂量
药药安
质
新
依赖性、体内暴露相关性和可恢复性等， 帮助确定临床试验的初始安全剂量和应观
效代评
量
药
察的潜在毒副作用。
临床试验中的新药安全性考察
新药安全有效评价体系
安全性始终是临床试验关注的重点，影响临床试
验的推进。先从低剂量、小范围人群开展临床试
验，在安全性得以保证后，再增加给药剂量、扩
大人群已验证药物的有效性。
为什么在药物安评中要考虑体内药物暴露？
（确定药物的两个要素：功能和物质）
剂量-暴露
体内药物暴露
（化学形式/浓度）
机体对药物的作用
反映药物“物质” 的一种形式 相对准确
浓度-效应
给药剂量
反映药物“物质” 的一种形式
好用，但不准确
药物对机体的作用
毒副作用
1

遗传因素与临床用药

遗传因素与临床用药 1、在肝脏内S-美芬妥英是下列哪种氧化代谢酶的经典底物（单项选择）A A.CYP2C19 B.CYP2D6 C.NAT2 D.G-6PD E.CYP1A1 2、下列多基因遗传的特点是（单项选择）E A. 由两个或以上非等位基因控制的变异引起 B. 家族性强 C. 人群中分布呈不连续的多峰曲线 D. 多基因变异不受环境因素的影响 E. 以上都不是 3、下列哪种情况的发生可能与药物结合受体的多态性有关（单项选择）E A. 胰岛素抵抗 B. 恶性高热 C. 肾性尿崩症 D. 对华法林的耐受性 E. 以上都是 4、乙醛脱氢酶的遗传多态性存在明显的种族差异，具有活性缺失的该酶在人群中分布率最高的是（单项选择）A A．亚洲人 B. 非洲人 C. 北美洲 D. 南美洲 E.欧洲 5、在肝脏内甲苯磺丁脲是下列哪种氧化代谢酶的经典底物（单项选择）B A.CYP2C19 B.CYP2D6 C.CYP1A1 D. CYP2C9 E.NAT2 6、可能将可待因转化为危及生命的吗啡的主要氧化代谢酶的是（单项选择）D A.CYP2C19 B.CYP2D6 C.CYP1A1 D. CYP2C9 E.NAT2 7、慢型乙酰化代谢者在服用异烟肼后，容易出现的不良反应是（单项选择）D A．肝毒性 B. 肾毒性 C. 耳毒性 D. 神经炎 E.高血糖 8、在肝脏内异喹胍是下列哪种氧化代谢酶的经典底物（单项选择）B A.CYP2C19 B.CYP2D6 C.NAT2 D.G-6PD E.CYP1A1 9、快型乙酰化代谢者在服用异烟肼后，容易出现的不良反应是（单项选择）A A．肝毒性 B. 肾毒性 C. 耳毒性 D. 神经炎 E.高血糖 10、关于遗传药理学叙述错误的是（单项选择）D A. 遗传药理学是研究遗传因素对药物反应影响的学科 B. 遗传多态性可引起不同个体在服用相同药物时的药理学作用的差异 C. 药物对机体产生的影响具有种属差异，种族差异，及个体差异。 D. 双胞胎间无遗传因素的差异 E. 药物代谢酶、受体、药物转运蛋白等遗传多态性是遗传药理学主要研究内容

试题慢性心力衰竭患者的慢病管理及药物治疗

2017年试题-慢性心力衰竭患者的慢病管理及药物治疗（必修-1.5）本套试题为必修课程试题，1.5学分 单选 1.心衰的主要发病机制为:（A）A.心肌病理性重构B.压力负荷C.容量负荷D.感染* 2.慢性心力衰竭临床分为几期：(C)A.2期B.3期C.4期D.5期* 3.哪一种心衰分级适用于慢性心力衰竭：(A) A.NYHA分级 B.Forester分级：适用急性心力竭 C.KiLLip分级 D.6分钟步行试验* 4.慢性心力衰竭射血分数降低的心衰，LVEF为(D) ALVEF<30%B.LVEF≥50%C.LVEF40%~49%D.LVEF<40% 5.6min步行试验用于评定患者的运动耐力。6min步行距离(A)为重度心衰 A<150m B150~450mC>450mD<100m* 6.托伐普坦是（B）拮抗剂 A血管加压素V1受体B血管加压素V2受体 C血管加压素V3受体D血管加压素V4受体* 7.ACEI的作用机制：（A） A通过抑制肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)的活性 B通过抑制迷走神经活性 C通过兴奋肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)的活性 D通过兴奋迷走神经活性* 8.（C）是评估心脏β受体有效阻滞的指标之一. A运动心率B静息血压C静息心率D运动血压* 9.新型利尿剂托伐普坦具有（C）的作用，对伴顽固性水肿或低钠血症者疗效更显着. A利钠不排水B排水、利钠C仅排水不利钠D不排水不利钠

10伊伐布雷定的作用机制（A） A是以剂量依赖性方式抑制Ik电流，降低窦房结发放冲动的频率，从而减慢心率。使舒张期延长，冠状动脉血流量增加，可产生抗心绞痛和改善心肌缺血的作用。 B是以剂量依赖性方式抑制Ik电流，降低窦房结发放冲动的频率，从而增加心率。使舒张期延长，冠状动脉血流量增加，可产生抗心绞痛和改善心肌缺血的作用。 C是以剂量依赖性方式抑制Ik电流，增加窦房结发放冲动的频率，从而减慢心率。使舒张期延长，冠状动脉血流量增加，可产生抗心绞痛和改善心肌缺血的作用。 D是以剂量依赖性方式抑制Ik电流，增加窦房结发放冲动的频率，从而升高心率。使舒张期延长，冠状动脉血流量增加，可产生抗心绞痛和改善心肌缺血的作用。* 多选题 11慢性心力衰竭临床分成哪种类型：（ABC） A、射血分数降低的心衰(HFrEF，LVEF<40%） B、射血分数保留的心衰(HFpEF，LVEF≥50% )C、射血分数中间范围的心衰(HFmrEF，LVEF40%~49%) D、射血分数升高的心衰(LVEF≥60%)* 12导致心衰进展的两个关键过程是（AB） A心肌死亡（坏死、凋亡、自噬等）的发生，如急性心肌梗死(AMI)、重症心肌炎等，B神经内分泌系统过度激活所致的系统反应，其中肾素一血管紧张素一醛固酮系统(RAAS)和交感神经系统过度兴奋起着主要作用。 C体液潴留 D心动过速* 13慢性心力衰竭药物治疗的“金三角”是：（ABC） A.ACEIBβ受体阻滞剂C.醛固酮受体拮抗剂D托伐普坦 14β-受体阻滞剂禁忌症：（BD）

急性心力衰竭与心律失常的关系及处理

急性心力衰竭与心律失常的关系及处理 发表时间：2019-03-12T10:53:12.070Z 来源：《中国医学人文》2018年第11期作者：王维许言芳赵亭亭[导读] 经过调查发现近几年的心血管疾病引发的死亡率逐渐上升，严重威胁人们的生活。引起心衰患者死亡的原因有两个方面，第一个方面是泵心衰，临床表现主要是因为心肌收缩功能出现减退的情况 王维许言芳赵亭亭 （江苏省宿迁市泗洪县人民医院心内科；江苏宿迁223900） 【摘要】经过调查发现近几年的心血管疾病引发的死亡率逐渐上升，严重威胁人们的生活。引起心衰患者死亡的原因有两个方面，第一个方面是泵心衰，临床表现主要是因为心肌收缩功能出现减退的情况，急性心肌梗死会造成泵心衰。第二个方面是心律失常，心律失常临床的表现为心脏跳动的过快或者过慢且没有规律，心律失常主要表现为早搏与房颤。医学中心血管疾病严重的影响人们的健康。本文主要以急性心力衰竭与心律失常为切入点，浅谈急性心力衰竭与心律失常的关系及处理的措施。 【关键词】心力衰竭；心律失常；关系及处理 【中图分类号】R2 【文献标号】A 【文章编号】2095-9753（2018）11-0143-01 引言 因为熬夜、饮食无规律、生活无良好的作息习惯等因素的原因，心血管疾病近几年呈现上升的趋势，患者在患病之前忽略病情的前兆，导致病情的加重。心血管疾病不像别的疾病，心血管疾病具有一定的隐匿性，影响患者发病的因素很多并且患者的病情会突然爆发，具有急性的特征，因此人们应引起足够的重视，改善生活习惯，定期体检，预防心血管疾病的发生。 一、急性心力衰竭与心律失常的关系 在临床医学治疗的过程中总结出心力衰竭与心律失常的关系相辅相成，共同存在[1]，心律失常会影响心力衰竭，加重心力衰竭的病情，并且影响其后期对于心力衰竭的治疗。采取选用药物方式治疗心力衰竭与心律失常应结合患者的病情找到患者的病因所在，根据病因选择药物对症下药治疗，减轻患者的病情，减少患者因其病情出现死亡；选用非药物的方式治疗心力衰竭与心律失常。这只是针对少数患者有效，采用除颤器对于患者进行治疗，在治疗的过程中除颤器降低心力衰竭，缓解患者的病情，降低因心力衰竭猝死所引发的死亡，在治疗的过程中效果显著，患者的治疗情况有所好转。在临床中对于患者的治疗采用药物治疗还是非药物治疗，应根据患者的病情，采用合理的治疗的方式，减轻患者的痛苦，提高心力衰竭治疗的成功的案例，为后期的从医的临床医师提供宝贵的经验，促进我国的医学的发展。 （一）急性心力衰竭与房颤 在对于心血管疾病的治疗当中心衰和房颤是主要的方面，引起医学界广泛的重视。经过调查发现在心衰的患者当中房颤患者占比为13%-41%，心衰极少引起房颤，但是房颤很有可能引起心衰，房颤患者当中心衰的患者占比为30%-65%[2]。因为引起房颤与心衰具有相同的因素，像年龄过高、高血压、糖尿病、冠心病等，心衰与房颤在临床上所表现的的症状为合并症状，心衰与房颤两种症状相结合存在时是由于心脏神经乱放电与血液的流动性发生改变，在人体中房颤与心衰的状况出现对立，恶性循环，因为两者之间相互作用，加剧病情的严重性，在临床中给患者带去极大的痛苦。在临床的治疗的过程中，急性心力衰竭的患者易出现快速心室房颤。在实践的治疗中，一种病情与另一种病情相伴发生，会严重加剧病情，治疗的期限加长，治疗的难度加大。在临床中房颤严重影响心衰患者的治疗，在治疗时增加心衰患得住院时间，加剧病情对于患者的生命的威胁，患者的死亡率提升，在治疗的过程中应重视患者的情况，结合患者的病情对应处理，防止房颤对于心衰患者病情的二次加剧。 （二）急性心力衰竭与早搏 心律失常主要是早搏与房颤。早搏是指在人体心脏在正常工作情况下是有规律的，心跳间隔的时间基本相同，若心脏在跳动的过程中出现提前的心跳，称为早搏[3]。引起早搏的原因是心脏某一方面出现过高的兴奋性，加快心脏的跳动频率，早搏分为室性早搏与房性早搏。房性早搏是指心脏兴奋性过高一起的早搏，室性早搏是在心室内出现过高的兴奋性。室性早搏与心力衰竭有极大的关系，很多心衰患者都伴有不同程度的室性早搏。频率过高室性早搏又会导致心力衰竭。临床实践表明室性早搏严重影响心衰，通过室间或室内的不同步化，加重心室结构的负性重构，在患者当中若患有慢性的心力衰竭的患者眼中出现室性早搏，会加剧影响患者的病情，因为室性早搏对于心力衰竭患者的影响死亡率提升。 二、急性心力衰竭与心律失常的应对措施 急性心力衰竭和心律失常的治疗的的方案是先治疗心律失常，待病情相对稳定后再结合病情的程度制定方案，进行下一步的治疗[4]，在实例中患有早搏患者50例，房颤患者50例，采用及时处理的方式，对于患者心律及心衰的处理，提高临床的治疗的效果（详情见表1），因为心肌损害、心衰的病情加重而出现的心律失常，在治疗的过程中应重视心肌供血。因为心律失常而引起的心力衰竭，应治疗的过程中应先治疗前者，治疗心律失常，再根据相应的病情制定相应的治疗方案，病情相对稳定后再根据实际病情实施方案，避免病情的恶化，造成患者病情的加重。 在治疗的过程中患者的情况是急性心力衰竭伴有室性早搏与房性早搏，一般情况不需要紧急处理，待心力衰竭相对平稳后再对心律失常的情况采取手段评估病情。对于心血管病患的治理，在临床中总结的治疗方案为通过β受体组滞剂治疗，采用此治疗的方式效果明显，（如表1 所示）。对于患者病情为急性心律失常且左室功能不全，首选择的药物为β受体组滞剂。在治疗的过程中若患者的情况为急性心力衰竭同时具有房颤，在处理的过程应先恢复窦性心律，在治疗的过程中先调节患者的心律失常的情况，在临床的治疗过程中的总结抗凝治疗的方式可以更好的对于房颤患者长期有效的管理。胺碘酮在医学中的使用极为广泛，在治疗中可以有效的减少室颤及心律失常而造成的威胁患者生命的因素，在医学的发展中对于处理急性心力衰竭与心律不齐还需要总结更多的经验。

心力衰竭与心律失常相关性分析

第24卷第3期菏泽医学专科学校学报VOL.24NO.3 2012年JOURNAL OF HEZE MEDICAL COLLEGE2012 心力衰竭是老年心脏病患者最常见的并发症之一，多发生于原有器质性心脏病基础上，如风湿性心瓣膜病、冠心病、高血压心脏病、心肌病、糖尿病等。心力衰竭与心律失常同时存在，互为因果，导致病情复杂化，给救治带来困难。我院于2003年12月~ 2009年12月共收治临床资料比较齐全的心力衰竭合并心律失常50例患者，现报道如下。 1临床资料 1.1一般资料心力衰竭患者50例，其中男40例，女10例；年龄58~86岁，平均73岁；冠心病25例，高血压性心脏病17例，风湿性心瓣膜病4例，扩张型心肌病3例，糖尿病心肌病1例。 1.2临床特征心力衰竭患者50例均有不同程度的劳力性呼吸困难，不能平卧，轻微活动即出现气喘。主要的伴随症状有咳嗽、咳痰18例（36%），水肿39例（78%），腹痛、腹胀6例（12%），心慌、胸闷37例（74%），剧烈胸痛9例（18%），血压下降7例（14%）。 1.3心电图表现快速性心房颤动28例（56%），频发室性早搏8例（20%），阵发性室上性心动过速5例（10%），室性心动过速5例（10%），房室传导阻滞3例（6%），心室颤动1例（2%）。 2结果 在各型心律失常中，心房颤动作为心力衰竭的主要诱因最常见，占56%；冠心病作为目前最常见的心脏病已成为危害人民健康的严重疾患，其各种类型心律失常的发生率及死亡率逐步提高。1例心室颤动为冠心病急性心肌梗死（AMI），入院后早期即出现心律失常、心源性休克，于入院20h死亡。 在心力衰竭患者中，心律失常的发生与心肌缺血、高血压、心肌病变、心瓣膜损害和糖尿病等有着重要的关系，分别为25例、17例、3例、4例和1例。 3讨论 心力衰竭按照其发展的速度可分为急性和慢性两种，临床上以慢性居多，急性者以左心衰竭较常见，主要表现为急性肺水肿；根据心力衰竭发生的部位可分为左心、右心和全心衰竭，左心衰竭的特征是肺循环淤血，右心衰竭以体循环淤血为主要表现；按症状的有无可分为无症状性心力衰竭和充血性心力衰竭。 心律失常作为一项独立因素起着诱发和加重心力衰竭的作用。其中，心房颤动比例最大，老年人的心房颤动发生率显著提高，可能与老年人合并冠心病、高血压、糖尿病、肺心病以及心力衰竭等疾病的增长有关。心房颤动作为心力衰竭的主要诱发因素之一不仅加重了心脏的负荷，影响了心输出量，增加了心肌耗氧量，还会导致血流动力学障碍及血栓栓塞，尤其是卒中，常是致残和致死的主要原因。 心力衰竭的患者也时常会发生严重的室性心律失常，如室性心动过速、频发室性早搏、心室颤动等，有时可能是多于房性心律失常者。严重室性心律失常会严重干扰血流动力学及心肌电生理代谢，导致心输出量急剧下降、血压下降、脑供血不足，短时间内即可引起心源性休克（阿－斯综合征）。特别是严重的心脏基础疾病，如冠心病急性心肌梗死（AMI）。出现上述类型的室性心律失常通常是其24h内死亡的主要原因。 心力衰竭伴心律失常患者的治疗原则：无症状、非持续性房性、室性心动过速，一般室上性心律失常者，不需积极治疗；房颤或其他室上性心律失常伴快速心室率、持续性室性心动过速者需积极治疗。 doi:10.3969/j.issn.1008-4118.2012.03.16 心力衰竭与心律失常相关性分析 修长顺,毛茂 （平度市人民医院，山东平度266700） 摘要:目的探讨心律失常与心力衰竭发生的相关性，为心力衰竭合并心律失常患者提供有效的防治办法。方法对住院50例心力衰竭患者各项临床资料进行分析，观察其心电图变化、并发症及转归。结果28例心电图显示为快速心房颤动，8例为频发室早搏，5例为室上性心动过速，5例为室性心动过速，3例为房室传导阻滞，1例发生心室颤动。结论心律失常可诱发心力衰竭的发生，且增加心力衰竭的严重程度。 关键词：心力衰竭/并发症；心律失常/并发症；心电描记 中图分类号：R541.6+1;R541.7文献标识码：A文章编号：1008-4118（2012）03-0027-02 (下转第48页） 27

表观遗传学的相关概念和研究进展

收稿日期:2004- 07-14;修回日期:2004-08-11 作者简介:董玉玮(1980-),男,江苏徐州人,徐州师范大学生命科学学院,硕士研究生;侯进慧:硕士研究生。通讯作者:朱必才(E -mail :bicaizhu0054@https://www.wendangku.net/doc/cf3350395.html, )。 基金项目:国家自然科学基金资助项目(30270738)资助。 表观遗传学的相关概念和研究进展 董玉玮,侯进慧,朱必才,李培青,庞永红 (徐州师范大学生命科学学院,徐州　221116) 摘要:表观遗传学是研究没有DNA 序列变化并且可以遗传的基因功能变化之学科,就其中的X 染色体剂量补偿、DNA 甲 基化、组蛋白密码、基因组印记、表观基因组学和人类表观基因组计划等等方面的问题进行了综述。关键词:表观遗传学;人类表观基因组计划中图分类号:Q343.1文献标识码:A 文章编号:1008-9632(2005)01-0001-03 DNA 双螺旋结构的发现和重组DNA 技术、PCR 技术的产生促进了分子遗传学的发展。几十年来,人们一直认为基因决定着生命过程中所需要的各种蛋白质,决定着生命体的表型。但随着研究的不断深入,科研人员也发现一些无法解释的现象:马、驴正反交的后代差别较大;同卵双生的两人具有完全相同的基因组,在同样的环境中长大后,他们在性格、健康等方面会有较大的差异,并不符合经典遗传学理论预期的情况。这说明,在相应的基因碱基序列没有发生变化的情况下,一些生物体的表型却发生了改变。同时还发现,有些特征只是由一个亲本的基因来决定,而源自另一亲本的基因却保持“沉默”。人们对于这样一些现象无法用经典的遗传学理论去加以阐明。现在,遗传学中的一个前沿领域:表观遗传学(E pigenetics ),为人们提供了解答这类问题的新思路。 表观遗传学是研究表观遗传变异的遗传学分支学科。表观遗传变异(epigenetic variation )是指,在基因的DNA 序列没有发生改变的情况下,基因功能发生了可遗传的变化,并最终导致了表型的变化。它是不符合孟德尔遗传规律的核内遗传。由此我们可以认为,基因组含有两类遗传信息,一类是传统意义上的遗传信息,即DNA 序列所提供的遗传信息,另一类是表观遗传学信息,它提供了何时、何地、以何种方式去应用遗传信息的指令。E pigenetics 这一名词的中文译法有多种,常见有译成“表观遗传学”、“表现遗传学”、“后生遗传学”、“外因遗传学”、“表遗传学”、“外区遗传学”等等,现在还没有统一的中文名称。早在1942年的时候,C.H.Waddington 就首次提出了E pigenetics 一词,并指出表观遗传与遗传是相对的,主要研究基因型和表型的关系。几十年后,霍利迪(R.H oliday )针对E pigenetics 提出了更新的系统性论断,也就是人们现在比较统一的认识,即表观遗传学研究没有DNA 序列变化的、可遗传 的基因表达改变”[1] 。 从目前的研究来看,X 染色体剂量补偿、DNA 甲基化、组蛋白密码、基因组印记、表观基因组学和人类表观基因组计划等问题都是表观遗传学研究的内容。本文总结这方面研究的资料,进行了综述。1　X 染色体失活 在哺乳动物中,雌雄性个体X 染色体的数目不同,这类动物需要以一种方式来解决X 染色体剂量的差异。在雌性哺乳动物中,两条X 染色体有一个是失活的,称为X 染色体的剂量补偿(dosage com pensation )。X 染色体失活的选择和起始发生在胚胎发育的早期,这个过程被X 失活中心(X -inactivation center ,X ic )所控制,是一种反义转录调控模式。这个失活中心存在着X 染色体失活特异性转录基因Xist (X -inactive -specific transcript ),当失活的命令下达时,这个基因就会产生一个17kb 不翻译的RNA 与X 染色体结合,引发失活。X 失活中心还有“记数”的功能,即保持每个二倍体中仅有一条X 染色体有活性,其余全部失活。X 染色体的失活状态需要表观遗传修饰如DNA 甲基化来维持。这种失活可以通过有丝或减数分裂遗传给后代。X 染色体失活是表观遗传学研究的很好范例,它能帮助人们认识基因沉默是如何建立和通过遗传而保持的。今后对于X 染色体失活的研究还要特别关注于哪些因素调控了X ic 的功能、Xist RNA 造成沉默的机制和一些像BRC Al 的蛋白质在X 染色体失活中的作用等问题[2]。2　DNA 甲基化 甲基化是基因组DNA 的一种主要表观遗传修饰形式,是调节基因组功能的重要手段。在脊椎动物中,C p G 二核苷酸是DNA 甲基化发生的主要位点。C p G 常成簇存在,人们将基因组中富含C p G 的一段DNA 称为C p G 岛(C p G island ),通常长度在1kb ～2kb 左右。C p G 岛常位于转录调控区附近,DNA 甲基化的研究与C p G 岛 1