当前位置：文档库 › Wnt_Catenin信号通路对肿瘤干细胞作用的研究进展_李月雅

Wnt_Catenin信号通路对肿瘤干细胞作用的研究进展_李月雅

Wnt /β-Catenin 信号通路对肿瘤干细胞作用的研究进展

李月雅，李凯

（天津医科大学附属肿瘤医院，天津300060）

摘要：肿瘤干细胞（CSC ）存在于多种实体瘤中，是导致肿瘤复发及耐药的主要原因。Wnt /β-catenin 信号通路在乳腺癌、

肺癌、前列腺癌等CSC 的自我更新、成瘤及分化中发挥重要作用。Wnt /β-catenin 信号通路各调节点是未来复发性及难治性肿瘤治疗的潜在靶点。

关键词：肿瘤干细胞；WNT /β-Catenin 信号通路；乳腺癌；结肠癌；肺癌；前列腺癌doi ：10．3969/j．issn．1002-266X．2016．09．040中图分类号：Ｒ730．2

文献标志码：A

文章编号：1002-

266X （2016）09-0098-03基金项目：天津市应用基础及前沿技术研究计划项目

（11JCYBC11300）。

通信作者：李凯（E-mail ：likai5@medmail．com．cn ）肿瘤干细胞（CSC ）是肿瘤细胞中的特殊亚群，具有与普通干细胞、胚胎干细胞相似的生物学功能，包括自我更新潜能、多向分化功能、肿瘤起始功能，

也被称之为肿瘤起始细胞［1］

。CSC 存在于多种实体瘤中，是导致肿瘤复发及耐药的主要原因。Wnt 信号通路是一条高度保守的信号途径，在调控胚胎发育及维持成体组织内稳态中发挥重要作用。Wnt 信号通路的基因突变或调节失控与CSC 息息相关。目前Wnt 信号通路有3条转导途径：Wnt /β-catenin 途径、Wnt 细胞平面极化途径、Wnt /Ca 2+途径，其中

Wnt /β-catenin 信号通路被称为Wnt 信号通路的经典途径［2］

。本文就Wnt /β-catenin 信号通路对实体瘤CSC 作用的研究进展作一综述。1

促进乳腺癌干细胞（BCSC ）的自我更新、耐药及侵袭

放化疗可杀死大部分乳腺癌细胞，但仍有少部

分BCSC 幸存并成瘤，而Wnt /β-catenin 信号通路在其中发挥重要作用。BCSC 的表面标志物包括

CD44+、CD24－/low 、ALDH hi 等，Cui 等［3］证实，β-cate-nin mＲNA 在ALDH hi CD44+的BCSC 内明显高表达，且其水平与增殖指标Ki-67的表达呈明显正相关，因此β-catenin 与BCSC 的自我更新功能密切相关；同时聚集的β-catenin 可促进基质金属蛋白酶（MMP ）-9、MMP-12蛋白表达，增强肿瘤细胞的耐药

及侵袭性。Jang 等［4］

发现，使用β-catenin 抑制剂CWP232228后乳腺癌细胞内Wnt3a 的转录活性明

显降低且呈现剂量依赖性，

BCSC 增殖及单克隆形成被抑制；进一步研究发现，多西他赛治疗后4T1和MDA-MB-435内ALDH +细胞数目及微球体形成明显增多，

而使用CWP232228治疗后可以明显减少ALDH +细胞数目并抑制微球体形成。因此，β-cate-nin 可能是应对乳腺癌转移、复发及耐药的一个重要靶点。

此外，富含亮氨酸重复序列G 蛋白偶联受体5是BCSC 功能性因子，显著高表达于乳腺癌细胞，可通过促进卷曲蛋白－低密度脂蛋白相关蛋白5/6复合物与Wnt 蛋白的结合来激活Wnt /β-catenin 信号通路，不仅与乳腺癌细胞成瘤及迁移有关，而且参与BCSC 特性的维持，可能是BCSC 治疗的另一个新靶点

［5］

。Malanchi 等［6］发现，BCSC 内骨膜蛋白高表

达，而骨膜蛋白与Wnt1、

Wnt3a 结合后可以显著增强Wnt 信号通路在肿瘤中的作用，进而维持BCSC 特性并促进远处转移瘤形成。抑制转化生长因子β3的活性以阻断骨膜蛋白，可阻止小鼠乳腺癌远处转移。因此，抑制骨膜蛋白、在上游阻断Wnt 信号通路可能是治疗转移性乳腺癌的新策略。2

促进结肠癌干细胞（CCSC ）的成瘤、耐药

80% 90%结肠癌的发生与APC 基因突变有

关。APC-Axin1-GSK3β复合体通过β-catenin 的亚细胞定位及维持其稳定性来调节Wnt 信号通路的活化，因此Wnt /β-catenin 信号通路的过度活化是结直肠癌发生发展的特点之一。CCSC 表面标志物包

括ALDH1+、CD44+、CD133+、EpCAM +、CD24+

、

CD29+、CD166+等。有研究［7］采用TOP-GFP 基因报告系统检测Wnt 信号通路表达水平，结果显示，

9山东医药2016年第56卷第9期

TOP-GFP水平与CCSC表面标记物密切相关，CD133+、CD24+/CD29+、CD44+/CD166+结肠癌细胞株均高表达TOP-GFP，因此认为CCSC内Wnt信号通路呈高表达状态。β-catenin是经典Wnt通路的关键调节点，结肠癌微球体内β-catenin表达增加，且伴有明显的TCF/LEF转录活性增加，使用siＲNA沉默β-catenin基因的表达，可抑制结肠癌微球体形成，因此β-catenin在结肠癌微球体的生长及维持中发挥重要作用，是结肠癌治疗的一个靶点［8］。β-catenin与CBP的交互作用可以促进CCSC 表面标志物的表达，在小鼠模型中使用其抑制剂ICG-001阻断二者的相互作用，可以明显降低CCSC 表面标志物的表达并减少结肠腺瘤形成［9］，然而ICG-001细胞毒性明显，且作用谱广，故距其临床应用尚远。

此外，ALDH1B1是ALDH家族中的一员，与胞质内的ALDH1A1共同享有65%同源性多肽序列。Singh等［10］研究发现，敲低ALDH1B1基因可以促进Axin2mＲNA表达，同时抑制CTNNB1、C-myc和LGＲ5mＲNAs表达，提示ALDH1B1正向调节Wnt/β-catenin信号通路，并可能参与结直肠癌肿瘤干细胞成瘤过程，故ALDH1B1可能是治疗结肠癌的一个潜在靶点。Aguilera等［11］发现，DDK-1细胞核内定位可以上调ALDH1A1、ＲEPS2等CCSC基因，并预测结直肠癌化疗耐药，是治疗结直肠癌的另一潜在靶点。

3促进肺癌干细胞（LCSC）的增殖、克隆形成、迁移及耐药

肺癌中约80%为非小细胞肺癌（NSCLC），晚期NSCLC多采取化疗为主的综合治疗，然而无论是化疗、放疗，还是靶向治疗，患者会很快复发、耐药、转移，主要原因为LCSC。Wnt/β-catenin信号通路能够调节LCSC的表面标志物OCT-4的表达，在维持LCSC特性中发挥重要作用。通过干扰A549细胞中β-catenin的表达可降低OCT-4表达，从而抑制细胞增殖、克隆形成、迁移及耐药；使用GSK-3β抑制剂LiCl，可使β-catenin表达增加并向细胞核转移，增加A549细胞增殖活性、克隆形成能力及OCT-4表达［12］。因此，β-catenin可能是治疗LCSC的一个重要靶点。Zhang等［13］研究发现，敲低PC9细胞株的β-catenin基因可增加其化疗敏感性，合理使用β-catenin抑制剂恩波吡维铵和表皮生长因子受体－酪氨酸激酶抑制剂拮抗Wnt信号通路活性，可减少肿瘤转移、诱导细胞凋亡。

此外，Gong等［14］研究发现，超过半数的Keap1突变型肺腺癌高表达ＲSPO3（属于Wnt信号通路受体家族，其配体为LGＲ），ＲSPO3-LGＲ4信号的过度表达导致Keap1突变型肺腺癌的侵袭力增加。体外敲低ＲSPO3、LGＲ4，可以抑制肿瘤细胞增殖及迁移；动物体内敲低LGＲ4可以减缓肿瘤的生长并抑制远处转移。而Teng等［15］发现，microＲNA-544a可下调GSK-3β表达，抑制胞质内β-catenin蛋白降解，激活Wnt信号通路，参与肺癌的迁移、侵袭以及干细胞的形成，因此其可能是肺癌治疗的另一潜在靶点。

4促进前列腺癌干细胞（PCSC）的自我更新和多向分化

前列腺癌是造成男性癌症相关疾病死亡的主要原因之一［16］。大部分前列腺癌组织表达雄激素受体（AＲ），对此类患者可以采取针对AＲ靶点的靶向治疗，然而单独AＲ靶向治疗后常出现肿瘤耐药及复发，其主要原因可能归咎于PCSC［17］。有研究表明，Wnt通路的异常激活参与雄激素非依赖性PCSC 的自我更新和多向分化的调节，PCSC主要标志物有CD44、ABCG2、CD133，使用Wnt3a活化Wnt/β-cate-nin通路后PCSC自我更新及肿瘤微球体体积均明显增加；因此，Wnt/β-catenin通路可能是雄激素非依赖性前列腺癌治疗的潜在靶点［16］。AＲ转录活性受到β-catenin的调节，且与β-catenin有交互作用、二者通过核内β-catenin发挥作用［18］，并且AＲ与TCF-4在β-catenin上有重叠结合位点，因此，使用核β-catenin抑制剂C3不仅可以抑制AＲ与β-cate-nin的交互作用，亦可抑制β-catenin与TCF-4的交互作用和Wnt信号通路的活化，最终抑制前列腺癌生长［17］。

此外，正常情况下，microＲNA-320通过抑制β-cateninmＲNA的3'非编码区降低β-catenin蛋白合成，进而抑制Wnt信号通路激活。Hsieh等［18］发现，CD44highPCSC内microＲNA-320低表达且β-catenin 高表达，进一步研究发现过表达microＲNA-320可以抑制前列腺癌形成；相反，敲低microＲNA-320可增加PCSC特性，因此microＲNA-320可能是前列腺癌治疗的一个新靶点。GSK-3β是Wnt通路效应分子β-catenin的负向调节蛋白，使用其抑制剂GIN可以明显降低PCSC标志物表达和肿瘤负荷，同时完全抑制前列腺癌成瘤能力及远处转移能力；这主要缘于GSK-3β与肌动蛋白F-actin相关联，抑制GSK-3β可干扰F-actin的聚合，进而抑制肿瘤［19］。然而Jiang等［20］却发现，使用GSK-3β另外一个抑制剂AＲ79可以异常活化Wnt通路、导致PCSC亚群比例增加，并促进前列腺癌在骨及软组织内的生长，因此

山东医药2016年第56卷第9期

GSK-3β能否作为PCSC的治疗靶点尚需进一步证实。

Wnt/β-catenin信号通路在乳腺癌、肺癌、前列腺癌等干细胞的自我更新、成瘤及分化中发挥重要作用，其各调节点是未来复发性及难治性肿瘤治疗的潜在靶点。但通过抑制Wnt信号通路阻滞CSC 的机制尚未完全阐明，需要开展更多的研究加以证实，以便进一步加深对肿瘤发展过程中CSC自我更新和分化之间平衡的理解。通过小分子药物或重组药物控制这一途径将是肿瘤治疗的重要方向。

参考文献：

［1］Maccalli C，VolontèA，Cimminiello C，et al．Immunology of cancer stem cells in solid tumours．A review［J］．Eur J Cancer，2014，50（3）：649-655．

［2］Tian J，He H，Lei G．Wnt/beta-catenin pathway in bone cancers ［J］．Tumour Biol，2014，35（10）：9439-9445．

［3］Cui J，Li P，Liu X，et al．Abnormal expression of the Notch and Wnt/β-catenin signaling pathways in stem-like ALDHCD44cells

correlates highly with Ki-67expression in breast cancer［J］．On-

cology Letters，2015，9（4）：1600-1606．

［4］Jang GB，Hong IS，KimＲJ，et al．Wnt/β-Catenin Small-Molecule Inhibitor CWP232228Preferentially Inhibits the Growth of Breast

Cancer Stem-like Cells［J］．CancerＲes，2015，75（8）：1691-1702．

［5］Yang L，Tang H，Kong Y，et al．LGＲ5Promotes Breast Cancer Progression and Maintains Stem-Like Cells Through Activation of

Wnt/β-Catenin Signaling［J］．Stem Cells，2015，33（10）：2913-2924．

［6］Malanchi I，Santamaria-Martínez A，Susanto E，et al．Interactions between cancer stem cells and their niche govern metastatic coloni-

zation［J］．Nature，2012，481（7379）：85-89．

［7］Vermeulen L，de sousa E Melo F，van der Heijden M，et al．Wnt activity defines colon cancer stem cells and is regulated by the mi-

croenvironment［J］．Nat Cell Biol，2010，12（5）：468-476．［8］Kanwar SS，Yu Y，Nautiyal J，et al．The Wnt/beta-catenin path-way regulates growth and maintenance of colonospheres［J］．Mol

Cancer，2010，9：212．

［9］Mallinger A，Crumpler S，Pichowicz M，et al．Discovery of po-tent，orally bioavailable，small-molecule inhibitors of WNT signa-

ling from a cell-based pathway screen［J］．J Med Chem，2015，58

（4）：1717-1735．

［10］Singh S，Arcaroli J，Chen Y，et al．ALDH1B1is crucial for colon tumorigenesis by modulating wnt/β-catenin，notch and PI3K/Akt

signaling pathways［J］．PLoS ONE，2015，10（5）：e0121648．［11］Aguilera O，González-Sancho JM，Zazo S，et al．Nuclear DICK-KOPF-1as a biomarker of chemoresistance and poor clinical out-

come in colorectal cancer［J］．Oncotarget，2015，6（8）：5903-5917．

［12］Mo XM，Li HH，Liu M，et al．Downregulation of GSK3βby miＲ-544a to maintain self-renewal ability of lung caner stem cells［J］．

Oncol Lett，2014，8（4）：1731-1734．

［13］Zhang Y，Zhang X，Huang J，et al．Wnt signaling regulation of stem-like properties in human lung adenocarcinoma cell lines［J］．

Med Oncol，2015，32（5）：157．

［14］Gong X，Yi J，Carmon KS，et al．AberrantＲSPO3-LGＲ4signa-ling in Keap1-deficient lung adenocarcinomas promotes tumor ag-

gressiveness［J］．Oncogene，2015，34（36）：4692-4701．

［15］Teng Y，Wang X，Wang Y，et al．Wnt/beta-catenin signaling reg-ulates cancer stem cells in lung cancer A549cells［J］．Biochem

BiophysＲes Commun，2010，392（3）：373-379．

［16］Bisson I，Prowse DM．WNT signaling regulates self-renewal and differentiation of prostate cancer cells with stem cell characteristics

［J］．CellＲesearch，2009，19（6）：683-697．

［17］Lee E，Madar A，David G，et al．Inhibition of androgen receptor andβ-catenin activity in prostate cancer［J］．Proc Natl Acad Sci

U S A，2013，110（39）：15710-15715．

［18］Hsieh IS，Chang KC，Tsai YT，et al．MicroＲNA-320suppresses the stem cell-like characteristics of prostate cancer cells by down-

regulating the Wnt/beta-catenin signaling pathway［J］．Carcino-

genesis，2013，34（3）：530-538．

［19］Kroon J，in't Veld LS，Buijs JT，et al．Glycogen synthase kinase-3βinhibition depletes the population of prostate cancer stem/pro-

genitor-like cells and attenuates metastatic growth［J］．Oncotar-

get，2014，5（19）：8986-8994．

［20］Jiang Y，Dai J，Zhang H，et al．Activation of the Wnt pathway through AＲ79，a GSK3βinhibitor，promotes prostate cancer

growth in soft tissue and bone［J］．Mol CancerＲes，2013，11

（12）：1597-1610．

（收稿日期：2015-09-02）

001

山东医药2016年第56卷第9期

肿瘤干细胞的研究进展

课程考核论文课程名称：肿瘤干细胞的研究进展成绩：

肿瘤干细胞的研究进展摘要：肿瘤干细胞是肿瘤中具有自我更新能力和分化潜能，能产生异质性细胞的细胞。本文简要阐述了肿瘤干细胞的来源、分离技术及鉴定，并对以肿瘤干细胞分化、临床应用前景和问题进行了综述。关键词：肿瘤、干细胞、应用肿瘤干细胞(cancer stem cells，CSC)理论认为，肿瘤组织中绝大多数细胞增殖能力有限，不能自我更新，不会导致肿瘤的复发、转移；CSC只占肿瘤细胞中的极少部分，却是肿瘤发生、发展的关键。CSC研究有可能阐明肿瘤的发生机制，使肿瘤治愈，从而引发肿瘤学领域的革命性变革，意义重大。本文拟就CSC 的起源和鉴定等作一简要综述。一、肿瘤干细胞的来源肿瘤干细胞起源目前有两种学说：(1)由于正常干细胞突变形成肿瘤干细胞；(2)一些已经开始分化的原始细胞或成熟细胞去分化变为幼稚细胞并具有分裂能力。Sell 认为恶性肿瘤的产生和发展是由于干细胞的分化受阻，而不是成熟细胞的去分化；干细胞是起始事件或“第一次打击”(即获得永生性)突变的靶标，干细胞本身具有永生性，只需获得异常增殖的突变即可；体细胞的突变不会形成肿瘤，是因为成熟细胞的半衰期短，一个正常细胞形成转化细胞至少需要几年至几十年，在促进事件或”第二次打击”(即获得异常增殖能力)，细胞通常早已死亡。尽管缺乏直接的实验证据，但也有研究人员认为CSC是正常SC同其他细胞融合的结果。因为骨髓细胞容易与其他类型的细胞发生融合，Marx等_6认为，Houghton等在胃上皮细胞观察到的骨髓细胞是骨髓细胞与上皮细胞融合所形成的。细胞融合因子CD 是乳腺癌干细胞的阳性标记，暗示CSC可能具有与其它细胞融合的能力。Bjerkvij等观察到在病理条件下，SC和已经出现肿瘤相关基因突变的细胞发生融合，这种融合后的细胞具有sC的特性。胚胎干细胞是指胚胎内细胞团或原始生殖细胞，具有发育全能性，在理论上可以诱导分化为机体内所有类型的细胞，在体外可以大量扩增、筛选、冻存和复苏而不会丧失其原有的特性。有研究人员认为肿瘤中存在一些具有增殖和分化潜能的细胞，该细胞与正常组织细胞有着相似的自我更新途径，可能是正常SC分化停滞的结果。Karoubi[8 研究证实肺腺癌与正常肺组织均表达共同的胚胎SC标记物OCT4A和OCT4B，提示CSC是胚胎SC起源的可能。二、肿瘤干细胞的分离与培养肿瘤干细胞的分离及体外培养是进行肿瘤干细胞生物特性研究的首要步骤。目前还没有很成熟或经典的分离方法，不少实验室通过各种不同的途径完成了这一工作，归纳起来主要是利用肿瘤干细胞表面分子标记物和生物特性实现

肿瘤干细胞研究进展

肿瘤干细胞的研究进展 Researchprogressintumorstemcells 摘要：肿瘤干细胞具有高度增殖和分化能力，但又不同于普通干细胞，此类干细胞还具有发展成为肿瘤的特性，已经成为抗肿瘤研究的靶细胞,肿瘤干细胞研究进展迅速,深入研究肿瘤干细胞的特性,对恶性肿瘤的诊断,治疗和预后评估具有重要意义。本文对肿瘤干细胞的起源、表面标志、肿瘤干细胞生长的微环境及其临床意义进行了阐述。关键词：肿瘤干细胞干细胞肿瘤综述文献 Abstract: Cancer stem cells have the ability to proliferate and differentiate, but they are also different from common stem cells. This kind of stem cells also have the characteristics of tumor development. In this paper, we describe the origin of tumor stem cells, the surface markers, the micro environment of tumor stem cells and their clinical significance . Keywords:Tumor stem cellsStem cellsTumorOverview 一、前言肿瘤干细胞是肿瘤中具有干细胞特性的一类细胞，既具备高度增殖能力与自我更新能力，也具备多向分化潜能的细胞，这部分细胞虽只占少部分，但却是肿瘤发生、发展的关键。肿瘤干细胞增殖过程中，通过不均一分裂，一个肿瘤干细胞分裂形成一个新的肿瘤干细胞和另一个可最终分化为包括肿瘤细胞在内的各种细胞的子细胞，其结果是维持肿瘤干细胞数目稳定并产生肿瘤。近几年来，肿瘤干细胞的研究已经成为热点，在多种肿瘤组织中发现并鉴定了肿瘤干细胞。目前国内肿瘤干细胞还处于基础研究阶段，国外肿瘤干细胞在实验研究方面已经取得了一定的进展，而且也在临床应用研究方面有一定的突破[1]。文章对肿瘤干细胞的起源、表面标志、与干细胞及肿瘤的关系及其临床意义进行了阐述。二、肿瘤干细胞的起源

常见的信号通路

JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAKhomologydomain,JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3)转录因子STAT（signaltransducerandactivatoroftranscription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2)JAK-STAT信号通路与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位点”（dockingsite），同时含有SH2结构域的STAT蛋白被招募到这个“停泊位点”。最后，激酶JAK 催化结合在受体上的STAT蛋白发生磷酸化修饰，活化的STAT蛋白以二聚体的形式进入细胞核内与靶基因结合，调控基因的转录。值得一提的是，一种JAK激酶可以参与多种细胞因子的信号转导过程，一种细胞因子的信号通路也可以激活多个JAK激酶，但细胞因子对激活的STAT分子却具有一定的选择性。例如IL-4激活STAT6，而IL-12 。STAT4却特异性激活

干细胞研究发展历程.

1950：将骨髓细胞移植到遭受致死剂量辐射的动物，发现能够挽救生命，重建骨髓造血免疫系统 1960：真正认识和了解人和哺乳动物干细胞始于20世纪60年代 1961：Till 和Mc Culloch 提出多能干细胞概念 1967：多纳尔–托马斯完成第一例骨髓移植，后于1990年获得诺贝尔医学和生理学奖 1980：造血干细胞移植成为治疗多种疾病的重要手段 1981：Evans等首次成功建立小鼠胚胎干细胞系 1981：胚胎干细胞（embryonic stem cell，ES细胞）的分离和培养首先在小鼠中获得成功 1988：美国科学家James Thomson分离出人类胚胎干细胞 1998：美国两个科研小组分别报告从胚胎和生殖脊成功建立人类胚胎干细胞系，使人类胚胎干细胞能在体外生长和增殖同年，美国科学家在《美国科学院院刊》上报告：小鼠肌肉组织的成体干细胞可以“横向分化为血液细胞”。此后，世界各国科学家相继证实，包括人类的成体干细胞具有可塑性，从而掀起了全球成体干细胞研究高潮。干细胞研究进展被《科学》杂志评选为该年度世界十大科学成就之首。人类ES (hES)细胞建系获得成功，由此推动了干细胞研究的兴起。 2000：日本把以干细胞工程为核心技术的再生医疗列为“千年世纪工程”之一，当年投资108亿日元；同年，全世界有10622例造血干细胞移植。成体干细胞移植使糖尿病大鼠恢复正常神经干细胞能够进入脑组织并修复脑损伤角膜干细胞有助于恢复视力发现成人骨髓干细胞形成肝细胞成人骨髓干细胞可以在合适的条件下转化为神经细胞成人骨髓干细胞可以在体外大规模培养证实成人骨髓干细胞可以形成多种类型组织

肿瘤常见信号通路

1 JAK-STAT 信号通路 1) JAK 与STAT 蛋白 JAK-STAT 信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体( tyrosine kinase associated receptor ) 许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT 信号通路来传导信号，这包括白介素2?7 (IL-2?7 )、GM-CSF (粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子)、GH (生长激素)、EGF (表皮生长因子)、PDGF (血小板衍生因子)以及IFN (干扰素)等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK 的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK 的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK ( Janus kinase ) 很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体( receptor tyrosine kinase, RTK )，而JAK 却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK 是英文Janus kinase 的缩写，Janus 在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定 SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域(JAK homology domain, JH )，其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。 (3) 转录因子STAT ( signal transducer and activator of transcription ) STAT 被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“ GTFLLRFSS ”。 2) JAK-STAT 信号通路与其它信号通路相比，JAK-STAT 信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK激酶相互接近并通过交互的酪氨酸磷酸化作用而活化。JAK激活后催化受体上的酪氨酸残基发生磷酸化修饰，继而这些磷酸化的酪氨酸位点与周围的氨基酸序列形成“停泊位

肿瘤细胞信号转导

摘要细胞信号转导的存在及其过程是近年细胞生物学、分子生物学和医学领域的研究热点之一。细胞信号转导异常与肿瘤等多种疾病的发生、发展和预后直接相关。综述与肿瘤发生相关的几条主要信号通路, 阐明它们的作用机制对于探索肿瘤发病机制并最终攻克肿瘤具有重要的意义。关键词:肿瘤;细胞信号转导

Abstract The existence and the process of cell signal transduction is one of the hot topics in cell biology, molecular biology and medicine. Cell signal transduction is directly related to the occurrence, development and prognosis of many diseases, such as cancer. Summary of several major signaling pathways associated with tumor development, to clarify their role in the pathogenesis of cancer and to explore the ultimate tumor has important significance. Key word: tumor cell signal transduction

前言信号转导(signal transduction)是20世纪90年代以来生命科学研究领域的热点问题和前沿。信号转导的基本概念是细胞外因子通过与受体(膜受体或核受体)结合,所引发细胞内的一系列生物化学反应,直至细胞生理反应所需基因的转录表达开始的过程[1]。随着癌基因和抑癌基因的发现,细胞信号转导通路的阐明,极大地丰富了人们对细胞癌变机制的认识。通过对癌基因产物(癌蛋白,oncopro- tein)功能的分析,发现许多癌蛋白位于正常细胞信号转导通路的不同部位,对促进细胞分裂增殖起着重要的作用。在肿瘤发生发展的过程中,由于正常的基因调控紊乱,可导致细胞信号传递网络的异常。与正常细胞相比,往往一些通路处于异常活跃状态, 而有一些通路却传递受阻。 1与肿瘤发生相关的几条主要信号通路 1.1 Hedgehog信号通路:Hedgehog信通路是近年来备受关注的一个调控胚胎发育的信号转导途径,而且与人类肿瘤的发生与发展紧密相关。Hedgehog信号通路的异常激活可以导致多种肿瘤的形成, 如基底细胞癌、髓母细胞瘤、肺小细胞癌、胰腺癌、前列腺癌、胃肠道恶性肿瘤等[2]。Hedgehog信号通路主要由3部分组成:Hh信号肽(Shh、Ihh、Dhh)、跨膜受体(Ptch、Smo)和下游转录因子(Gli)。在正常状态下,Hh蛋白由其经过自我裂解产生的N末端裂解物(Hh-N)与胆固醇或脂酰基结合, 附着于细胞模表面。Hh信号通路的激活是通过配体Hh与跨膜蛋白Ptch结合, 进而解除Ptch对另一跨膜蛋白Smo的抑制作用,Smo再通过下游转录因子Gli来调控基因转录。Hedgehog信号通路成员Shh、Ptch、Smo和Gli-1在结肠癌、胰腺癌及结肠腺瘤细胞中有不同程度的表达, 环靶明(Smo受体特异性小分子抑制剂)对Smo高表达细胞的生长有明显抑制作用,从而说明Hedgehog信号通路可能在部分消化道肿瘤细胞中被活化[3]。在肝癌组织和肝癌细胞系中,Ihh、Ptch、Smo、Gli基因的转录和蛋白表达可检测到差异,环靶明可使Hedgehog信号转导通路各成员的表达出现不同程度的降低,从而说明原发性肝癌中Hedgehog 信号转导通路是活化的,并且环靶明有阻断Hedgehog信号转导通路的作用[4]。 1.2 Wnt信号通路:Wnt信号通路是一条在进化上保守的信号途径,在胚胎发育和中枢神经系统的形成中起关键作用,可调控细胞的生长、迁移和分化。目前研究表明,在乳腺癌、结直肠癌、胃癌、肝癌、黑色素瘤及子宫内膜癌、卵巢癌中都存在Wnt信号通路异常[5]。Wnt信号通路主要分为3种类型:(1)经典的Wnt 信号途径:通过β-连环蛋白(β-catenin)核易位。激活靶基因的转录活性。(2)细胞平面极性途径:此途径涉及RhoA蛋白和Jun激酶,主要控制胚胎的发育时间和空间。在细胞水平上,此途径通过重排细胞骨架来调控细胞极性。(3)Wnt/Ca2+途径:此途径可诱导细胞内Ca2+浓度增加并激活Ca2+敏感的信号转导组分,如信赖钙调蛋白的蛋白激酶Ⅱ、钙调蛋白敏感的蛋白磷酸酶和活化T细胞核因子NF-AT。在Wnt通路中任何一步发生障碍都可致癌。一是组成Wnt信号途径的蛋白、转录因子或基因被破坏或变异导致该途径关闭或局部途径异常活跃;二是过多的Wnt

肿瘤干细胞研究进展 (1)

中国生物工程杂志 Ch i n a Biotechnology ,2010,30(1):80284 肿瘤干细胞研究进展于欣乔守怡 * (复旦大学生命科学学院遗传学研究所遗传工程国家重点实验室上海200433) 摘要肿瘤干细胞(cancer ste m ce l,l CS C)假说是近年来提出的关于肿瘤发生的新理论,在所有的肿瘤细胞中,可能只有一小部分细胞具有产生肿瘤并维持肿瘤生长和异质性的能力,目前已经在白血病、乳腺癌、脑癌等肿瘤组织中成功分离出了肿瘤干细胞,深入了解肿瘤干细胞的生物学特性、发展相应的鉴别方法以及特殊的治疗手段对癌症的临床治疗有着重要的意义。主要从肿瘤干细胞的概念、起源、鉴定分离方法、与正常干细胞的比较、比率以及与肿瘤转移的关系等方面进行了综述。关键词肿瘤干细胞干细胞起源比率肿瘤转移中图分类号 Q813 收稿日期:2009209214 修回日期:2009210229*通讯作者,电子信箱:s yqiao @fudan .edu .c n 治疗癌症的传统方法是通过手术切除、化疗、放疗等方法尽量去除已经存在的肿瘤细胞,但是在常规治疗后癌症的复发与转移仍然是在现今需要面对的严峻问题。肿瘤干细胞假说是近年来提出的一种新理论,为癌症的治疗方法提供了新的思路。肿瘤干细胞假说认为只有很小一部分细胞具有引起肿瘤发生、维持肿瘤生长、保持肿瘤异质性的能力。如果传统治疗忽略了这部分细胞,即使其他大部分肿瘤细胞都被消灭,但肿瘤仍然会面临着复发的可能。目前在这方面的研究还很少,深入了解肿瘤干细胞的生物学特性,发展出针对肿瘤干细胞的特殊治疗方法,对于癌症的治愈具有重大的临床意义。 1 肿瘤干细胞假说肿瘤发生的原因普遍被认为是内在遗传物质与外在环境相互作用的结果,细胞生长的过程中,DNA 发生突变,可能会造成原癌基因激活,抑癌基因沉默,与凋亡相关的基因异常表达或沉默,导致细胞的生长、增殖或凋亡失去调控,从而生成肿瘤,进一步恶化后会发生癌变 [1] 。传统的观点认为所有的细胞都有可能积累这样的突变,形成肿瘤细胞,这种可能性发生的概率是相同的。但近几年关于此问题研究人员提出了肿瘤干细胞假说:在所有的细胞中,只有很小一部分细胞具有形成并维持肿瘤生长和异质性的能力,这一小部分细胞被称作肿瘤干细胞。肿瘤干细胞假说最先是由M ac k ill op [2] 于1983年提出,他认为在所有的肿瘤中都可能存在着一小部分细胞具有类似干细胞的特殊功能。1997年Bonnet [3] 第一次在急性髓性白血病(acute myel oi d l eukae m ia ,A ML)中分离出了一类细胞表面抗原标记是C D34 +CD382 的细胞,数量约占AML 总细胞数量的0.2%,将这部分细胞移植至非肥胖型糖尿病/重症联合免疫缺陷小鼠(NOD /S CI D)后,会引起A ML 的发生,而将其他的A ML 细胞以更大的数量移植入NOD /S C I D 小鼠体内却不能引起A ML 的发生。以上结果表明这部分拥有CD34+CD382细胞表面抗原标记的AML 细胞可能是肿瘤干细胞,它们的细胞表面抗原标记与正常的造血干细胞类似,也暗示了A ML 中的肿瘤干细胞可能是来源于正常的造血干细胞。在此之后,研究人员使用了类似的实验方法,在乳腺癌[4] 、中枢神经系统癌症[5] 、结肠癌 [627] 、前列腺癌 [8] 、胰腺癌[9] 、肝癌[10] 等实体瘤中也鉴定出了肿瘤干细胞的存在,进一步证实了肿瘤干细胞假说。 2 正常干细胞同肿瘤干细胞的比较 2.1 正常干细胞正常的干细胞是一类具有自我更新能力,并可以分化成为多种子代细胞的一类具有较长生命周期的特

国内外干细胞研究进展

国内外干细胞的研究进展摘要：干细胞研究是近年来生物医学领域的热门方向之一，干细胞产业具有巨大的社会效益和市场前景，受到世界各国的高度重视。美国、欧盟、日本、韩国和中国在干细胞领域投入重金支持基础和临床研究，大力推动干细胞产业化发展。本文通过对比世界干细胞研究的热点领域，分析了中国在该学科取得的成绩和存在的差距，进一步提出了针对中国干细胞研究发展的政策建议。关键词：干细胞，研究现状，前景与展望 Abstract: Stem cell research is one of the hot research fields in biomedicine nowada ys. Many countries attach importance to the stem cell industry because of the great s ocial benefits and market potential. USA,EU,Japan,Korea and China have increased the input of capital dramatically to promote the basic and clinical research of stem cel l as well as stem cell industry. By comparing the situation of stem cell research at ho me and abroad,we found that,in recent years,an obvious progress has been made in stem cell research, however, the gap between China andthe developed countries still exists. And further puts forward the policy suggestions in the development of stem c ell research in China. Key words：stem cells，research status，prospect 1、前言 20世纪90年代以来，随着细胞生物学技术的发展及体外分离、培养人胚胎干细胞的成功，干细胞经适当诱导分化可发育为不同类型的细胞、组织和器官，成为移植供体的新来源，作为“种子细胞”的干细胞可以通过细胞工程的方法在体外发育为各种特异性的细胞供移植和细胞替代所需，并可作为基因疗法的靶细胞用于治疗和研究。由于干细胞有广泛的应用前景，它已成为近年来医学和生物学领域研究的热点。干细胞（stem cells）是人体及其各种组织细胞的最初来源，是一类具有自我更新、

肿瘤常见信通路

1 JAK-STAT信号通路 1) JAK与STAT蛋白 JAK-STAT信号通路是近年来发现的一条由细胞因子刺激的信号转导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。与其它信号通路相比，这条信号通路的传递过程相对简单，它主要由三个成分组成，即酪氨酸激酶相关受体、酪氨酸激酶JAK和转录因子STAT。 (1) 酪氨酸激酶相关受体（tyrosine kinase associated receptor）许多细胞因子和生长因子通过JAK-STAT信号通路来传导信号，这包括白介素2?7（IL-2?7）、GM-CSF（粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子）、GH（生长激素）、EGF （表皮生长因子）、PDGF （血小板衍生因子）以及IFN（干扰素）等等。这些细胞因子和生长因子在细胞膜上有相应的受体。这些受体的共同特点是受体本身不具有激酶活性，但胞内段具有酪氨酸激酶JAK的结合位点。受体与配体结合后，通过与之相结合的JAK的活化，来磷酸化各种靶蛋白的酪氨酸残基以实现信号从胞外到胞内的转递。 (2) 酪氨酸激酶JAK（Janus kinase）很多酪氨酸激酶都是细胞膜受体，它们统称为酪氨酸激酶受体（receptor tyrosine kinase, RTK），而JAK却是一类非跨膜型的酪氨酸激酶。JAK是英文Janus kinase的缩写，Janus在罗马神话中是掌管开始和终结的两面神。之所以称为两面神激酶，是因为JAK既能磷酸化与其相结合的细胞因子受体，又能磷酸化多个含特定SH2结构域的信号分子。JAK蛋白家族共包括4个成员：JAK1、JAK2、JAK3以及Tyk2，它们在结构上有7个JAK同源结构域（JAK homology domain, JH），其中JH1结构域为激酶区、JH2结构域是“假”激酶区、JH6和JH7是受体结合区域。(3) 转录因子STAT（signal transducer and activator of transcription）STAT被称为“信号转导子和转录激活子”。顾名思义，STAT在信号转导和转录激活上发挥了关键性的作用。目前已发现STAT家族的六个成员，即STAT1-STAT6。STAT蛋白在结构上可分为以下几个功能区段：N-端保守序列、DNA结合区、SH3结构域、SH2结构域及C-端的转录激活区。其中，序列上最保守和功能上最重要的区段是SH2结构域，它具有与酪氨酸激酶Src的SH2结构域完全相同的核心序列“GTFLLRFSS”。 2) JAK-STAT信号通路与其它信号通路相比，JAK-STAT信号通路的传递过程相对简单。信号传递过程如下：细胞因子与相应的受体结合后引起受体分子的二聚化，这使得与受体偶联的JAK

简述干细胞的形态特征及其研究进展

简述干细胞的形态特征及其研究进展干细胞是一类具有自我复制能力的原始的未分化细胞，是形成哺乳类各组织器官的原始的多潜能的细胞。在一定条件下，它可以分化成多种功能细胞。干细胞在形态上具有共性，通常呈圆形或椭圆形，细胞体积小，核相对较大，细胞核多为常染色质，并具有较高的端粒酶活性。根据它所处的发育阶段可以分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞的发育等级较高，是全能干细胞，而成体干细胞的发育等级较低，是多能干细胞或单能干细胞。干细胞的发育受多种内在机制和微环境因素的影响。目前人类胚胎干细胞已可成功地在体外培养。干细胞的形态特征：干细胞具有自我更新复制的能力，能够产生高度分化的功能细胞。 1 胚胎干细胞：胚胎干细胞当受精卵分裂发育成囊胚时，内层细胞团的细胞即为胚胎干细胞。具有全能性，可以自我更新并具有分化为体内所有组织的能力。进一步说，胚胎干细胞是一种高度未分化细胞。它具有发育的全能性，能分化出成体动物的所有组织和器官，包括生殖细胞。 2 成体干细胞：成年动物的许多组织和器官，比如表皮和造血系统，具有修复和再生的能力。成体干细胞在其中起着关键的作用。在特定条件下，成体干细胞或者产生新的干细胞，或者按一定的程序分化，形成新的功能细胞，从而使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。 3 造血干细胞：造血干细胞是体内各种血细胞的唯一来源，它主要存在于骨髓、外周血、脐带血中。造血干细胞的移植是治疗血液系统疾病、先天性遗传疾病以及多发性和转移性恶性肿瘤疾病的最有效方法。 4 神经干细胞:理论上讲，任何一种中枢神经系统疾病都可归结为神经干细胞功能的紊乱。脑和脊髓由于血脑屏障的存在使之在干细胞移植到中枢神经系统后不会产生免疫排斥反应。除此之外，神经干细胞的功能还可延伸到药物检测方面，对判断药物有效性、毒性有一定的作用。 5 肌肉干细胞:可发育分化为成肌细胞，可互相融合成为多核的肌纤维，形成骨骼肌最基本的结构。

干细胞研究进展综述

干细胞研究进展(综述) Advances in the research of stem cells（LR）【摘要】：干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源,具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。干细胞技术是生物技术领域最具有发展前景和后劲的前沿技术，其已成为世界高新技术的新亮点，势将导致一场医学和生物学革命。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透,干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究作为一门新兴学科已成为生命科学中的热点。本文对近几年来国内外对干细胞的研究现况作一综述。【关键词】：干细胞因子帕金森病神经干细胞糖尿病 ABSTRACT：Stem cells are the body and cells of various tissues of origin, has high self replication, high proliferation and multilineage differentiation potential. Stem cell technology is the field of biotechnology has the most development prospect and potential of cutting-edge technology, it has become a new bright spot in the world of high-tech, will lead to a revolution in medicine and biology. The research of stem cell is to modern life science and medical fields intersection, stem cell technology from a laboratory concept gradually transformed to be able to see the reality. Stem cell research as a new discipline has become the hotspot of life science. Based on the domestic and abroad in recent years on stem cell research summarizes. Keywords:Stem cell factor Parkinson disease Neural stem cells Diabetes mellitus 干细胞技术最显著的特征就是能再造一种全新的、正常的甚至更年轻的细胞、组织或器官。由此人们可以用自身或他人的干细胞和干细胞衍生组织、器官替代病变或衰老的组织、器官，并可以广泛涉及用于治疗传统医学方法难以医治的多种顽症。干细胞研究是一门新兴的学科,干细胞生物学研究与应用几乎涉及所有的生命科学和生物医学领域。一、目前干细胞的主要研究热点

肿瘤干细胞的研究进展200904.

[18]Herbst RS,Mullani NA,Davis DW ,et al .Devel opment of bi ol ogic markers of res ponse and assess ment of antiangi ogenic activity in a clinical trial of human recombinant endostatin [J ].Clin Oncol,2002,20:3804. [19]Batchel or TT,Sorencen AG,Tomas o E,et al .AZ D2171,a Pan - VEGF recep t or tyr osine kinase inhibit or,nor malizes tumor vascula 2ture and alleviates ede ma in gli oblast oma patients [J ].Cancer Cell,2007,11:83-95. (编校:张志明肿瘤干细胞的研究进展时岚,赵玫,黄常志 Advances of cancer stem cells SH ILan,Z HAO Mei,HUANG Chang -zhi D epart m ent of

E tiology and Carcinogenesis,Cancer Institute /Hospital,Chinese A cade m y of M edical Science,B eijing 100021,China . 【Abstract 】More and more evidences show the cl ose relati onshi p bet w een tu mor genesis and abnor mal devel opment of stem cell .This ne w model f or cancer will have significant revelati on f or the way we study and treat cancer .Thr ough targeting the cancer ste m cell,the therap ies f or treating cancer are likely t o i m p r ove .【Key words 】cancer;ste m cell;therapy Modern Oncol ogy 2009,17(04:0785-0787【指示性摘要】近年来随着对肿瘤研究的不断深入,以及对干细胞了解的日益加深,越来越多的证据显示肿瘤与干细胞有着密切的关系,肿瘤可能是干细胞在异常微环境中差异分化的结果,并提出了肿瘤干细胞(tu mor stem cell,TSC 的学说。本文综述了肿瘤干细胞的发现、特点,以及在肿瘤的诊断、治疗和预后判断中的作用,旨在为肿瘤发生发展研究及干细胞在肿瘤治疗方面的应用提供理论依据。【关键词】肿瘤;干细胞;治疗【中图分类号】 R730.231【文献标识码】A 【文章编号】1672-4992-(200904-0785-03 20世纪后半叶,分子生物学的飞速发展大大深化了人们对生命本质的理解,也把对肿瘤的认识推进到了前所未有的高度。尽管如此,人们对癌症的本质以及如何控制这一恶疾的认识却仍未产生质的飞跃,若干推论仍属假想。在肿瘤研究的历史中,肿瘤细胞的起源问题已经成为一个争论激烈的话题。越来越多的研究表明肿瘤可能通常起源于正常干细胞的转化,因此,近年来一种“肿瘤干细胞(tu m or ste m cell,TSC ”或“肿瘤起始细胞(tu mor -initiating cell,TI C ”的全新概念被提出,并引起人们的广泛关注。对肿瘤干细胞的研究将会对肿瘤的研究领域和肿瘤的治疗产生深远的影响,本文对近年来肿瘤干细胞的研究情况做一综述。1肿瘤干细胞的概念对于肿瘤干细胞的名称现在有许多不同的说法,如肿瘤干细胞、致瘤细胞、致瘤癌细胞、肿瘤起源细胞等,不过随着

国内近期干细胞研究进展

干细胞研究进展消息干细胞是人体及其各种组织细胞的最初来源, 具有高度自我复制、高度增殖和多向分化的潜能。干细胞研究正在向现代生命科学和医学的各个领域交叉渗透, 干细胞技术也从一种实验室概念逐渐转变成能够看得见的现实。干细胞研究已成为生命科学中的热点。介于此, 本刊将就干细胞的最新研究进展情况设立专栏, 为广大读者提供了解干细胞研究的平台。干细胞专题近期国外干细胞研究进展 Geron抗癌药GRN163L选择性瞄准癌症干细胞据美国BussinessWire 1月10日报道称, 杰隆(Ge-ron)发表临床前研究数据显示, 其端粒酶抑制剂药物imetelstat (GRN163L)在小儿科神经肿瘤当中可选择性瞄准癌症干细胞, 这一发现为儿童肿瘤的临床试验提供了支持。该研究发表于2011年1月1日的Clinical Cancer Research杂志上。近年来有关端粒酶抑制的研究日益增多, 成为癌症治疗的一个热点方向, GRN163L是此类药物开发中最前沿的一个候选药物。2002年3月, Geron从Lynx Therapcutics获得了用GRN163和GRN163L两种化合物的核心专利。早期研究显示, GRN163对十四种不同癌症细胞均表现出有意义的端粒酶活性抑制作用, 它可以抑制黑色素瘤等细胞的生长。因脂质修饰物GRN163L更易进入细胞发挥端粒酶抑制作用, 后续临床前及临床试验均为GRN163L。2005年, FDA同意GRN163L在患慢性淋巴细胞白血病患者的临床实验。2007年, Geron公司开始GRN163L单独治疗多发性骨髓瘤的I期临床试验。2008年开始了GRN163L治疗乳腺癌的I期临床试验。同年12月, Geron发布了有关GRN163L治疗再发的和难治的多发性骨髓瘤的暂时性临床试验数据。2009年, Geron发布了Geron163L对抗癌症干细胞的实验活动, 包括非小型细胞肺癌、乳癌、胰脏炎、前列腺癌、小儿科神经肿瘤。公司发表Geron163L治疗乳癌的假定癌症干细胞与胰脏炎症系数据。数据显示, 在以Geron163L治疗后, 人类乳癌细胞MCF7的假定干细胞数量与自我再生的能力大幅减弱。目前Geron163L正处于临床II期试验中。(来源: 生物谷2011-01-11)Cell Stem Cell: iPS细胞具更高基因畸变频率加州大学圣地亚哥分校医学院及斯克里普斯研究所的干细胞科学家领导的跨国研究团队, 记录了在人类胚胎干细胞(hESC)和诱导功能干细胞(iPSC)系中特殊的基因畸变, 研究结果在1月7日的Cell Stem Cell上发表。该公布的发现强调了需要对多能干细胞进行频繁的基因检测以保证其稳定性和临床安全性。该研究的第一作者, 加州大学圣地亚哥分校再生医学系的路易斯·劳伦特博士认为, 人类多能干细胞(hESC和iPSC)比其他类型细胞有更高的基因畸变频率。最令人吃惊的是, 与其他非多能干细胞样本相比较, 观察到hESC的基因扩增和iPSC的缺失方面出现的频率更高。人类多能干细胞在人体内具有发展成其他类型细胞的能力, 可成为细胞替换治疗的潜在来源。斯克里普斯研究员再生医学中心主任珍妮·罗伦教授谈到, 由于基因畸变常常与癌症相关联, 免受癌症相关的基因突变对于临床使用的细胞系来说至关重要。研究团队确认了在多能干细胞系中可能发生突变的基因区域。对于hESC而言, 可观察到的畸变大多是靠近多潜能相关基因区域的基因扩增; 对于iPSC而言, 扩增主要涉及细胞增殖基因及与肿瘤抑制基因相关的缺失。传统的显微技术, 如染色体组型分析可能无法检测到这些变化。研究组使用一种高分辨率的分子技术, 称为“单核苷酸多态性(SNP)”, 能观察到人类基因组里一百多万个位点里的基因变化。劳伦特说, 我们惊喜地发现在较短时间培养中的基因变化, 例如在体细胞重编程为多能干细胞的343过程以及在培养中细胞的分化过程。我们不知道这会有怎样的影响, 如果有的话, 这些基因畸变都会对基础研究或者临床应用的结果产生影响, 对此应当深究。劳伦特总结到, 该研究结果解释了有必要对多能干细胞培养进行经常性的基因监控, SNP分析仍不失为人类胚胎干细胞和多能干细胞日常监控的一部分, 但是这一结果提醒我们应当予以重视。(来源: 中国干细胞网2011-01-12)美用胚胎干细胞制造出血小板美国先进细胞技术公司的实验证明, 使用人类胚胎干细胞研制出的血小板可修复实验鼠的受损组织, 人类未来有望源源不断地

牙髓干细胞研究进展综述

牙髓干细胞 1牙髓干细胞概念牙髓组织位于牙齿内部的牙髓腔内，是牙体组织中唯一的软组织。2000年Gronthos[1]等通过对人牙髓细胞的研究，发现了一种与骨髓间充质干细胞有着极其相似的免疫表型及形成矿化结节能力的细胞，细胞中形态呈梭形，可自我更新和多向分化，有着较强的克隆能力。这些由牙髓组织中分离出的成纤维状细胞就称为牙髓干细胞(Dental Pulp Stem Cells,DPSCs)。现在普遍认为牙髓组织中具有形成细胞克隆能力和较强增殖能力的未分化间充质细胞即DPSCs[2]。 2牙源性干细胞至今，已从人类牙齿相关组织中分离和鉴定出7种干细胞: (1)牙髓干细胞(dental pulp stem cell,DPSC)[1]，来自恒牙牙髓；张巍巍等[3]以人牙髓干细胞为种子细胞与PLGA支架材料在体外进行复合培养，表明PLGA 有利于于牙髓干细胞的粘附与增值。Lindroos等[4]得到DPSC与其他间充质源性干细胞具有相似的表面标志物和骨相关性的标志物的结论，支持DPSC在硬组织再生方面的可能性。从成人第三磨牙牙髓中分离的DPSC在适宜的条件下可诱导分化为有功能活性的神经细胞，并在基因和蛋白水平表达神经组织专有的标志物[5]，为治疗神经系统方面的疾病提供了新的途径。DPSCs不表达成牙本质细胞特征性蛋白DSP、DMP，则表明DP-SCs尚处于未分化状态[6]。我国学者通过对根髓和冠髓进行比较时发现：DPSCs 存在于全部牙髓之中,在根髓中的密度更高[7]。 (2)人类脱落乳牙牙髓干细胞(stem cell from the pulp of human exfoliated deciduous teeth, SHED),来自儿童脱落乳牙的牙髓;Miura等[8]研究发现，正常脱落的乳牙牙髓中的细胞经培养会表现出成纤维细胞样生长，其增殖率和群体倍增数均比骨髓基质干细胞(BMMSC)、DPSCs高，于是首次提出了SHED的概念。Shen YY等[9]发现SHED在体外培养过程中可以表达成骨细胞的标志，如RUNX-2、OCN、BSP，表明SHED在体外可以分化为成骨细胞;将SHED与人类牙齿切片复合后，在体外培养或是植入免疫缺陷小鼠皮下，均表达成牙本质细胞分化的标志( DSPP，DMP-1，MEPE)[10]。一系列实验表明SHED在体内只能诱导宿主细胞分化为成骨细胞[11]，而其自身无法分化为成骨细胞，但在体外培养过程中却可以分化为成骨细胞。SHED 可能还具有参与机体的免疫调节等功能[12]。李丽文[13]等用不同密度接种培养DPSCs,计算细胞产量、倍增次数, 观察细胞形态、检查克隆形成率和钙结节形成能力的方法得到，1.5～3cells/cm2低密度接种培养DPSCs 有利于细胞快速扩增,扩增后的细胞保持较高的增殖和分化潜能。SHED 的增殖能力、克隆形成效率和钙结节形成能力均优于DPSCs。 (3)根尖乳头干细胞(stem cell from the apical papilla,SCAP)[14,15]，来自牙根发育未完成的根尖乳头；Abe等[16]从人年轻第三磨牙根末端分离根尖周牙乳头，并采用酶消化法从中分离出细胞进行研究，结果发现这种细胞在低密度下培养时，