靶向超声造影剂在制备领域中的研究进展

·综述·

靶向超声造影剂在制备领域中的研究进展

韦

馨（综述）唐

红（审校）

摘

要随着超声造影技术的飞越发展，

靶向超声分子成像技术逐渐成为可能，而作为其核心的靶向超声造影剂也越来越受研究者的关注。靶向超声造影剂种类较多，且制备方法不一，本文阐述了靶向超声造影剂的分类，对其制备领域的研究现状及未来面临的挑战做一综述。

关键词超声检查；造影剂；靶向；分子成像；制备［中图法分类号］R981；R445.1

［文献标识码］A

Preparation progress of targeted ultrasound contrast agents

WEI Xin ，TANG Hong

Department of Cardiology ，West China Hospital ，Sichuan University ，Chengdu 610041，China

ABSTRACT

With the rapid development of contrast enhanced ultrasound technology ，the targeted ultrasound molecular

imaging have become a possibility.The preparation of targeted ultrasound contrast agents has attracted more and more attention of researchers.There are various ultrasound contrast agents and different methods to prepare them.This article illustrates the categorization of ultrasound contrast agents and reviews the research status and challenges in the future of targeted ultrasound contrast agents.

KEY WORDS

Ultrasonography ；Contrast agent ；Targeted ；Molecular imaging ；Preparation

基金项目：国家自然科学基金面上项目（３０８７２５３５）；四川省科技厅科技支撑项目（２００８ＳＺ０１９８）作者单位：６１００４１

成都市，四川大学华西医院心内科

通信作者：唐红，Ｅ－ｍａｉｌ：ｈｘｙｙｔｈ＠ｇｍａｉｌ．ｃｏｍ

近年来随着人类生物医学领域研究的进步，超声造影技术的不断革新，靶向超声分子成像技术逐渐成为现实，大大提高了超声对体内组织或器官微观病变的诊断能力。靶向超声造影剂是靶向超声分子成像技术的核心与关键，其种类较多，且制备方法多种，本文就靶向超声造影剂的分类、制备方法及其未来面临的挑战综述如下。

一、靶向造影剂的分类（一）按靶向机制分类

被动靶向造影剂：被动靶向是通过库氏细胞、巨噬细胞、活化的中性粒细胞吞噬摄取作用及血清补体介导的调理作用等炎症反应使造影剂在肝、脾内上述细胞中滞留而实现。该类造影剂在肝、脾等器官中均会聚集显影，缺乏高度的特异性及靶向性，因此限制了其在靶向超声分子成像中的应用。

主动靶向造影剂：是目前国内外研究较多的靶向超声造影剂。主动靶向是指普通超声造影剂表面经特殊修饰

（耦联特异性配体如抗体、多肽、多糖等），不需白细胞介导，通过共价或非共价连接的方法与特异性受体高效结合，是真正意义上的靶向造影。

（二）按构成成分分类

靶向超声造影剂由三部分构成：一是造影剂核心，二是包裹

核心的壳膜，三是与靶位连接的配体。造影剂囊膜外壳的材料主要成分有脂质、蛋白质、高分子材料、表面活性剂或这些材料的混合物等。而核心成分多采用高分子量、低血液溶解度和低弥散度的氟碳气体或氟硫气体，也可采用液态氟碳。

脂质壳膜造影剂的壳膜材料主要来源于二棕榈酰磷酯酰胆碱（ＤＰＰＣ）、二硬脂酰磷脂酰乙醇胺（ＤＳＰＥ）等。这类磷脂高度饱和，脂肪链长，气体的包封率更高。研究［1］发现脂质外壳材料的种类及环境温度可影响微泡的稳定性。虽然脂质微泡内多含高分子量惰性气体，血液中寿命较长，稳定性大大提高，但声学特性不易控制，声衰减显像较明显。

蛋白质壳膜造影剂多以白蛋白为其主要囊材，近年来如溶菌酶、亲和素等生物活性蛋白也常应用于基础研究。蛋白类造影剂因胱氨酸残基间的双硫键可将单分子层蛋白分子紧密连在一起的特点使其稳定性增加。另外，加入糖类物质形成糖蛋白或蛋白聚糖后的糖链也有助于维持蛋白结构的稳定性［2］。蛋白质造影剂虽无毒、易制备，但其价格昂贵，具有热变性且可能引发异种蛋白免疫反应。

高分子材料造影剂的壳膜材料主要有乳酸－乙酸共聚物、聚乙二醇、多聚糖等，目前应用最广泛的是乳酸－乙酸共聚物。通过高分子链的交联及交织作用形成的高分子材料造影剂的生

物相容性高，生物可降解且无毒性作用，但其外壳较白蛋白、脂质厚，约１５０～２００ｎｍ，需较高的声学输出才引起微泡的非线性振动从而对比成像，因此易造成生物学效应，如毛细血管破裂、肺出血等［3］。近年来高分子多聚物为壳膜材料内含氟碳气体的超声造影剂已成为超声造影领域的研究热点［4-5］。

表面活性剂造影剂的研究相对较前三种少。常用于制备造影剂的表面活性剂包括酯类、聚合物类、蛋白质氨基酸类等。目前已研发出ＳＴ系列微泡造影剂。常见的ＳＴ系列造影剂有ＳＴ４４和ＳＴ６８两种。表面活性剂制备的造影剂浓度适宜，但存放时间短且不宜包裹分子量小的气体。

（三）按作用分类

靶向超声造影剂通过配体的连接可用于超声靶向诊断，也可通过携带药物或基因利用超声空化作用对疾病进行分子治疗，大多数靶向造影剂兼诊断与治疗为一体。因此靶向造影剂分为靶向诊断型造影剂、靶向治疗型造影剂及多功能靶向造影剂。

多功能靶向造影剂即将配体耦联于超声造影剂表面，而核心包裹气体、药物或基因片段，通过配体与靶点的特异性反应使靶向造影剂与靶点稳定结合，在超声分子成像技术下使靶点显像并在一定的超声辐照下将微泡破坏释放出基因或药物，使其进入靶组织或器官的血管外，实现靶向显影剂基因转染或药物治疗的双重目的。

二、靶向超声造影剂的制备

（一）靶向造影剂配体和受体（即靶点）的选择要求

靶向造影剂配体和受体的选择对于靶向分子成像效果尤其重要。理想的配体应具备以下条件：①靶向的特异性；②非免疫源性；③注入体内后高度稳定性；④高度耐受血流切应力等。理想的受体应具备：①高的表达特异性及稳定性；②高分泌性等条件。不同疾病表达的受体不同，因此选择的配体也不同。国内外已有大量研究表明：炎症中（包括动脉粥样硬化、缺血再灌注损伤、移植排斥反应等），Ｅ－选择素、Ｐ－选择素、细胞间黏附分子－１、血管内皮细胞黏附分子－１均可作为靶点，而配体多为抗上述靶点的单克隆抗体、寡糖基团及糖蛋白等［6-9］；对于血栓而言，常将ＧＰⅡｂ／Ⅲａ受体、纤维蛋白原作为靶点，单克隆抗体及含Ａｒｇ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ＲＧＤ）或Ｌｙｓ－Ｇｌｙ－Ａｓｐ（ＫＧＤ）氨基酸序列的多肽类物质可作为配体［10-11］。对于肿瘤/新生血管，其靶点主要是整合素（α5β1、αvβ3）及血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ、ＶＥＧＦ－２）等分子，而配体主要是含ＲＧＤ的寡肽或单克隆抗体等［12-16］。

（二）靶向超声造影剂制备的具体方法

靶向超声造影剂是在普通超声造影剂基础上连接配体而成。超声造影剂的制备涉及表面活性剂化学、胶体化学、生物化学、纳米材料学、分子生物学等多方面知识［17］，制备难度大，其具体方法主要有中和法、手振法、声振空化法、喷雾干燥法、冷冻干燥法、机械振荡法、薄膜－水化法、高压均质法、吸附法、喷射雾化法、喷墨－打印法等。国内外超声造影剂多是通过两种或多种方法共同制备而成。

１．中和法：即利用酸碱中和的化学反应原理制备造影剂。含二氧化碳微气泡的造影剂即是以此方法制备的。常用方法是将５％碳酸氢纳溶液加入酸性溶液中（如维生素Ｃ、２％醋酸、１％氯化氢等）。目前此方法制备的造影剂仅用于右心腔显影，以辨认心脏解剖结构以及判断心腔内有无右向左分流等。

２．手振法：指用手直接振荡或采用注射器来回抽吸液体变成乳液。此法操作简单，但制备的微泡粒径大，浓度低，不能通过肺循环行左心声学造影。

３．声振空化法：此方法由美国学者Ｆｅｉｎｓｔｅｉｎ等于１９８４年发明，其原理是超声空化作用。超声的功率、液体的黏度、强度及表面张力均可影响微泡造影剂的粒径及浓度，因此声振空化法在控制包膜超声造影剂各项指标如微气泡的粒径及分布，包膜厚度等有一定的局限性。以表面活性剂为成膜材料的超声微泡造影剂ＳＴ６８即通过此方法制备而成［18］。

４．喷雾干燥法：即将造影剂囊壳材料的乳状液、混悬液等通过喷雾头分散成微小雾滴，然后与热空气接触，其内的水分受热蒸发后形成干燥的粉末或颗粒后真空密封，再通入氟碳或氟硫气体保存。此法的优点是操作成本低，工艺简单，可批量生产；缺点是高温干燥可能使某些蛋白等活性成分失活。

５．冷冻干燥法：又叫真空冷冻干燥技术，即在低温条件下，将含水物冻结为冰晶，在真空下使冰晶升华后脱水。冷冻干燥法具有对壳膜材料组分破坏度小，制品复水性好，热畸变微弱，干燥真空密封易存储等优点，但仍有不足如设备造价高，制备工艺耗时较长，能耗大等。

６．机械振荡法：按配方将一定比例的混悬液置入水溶性溶剂中，用１ｍｌ西林瓶分装，冷冻干燥后加入１ｍｌ水合液，重新复水，然后缓慢注入气体置换西林瓶头的空气，最后以恒定的振荡频率及幅度水平往复式机械振荡即可。微泡的粒径与振荡频率、幅度大小有关。Ｕｎｇｅｒ等［19］采用此法以４２００ｒ／ｍｉｎ振荡频率制备了紫衫醇脂质微泡ＭＲＸ－５５２，平均粒径为２．９μｍ。

７．薄膜－水化法：常用于制备脂质包裹型超声造影剂。具体过程：按配方将不同的成膜材料以一定比例加入有机溶剂中（如氯仿），通风干燥成膜或利用旋转蒸发器旋转蒸发成膜，薄膜在磷酸盐缓冲液或纯水中水化，水化时可通入惰性气体或液态氟碳，再通过超声乳化或电动分散作用最后制成含气体的微泡或含液态氟碳的微球。Ｈａｓｉｋ等［20］采用薄膜－水化法制备出含空气的脂质包裹型微泡造影剂。

８．高压均质法：物料被输送到工作阀部分时在高压下产生强烈的剪切、撞击、空穴和涡旋作用，使液态物料或以液体为载体的固体颗粒得到微细化。此方法常用于前期制备好的均一性不佳或粒径大的造影剂后处理工作从而制备出纳米级且均一性高的超声造影剂，如杨扬等［21］先采用薄膜－水化法及高速电动分散乳化法制备出初始液态氟碳脂质微球造影剂后再通过高压均质技术制备出纳米级造影剂，其平均粒径为９２ｎｍ。

９．吸附法：多用于制备以糖类为基质的造影剂如德国Ｓｈｅｒｉｎｇ公司的ＳＨＵ５０８（即Ｌｅｖｏｖｉｓｔ）。此类造影剂以单糖基半乳糖晶体微粒为核心，与溶剂混合振荡时吸附空气后形成。

１０．喷射雾化法：通过特制喷头喷射将可胶化的聚合物膜溶液与压缩气体混合，雾化产生微滴，在含金属离子溶液中胶化可产生膜包被型微泡。压缩气体的压强、液体或气体的喷射速度、溶液的粘度等均可影响微泡造影剂的粒径及性能。万明习等［22］

以海藻酸盐为膜材料，通过此法制备出含二氧化碳的包膜微泡，平均粒径为５μｍ。

１１．喷墨－打印法：主要是利用类似喷墨打印机内的加热喷嘴使溶液产生气泡的技术制备微泡造影剂。Ｈａｓｉｋ等［20］用此方法制成高分子聚合物外壳微泡造影剂，其平均粒径约５μｍ。

（三）靶向超声造影剂配体的连接方法

总的来讲分为共价连接与非共价连接法。共价连接法包括直接结合法（离子键、物理吸附等）、交联剂连接法、系链连接法等；非共价连接法主要指生物素－抗生物素蛋白/生物素复合体。

１．直接结合法：造影剂通过自身离子键或物理吸附等方式将靶向配体连于其包膜上，此法适用于小分子配体。其缺点是稳定性不高，在严峻条件下易丧失结合力。

２．交联剂结合法：能在分子间起桥接作用，促进分子链间共价键形成，使多个分子相互结合的物质即交联剂。其组成成分常是含多个官能基团的物质（如戊二醛等）或分子内含多个不饱和双键的化合物如碳化二亚胺类交联剂，Ｎ－琥珀酰亚胺基－３－（２－吡啶二硫）－丙酸酯（ＳＰＤＰ）等。戊二醛交联剂的醛基能与蛋白、壳聚糖分子链的氨基发生化学反应，ＳＰＤＰ能与两种蛋白质结构中的伯氨基反应，且其中含吡啶二硫基的蛋白与另一含巯基的蛋白可发生巯基－吡啶二硫基交换，从而可使蛋白质之间耦联。刘娅妮等［23］利用ＳＰＤＰ成功制备出抗体耦联的白蛋白声学微泡，均一性佳且性质稳定。Ｗｈｅａｔｌｅｙ等［24］通过碳化二亚胺交联剂可使聚乳酸乙胶酯微泡与精－甘－天冬氨酸多肽耦联，耦联率高。

３．系链（绳）连接法：通过运用系链（绳）似结构、分子及超分子结构延长微泡表面配体与靶点间化学键而实现。目前已用于微泡靶向研究的系链结构主要是聚乙二醇（ＰＥＧ）间隔臂长链。由于ＰＥＧ具有柔韧性及延展性，可向外伸出数十纳米，其系着配体的游离端活动度大，与受体的接触机会大且结合时间相对延长使配体与靶点结合的稳定性更高。

４．非共价结合法：主要利用生物素－亲和素桥接作用将靶向配体连接于造影剂表面。虽然生物素－亲和素系统已成为靶向超声造影剂制备中常用的中介物，但仍存在如下弊端如：①内源性生物素可能会与系统中生物素竞争亲和素结合位点，不仅使靶向微泡使用量增多，且可能干扰正常生理过程；②制备过程稍显复杂、耗时较长等。

（四）提高靶向造影剂靶向率的方法

高血流剪切力下的造影剂要稳定连接到血管壁上的受体需要严格考虑其生物力学条件，提高其生物力学条件的方法包括褶皱状延长臂的形成及配体表面密增加等。超声波作用下微泡可产生一定的收缩与膨胀，短时间的有限压缩可使微泡内气体部分逸出，导致微泡初始壳表面过剩形成微米大小褶皱状延长臂，褶皱状延长臂可增加微泡表面与受体的接触面积，进而提高微泡稳固连接靶点的力学条件［25］。

具特殊生物力学性能的配体（如多聚路易斯寡糖衍生物）在高血流剪切力下微泡的靶向过程中具有极为重要的作用。微泡表面的单个多聚链可携带多个路易斯寡糖，增加了配体的表面密度，确保了微泡与靶点的稳固连接。增加配体表面密度的另一种方式即构建双重或多重靶向造影剂，即在造影剂表面连接糖配体和单克隆抗体，如Ｗｅｌｌｅｒ等［26］将路易斯寡糖及抗ＩＣＡＭ－１或抗ＶＣＡＭ－１单克隆抗体耦联到微泡表面上实现对炎症或动脉粥样硬化斑块的超声成像。

除了生物力学条件外，超声辐照行为也可帮助微泡实现靶向作用。超声波能推动造影剂远离探头，远离中心血流以便更好地接触靶点（多为内皮细胞上的靶点）；并且超声辐照下微泡的膨胀与收缩运动可使微泡外壳表面中隐藏于聚乙二醇间隔臂的配体在流经靶点时暴露出，而使靶向作用更加具有特异性［27-28］。

（五）靶向超声造影剂的纯化

在一定的条件下，游离的配体或亲和素在体内外均可与靶点结合以致占据靶向造影剂与靶点的结合位点，因此靶向造影剂在制备完成后的纯化是必需的。纯化的方式有多种，如静置分层、离心及透析过滤等［29］。

（六）靶向造影剂稳定性的影响因素及其保存方式

靶向造影剂的稳定性的影响因素直接关系到其保存方式的选择。靶向造影剂的稳定性不仅与其构建材料有关，也与环境因素有关如温度，辐射强度及光照度等［30］。目前气体核心类造影剂多采用干燥粉状前体密封冷冻（－２０℃）保存，而液态核心类造影剂剂多为４℃保存。造影剂作为一种药物，其安全性尤为重要，因此体内使用前需通过电离辐射灭菌，常采用６０Ｃｏ辐射灭菌（１５０万ｒａｄ），研究［30］发现６０Ｃｏ辐射灭菌对造影剂的形态、大小及稳定性无影响。

三、靶向超声造影剂面临的挑战及未来展望

靶向超声造影剂的研究已取得非常可观的成绩，不仅能早期诊断动脉粥样硬化及肿瘤，评价冠状动脉内皮细胞功能，评估急性心脏排斥反应后内皮细胞的损伤范围及严重程度；还可通过携带基因、细胞毒性药物及溶栓药物在超声空化作用下实现对心血管疾病、肿瘤及血管栓塞性疾病的治疗。但大多数靶向造影剂尚处于基础实验研究阶段，仍未应用于临床。

目前靶向超声造影剂的研究尚面临如下挑战：①发展日趋成熟的靶向超声造影剂多为微米级，对于血管外病变的检测有一定的限制，因此未来靶向超声造影剂制备应向小型化、纳米化转变；②配体与受体的稳固结合是靶向对比超声分子成像的重要条件，因此进一步加强造影剂与配体的结合力，增强其血流剪切力耐受性提高靶向效率势在必行；③优化靶向造影剂载药、携带基因的能力，将诊断与治疗融为一体使得靶向多功能造影剂具有更大的应用价值；④不断提高靶向造影剂的安全性，如尽量使用人源性单克隆抗体的活性片段或特异性强的小分子配体以减少异种蛋白免疫原性反应；⑤模拟构建与临床病例非常接近的实验模型，使得基础研究成果真正向临床转化。

靶向超声造影剂的出现使分子成像逐步从ＣＴ、ＭＲＩ等昂贵、侵入性检查逐渐向价廉、快捷、非侵入性的超声分子成像转变。靶向超声造影剂的研究虽然未来充满挑战，但其发展前景令人鼓舞，相信在多学科研究人员的共同探索下，这些问题将逐步被解决从而使靶向超声造影剂及超声分子成像技术真正为临床服务。

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（收稿日期：2012-05-30）

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超声造影剂基础研究现状与进展_王志刚

·述评·超声造影剂基础研究现状与进展 王志刚 “超声造影”技术是当今医学影像学领域发展最快的技术之一［1］，它是通过静脉或皮下注射超声微泡造影剂（超声微泡造影剂直径小于红细胞），增强组织器官显像，达到提高超声诊断与鉴别疾病的目的。超声造影由于无放射性辐射、操作简单方便、实时显像等优势，极具发展潜力。超声造影剂是超声造影的基础与关键，随着超声造影剂的不断改进与革新，超声分子影像学也应运而生，利用超声微泡（球）造影剂，可对体内组织器官微观病变进行分子水平成像，对疾病的诊断、治疗及药物递送系统的研发，均具有十分重要的意义［2，3］。目前，国内临床所用超声造影剂均为国外进口，为了使我国超声造影剂发展进入一个新的台阶，对拥有自主知识产权的超声造影剂的开发及制备技术的革新，成为学者们研究的重点和热点。目前，对超声造影剂的基础研究，主要有以下几个方面。 一、超声微泡造影剂 超声微泡造影剂经历了第一代游离微气泡造影剂，第二代包裹空气的微气泡造影剂之后，第三代微泡造影剂采用了其内包裹有在血液中弥散极低的高分子氟碳气体，使造影剂的稳定性、有效性得到很大提高。超声微泡造影剂经外周静脉注射后，可使血液产生强散射，使实质性器官显影增强。目前所用的超声造影剂为内含不同气体成分的微气泡，其外壳多为表面活性剂类、人血蛋白质类、脂质类等。超声微泡造影剂由于气体周围有一层外膜，使得微泡的稳定性显著提高，在血液中的持续时间长，信号增强，实现了超声造影由有创性向无创性的转变，使超声造影进入了一个新的发展阶段。 脂质超声微泡造影剂生物相溶性比白蛋白微泡好，并且白蛋白微泡由于其较多的过敏反应而趋于淘汰。目前临床常用的微泡造影剂SonoVue即属于脂质微泡造影剂。 随着高分子化学的发展，医用高分子聚合材料广泛开发用作药物、基因传递和控释的载体［4］。这些高分子载体材料，以合成的可生物降解的聚合物体系为主，在体内能自然降解，对人体无毒副作用。研究者以天然或合成的高分子聚合物为外壳，以氟碳气体为核心，研制了这类新型超声造影剂。由于天然的或合成的高分子聚合物抗压性和稳定性高，且作为核心的氟碳气体分子量较大，其溶解度和弥散度较低，因此，这类微泡粒径小、分布均匀、对比信号显著增强、在血液循环中持续时间长。由于高分子微泡造影剂的这些优势，现已成为国内外学者研究 DOI：10．3877/cma．j．issn．1672-6448．2011．05．001 作者单位：400010重庆，重庆医科大学超声影像学研究所

超声造影

超声医学最新进展——超声造影技术 前言 回顾医学超声发展的历史，我们看到，70 年代崛起的实时灰阶超声(real-time grey-scale ultrasound )即 B 型超声或二维灰阶超声断层扫描技术，奠定了现代超声诊断的基础，为超声极为广泛地临床应用铺平了道路；80 年代发展起来的彩色多普勒成像技术，使现代超声影像诊断极具特色,为心血管和全身器官组织血流的无损检测和血流动力学研究开创了新的领域；90 年代以来，许多超声新技术的出现可谓层出不穷，其中对医学超声最具影响力并能进一步提升其在现代影像技术中地位者，莫过于超声造影成像，即造影增强超声(contrast enhanced ultrasound)。借助于静脉注射造影剂和超声造影谐波成像技术，能够清楚显示微细血管和组织血流灌注，增加图像的对比分辨力，大大提高超声检出病变的敏感性和特异性。这和增强CT 扫描极为相似。如今造影不仅进一步开拓了临床应用范围，提高常规灰阶/彩色多普勒超声的诊断水平，在靶向治疗方面还具有良好的发展前景。总之，超声造影是重大的技术革新和研究方向，是医学超声发展历程中新的里程碑。 超声造影的概念 Barry B. Goldberg 是世界上研究开发新型超声造影剂的先驱者，他对各类超声造影剂的研究和应用表现出浓厚的兴趣。Goldberg 等将微泡超声造影剂称作血管造影剂（vascularcontrast agents）或血管增强超声造影剂，它有别于通常用于胃肠造影的口服造影剂（oralagents）。因此，超声造影有血管造影剂和口服或灌肠造影剂 2 类，前者也称微泡造影剂。十多年来，超声造影增强或血管超声造影技术的发展最为迅速。微泡超声造影剂初始研究阶段，最早用于造影的气体主要是空气和氧气，其后，是以CO２自由微气泡为代表的无壳膜造影剂静脉注射和经导管肝动脉内注射进行超声造影。90年代开始新型超声造影剂问世，以Levovist（利声显）、Albunex 和Echvist 为代表的含空气微泡的壳膜造影剂，称为第一代新型造影剂。此后，更有含惰性气体的SonoVue（声诺维）、Options 等为代表的壳膜型造影剂出现，亦称第二代新型造影剂。新型造影剂微泡的平均直径约3～5μm，可以顺利通过肺循环，实现左右心室腔、心肌以及全身器官组织和病变的造影增强。微泡超声造影剂的安全性：经大量实验研究和超过万例临床应用经验证明，微泡造影剂是安全的。据测算，超声造影每次静脉注入的微泡含空气/气体总量小于200μl（0.2 ml），没有发生气栓的任何危险；目前上市的造影剂中只有利声显的壳膜是由半乳糖构成，其余造影剂多以白蛋白、磷脂或聚合物等构成，易被人体自然代谢，对人体不会产生毒副作用。因此，是比较理想的超声造影剂。研究指出，第二代新型超声造影剂采用低溶解度和低弥散性的高分子量含氟惰性气体如SF6、C3F8 等，可显著延长微泡造影剂在人体血液中的寿命，增加了微泡的稳定性。超声造影原理 超声造影剂的研究经历了三个阶段,即以CO2 自由微气泡为代表的第一代无壳膜型造影剂,以Albunex 和Levovist (利声显) 为代表的第二代含空气微气泡有壳膜型造影剂,及含惰性气体的新型微泡造影剂如SonoVue 、Optison、Echogen 等。这些造影剂的基本原理都是通过改变声衰减、声速和增强后散射等,改变声波与组织间的基本作用,即吸收、反射和折射,从而使所在部位的回声信号增强。理想的超声造影剂微泡要小至能够通过肺、心脏及毛细血管循环,以便通过简单的外周静脉注射即可造影,并可以在成像中稳定地保持其声学效应。研究发现采用低溶解性、低弥散性的高分子气体如含氟气体,可以提高微泡在血液中的寿命,增加稳定性。随着高分子化学的发展,国外有学者利用可生物降解多聚体材料来替代人血白蛋白和磷脂等自然物质,改变微泡的外壳组成,从而避免了由于这些自然物质本身的局限性而造成的声学效果不稳定等问题。目前国内外的研究表明多聚体微泡的开发是最具有前途的超声造影剂,它可以通过改变聚合条件使其声学特性可以设计,可为某种成像条件“量身定做”适合

超声造影剂

超声造影剂（Ultrasound contrast agent）简称UCA，是一类能显著增强超声背向散射强度的化学制剂。其主要成分是微气泡，一般直径为2-10um，可以通过肺循环。 最早的超声造影剂是含二氧化碳氧气或者空气的微气泡，主要是通过手振生理盐水获得仅能用于右心系统显像。 采用变性的白蛋白，脂质体，多聚体以及各种表面活性剂等材料包裹的微泡造影剂才是目前常用的造影剂。 超声造影成像原理 造影剂微气泡在超声的作用下会发生振动，散射强超声信号。这也是超声造影剂的最重要的特性——增强背向散射信号。例如在B超中，通过往血管中注入超声造影剂，可以得到很强的B超回波，从而在图像上更清晰的显示血管位置和大小。 接收到的超声强度是入射强度和反射体的散射截面的函数。散射截面是与频率的四次方和散射体半径的六次方成正比，这对所有的造影剂介质都适用。理论上，通过简单的计算就可以看到气泡粒子的散射截面要比同样大小的固体粒子（例如铁）大1亿倍。这也是气泡组成的造影剂的造影效果比别的散射体优越的原因所在。 气泡散射还有一个十分有意义的特性——气泡共振。当入射声波的频率与气泡共振频率一致时，入射声波的能量全部被气泡共振吸收，形成共振散射，这时散射截面远比上述公式给定的大。 应用 超声造影剂的研究和应用可以追溯到1968年Gramiak等人描述的心脏内注入盐水后可在主动脉根部得到云状回声对比效果。80年代后期，超声组织定征遇到一定的困难，某些组织即使病理上有区别，它们的超声特性却很相似。为此能增强组织和血液回波能力的超声造影剂受到极大关注。 早期的造影剂，包括含有自由气泡的液体；含有悬浮颗粒的胶状体；乳化液体等。缺点是尺寸大、不稳定、效果差。自由气泡是超声造影剂最简单的形式，中国临床采用过H2O2作为超声造影剂，它进入血液后生成游离氧，多用于心动学中的造影。由于自由气泡尺寸太大很不稳定，不能通过肺循环，不适于心脏造影。含悬浮颗粒的胶状体可用于增强软组织背向散射，且有较好的造影效果，它的存活时间长。但考虑到毒性的影响，只能小剂量使用，限制了其应用范围。脂类化合物作为超声造影剂是从脂肪肝的回波能力增强中得到的启示，它的增强效率较低。由许多化合物组成的水溶液进入人体后，使循环系统的声速和密度随造

超声造影剂的临床应用和研究进展_汪艾曼

综 述 Zongshu 《中外医学研究》第13卷 第14期（总第274期）2015年5月①包头医学院第三附属医院　内蒙古　包头　014030②内蒙古医科大学③内蒙古医科大学附属医院通讯作者：吴晓萍 超声造影剂的临床应用和研究进展 汪艾曼①②　吴晓萍③ 【摘要】　本文通过阐述什么是超声造影剂、超声造影剂的种类以及超声造影剂的临床应用，以便深入地了解超声造影剂在超声诊断和超声治疗中的安全性、可靠性，文章最后介绍了超声造影剂在现阶段的最新研究进展。本文对超声造影剂在临床工作中的应用具有一定的参考价值。 【关键词】　超声；　造影剂 中图分类号　R445.1 文献标识码　A 文章编号　1674-6805(2015)14-0160-03 Clinical Application and Research Advance of Ultrasound Contrast Agent/WANG Ai-man，WU Xiao-ping.//Chinese and Foreign Medical Research，2015，13(14)：160-162 【Abstract】　The paper describes what is ultrasound contrast agents，the types of ultrasound contrast agents and the clinical application of ultrasound contrast agents，in order to deeply understand the safety and reliability of ultrasound contrast agents in ultrasonic diagnosis and ultrasonic treatment.In the end，the article introduces the latest research progress of ultrasound contrast agents at present.This paper has a certain reference value for the application of ultrasound contrast agents in clinical work. 【Key words】　Ultrasonic；　Contrast agent First-author ’s address：The Third Affiliated Hospital of Baotou Medical College，Baotou 014030，China doi：10.14033/https://www.wendangku.net/doc/ca7373509.html,ki.cfmr.2015.14.082 超声波成像技术是一种应用广泛、无创且成本低廉的医学成像方法，但众所周知，普通超声的分辨率较低致使其临床应用有一定的局限性。1968年美国Gramiak 教授提出了“超声造影”的概念，这一技术大大提高了超声波成像的分辨率。超声造影技术具有实时、动态、连续显示脏器实质和病灶血管构架以及组织灌注状况等特点，同时，超声造影技术也具有廉价、简便、易重复、无放射性、无肝肾毒性、安全性高的优势。当前，超声造影技术与CT、核磁增强技术一同作为常规的影像诊断方法，已在大多数疾病的诊疗过程中都得到广泛应用，如肾脏、胰腺、脾脏、甲状腺、乳腺、血管等。1　什么是超声造影剂 随着超声医学和临床药理学的迅速发展，超声造影技术已经成为当今医学影像学领域发展最快的技术之一，它是通过静脉或皮下注射超声微泡造影剂，增强组织器官显像，从而达到鉴别疾病与提高超声诊断的医学专门技术，具有无辐射、操作简便的优势，极具发展潜力[1]。超声造影技术的发展离不开超声造影剂，那么什么是超声造影剂？超声造影剂(ultrasound contrast agent，UCA)是一类经外周静脉注射后，可使血液产生强散射，能够显著增强超声医学检测信号的诊断和治疗药物。UCA 在超 声医学中的广泛应用有力地提高了超声的诊断水平和治疗能力，这也使得它成为医学科技工作者们研究的热点之一。 2　超声造影剂的种类 超声造影剂从尺寸上分为微米级超声造影剂和纳米级超声造影剂两种。微米级超声造影剂主要包括第一代游离微气泡造影剂、包裹空气的第二代微气泡造影剂、包裹有在血液中弥散极低的高分子氟碳气体的第三代微泡造影剂和目前在临床工作中使用最多的内含有多种气体成分的微气泡，且气泡外壳多为人血蛋白质类、脂质类或表面活性剂类的第四代微泡造影剂。 超声造影剂从性质上分为靶向超声造影剂和非靶向超声造影剂两种。非靶向超声造影剂的化学结构比较简单，由内层的惰性气体和外层的包膜构成。包膜表面没有任何的配体修饰，这种造影剂对任何组织器官和病变部位没有特异的结合能力，不能实现组织特异性显影；而靶向超声造影剂其外层的包膜表面被执行了特异性的配体修饰，这种造影剂可以在特定的组织器官或者病变部位与其受体特异性地紧密结合，使造影剂在该部位滞留，实现超声的组织特异性成像[2]。 超声造影剂从功能上分为单纯超声造影剂和多模态超声造影剂两种。单纯超声造影剂仅在超声检查和治疗中使用；多模态超声造影剂是能够同时应用于超声显像和CT 显像或MR 显像的特殊造影剂，如临床中使用的液态氟碳纳米粒超声造影剂就属于这类[3]。

超声造影剂 声诺维 sonovue

超声造影剂声诺维 一、造影剂的基本概述 造影剂的定义:以医学成像为目的将某种特定物质引入人体内,以改变机体局部组织的影像对比度,这种被引入的物质称为“对比剂”,也称之为对比剂。 超声造影CEUS：在常规超声检查的基础上，通过静脉注射超声造影剂UCA来增强人体的血流散射信号，实时动态地观察组织的微血管灌注信息，以提高病变的检出率并对病变的良恶性进行鉴别，评价器官功能状态的影像学检查方法。 如果说超声造影是超声技术的第三次革命，而声诺维作为超声技术的第三次革命—超声造影的引领者，现在已经广泛应用于肿瘤诊断、血管、心脏及妇科检查，得到了临床的普遍肯定，迄今为止国内近百万患者接受了该坚持，为临床提供了决定性的指导信息。 二、药物介绍 药物名称:六氟化硫微泡 英文名称:Sulphur Hexafluoride Microbubbles 别名声诺维 三、声诺维超声造影剂的产品特性 浓度1-5x108个微气泡/ml 微气泡平均直径μm SF6浓度8μl/ml 2ml声诺维=16μlSF6=90μgSF 渗透压和粘滞度290mOsm/kg PH值 配置后的稳定时间6h 成分不含人体蛋白 四、声诺维的优势 以意大利博莱科声诺维为代表的第二代微气泡造影剂。其内含高密度的惰性气体六氟化硫，稳定性好，造影剂有薄而柔软的外膜，在低声压的作用下，微气泡也具有好的谐振特性，振而不破，能产生较强的谐波信号，可以获取较低噪声的实时谐波图像，这种低MI的声束能有效的保存脏器内的微泡，而不被击破，有利于有较长时间扫描各个切面。由于新一代造影剂的发展，使得实时灰阶灌注成像成为可能。 五、声诺维微泡的物理学特性

超声造影剂项目计划书

超声造影剂项目 计划书 规划设计/投资分析/实施方案

摘要 根据造影原理的不同，造影剂主要分为X射线造影剂、磁共振造影剂 和超声造影剂。其中超声造影剂是利用含有气泡的液体对超声波有强散射 的特性，临床将超声造影剂注射到人体血管中来增强血流的超声多普勒信 号和提高超声图像的清晰度和分辨率。目前，超声造影剂在眼科、妇产科、心血管系统、泌尿系统、消化系统等领域中得到了较为广泛的应用。 该超声造影剂项目计划总投资16279.71万元，其中：固定资产投 资12664.48万元，占项目总投资的77.79%；流动资金3615.23万元，占项目总投资的22.21%。 本期项目达产年营业收入26898.00万元，总成本费用20511.40 万元，税金及附加281.29万元，利润总额6386.60万元，利税总额7548.80万元，税后净利润4789.95万元，达产年纳税总额2758.85万元；达产年投资利润率39.23%，投资利税率46.37%，投资回报率 29.42%，全部投资回收期4.90年，提供就业职位447个。

超声造影剂项目计划书目录 第一章项目基本情况 一、项目名称及建设性质 二、项目承办单位 三、战略合作单位 四、项目提出的理由 五、项目选址及用地综述 六、土建工程建设指标 七、设备购置 八、产品规划方案 九、原材料供应 十、项目能耗分析 十一、环境保护 十二、项目建设符合性 十三、项目进度规划 十四、投资估算及经济效益分析 十五、报告说明 十六、项目评价 十七、主要经济指标

第二章项目建设背景分析 一、项目承办单位背景分析 二、产业政策及发展规划 三、鼓励中小企业发展 四、宏观经济形势分析 五、区域经济发展概况 六、项目必要性分析 第三章建设规模 一、产品规划 二、建设规模 第四章项目建设地研究 一、项目选址原则 二、项目选址 三、建设条件分析 四、用地控制指标 五、用地总体要求 六、节约用地措施 七、总图布置方案 八、运输组成 九、选址综合评价

超声造影剂的临床应用和研究进展

超声造影剂的临床应用和研究进展 本文通过阐述什么是超声造影剂、超声造影剂的种类以及超声造影剂的临床应用，以便深入地了解超声造影剂在超声诊断和超声治疗中的安全性、可靠性，文章最后介绍了超声造影剂在现阶段的最新研究进展。本文对超声造影剂在临床工作中的应用具有一定的参考价值。 [Abstract] The paper describes what is ultrasound contrast agents，the types of ultrasound contrast agents and the clinical application of ultrasound contrast agents，in order to deeply understand the safety and reliability of ultrasound contrast agents in ultrasonic diagnosis and ultrasonic treatment.In the end，the article introduces the latest research progress of ultrasound contrast agents at present.This paper has a certain reference value for the application of ultrasound contrast agents in clinical work. [Key words] Ultrasonic；Contrast agent 超声波成像技术是一种应用广泛、无创且成本低廉的医学成像方法，但众所周知，普通超声的分辨率较低致使其临床应用有一定的局限性。1968年美国Gramiak教授提出了“超声造影”的概念，这一技术大大提高了超声波成像的分辨率。超声造影技术具有实时、动态、连续显示脏器实质和病灶血管构架以及组织灌注状况等特点，同时，超声造影技术也具有廉价、简便、易重复、无放射性、无肝肾毒性、安全性高的优势。当前，超声造影技术与CT、核磁增强技术一同作为常规的影像诊断方法，已在大多数疾病的诊疗过程中都得到广泛应用，如肾脏、胰腺、脾脏、甲状腺、乳腺、血管等。 1 什么是超声造影剂 随着超声医学和临床药理学的迅速发展，超声造影技术已经成为当今医学影像学领域发展最快的技术之一，它是通过静脉或皮下注射超声微泡造影剂，增强组织器官显像，从而达到鉴别疾病与提高超声诊断的医学专门技术，具有无辐射、操作简便的优势，极具发展潜力[1]。超声造影技术的发展离不开超声造影剂，那么什么是超声造影剂？超声造影剂（ultrasound contrast agent，UCA）是一类经外周静脉注射后，可使血液产生强散射，能够显著增强超声医学检测信号的诊断和治疗药物。UCA在超声医学中的广泛应用有力地提高了超声的诊断水平和治疗能力，这也使得它成为医学科技工作者们研究的热点之一。 2 超声造影剂的种类 超声造影剂从尺寸上分为微米级超声造影剂和纳米级超声造影剂两种。微米级超声造影剂主要包括第一代游离微气泡造影剂、包裹空气的第二代微气泡造影剂、包裹有在血液中弥散极低的高分子氟碳气体的第三代微泡造影剂和目前在临床工作中使用最多的内含有多种气体成分的微气泡，且气泡外壳多为人血蛋白质

高分子材料超声造影剂的研究进展_敖梦

[基金项目]国家高技术研究发展863计划(2006AA02Z4F0),国家自然科学基金重点项目(30430230)及国家自然科学基金面上项目(No.30770565)。 [作者简介]敖梦(1982-),女,重庆人,在读博士。研究方向:超声诊断与治疗。E -mail:h appym eng520@https://www.wendangku.net/doc/ca7373509.html, [通讯作者]王志刚,重庆医科大学附属第二医院超声影像学研究所,400010。E -mail:w zg62942443@https://www.wendangku.net/doc/ca7373509.html, [收稿日期]2008-10-08 [修回日期]2008-11-12 Progress of ultrasound contrast agents based on high molecular polymer A O M eng,WA N G Zhi -gang * ,RA N H ai -tao (I ns titute of Ultr asound I mag ing ,the 2nd A f f il iated H osp ital ,Chong qing Univer sity of M edical S ciences , Chong qing 400010,China) [Abstract] I n r ecent year s var ious ultr aso und contrast agents g ot gr eat develo pment in r esear ch and clinical application.U ltr asound contrast ag ents w hich made wit h hig h mo lecular polymer curr ently beco me the ho tspo t as its advantages of bio -co mpatibilit y,unifo rm particle size,co mpress perfor mance and long dur atio n enhancement.T he pr epar ation and application of hig h mo lecular po ly mer ultr asound contrast ag ents w ere rev iewed in this art icle.[Key words] U ltrasound;Co nt rast media;H ig h mo lecular materia ls;P rog r ess 高分子材料超声造影剂的研究进展 敖 梦综述,王志刚* ,冉海涛审校 (重庆医科大学附属第二医院超声影像学研究所,重庆 400010) [摘 要] 近年来各种超声造影剂的研究和开发应用取得了很大发展。高分子材料超声造影剂由于具有生物相容性好,粒径大小均匀,抗压性能好,显影持续时间长等特点,已成为目前研究的热点。本文就高分子材料超声造影剂的制备及其应用研究进展作一简要综述。 [关键词] 超声;造影剂;高分子材料;进展 [中图分类号] R44511 [文献标识码] A [文章编号] 1672-8475(2009)03-0293-03 自1968年Gramiak 和Shah 首次报道通过注射盐水产生小气泡使右心室显影增强以来,相继出现了各具特色的超声造影剂。目前所用的超声造影剂均为内含不同气体成分的微气泡,其外壳材料多数为表面 活性剂类、人血蛋白质类、脂类等。随着高分子化学的发展,国外有学者用高分子材料与空气或其他难溶性气体制备出微泡超声造影剂,其具有微泡均匀度好、体内稳定性高、体内外存留时间长、抗压力性能好、声衰减微弱等特点。由于具有上述优势,高分子材料造影 剂成为超声造影剂研究领域的热点。本文就高分子材料超声造影剂的研究进展及存在的问题作一简要综述。 1 高分子材料超声造影剂的制备 高分子聚合材料为分子量一般在5000以上的有机化合物为主要组成物的材料。在超声造影剂中已采用的高分子材料有氨基丁二酸聚合物、聚乙二醇、聚丁基-2-氰基丙烯酸酯、多聚糖、海藻酸盐等,目前应用最广泛的是乳酸/羟基乙酸共聚物(PLGA)。 高分子材料超声造影剂的制备方法目前一般采用W/O/W 或O/W/O 乳液-溶剂挥发法,再采用喷雾干燥法或冷冻干燥法形成白色流动粉末。另外,通过改 变高分子聚合条件从而设计造影剂的声学特性;亦可在制备过程中根据需要/量身定做0适合的造影剂,如通过调节制备参数可以调节粒径的大小,制成纳米级微粒。这种高分子材料超声造影剂的制备工艺同常规微泡造影剂不同,可包裹药物或载基因[1-2]。

超声造影剂

关于超声造影剂的问题 老板催的很紧，要我近期内写出一份超声造影剂课题（腹部脏器或小器官方面）的实验设计方案。我们省还没有开展超声造影剂这一最新技术，我只能通过看一些有关文献自学，但是仍然知之甚少。老板的情况也好不了多少，基本上是靠自己了。现在我知道的超声造影剂只有两种：德国先令公司生产的Levovist，北京阜外医院超声室的FX530，计划做动物实验。当务之急是请教它们的价钱、具体联系地址以便购买。若有其他安全、经济、好用的造影剂，请推荐。先行谢过！ 据我所知原来Levovist已经撤出中国市场了，我们医院超声科所使用的都是直接从国外带回来的，但是可能最近情况有变，因为前一段时间一个国外公司在我院做超声造影剂全国的产品演示，我可以明天帮你再详细询问一下。 在此守侯两小时，终于有同仁回应啦，真高兴！ 谢谢组长，我等你消息！ 肝肿瘤灰阶超声造影技术临床应用进展 沈理徐智章R.Lencioni 作者单位：202150 上海，崇明县中心医院超声科（沈理）；复旦大学中山医院超声科（徐智章）；Department of Neoplasms, University of Pisa, Italy（R.Lencioni） 医学超声领域三项主要技术进步，即微泡成为改变组织回声强度的有效造影剂，探头及声束形成的技术进步和系统数字化程度提高，已明显影响超声造影诊断法的临床研究和应用[1]。业已取得的成绩深刻改变了人们对超声造影术在诊断肝肿瘤中作用和地位的认识。这里，我们就灰阶超声造影这一重要医学超声新进展所采用的技术和取得的成绩作初步总结和介绍。 一、对肝脏微泡造影剂及相关特性的新认识 近年，人们对微泡与声场交互作用关系进行了更为深入的研究，对微泡造影剂有了更新的认识和理解，进而设计出新一代更优秀的超声造影软件，使微泡造影剂用于肝实质灰阶对比增强成为现实。 1、肝实质超声造影剂目前，常用于肝实质灰阶增强的微泡造影剂主要为Levovist（SH U 508A; Schering, Berlin, Germany.）它是一种优秀的多普勒超声信号增强造影剂。最近，因发现Levovist还具有一种特殊肝相（liver-specific phase）作用，即将其注入体内后可产生延迟的肝脏增强效果。所以，远远超越先前仅作为增强多普勒信号的诊断应用。关于特殊肝相的形成机理尚不甚明了，可能与微泡缓慢流经肝血窦，造成造影剂的滞留和堆积有关[2]。其他被认为具有特殊肝相可供临床选择应用的肝实质超声造影剂还有：①Optison（FS069, Mallinckralt Medical,St Louis,MO.）是一种人血白蛋白八氟化丙烷（octafluoropropane）有壳微泡造影剂，微泡直径大约为3.5μm，已获美国FDA批准用于心肌超声造影术。最近，有正式文献报告应用这种造影剂作肝脏实质增强造影[3]。②SonoVue（BR-1,BRACCO,Milan,Italy.）是一种六氟化硫(SF6)微泡造影剂，平均直径2.5μm，不含防腐剂。在安全性研究方面，认为与生理盐水没有什么区别[4]。目前，在欧洲SonoVue的肝实质超声造影应用已处于临床检验阶段，根据作者参与的研究工作，其增强造影效果令人满意。④其他如Sonazoid （NC100100 Nycomed, Oslo, Norway.）和Definit（DuPont, Boston,MA.）,Sonovist（SH U 563A Schering,Berlin, Germany）等。其中，SH U563A由于具有更为坚固的氰基丙烯酸酯壳（cyanoacrylate shell）,可有更长的特殊肝相[5、6]。 2、微泡特性和谐频信号微泡是一种易受超声功率影响的物质，利用不同的超声功率变化可引发微泡振动或触发微泡破裂得到微泡谐频信号[7]。目前，采用控制超声机械指数（mechanical indices，MI）来表达和调整超声功率，实现微泡的振动或触发微泡的破裂：①高MI和微泡的破裂高MI指MI设置在1.0～1.7左右（仍在公认的诊断超声安全域之内）。此时，微泡局部受到的压力超过了它本身的气压，因而可触发微泡破裂、解体，释放气体后消失。这种因反射体（如微泡）突然消失，而导致声束和反射体之间相关性突然消失的效应被称为触发式超声发射（stimulated acustic emission）[8]。微泡破裂、解体时会产生瞬间高强度、丰富谐频信号[9、10]。现在，一些特殊的造影剂信号检测技术能够捕获到这一瞬间消失信号，使得人们能掌握微泡（包括运动和几乎处于静止状态的微泡）在肝组织实质中即时分布情况，“快照snapshot”受检区血管容量。换而言之，即高MI技术能允许毛细血管床造影成像，显示受检区血管容量信息。但是，高MI造影成像时基本上耗尽了受检目标内的所有微泡，加之肝血窦的血液流速又极为缓慢。因此，为了保证造影效果有必要在再次高MI成像前，预留出一定时间让完好微泡先再次充分地刷新检查区肝血窦。所以，高MI都采用了间歇延迟扫查（interval-delay scanning）或触发成像（triggered im aging ）技术[11、12]。目前，对最佳间歇延迟扫描时间的认识尚未统一，Kim[13]等在分析血管瘤超声造影研究资料后，提出合适的间隔延迟扫查时间应为10～15s。通常，在高MI间歇延迟期间常结合采用低MI法成像作病灶跟踪超声扫查。②低MI和微泡的振动：低MI状态指MI 设置0.1～0.7左右。采用低MI技术时，声场中的微泡可以在保持完好不被振碎的前提下，作稳定的共振产生谐频或即倍频信号[14]。由于微泡不受破坏，所以低MI可进行连续造影成像，实时显示微泡在受检区血管内的分布和运动情况，使检查者获取肝肿瘤血管的动态血流信息。而且，随着技术进步预测低MI技术也可允许受检区毛细血管床造影成像。所以，低MI技术被认为极具发展前景。

超声造影剂

超声造影剂(Ultrasound Contrast Agem，UCA)是一类能够显著增强医学超声检测信号的诊断药剂，其利用声波对气体反射比液体大近1000倍的原理，使用含气微泡后超声回波信号增强，得到更高的对比分辨力，从而有利于疾病的诊断。 肿瘤组织由于快速生长的需求，血管生成很快，导致新生血管外膜细胞缺乏、基底膜变形，因而纳米级的粒子能穿透肿瘤的毛细血管壁的“缝隙"进入肿瘤组织，而肿瘤组织的淋巴系统回流不完善，造成粒子在肿瘤部位蓄积，这就是所谓的增强的渗透与滞留效应(Enhanced permeation and retention effect，EPR)，在实体瘤中是一种非常典型的现象。这种策略属于被动靶向的一种，在当前的靶向制剂研究中有比较广泛的应用。 以可生物降解的高分子多聚物为疏水段与生物相容性好、水溶性好、柔性好、低免疫原性的亲水段如聚乙二醇等组成的两亲性两嵌段共聚物，因有疏水段和亲水段而具有类似非离子表面活性剂的性质，在水中能自发形成有序聚集体胶束，其具有极稳定的壳--核结构。 与普通小分子表面活性剂胶束相比，聚合物胶束具有结构稳定、粒径小、体内循环时间长、安全性好、具有靶向性、制备简单、易于保存的优点。表现为具有更低的临界胶束浓度及解离速率，在生理环境中具有良好的稳定性，增加难溶性药物的溶解度，使装载的药物保留更长时间，在靶位有更高的药物累积量等，并且该聚合物胶束由于体积小(粒径通常小于100nm),且外层为水化层，而不易被网状内皮细胞吸收及肝排除、肾排泄，延长了药物在血液里的循环时间，是潜在

的药用纳米载体，在基因药物及细胞毒性药物的给药研究中，将有很广阔的应用前景。国外有学者用两嵌段共聚物聚乙二醇-聚乳酸(PEG-PLLA)为成膜材料制成能发生气液相变的纳米泡，发现其在体内稳定，长循环，通过被动靶向到达肿瘤组织间隙后，在超声诱导下转变成微泡，使成像效果增强。因此，具有两亲性的可生物降解的两嵌段共聚物作为超声造影剂的成膜材料将会是最理想的材料。 两亲性两嵌段共聚物PLGA-PEG的合成需经过两步反应。首先是将PLGA末端羧基酰氯化生成酰氯化PLGA，然后酰氯化PLGA再与mPEG酯化得到目标化合物PLGA-PEG 本项目在上述微泡及纳米泡研究的基础上，进行一种可静脉注射的、用于肿瘤定向诊断与治疗的载DOX纳米泡的研究。即以可生物降解、疏水性的PLGA为疏水段，以生物相容性、水溶性、柔性等均好的聚乙二醇单甲醚(Monomethoxy poly(ethylene glyc01)，mPEG)为

超声造影技术

超声造影 （ultrasonic contrast）又称声学造影（acoustic contrast），是利用造影剂使后散射回声增强，明显提高超声诊断的分辨力、敏感性和特异性的技术。随着仪器性能的改进和新型声学造影剂的出现超声造影已能有效的增强心肌、肝、肾、脑等实质性器官的二维超声影像和血流多普勒信号，反映和观察正常组织和病变组织的血流灌注情况，已成为超声诊断的一个十分重要和很有前途的发展方向。有人把它看作是继二维超声、多普勒和彩色血流成像之后的第三次革命。 目录 超声造影原理 超声造影剂 超声造影技术 超声造影的临床应用 超声造影的前景 编辑本段超声造影原理 血细胞的散射回声强度比软组织低1000－10000倍，在二维图表现为“无回声”，对于心腔内内膜或大血管的边界通常容易识别。但由于混响存在和分辨力的限制，有时心内膜显示模糊，无法显示小血管。超声造影是通过造影剂来增强血液的背向散射，使血流清楚显示，从而达到对某些疾病进行鉴别诊断目的的一种技术。由于在血液中的造影剂回声比心壁更均匀，而且造影剂是随血液流动的，不易产生伪像。 编辑本段超声造影剂 对于不同的应用，需要选用不同的造影剂。目前最受关注的是用来观察组织灌注状态的微气泡造影剂。通常把直径小于10微米的小气泡称为微气泡。 造影剂的分代是依据微泡内包裹气体的种类来划分的。第一代造影剂微泡内含空气，第二代造影剂微泡内含惰性气体。 以德国先灵（Schering）利声显（Levovist）为代表的第一代微气泡声学造影剂，其包裹空气的壳厚、易破，谐振能力差，而且不够稳定。当气泡不破裂时，谐波很弱，而气泡破裂时谐波很丰富。所以通常采用爆破微泡的方式进行成像。它利用爆破的瞬间产生强度较高的谐波。心脏应用时，采用心电触发，腹部应用时，采用手动触发。

超声造影

最佳答案 超声造影剂是一种粉沫样的物质。直至今日，它在全世界各种检查和诊断中已被使用超过10万次。现在我们多数使用的是20世纪50年代和60年代发展和改进的所谓“离子型”造影剂。本文讲述的超声造影剂是一类能够显著增强超声检测信号的诊断用药，在人体微循环和组织灌注检验与成像方面，用超声造影剂进行超声检测，简便、耗时短而且实时无创、无辐射，具有其他检查方法如CT、MRI 等无法比拟的优点。与常规超声成像相比，可以显著提高对病变组织在微循环灌注水平的检测。因此，超声对比显影成为超声领域中最前沿的跨学科的研究重点〔1〕。 1 概述 1.1 公认的超声造影剂（USCAs）始于1968年，Gramiak和Shah报道注射吲哚篝绿（indocyanine）冲生理盐水或葡萄糖液进行M模式的超声心电图检查，所得图像明显增强。 1.2 超声造影剂的历史及发展 1.2.1 第一代超声造影剂以空气为内含物，微泡在血管内的持续时间由下式决定：T=ro2.r/2D×Cs，其中ro为气泡半径，r为内涵气体密度，D为气体的弥散度，Cs为气体在血液中的饱和度。第一代超声造影剂的物理特性，决定了它持续时间短，容易破裂，从而限制了临床应用中观察和诊断的时间。 1.2.2 第二代造影剂最大的优势在于在合适的超声强度（直接声压DP）的作用下，气泡能够有很好的非线性作用下的震动而不破裂。根据这一特点，超声设备的低机械指数实时成像，被认为是超声发展过程中的一个革命性技术，有专家的下述评说，现已被广泛接受：“超声造影剂和实时超声造影，是继实时二维成像、多普勒和彩色成像之后的第三次革命。” 2 超声造影剂的类型及相关技术 2.1 超声造影剂的类型目前造影剂根据剂型及成分的不同，可分为：(1)自由气体；(2)包裹气体；(3)混悬液；(4)胶体溶液；(5)水溶液。各种超声造影剂：(1)靶相超声造影剂；(2)微胶囊造影剂：包括蛋白质空气微胶囊超声造影剂、氟碳气体微胶囊超声造影剂、可生物降解高分子微胶囊超声造影剂；(3)团注超声造影剂；(4)微泡超声造影剂；(5)多聚体声学造影剂；(6)包膜超声造影剂。 2.2 相关技术 2.2.1 二次谐波技术不同大小的微泡对应于一定频率的声波不仅可散射相同频率的回波（基波），尚可产生2倍于发射频率的回波（谐波），甚至3