中国药科大学计算机辅助药物设计(CADD)整理

第1章概论

一、药物发现一般过程

新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。

二、合理药物设计

1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。

2、方法分类

（1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法（碎片连接法和碎片生长法）。

（2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（溶液状态）。后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出家乡受体，采用建立Pharmacophore模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。

三、计算化学

计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。

计算方法包括很多种，但基本上可以分为两大类：分子力学和量子力学（分为从头计算方法和半经验方法）。常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。

四、计算化学中的基本概念

1、坐标系统

分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和内坐标（Z矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据）。前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程序；后者常用于描述单分子系统内各原子的相互关系，多用于量子力学程序。

2、原子类型：标记原子属性（程序中一般用于分配参数）。

3、势能面

体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。坐标上能量的一阶导数为零的点为定点（原子力为零，局部或全局最稳定）。

4、面积

Van der Waals面积：空间填充模型或CPK模型。

分子面积：试探分子（常为半径1.4?的水分子）在Van der Waals面积上滚动的面积（接触面积+悬空面积）。

可接近面积：试探分子原点产生的面积。

5、单位：键长多用?（埃，angstroms），键能多用kcal/mol表示。

五、计算机辅助药物设计软件及限制

目前CADD存在的问题：蛋白质结构三维结构的真实性和可用性问题（细胞膜上的受体或跨膜蛋白离开原先环境，空间排列会发生很大变化，难以得到真实的三维空间结构；大量受体结构未知；很多受体只有一级结构，获得的三维结构有限）；受体-配体相互作用的方式问题；设计的分子能否进行化学合成；药物体内转运、代谢和体内毒副作用问题等。

第2章分子力学

分子力学（molecular mechanics）是基于原子间存在化学键、非键原子之间的范德华及静电相互作用这一经典理论，通过分子集合、能量、振动光谱及其他物理性质的计算寻求分子的平衡构型及能量，确定有机分子的结构、构象、能量及动力学模型。其计算忽略了电子的贡献，只考虑核。一般分子动力学软件提供三种位能面采样算法：

单点（single point）：位能面上某一点计算，给出系统能量和梯度

几何优化（geometry optimization）：单点采样，梯度为零，局部最小

分子动力学（molecular dynamics）：增加动能，按Newton定律运动

主要用于能量最小化和构象搜索。受体结构已知，计算R-L结合能；受体未知通过已知配体导出药效团模型（pharmacophore mapping）。

一、理论简介

分子力学基本思想是通过选择一套势函数和从实验中得到的一套力常数，从给定的分子体系原子的空间坐标的初值，用分子力场描述的体系总能量对于原子坐标的梯度，通过多次迭代的数值算法来得到合理的分子体系的结构。

分子的化学键具有一定的键长、键角，分子要调整它的几何形状（构象），必须使其键长值和键角值尽可能接近标准值，同时非键作用能处于最小的状态，由这些键长和键角调节构象，给出核位置的最佳分布，即分子的平衡构型。

分子力学优化只能是局部优化，所以选择初始构象非常关键。若为了找到全局能量最低构象，须将所有可能的初始构象分别进行优化，最后进行比较确定分子体系的最优构象。

二、分子力场

如果一个解析表达式能拟合位能面，则此解析表达式就成为分子力场（force field），亦即一个力场的确定就是选择解析函数形式和确定参数。分子力学用几个典型结构参数和作用力来描述结构的变化，由分子内相互作用和分子间相互作用（静电、H-bond、vdW）构成。

常用的分子力场：

其中，适用于大分子的力场：AMBER，OPLS/AMBER（Schr?dinger），CHARMM，CHARMm （Accelrys），GROMOS，ECEPP（free energy force field）。适用于小分子的力场：MM3，CFF95（Biosym/Accelrys），MMFF94，UFF

MM3：MM力场对静电的相互作用采用键的偶极方法，对于极性或电荷系统不能充分模拟，适用于非极性小分子的结构和热动力学模拟。

MM4：MM力场的最新发展。

AMBER力场：合并原子力场（基团合并计算，简化计算，精度下降），对有机小分子或无机分子缺乏有效的参数和原子类型定义，不适合用于小分子。

OPLS力场：用于蛋白质和核酸大分子。

CHARMM力场：适用于生物大分子，最新版本采用实验数据和从头算法数据，充分考虑溶剂和溶剂、溶质和溶质、溶剂和溶质之间的相互租用。

BIO+力场：CHARMM力场的变种。

MMFF94力场：运用凝聚态过程，适合大分子和小分子，目前最精确的力场之一。

Universal力场（UFF）：针对整个周期表的分子力学和动态模拟力场，静电电荷计算。

COMPASS力场：可以计算孤立态和凝聚态分子，可用于有机、无机小分子，高分子，金属离子、金属氧化物与金属。

三、能量最小化

量子力学方法可以处理分子的键的断裂与生成并提供系统电子分布的信息，分子力学只能描述核间相互作用的能量变化。能量最小化的计算按是否采用能量的导数分为两类：非导数法（单纯型法）和导数法。一阶能量导数的方向指向能量最小化的点，有最陡下降法（SD）、共轭梯度法（CONJ）、任意步长逼近法；二阶能量导数预测何处能量梯度方向发生变化，有牛顿-拉普森（Newton-Raphson）法。

SD：梯度是进行搜索的方向，每次搜索之后旧的方向被新点处的梯度取代，对梯度依赖大，收敛慢，适合优化最初段，用于大分子。CONJ：不仅运用当前梯度，也采用先前的最小化历史来确定下一步，收敛比SD快，用于大分子。Newton-Raphson法：原则上可一步收敛，但存储导数的矩阵太大，不适用于大体系，用于小分子。

四、构象分析

构象搜寻采用适当的方法产生各种不同的构象并对这些狗系那个进行能量最小化，比较好泽泻构象并找出其中能量最低的构象。根据产生构象的方法不同，可分为系统搜寻和非系统搜寻两类（模拟退火动力学，高温淬火动力学，遗传算法，距离几何法）。

以下分类是我自己分的，不一定准确。其次要注意的是：下面提到的多个方法在其他很多方面都有所应用，并不只局限于构象搜寻。

（一）分子动力学

分子动力学是将系统运动方程组数值积分，得到N个经典例子系统的相轨道，进而研究该系统的平衡热力学性质、结构动力学性质、非平衡输运性质等。分子动力学涉及Newton运动方程的积分，需要选取适当的时间步长，选取的时间步长和运动的频率有关。分子动力学模拟经过三个阶段：加热、模拟（平衡期和资料收集期）、冷却。

构建分子的时候是0K，缓慢加热（目的使每个步长里分子都接近平衡，避免高温区发生断裂或扭曲）使系统升温至模拟温度，平衡可以避免加热过程中引入人为因素，平衡所需时间（一般100ps）与体系所模拟的性质有关。分子体系冷却可降低在较高温度时分子的张力，冷却过程也叫模拟退火。分子动力学模拟溶剂的作用，可通过选择媒介的介电常数和周围边界条件模拟，水的介电常数80.4。采用周期边界条件模拟是为了消除刚性壁边界条件和自然边界条件的表面效应。

分子力学模拟一般都应先对分子进行几何优化，在几何优化基础上再对分子进行动力学模拟。主要用于能量最小化，和分子力学的区别：分子力学不能越过一定的能垒，只是局部优化；分子动力学模拟则是全局优化低能构象（越过能垒高度与模拟温度有关）。

1、分子动力学两种取样方式

（1）模拟退火动力学

首先体系升温，使分子体系有足够的能量，客服柔性分子中存在的各种旋转能垒和顺反异构能垒，搜寻全部构象空间，在构象空间中选出一些能量相对极小的构象，然后逐步降温，再进行分子动力学模拟。

（2）高温淬火动力学

对于相对比较深的局部能量最小点，需要提高温度600-1200K模拟，往往还需要结合模拟退火。

2、Langevin（归类不一定准确）

Langevin模拟是随机动力学模拟，通过给各原子分配分子在溶剂中与其它分子相互碰撞并随着在溶剂中运动产生摩擦力的值进行模拟（可模拟所有与溶剂及相关的问题），计算速度比动力学快。（二）随机构象搜索

随即构象搜索专指Monte Carlo方法，其他许多方法虽然也引入Monte Carlo，且方法本身具有随机性，但由于算法并不以随机性为核心，故未归到随机构象搜索中。

Monte Carlo方法：利用随机取样处理问题的方法称为Monte Carlo方法，它是一种通过的采取随机数和概率统计进行猜测来研究问题。分子动力学不能越过的能垒，Monte Carlo构象搜寻可以是跳跃式的，其优点是取样的构象恰当，对低能构象取样几率大。

Metropolis取样法：体系首先有一个起始构象，构象发生微小的随机变化产生新的构象，相应的能量发生变化。如果能量差不大于零则接受构象变化，新构象成为下一步的初始构象。如果能量大于零，选择一个随机数将其与原相比较，若能量小于则接受，新的构象成为下一次随机变化的起始点；否则拒绝变化，老的构象仍是下一次随机变化的起始点（过程中产生Boltzmann集合）。（三）系统构象搜索

通过系统地搜寻分子的争购构象空间，寻找势能面上的极小点。最基本的搜索方法是格点搜索，即在分子构象空间中以柔性键的旋转角度小间隔为变量逐渐搜索。难以用于大分子体系，也不适用于环状结构。

（四）遗传算法

算法步骤：随机产生初始群体，个体以二进制序列标记，计算适应值（个体优劣的度量和下一代存活概率）。通过三个算子产生新一代，复制算子、杂交算子、变异算子。对于构象搜索，适应值为能量的函数。主要用于全局优化。

（五）距离几何法

第3章量子力学

量子化学可以用于：（1）用于解释观察的实验结果，补充实验条件达不到因而不能观察的一些实验结果；（2）预见分子的结构、过渡态和反应途径；（3）预见分子的电学、磁学和光学性质；（4）应用于从X射线到NMR等光谱中；（5）应用于大分子、晶体和溶液中分子间的相互作用。

一、量子化学理论简介

应用量子力学原理处理化学问题，形成分子轨道理论价键理论与配位场理论，自六十年代以来几乎所有的量子化学计算都是以分子轨道理论为基础的。

分子轨道理论在物理模型上有三个基本近似：非相对论近似、Born-Oppenheimer近似（绝热近似）及单电子近似（轨道近似）。非相对近似是电子在原子核附近运动而不被的原子核俘获，必须保持很高运动度。近似认为电子质量等于电子静止的质量，即电子质量恒为1个单位。Born-Oppenheimer近似是在计算分子总能量（电子总能量与核排斥能值和）时，把电子的运动和核的运动分开处理，忽略贡献很小的电子态之间偶合项，即非绝热项，故又称绝热近似。上面两种近似主要是对Hamilton算符的处理。单电子近似则认为电子被函数为n个电子所占据的轨道（单电子函数）的乘积。单电子近似导致分子轨道理论的一个核心概念——自洽场的出现。每一个电子的运动状态不仅受核力的作用，而且还要受其他n-1个电子所产生的势场的作用。这样在描述与电子势场时，必须考虑受作用的那一个电子状态和它本身作为其他电子运动时对势场的贡献要一致起来，即自洽起来。这样的势场，成为自洽场。

1、Hartree-Fock方法固有的近似性，它忽略了局部的电子-电子效应，也就是说忽略了电子相关。因此常采取组态相互作用弥补这一缺点。组态指电子在其可能达到的各轨道上的排布方式的描述。利用组态相互作用给出基态与激发态的能量可以预测电子的吸收频率、紫外可见光谱，用RHF 的组态相互作用而不是用UHF研究键的断裂。

2、另一个考虑电子相关能的方法是MΦller-Plesset微扰法（MP）由于MP能量包括电子相关能，克服了ab initio HF方法在研究若相互作用时的弱点，可以准确计算分子体系中的若相互作用能，若研究体系稍大，用MP方法来研究就显得很困难。

3、密度泛函（DFT）方法计算电子相关能。主要是因为传统的ab initio HF SCF方法难以考虑电子相关作用，而MP等方法难以处理即使是稍稍较大的体系，DFT为研究较大体系的量子化学性质提供了一条可能的途径。与波函数方法相比，密度泛函理论相对理论，使得量子力学方法可以直

接用于大分子的计算，比如生物大分子。

二、从头计算法

从头计算法（ab initio）是解全电子体系的非相对论的量子力学方程，全部严格计算分子积分，而不做任何近似处理。求解Hartree-Fock方程是一个试探和迭代的过程，全部计算达到进一步迭代时轨道能量（或总能量）不再变化（超过某阈值）为止，于是就称这些轨道与它们所产生的位能场自洽，并将全部过程成为自洽场（SCF）方法。Roothaan把分子轨道（MO）表示为原子轨道（AO）的基函数线性组合（LCAO-MO），即用LCAO逼近Hartree-Fock轨道，导出一组代数函数，即Hartree-Fock-Roothaan方程或Roothaan方程。\

原子轨道的集合称为基组（basis set）。极小基组（minimal basis set）是Slater型轨道（Slater type orbitals,STO）。3-21G，3代表有3个Gauss函数描述内层轨道，家电子也有3个gauss函数，2个收缩函数，1个发散函数。用*号表示增加一组d型函数描述2p轨道分子中的极化情况，用**表示表示除增加d型函数外，又增加p型函数表示1s轨道在分子中的计划情况，称为双ξ扩展基组。

由于普通的HF方法没有考虑电子相关性，而电子相关对若相互作用来说是不能忽略的，再加上基函数迭加误差和大小一致性误差，所以该方法在计算若相互作用能时有较大误差。从头计算法只是说明它是全电子的、非经验的计算方法。量子化学从头计算方法是各种计算方法中最可靠、最严格的、最有前途的计算方法，占有主导地位，它可以获得相当高的精度，甚至达到所谓的化学精度。

三、简化的从头计算方法

1、价电子从头计算方法（VE-AB INITIO）近似地将内显电子视为冻结状态-恒为原子鼓励存在时的状态。

2、浮动球高斯轨道方法（FSGO）是一种最简单的全电子从头计算方法，使用定域化轨道模型，严格计算各种分子积分。但不能获得精确的电子总能量，又不能含有大π键的共轭体系，严重影响其广泛使用。

3、分子碎片法（MF）计算大分子时，通常用于研究有机大分子。

4、模拟从头计算分子轨道方法（SAMO）优点是计算量小，不仅比从头计算方法小，而且也比需迭代的半径验方法小，其局限性在于他对能量对构型变化差别不敏感，因而不能有效的确定分子的平衡几何构型，内旋转势垒。

5、基于固体物理的Slater-Xα方法：自洽场多重散射法Xα方法与从头计算相比，计算量少得多，与CNDO等半经验方法相比，理论上严格得多，它主要用于计算对称性较好的大分子和原子簇，研究电离势、态密度等。其不足之处是对对称性差的分子体系误差较大。

四、半经验方法

半经验分子轨道法可分为处理π价电子和处理全部价电子两大类。每一类中又分为单电子法和双电自法两种。前者忽略了电子间的相互作用，后者则考察了电子间的排斥能。

π价电子处理：只考察π价电子，是π价电子近似。对于共轭分子是十分成功的。其单电子法为简单分子轨道法（HMO），双电子法为PPP法。

全价电子处理：对于非平面型分子，已不能将π电子单独分离出来，必须将σ电子包括在内的所有价电子都考察进去。

单电子法：包括推广的HMO法（EHMO）。EHMO在预测相对构象能有力地反映途径方面很成功，缺点是完全忽略了电子之间的相互作用。EHMO从是否要求电荷自恰与自洽的严格程度又分为简单EHMO，电荷迭代EHMO（IT-EMHO）和电荷迭代与组态相关EHMO（C-EHMO，即MWH 法）。EHMO不能预测键长，计算电荷密度较高。由于EHMO方法计算量小，又能在研究同系物和分子内部电荷分布、键性质、分子轨道能级及其对称性，较多应用于大分子和含重元素的化合物或原子簇。

双电子法：包括各种忽略微分重叠方法（NDO）及修正的NDO方法。忽略微分重叠方法根据

双电子积分时忽略程度又分为全忽略微分重叠方法（CNDO），间忽略微分重叠方法（INDO）和忽略双原子微分重叠方法（NDDO）。CNDO在自洽场中，对大量电子排斥作用的积分，采取零微分重叠近似，CNDO是最简单的自洽方法，用于计算敞开和封闭体系基态的电子性质，集合优化和总能量，认为是计算药物电荷分布的首选方法（注：但并非精度最高的方法）。以下是半经验方法中常用的计算方法：

CNDO、INDO：适用范围是第1-3周期所有元素以及第四周期IV-VII主族。由于NDO方法计算分子性质时，难于做到满意的描述分子的完整性质，如果调节参数，使某些性质计算结果接近实验观测，那么必然有一些其它性质与实验偏离远，既难以兼顾平衡几何构型、成键能力、力常数、偶概矩等性质。MINDO3是将INDO许多相互作用的计算用参数代替，计算分子基态性质较为成功，适用范围是第1-3周期除稀有气体和Na、Mg、Al以外的所有元素，主要用于有机大分子，特别适用于含硫化合物。

ZINDO/1将INDO扩展到过渡金属，用于计算含过渡金属分子的能量与几何优化，ZINDO/1可用于预测紫外可见光谱。无过渡态金属的化合物一般不选用ZINDO/1方法。

基于忽略双原子重叠方法有MNDO和AMI法，MNDO方法对NDDO方法所做的的修正主要是采用电荷多极矩作用表示双中心电子积分，其次是引入带参数的函数来表示几个重要积分，最后，它用光谱数据对单中心双电子积分参数化时部份地考虑了相关能。现在MNDO方法只有s、p轨道参数函数，尚不能计算含d轨道化合物，因此不适用于过渡元素的计算。适用范围是第1-3周期除稀有气体和Na、Mg以外的所有元素以及Al、Ge和I元素。

AM1是对MNDO方法的改进，也是最精确的方法之一，用于含有第一周期和第二周期元素的有机分子，不适用于过渡金属，计算同时含有氮和氧的分子结果好于MNDO。PM3与AM1方法一样，只是参数和不一样，其对非键相互作用计算优于AM1，主要用于有机分子和主族元素。适用范围比MNDO多Zn和Br。

五、药物设计中量子力学活性指标

无论是药物分子还是生物大分子，都是具有一定结构的化学物质，它们的化学性质都是有其外周电子的基本结构特性所决定的。

1、轨道能量以前沿轨道能量最为重要，它们是HOMO和LUMO。HOMO能可作为分子给电子能力的量度，而LUMO能则可作为分子接收电子能力的量度。E HOMO越小，该轨道中的电子越稳定，分子给电子能力越小，E LUMO与分子的电子亲和能直接相关，其值越小，电子进入该轨道后体系能量降低越多，该分子接收电子的能力越强。E HOMO与E LUMO之差是非常重要的稳定性指标，其差越大稳定性越好，在化学反应中的活性越差，该值近似等于分子的最低激发能，所以有时也将其作为化学反应的最低活化能。

2、电荷密度的大小可以反映个原子发生反应的倾向性，电子密度越大的位置与亲电试剂的反应性越大，而电子密度越小的位置则于亲和试剂的反应性越大。

3、键级（bond order，P rs）即键的数目，表示两个相邻原子间成键的强度。

4、离域能是指通过电子的共轭作用发生超共轭而使体系趋于稳定，活化能降低的能量。离域能越大，反应则越易于进行。超离域能（S r’）是以轨道能级系数的倒数加权的电子密度，是离域能的度量参数。包括近似超离度（S r’）、亲电超离度（S r E）、亲核超离度（S r N）、以及自由基反应的超离度（S r R）。超离度不仅是分子内部不同位置反应难易程度的尺度，也是比较分子间反应性相对大小的一种理论指数。

5、原子自极化率（πr）其值越大则表明他在攻击物质面前越容易调节自己的电荷，因而活性也较大，常成为反应活性点。

6、前沿电子密度f r也称福井函数，前沿轨道的电子密度f r是比较分子内部不同位置的化学反应活性的量度。前沿轨道电荷只能用来描述统一分子内不同原子的活性。

7、静电势指一个单位正电荷从无限远处带到某一点所要做的功。静电势可提供分子静电性质准

确且客观的图像，指示药物分子内哪一个部位与受体的亲和部位作用，哪一部位又受到受体的亲电部位进攻。

六、QM/MM量子力学与分子力学相结合

在研究受体与药物相互作用时，有时要涉及到化学键的生成和断裂，近年来发展了量子力学与经验力学相结合的方法——QM/MM模型。方法中最重要的一步是根据研究的目的划分体系，通常将体系化分为如下几个区域：量子力学区域，分子力学区域和边界区域，量子力学区域是体系中发生化学变化的部分。如何划分体系，没有绝对的规则，基本的一条原则是直接与反应有关的区域一定要用量子力学方法来处理；其它部分的划分比较自由，通常需要根据体系的性质和计算能力来划分。E total=E QM+E MM+E QMMM+E boundary。

第4章二维定量构效关系

定量构效关系是研究一组化合物的生物活性与其结构特征之间的相互关系，结构特征以理化参数、分子拓扑参数、量子化学指数和（或）结构碎片指数来表示，用数理统计的方法进行数据回归分析，并以数学模型表达和概括出量变规律。

活性数据又可称为应变量，在QSAR中，应变量活性参数通常以产生标准生物效应时药物的物质的量剂量或物质的量浓度的负对数（log1/C）表示。

分子连接性指数反映了分子中个原子排列状况，分支大小且与多种理化常数及生物活性相关。

线性关系的判别：偏回归系数不显著，那么就要从回归方程中删除这些没有明显作用的自变量，删除变量应当先删去t值最小的一个变量，重新计算回归方程，对新的回归方程的回归系数做检验，再删除新方程中一个不显著的自变量，如此重复，直到回归方程中所有的自变量都显著为止。方程的显著性检验可用负相关系数取值R断定，检验R的显著性就是检验回归方程的显著性。

模式识别：是以建立能区分活性种类的判别函数为目的。常用的方法有聚类分析（CA）、主成分分析（PCA）、非线性变换（NLM）、人工神经网络（ANN）和引子分析（FA）。

QSAR应用：（1）预测同源物质的生物活性；（2）减少过多的化合物的合成；（3）设计后参数的更具代表性；（4）更有目的地提高化合物选择性的作用；（5）预测化合物在体内的ADME情况。

2D-QSAR限制：（）1前提；（2）假定化合物的结构和生物活性之间存在一定的关系，也就是说，结构和活性之间存在函数关系；（3）根据已知化合物结构—活性数据建立的函数，可以外推置新的化合物；（4）化合物的结构可用适当的结构描述符来表示；（5）所有化合物的限速反应均相同；（6）化合物与酶或受体结合时，药物、酶或受体所引起的构象变化不予考虑；（7）与受体亲和力有关的线性自由能参数的具有加和性；（8）药物在体内代谢的差异均予以忽略。

定量构效关系的应用注意以下几个方面：（1）定量构效关系的研究只能应用于作用机制相同的化合物，作用机制不同的化合物难于应用。一般认为，结构相近的同源物，骑在体内的作用机制是相同的；（2）定量构效关系只能预测同源物的生物活性，对于非同源物由于作用机制不同不能预测；（3）在预测生物活性方面并不都是成功的，这是因为所得到的定量关系式还不能完全解释化合物与受体或酶间的作用情况，同时现有的理化参数还不足以真正描述化合物生物活性的本质；（4）一组同源物质的生物活性变化幅度若小于一个对数单位时，往往难于得到满意的相关结果，这可以由相关系数的计算方法造成的；（5）参与回归分析的化合物数目与所得到的相关式中参数项数目之比至少为5：1，在进行回归分析计算中，若有偏离较大的化合物需要除掉时，除掉的数据点不能多于原化合物总数的10%，以避免掺入人为的因素而导致机会相关。对于被除去的数据点应给以合理的解释；（6）定量构效关系的研究不能代替药物设计的所用工作，也不能发现结构全新的先导化合物，对于一个全新的化合物也无法预测他的生物活性，这一方面可以通过三维定量构效关系进行。

1、分子的疏水性参数

疏水常数的定义：化合物在脂水两相中平衡浓度之比，分子在水-正辛醇体系中的分配系数作为疏水性的度量。

LogP的测定方法：（1）摇瓶法。缺点：速度慢、费时、繁琐、易受溶质的稳定性或纯度的影响。简单快速的分配系数色谱测定法，这种方法的原理是以logP与色谱保留指数R M具有线性关系为基础的。（2）色谱测定法；（3）估算方法，包括碎片加合性法。碎片加和性法根本的基础是假定分子的疏水常数具有加和性，因而若偏离该假定则就有较大误差。（4）基于分子性质的计算方法。分子如含羧基的分子在疏水过程中包含电离、水合和形成离子对等现象，其logP的计算偏差较大。

疏水参数π是被取代的化合物的脂水分配系数（正辛醇-水）与未取代的母体化合物的脂水分配系数之差。药物的亲脂性和生物活性呈倒抛物线关系。随着脂溶性增加，到达作用部位的概率也逐渐增加，达高峰后，又由于亲脂性过大，则药物难以在水相中运转，而在脂肪组织中含量增加，使到达作用部位的概率又下降，所以药物需要适当的疏水性，活性最大时的疏水性为最适π值。

2、电性参数指取代基的电性效应对分子反应性能的影响，Hammett取代常数。

3、立体参数：E s和MR，氢的Es值为零，基团越大，E s值越负。摩尔折射（MR）反应是液体的物质的量体积，若方程中MR项为负值，即表示空间位阻为重要影响因素，如果为正值。说明由诱导极化产生的色散力为主要影响因素。立体参数：van der Waals参数，用van der Waals体积（V s）和半径（r v）来表示基团的实际大小，van der Waals半径和Taft E f值用作立体参数的主要缺点是具有这些常数的基团数目很有限。

Free-Wilson模型：分子的活性是母体化合物和取代基的活性贡献之和，与分子其他部位变化无关。

中国药科大学 药物分析 期末试卷(B卷)

中国药科大学药物分析期末试卷（B卷） 2016～2017学年第一学期 专业药学专业药物分析方向班级学号姓名 核分人： 一、选择题（共15分） (最佳选择题) 每题的备选答案中只有一个最佳答案(每题1分) 1. 中国药典主要内容包括：( ) A 正文、含量测定、索引 B 凡例、制剂、原料 C 鉴别、检查、含量测定 D 前言、正文、附录 E 凡例、正文、附录 2. 日本药局方与USP的正文内容均不包括( ) A.作用与用途 B.性状 C.含量规定 D.贮藏 E.鉴别 3. 按药典规定, 精密标定的滴定液(如氢氧化钠及其浓度)正确表示为( ) A.氢氧化钠滴定液(0.1520M) B.氢氧化钠滴定液 (0.1524mol/L) C 氢氧化钠滴定液(0.1520M/L) D. 0.1520M氢氧化钠滴定液 E. 0.1520mol/L盐酸滴定液 4、药物中氯化物杂质检查的一般意义在于它( ) A. 是有疗效的物质 B. 是对药物疗效有不利影响的物质 C.是对人体健康有害的物质 D. 是影响药物稳定性的物质 E.可以考核生产工艺和企业管理是否正常

5. Ag-DDC 法是用来检查 ( ) A. 氯化物 B. 硫酸盐 C. 硫化物 D. 砷盐 E. 重金属 6. 采用碘量法测定碘苯酯含量时，所用的方法为 ( ) A. 直接回流后测定法 B. 碱性还原后测定法 C. 干法破坏后测定法. D. 氧瓶燃烧后测定法 E. 双氧水氧化后测定法 7. 四环素类药物在碱性溶液中，C 环打开，生成 ( ) A. 异四环素 B. 差向四环素 C. 脱水四环素 D. 差向脱水四环素 E. 配位化合物 8. 甾体激素类药物鉴别的专属方法为 ( ) A. UV B. GC C. IR D. 异烟肼法 E. 与浓硫酸反应 9. 药物的碱性溶液，加入铁氰化钾后，再加正丁醇，显蓝色荧光的是 ( ) A ．维生素A B ．维生素B 1 C ．维生素C D ．维生素D 10. 中国药典2000年版测定维生素E 含量的内标物为 ( ) A.正二十八烷 B.正三十烷 C.正三十二烷 D.正三十烷 E.十六酸十六醇酯 11. 加入氨制硝酸银后能产生银镜反应的药物是 ( ) A.地西泮 B.阿司匹林 C.异烟肼 D.苯佐卡因 E.苯巴比妥 12. 坂口(Sakaguchi)反应可用于鉴别的药物为 ( ) A. 雌激素 B. 链霉素 C. 维生素B 1 D. 皮质激素 E. 维生素C 13. 维生素A 采用紫外分光光度法测定含量，计算公式中换算因子为 ( ) A ．效价(IU/g) B ．效价(g/IU) C ．(g/IU)1% cm 1效价E D ．1% cm 1(IU/g)E 效价 E ．(IU/g)1% cm 1效价E

虚拟药物筛选与药物分子设计教程与实战

药物分子设计前沿 摘要：近些年来，各种各样的新型疾病依次出现。因此，寻找可以治愈这些疾病的药物对人们来说至关重要。随着计算机技术的高速发展，运用计算机进行新药的模拟实验已经成为一种新的方法。本文就对这些方法做一个总的综述来介绍这些方法在新药设计过程中的应用过程。计算机辅助药物设计方法(CADD)是药物分子设计的基础。从2O世纪6O年代构效关系方法(QSAR)提出以后．经过40多年的努力和探索，CADD方法已经发展成为一门完善和新兴的研究领域。计算机辅助药物设计是应用量子力学、分子动力学、构效关系等基础理论数据研究药物对酶、受体等作用的药效模型，从而达到药物设计之目的。计算机辅助药物设计方法(CADD)大体可以分为三类：基于小分子的药物分子设计方法、基于受体结构的药物分子设计方法、计算组合方法。计算机辅助药物设计是研究与开发新药的一种崭新技术，它大大加快了新药设计的速度，节省了创创新药工作的人力和物力，使药物学家能够以理论作指导，有目的地开发新药。 关键词：药物分子设计计算机模拟分子模拟活性位点分析法 ABSTRACT：In those past years, a variety of new diseases were appeared. So, it’s vary essential for us to find the drugs that can cure these diseases. And with the fast development of computer technology, the applying of computer in the simulations of these new drugs has become a new method. In this paper, I will draw a general overview of those methods to introduce the applications in the design process of the new drugs. The method of Computer Aided Drug Design(℃ADD)was the basis 0f drugs molecule design which was proposed in 1960．During the last 40 years，the CADD method has been widely applied as a burgeoning and potential research area．The aim of CADD is to design drug according to the pharmacodynamic model between the drugs and the enzyme or receptor which is applied the quantum mechanics．molecular dynamics，and quantitative structure—activity relationship．The CADD includes three methods：method basing on the ligand，method basing on the receptor，and combinatorial chemistry method．The CADD is a new technology to research drug which can accelerate the speed of drug design，economize the manpower and material resources． KEY WORDS：Drug molecular design；computer simulation; molecular simulation；active site analysis 引言 传统药物设计从总体上来讲，缺乏成熟完善的发现途径，具有很大的盲目性，一般平均要筛选10000种以上的化合物才能得到一种新药，因此开发效率很低。随着计算机技术及计算化学、分子生物学和药物化学的发展，药物设计进入了理性阶段，其中药物分子设计是目前新药发现的主要方向。它是依据生物化学、酶学、分子生物学以及遗传学等生命科学的研究成果，针对这些基础研究中所揭示的包括酶、受体、离子通道及核酸等潜在的药物设计靶点，并参考其它类源性配体或天然产物的化学结构特征，设计出合理的药物分子。运用计算机模拟来进行新药的分子结构设计主要有三种方法：分子对接设计、遗传算法以及计算机辅助

计算机辅助设计与制造

精心整理 计算机辅助设计与制造 闭卷考试； 考试题型：名词解释 单选 填空 综合 判断 第1章 1.4 广义 狭义 设计；NC自动编程；计算机辅助测试技术；动态仿真；工程数据管理； 4.CAD/CAM系统大致分为两类：通用集成化（CADAM,UG-II,Pro/ENGINEER, I-DEAS,CV）；单功能系统（GDS,GNC,PLOYSURE,GEMS）; 5.CAD技术与CAM技术结合起来，实现设计、制造一体化具有的明显优越性： （1）有利于发挥设计人员的创造性，将他们从大量繁琐的重复劳动中解放出来。 （2）减少设计、计算、制图、制表所需时间，缩短设计周期。

（3）由于采用了计算机辅助分析技术，可以从多方案中进行分析、比较，选出最佳方案，有利于实现设计方案的优化。 （4）有利于实现产品的标准化、通用化和系列化。 （5）减少零件早车间的流通时间和在机床上装卸、调整、测量、等待切削的时间，提高了加工效率。 （6）先进的生产设备既有较高的生产过程自动化水平，又能在较大范围内适应加工对象的变化，有利于企业提高应变能力和市场竞争力。 （7 （8） 第2章 1. 2.根据以大型 3.根据 立的） 4.根据 5. （1 （2 磁带类、光盘类（光盘存储器）； （3）显示器、键盘、鼠标。 6.输入设备（填空、选择、判断）：键盘；鼠标和操纵杆；数字化仪；图形版（图形输入板）；光笔；触摸屏；扫描输入设备；语音输入设备；数据手套；位置传感器； 7.输出设备（填空、选择、判断）：显示器；打印机；绘图机；立体显示器；3D听觉环境系统；生产系统设备[加工设备（各类数控机床、加工中心）；物流搬运设备（有轨小车、无轨小车、机器

中国药科大学 药物分析 期末试卷

中国药科大学药物分析期末试卷（A卷） 2007-2008学年第一学期 专业药学专业药物分析方向班级学号姓名 人： 得分评卷人一、填空题（每空0.5分，共15分） 1、非盐酸盐药物在生产过程中也可能引入的氯离子，氯离子对人体_______，但它能反映药物的_______及生产过程_______，因此氯化物常作为_______杂质检查。药物中的微量氯化物检查的条件是在______比色管中，在_________条件下与__________反应，生成氯化银胶体微粒而显白色浑浊，与一定量的_____________溶液在相同条件下产生的氯化银浑浊程度比较，判定供试品中氯化物是否符合________规定。比较时，比色管同置______背景上，从比色管__________观察，比较，即得。氯化物浓度以50ml中含_________μg的Cl-为宜，此范围内氯化物所显浑浊度明显，便于比较。供试品溶液如不澄清，应________；如带颜色，可采用____________解决。 2、药品质量标准分析方法验证的目的是证明采用的方法适合于相应检测要求。建立药品质量标准时分析方法需经验证。验证内容有：_________、__________、__________、__________、_________、 _________、_________、_________。HPLC法进行药物分析测定时系统适用性试验的目的是________________；系统适用性试验的常见内容有：_________、__________、___________、___________。 3、砷盐的检查时，有机结合的砷通常须经 ______________________处理：取规定量的供试品与_________或氢氧化钙、硝酸镁共热转化为_________后，依法检查。操作中应注意炽灼温度不宜超过700℃。

计算机三维建模

CAD三维建模技术的发展和应用 摘要 三维建模技术的崛起以及虚拟现实技术的出现，为生产设计和创新提供了一种非常好的工作平台。设计人员可以直接从三维概念和构思入手，通过模型仿真来分析和评价设计方案的可行性和可靠性。随着三维建模理论的日趋成熟，出现了许多优秀的建模技术与软件，其应用领域也越来越广泛。 关键词：CAD 三维建模

1、CAD的基本概念 计算机辅助设计（CAD）技术是在产品开发过程中使用计算机系统辅助产品创建、修改、分析和优化的有关技术。这样，任何嵌入了计算机程序和在设计过程中使工程变得容易进行的应用程序，都归类人CAD软件。换言之，CAD工具包括了从创建形体的几何建模工具到诸如分析、优化应用程序的所有工具。目前，可以使用的典型工具包括公差分析、质量属性计算、有限元建模和分析结果的可视化。CAD 最基本的功能是定义设计的几何形状，这里所说的设计可以是机械零件、建筑结构、电子电路和建筑平面布局等的设计，这是因为设计的几何形状是产品周期中后续各项工作的基础。计算机辅助绘图系统和几何建模系统典型地应用于这一目的，这也是这些系统被称为CAD软件的原因。此外，这些系统所建立的几何模型是执行后续CAE和CAM 中其他功能的基础，这是CAD最大的优点之一，因为它可以节省重新定义几何形状所需要的大量时间，也可以减小因此而造成的出错概率。因此，我们说计算机辅助绘图系统和几何建模系统是CAD中最重要的组成部分。 2、CAD技术的产生和发展 CAD是指使用计算机系统进行设计的全过程，包括资料检索、方案构思。零件造型、工程分析、工程制图、文档编制等。在设计的各个阶段，计算机都能发挥其辅助作用，因此CAD概念一产生，就成为一门新兴的学科，引起了工程界的关注和支持，并迅速得到发展和日益完善起来。

【考试重点】中国药科大学《药物色谱分析》期末考试重点

《药物色谱分析》复习重点 第三章 气相色谱法 1. 了解气相色谱法的特点及分类； 2. 气相色谱的固定液 （1）对固定液的要求 （2）样品组分与固定液之间的分子作用力的种类 （3）固定液的极性与分离特性评价，主要掌握Rohrschneider 常数，了解McReynolds 常数 （4）固定液的分类，掌握几种常见固定液如聚二甲基硅氧烷类、聚苯基甲基硅氧烷类、氰烷基聚硅氧烷类和聚乙二醇的特点及使用分析对象。 （5）气相色谱中如何选择固定液 3、气-液色谱柱气相色谱法 （1）气-液色谱柱气相色谱法中对担体的要求； （2）使用前担体的表面处理的原因及方法，其中担体表面处理时釉化的目的是什么？ （3）填充柱的老化的目的、方法及注意事项 4.气-固色谱与气-液色谱的特点比较 5. 毛毛细细管管柱柱气气相相色色谱谱法法 （1）毛细管柱的柱管使用聚酰亚胺涂层的原因及作用 （2）交联毛细管柱的特点及常用交联方法，毛细管气相色谱柱交联引发剂主要有哪些？

（3）毛细管柱进样方式，掌握分流及吹尾气目的。 （4）分流比及测定方法；线性分流与非线性分流及影响样品失真的因素。 （5）分流进样法的优缺点。 第四章气相色谱检测器 气相色谱检测器的种类及其原理、性能特点（主要FID、 ECD、NPD） 第五章气相色谱相关技术 1.程序升温色谱法 （1）特点 （2）主要方式及适用对象 2.顶空气相色谱法 （1）特点、分类 （2）静态顶空分析的原理及影响静态顶空气相色谱分析的因素 （3）动态顶空分析的原理及动态顶空法操作条件选择 第六章GC在药物分析中的应用 1. 如何判断待测物是否可以直接进行GC分析 2. 哪些化合物经过衍生化后可以进行GC分析

(完整版)计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向

计算机辅助药物设计成功案例及行业发展方向 ? 关键词: CADD , 点击: 369 次 药物分子设计应用于创新药物先导结构的发现和优化，并取得突破性进展是始于20世纪80年代中期。取得突破性进展的主要原因是，分子生物学和结构生物学的 发展，使得一些靶标生物大分子的功能被阐明，三维结构被测定；计算机科学的发展，出现了功能先进的图形工作站，极大地提高了计算和数据分析的速度和精度； 发展了许多药物分子设计方法，如基于生物大分子三维结构的分子对接(Molecular Docking)方法和基于药物小分子的三维定量构效关系分析方法和数据库搜寻方法等。进入上一世纪90年代，药物分子设计(包括分子模拟和计算机辅助药物分子设计)已作为一种实用化的工具介入到了药物研究的各种环节。目前，美、英、日、德、法等许多发达国家都有一批著名科学家领导的研究组从事这方面的理论和应用研究。许多制药公司也纷纷投资建立运用计算机进行理论研究以带动新药开发的部门。目前已有许多应用理论方法设计而获得成功的药物发表和上市(表1)。这标志着该领域的研究已开始向实用化方向迈进，并已成为创新药物研究的核心技术之一。目前，国内外利用CADD 辅助药物设计工具取得了非常了不起的成绩： 表1 国外计算机辅助药物设计成功例子 药物 靶标 公司 Dorzolamid 碳酸酐酶 Merck Sharp and Dohme(Harlow, UK) Saquinavir HIV 蛋白水解酶 Roche(Welwyn, UK) Relenza 神经氨酸苷酶 Biota (Melbourne, Australia) AG85, AG337, AG331 胸腺核酸合成酶 Agouron (La Jolla, CA, USA) Ro466240 凝血酶 Roche (Basel, Switzerland) Gleveca Abl-酪氨酸激酶 Novartis (Basel) Dorzolamid 表2 国内药物设计成功的例子

中国药科大学药物化学考研药物化学药物化学精编

中国药科大学药物化学考研药物化学药物化学 精编 Document number：WTT-LKK-GBB-08921-EIGG-22986

中国药科大学2006年药物化学期末试卷 一、名词解释（每小题4分，共12分） 1.抗高血压药 2.抗代谢抗肿瘤药 3.四环素类抗生素 二、填空题(每空1分，共16分) 1.卡托普利的结构式为_____化学名是_____其主要用途为 __________。 2.镇静催眠药按化学结构的不同,可分为_____类_____类和 其他类型。 3.对乙酰氨基酚的结构式是_____。 4.吗啡分子结构中因具有_____及_____,因而显酸碱两性。 5.盐酸麻黄碱的主要用途是_____。 6.顺铂临床用于__________。 7.环磷酰胺临床使用的剂型为_____。 8.林可霉素的主要用途是__________。 的结构式为_____。 10.孕甾烷的基本结构式是_____。 11.对氨基水杨酸钠临床用途是_____。 12.克霉唑的临床用途为_____。

三、单项选择题(在每小题的五个备选答案中，选出一个正 确答案，并将正确答案的序号填在题干的括号内。每小题2分，共36分) 1.可与吡啶-硫酸铜试液作用显绿色的药物是( )。 A.苯巴比妥 B.苯妥英钠 C.硫喷妥钠 D.氯丙嗪 E.安定 2.下列药物中哪一个具有吩噻嗪环结构( ) A.氨甲丙二酯 B.舒宁 C.苯巴比妥 D.氯丙嗪 E.安定 3.苯巴比妥的化学名是( )。 乙基-6-苯基-2，4，6-嘧啶三酮 氯-5-甲基-1-甲酰胺 乙基-5-苯基-2，4，6-（1H，3H，5H）嘧啶三酮 氯-5-甲基-1-哌嗪乙醇 ，5-二苯基-2，4-咪唑烷二酮钠盐 4.在阿司匹林合成中产生的可引起过敏反应的副产物是 ( )。 A.乙酰水杨酸酐 B.吲哚 C.苯酚 D.水杨酸苯酯

中国药科大学药物分析复试考试题汇总

中国药科大学研究生入学考试药物分析复试题汇总 A.10年药分复试 共十道大题，考3h 1.为什么要进行砷盐检查？砷盐检查方法有哪些及装置 2.复方。。包括丹参、冰片、三七，及各自特征成分及如何进行质量控制？含量测定 3.光谱题：苯佐卡因，画出氢谱和碳谱 二维谱中HMBC、HMQC 、NOESY、ROESY 名词解释 4.色谱分析，确定所用色谱分析方法（多为书中例题)，考过 二甲双胍、硝酸异山梨酯、好像还有个多糖 5.质谱离子化方法有哪些，各自特点，有哪些质谱仪（）如离子肼 6.好像还有个关于青霉素杂质的检查 实验与专外 1.配流动相 2.画下FID检测器及气化室 3.阿司匹林分析挑错，水解后剩余滴定法。 4.英文翻译（）基本都为药物分析方向期末考试所用专外书上内容 B.08年药分复试 一、单选 二、多选 三、问答题 1.盐酸伪麻黄碱的质量控制项目应有哪些，各自目的，并各自简述一种合适的控制方法及简要步骤、 2.抗生素类药物的分类，其含量测定方法与化学分析方法有何区别 3.按色谱条件选对应物质 条件一：ODS柱...，流动相：庚烷磺酸钠的磷酸缓溶液：水（）2:98） 条件二：ODS柱....，流动相：甲醇：水：冰醋酸，254nm; 条件三：ODS柱....，流动相：乙腈：水 （72:28）; 条件四：ODS柱....，流动相：甲醇：水（20:80）； 物质：柴胡皂苷，二氟尼柳，醋酸甲地孕酮，CH3N(CH3)2RCOO 4.(1)盐酸普萘洛尔含量测定方法？方程式？滴定度

（2）用ODS柱时拖尾的原因？解决方法？ （3）盐酸普萘洛尔，...普萘洛尔,.......普萘洛尔出峰顺序。 5.尼可刹米 （1） （2）IR峰归属，振动形式，3032cm 1,2975,1685,1589,1570,1465,1210,1120,711(3)NMR峰归属 偶合裂分原因，图中化学位移：9.0；7.0；3.0；1.0；0； （4）C13谱：10个峰，a j,J=0 指出对应C，及原因 （5）质谱：m/z 178;177;163;150;28;51;78;106（基峰），裂解方程式 6.什么是GC衍生化？特点（目的）？写出三种衍生化方程式 7.系统适应性试验包括？各自标准。计算公式 8.（1）上海华联制药厂 （2）欣弗 （3）梅花K （4）齐二药 以上各自事件的药物？原因，谈谈对药物质量控制的具体措施。 C.07年药物分析复试题 一、选择题（20'） 二、克伦特罗相关问题（60’） 三、克伦特罗的作用（0结构式已给出） 请推测克伦特罗的紫外吸收的特征峰位？ 请画出克伦特罗的大概的H NMR和C NMR 请推测克伦特罗的红外光谱的主要峰归属 请推测克伦特罗的主要质谱裂解方式 三、其他（70） 制剂分析的检查项目 多种药物色谱条件的选择？包括柠檬烯、龙脑、依那普利、VE以及二甲双胍。只需写出是采用GC还是LC，以及检测方式。为什么 色谱适应性考察项目有哪些 还不全，就记得这么多了10年药分复试 共十道大题，考3h 1.为什么要进行砷盐检查？砷盐检查方法有哪些及装置 2.复方。。包括丹参、冰片、三七，及各自特征成分及如何进行质量控制？含量测定 3.光谱题：苯佐卡因，画出氢谱和碳谱 二维谱中HMBC、HMQC

计算机辅助设计论文

计算机辅助设计论文：计算机三维辅助软件在机械设计中的应用 摘要：介绍了三维CAD在机械设计中的显著优势，并对目前国内企业机械产品开发过程三维CAD系统应用现状和存在问题进行了分析。从产品开发的实际需求和产品特点与软件功能出发，对企业应用三维CAD过程提出了改进方案，最后介绍了三维CAD技术发展的趋势。 关键词：三维CAD；机械设计；应用 1三维设计软件现状及其应用 产品设计是决定产品外形和产品功能，同时也是决定产品质量最重要的环节，产品的设计工作对产品的成本也起到至关重要的作用。随着计算机的不断发展，CAD技术即计算机辅助设计已成为设计人员不可缺少的工具。CAD技术正从二维CAD向三维CAD过渡。三维设计软件具有工程及产品的分析计算、几何建模、仿真与试验、绘制图形，工程数据库的管理，生成设计文件等功能。三维CAD技术诞生以来，已广泛地应用于机械、电子、建筑、化工、航空航天以及能源交通等领域，产品的设计效率得以迅速提高。我国CAD技术的研究、开发和推广已取得较大进展，产品设计已全面完成二维CAD技术的普及，结束了手工绘图的历史，对减轻人工劳动强度、提高经济效益起到了明显的作用。有相当一部分CAD 应用较早的企业已完成了从二维CAD向三维CAD转换，并取得了巨大的经济效益和社会效益。随着市场经济的逐步深入，市场竞争日趋激烈，加强自身的设计能力是提高企业对市场变化和小批量、多品种要求的迅速响应能力的关键。 2三维设计软件的优势 2.1 CAD技术应用在机械设计的多个方面 2.1.1零件的实体建模 设计软件为三维建模提供了多种工具，包括最基本的几何造型如球体、圆柱等，对简单的零件，可通过对其结构进行分析，将其分解成若干基本体，对基本体进行三维实体造型，之后再对其进行交、并、差等布尔运算，便可得出零件的三维实体模型。对于较复杂的图形，软件提供了草图工具，设计人员可以通过它先勾勒出截面，再拉伸出较复杂的几何形体。为了满足人们不断提高的审美要求，目前主要流行的几款三维设计软件基本上都提供面片模块，该模块为设计人员提供了非常方便的曲面设计工具。对于具有大块曲面的零件，设计师可以方便地对单个面或片体进行变形处理，以达到需要的曲面。 2.1.2产品造型修改简便 企业生产的产品往往是按系列区分，各系列中每一代产品与上一代产品之间的区别较小，也许只是增加了一个功能部件或是产品造型尺寸上有所改动。三维CAD可以方便地修改一些参数就能达到设计师更改造型的目的。三维CAD在建模中一般使用参数化建模，整个建模的步骤和产品的外型尺寸被参数化，这些参数是与产品的造型直接关联的。若要对尺寸或造型进行局部的更改，只需要更改相关参数，整个造型将被自动更新。这样不仅大大减少了设计人员的工作量，还保证了产品外造型的延续性。 2.1.3生成实体装配图 实体装配不仅能让设计人员直观地看到各零件装配后的状态，还可以测量各零件之间的空间大小，方便零件的布置。在装配完成后，零件可以被隐藏或设置成半透明的状态，方便设计人员观察内部结构。此外，在装配状态下，软件提供的标准件库，也方便了设计人员对标准件型号的选择。装配状态下的干涉分析也是常用的功能，计算机通过计算各装配零件的体积的大小和位置来确定是否有相交的部分，并确定各零件是否干涉，自动生成分析报告，明确指出互相干涉零件的名称和干涉的尺寸。方便设计师修改产品设计尺寸。 2.2模具CAD/CAM的集成制造 随着科学技术的不断发展，为了减轻人工劳动强度，提高产品的精度，制造行业装备从

中国药科大学药物化学试卷

中国药科大学药物化学试卷（B） 一、根据下列药物的结构，写出其药名及主要临床用途（20分）二、写出下列药物的化学结构及临床主要用途（20分，每题2分） 1、阿苯达唑 2、棒酸3、磺胺醋酰钠 4、甲氧苄啶5、诺氟沙星 6、炔诺酮 7、氟康唑 8、氯霉素9、氨苄青霉素 10、顺铂三、合成题（20分） 1、益康唑 2、己烯雌酚 3、氟尿嘧啶 4、环丙沙星 四、写出下列词头（尾）的药物作用靶位及主要临床用途（10分） 作用靶位主要临床用途（1） cef- ______________ ______________ （2） -conazole ______________ _______ ________ （3） -cillin _______________ _______________ （4） -oxacin _______________ _______________ （5）–vir _______________ ______________ 五、（10分） 1、写出下列药物不稳定性的分解产物 2、写出下列药物的代谢产物 六、简答题（20分） 1、试述磺胺类药物及其抗菌增效剂的作用机制。 2、试解释氨基糖甙类抗生素的耐药机制。 3、奥格门汀有哪两种药物组成？说明其合用理由。 4、为什么维生素C在生产贮存过程中易产生变色？ 2002—2003学年第二学期（2000级） 一、解释下列名词：（20分） 1、前药（Prodrug） 2、软药（Softdrug） 3、硬药（Harddrug） 4、生物电子等排（Bioisosterism） 二、巴比妥类药物5位取代基结构类型的不同对药物体内代谢和药物的作用产生较大影响，请解释之。并从药物设计的角度可得到什么启发？（10分） 三、药物的活性构象对药物的生物活性影响较大，以三环类抗精神病药物为例说明药物活性构象研究的基本原理（10分）。四、通过拟肾上腺素药物沙丁胺醇的发现，讨论该类药物设计的主要原理。（10分）。五、局部麻醉药利多卡因在临床应用时会产生中枢神经系统的副作用，解释其原因（10分）六、以镇痛药物和局部麻醉药物为例，总结由天然活性成分出发进行新药研究的基本原理和方法（15分） 七、手性药物的对映异构体之间活性的差异主要有那几种类型?根据已学的知识举例说明.（10分）。八、给出下列药物合理的合成路线（15分） 盐酸普鲁卡因枸橼酸芬太尼三唑仑 药物化学期末考试试卷理科基地班 一、试从“肾素－血管紧张素－醛固酮”系统的原理出发，简述作用于该系统抗高血压药物的结构类型，并举例说明。（20分）二、以合成抗菌药物喹诺酮药物的发现过程为例，认识定量构效关系（QSAR）在新药发现和研究中的作用(不需要写详细过程)。（20分）三、以H-2受体拮抗剂抗溃疡药物的研究为例，思考如何在新药研究中做到“me-too, me-better”（20分）四、什么是类型衍化方法?举例说明其在新药研究中的意义和作用?（10分）。五、简述核苷类抗病毒药物设计和研究的思路（10分）。六、给出下列药物合理的合成路线（20

中国药科大学 药物分析 期末试卷(A卷) (3)

中国药科大学 药物分析 期末试卷（A 卷） 学年第一学期 一、选择题（共50分） (一)A 型题(最佳选择题) 每题的备选答案中只有一个最佳答案(每题1分) 1．硫喷妥钠在吡啶溶液中可与铜盐反应，所呈的颜色为 ( ) A ．紫色 B ．红色 C ．绿色 D ．玫瑰红色 E ．紫堇色 2．雌激素的特有反应为 ( ) A ．麦芽酚反应 B ．硅钨酸反应 C ．硫色素反应 D ．Kober 反应 E ．坂口反应 3．四环素类药物中存在异四环素杂质是由于药物发生了 ( ) A ．差向异构化 B ．酸性降解 C ．碱性降解 D ．脱水反应 E ．光反应 4．维生素A 采用紫外分光光度法测定含量，计算公式中换算因子为 ( ) A ．效价(IU/g) B ．效价(g/IU) C ．(g/IU)1%cm 1效价E D ．1%cm 1(IU/g) E 效价 E ．(IU/g)1%cm 1效价E 5．薄层色谱法可用于检查药物中的杂质，如 ( ) A ．氯化物 B ．挥发性杂物 C ．有关物质 D ．硫化物 E ．硫酸盐 6．药物中砷盐检查采用古蔡氏法测定时，必须加入 ( ) A ．三氯化铁 B ．氯化亚汞 C ．氯化亚铁 D ．亚硝酸钠 E ．氯化亚锡 7．中国药典2000年版测定维生素E 含量采用GC 法，所用内标物质为 ( ) A ．正二十烷 B ．正二十二烷 C ．正三十烷 D ．正三十二烷 E ．正四十烷 8．酸性染料比色法中，水相的pH 值过小，则 ( )

A．能形成离子对B．有机溶剂提取能完全C．酸性染料以阴离子状态存在D．生物碱几乎全部以分子状态存在E．酸性染料以分子状态存在9．亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是( ) A．添加Br-B．生成NO＋Br-C．生成HBr D．生成Br2 E．抑制反应进行 10．头孢呋辛酯中应检查的杂质是( ) A．异烟肼B．甲醇C．丙酮D．异构体E．游离肼 11．中国药典（2000年版）采用双相滴定法测定苯甲酸钠的含量，其所用的溶剂体系为( ) A．水-乙醚B．水-冰醋酸C．水-氯仿D．水-乙醇E．水-丙酮12．药物纯度合格是指( ) A．含量符合药典的规定B．符合分析纯的规定C．绝对不存在杂质D．对病人无害E．不超过该药物杂质限量的规定 13．药物中氯化物杂质检查的一般意义在于( ) A．它是有疗效的物质B．它是对疗效有不利影响的物质 C．它是对人体健康有害的物质D．可以考核生产工艺中容易引入的物质E．检查方法比较方便 14．测定卤素原子与脂肪碳链相连的含卤素有机药物（如三氯叔丁醇）的含量时，通常选用的方法是( ) A．直接回流后测定法B．直接溶解后测定法C．碱性还原后测定法D．碱性氧化后测定法E．原子吸收分光光度法 15．各国药典对甾体激素类药物常用HPLC或GC法测定其含量， 主要原因是( ) A．它们没有特征紫外吸收，不能用紫外分光光度法 B．不能用滴定分析法进行测定 C．由于“其它甾体”的存在，色谱法可消除它们的干扰 D．色谱法比较简单，精密度好 E．色谱法准确度优于滴定分析法 16．下列药物的碱性溶液，加入铁氰化钾后，再加正丁醇，显蓝色荧光的是( ) A．维生素A B．维生素B1C．维生素C D．维生素D E．维生素E 17．两步滴定法测定阿司匹林的含量时，每1ml氢氧化钠溶液（0.1/mol/L）相当

计算机辅助设计制造习题解答

1、计算机辅助设计（CAD）概念：利用计算机强有力的计算功能和高效率的图形处理能力，辅助设计人员完成工程或产品的设计、分析计算及图样绘制等工作，从而获得理想的设计目标并获得预期成果的一种技术。 2、CAD/CAM技术的发展过程 3、CAD技术的发展趋势：目前CAD技术正在向集成化、智能化、网络化的方向发展。 4、CAD系统结构硬件：中央处理器、输入设备、输出设备、存储器、网络通信设备。CAD系统结构软件：系统软件、支撑软件、应用软件。 二维图形的变换形式：图形不变坐标系改变、图形改变坐标系不变。 5、设计资料的类型：数表和线图。 设计资料的处理方法：公式化、数据文件、数据库。 6、设计数据的差值方法：线性插值法、抛物线插值法、拉格朗日插值法。 7、设计曲线的拟合方法和原理 设计曲线的拟合方法：最小二乘法。 最小二乘法原理：将由实验得到或绘图经离散后得到的m个点在坐标系中画出来，假设这些点得到的拟合公式为y=f（x），每个节点处的偏差为=f（）-，i=1,2,2...m，如果将每个点的偏差值直接代数相加，则有可能因为正负偏差的抵消而掩盖整个误差程度，不能正确反映拟合公式的精确度，为此，将所有节点的偏差取平方值并求和，得到=，让偏差平方和达到最小，即最小二乘法的曲线拟合。 8、几种坐标系的概念：用户坐标系、设备坐标系、假想设备坐标系。 用户坐标系（世界坐标系）：坐标轴上的单位由用户自己确定，用来定义二维或三维世界中的物体。 设备坐标系（物理坐标系）：图形显示器或绘图机自身的一个坐标系。 假想设备坐标系（标准设备坐标系）：从世界坐标系到设备坐标系的变换中插入的一个坐标系，使所编制的软件方便地应用于不同的设备上。 二维图形的变换方法：比例变换、平移变换、旋转变换、对称变换、错切变换。 1、几何建模的概念：将物体的几何信息以及相关的属性输入计算机，计算机以数据的形式将物体的信息储存起来。 2、几何建模的三种方式：线框建模、表面建模、实体建模。 线框建模：采用点、直线、圆弧及自由曲线来构造三维模型的方法。 表面建模：通过对物体表面进行描述的建模方法。 实体建模：利用一些体素通过布尔运算构成所需的简单或复杂的实体的方法。 实体建模的表示方法和定义 a边界表示法B-REP：采用“点-边-面-体”的方式来表示物体，他以物体的边界为基础，通过描绘实体的表面边界来描述实体。 b实体结构几何法CSG：利用已有的基本体素，根据实体的结构将实体视为由不同的基本体素通过布尔运算而得到。 c混合模式B-REP+CSG表示法 4、特征建模的定义：它是几何建模技术发展的最新阶段，用符合设计思想的特征来定义零件，是实现CAD/CAPP/CAM集成的重要手段，也是网络化制造研究中进行产品图形设计的基础。 5、a特征的定义：一个对象上所具有的全部信息，不仅仅局限于实体的形状、结构，而且包含了对象从设计到制造全过程的所有信息，包括该对象的几何形状、功能和属性。

计算机辅助药物设计(完整版)

计算机辅助药物设计完整版 第1章概论 一、药物发现一般过程 新药的研究有三个决定阶段：先导化合物的发现，新药物的优化研究，临床与开发研究。计算机辅助药物设计的主要任务就是先导化合物的发现与优化。 二、合理药物设计 1、合理药物设计（rational drug design）是依据与药物作用的靶点，即广义上的受体，如酶、受体、离子通道、病毒、核酸、多糖等，寻找和设计合理的药物分子。通过对药物和受体的结构在分子水平甚至电子水平的全面准确了解进行基于结构的药物设计和通过对靶点的结构、功能、与药物作用方式及产生生理活性的机理的认识基于机理的药物设计。CADD通过内源性物质或外源性小分子作为效应子作用于机体的靶点，考察其形状互补，性质互补（包括氢键、疏水性、静电等），溶剂效应及运动协调性等进行分子设计。 2、方法分类 （1）合理药物设计有基于靶点结构的三维结构搜索和全新药物设计等方法。后者分为模板定位法、原子生长法、分子碎片法。 （2）根据受体是否已知分为直接药物设计和间接药物设计。前者即通过结构测定已知受体或受体-配体复合物的三维结构，根据受体的三维结构要求设计新药的结构。受体结构测定方法：同源模建（知道氨基酸序列不知道空间结构时），X射线衍射（可结晶并得到晶体时），多维核磁共振技术（在体液即在水溶液环境中）。后者通过一些配体的结构知识（SAR，计算机图形显示等）推测受体的图像，提出假想受体，采用建立药效团模型或3D-QSAR和基于药效团模型的三维结构搜索等方法，间接进行药物设计。 三、计算化学 计算化学包括分子模型、计算方法、计算机辅助分子设计（CAMD）、化学数据库及有机合成设计。 计算方法基本上可分为两大类：分子力学（采用经典的物理学定律只考虑分子的核而忽略外围的电子）和量子力学（采用薛定谔方程考虑外围电子的影响，分为从头计算方法和半经验方法）。 常用的计算应用有：（1）单点能计算：根据模型中原子的空间位置给出相应原子坐标的势能；（2）几何优化：系统的修改原子坐标使原子的三维构象能量最小化；（3）性质计算：预测某些物理化学性质，如电荷、偶极矩、生成热等；（4）构象搜索：寻找能量最低的构象；（5）分子动力学模拟：模拟分子的构象变化。 方法选择主要有三个标准：（1）模型大小；（2）可用的参数；（3）计算机资源 四、计算化学中的基本概念 1、坐标系统 分为笛卡尔坐标（三维空间坐标）和内坐标（Z矩阵表示，参数为键长、键角、二面角数据）。前者适合于描述一系列的不同分子，多用于分子力学程序，有3N个坐标；后者常用于描述单分子系统内各原子的相互关系，多用于量子力学程序，有3N-6个坐标。 2、原子类型：用来标记原子属性。 3、势能面 体系能量的变化被认为能量在一个多维的面上运动，这个面被称为势能面。坐标上能量的一阶导数为零的点为定点（原子力为零，局部或全局最稳定）。 4、面积 Van der Waals面积：原子以van der Waals为半径的球的简单堆积。

变电架构的三维分析及计算机辅助设计

变电架构的三维分析及计算机辅助设计 发表时间：2018-09-12T15:46:09.763Z 来源：《基层建设》2018年第22期作者：张雪莉1 李骞2 屈曼3 高雄飞4 王英5 [导读] 摘要：本文所介绍的是对变电架构的三维分析及计算机辅助设计方法，包括三维有限元分析方法及其程序设计，它改变了传统的简化方法，提高了设计精度和速度；同时包括有限元分析中的自动排序功能，该功能的实现减轻了设计者应用本软件的数据准备工作量；还包括本软件所能实现的自动绘图功能，这些功能满足了初步设计和施工设计的要求。 1/3/4/5中国能源建设集团陕西省电力设计院有限公司陕西西安 710054；2国网陕西省电力公司西安供电局陕西西安 710054 摘要：本文所介绍的是对变电架构的三维分析及计算机辅助设计方法，包括三维有限元分析方法及其程序设计，它改变了传统的简化方法，提高了设计精度和速度；同时包括有限元分析中的自动排序功能，该功能的实现减轻了设计者应用本软件的数据准备工作量；还包括本软件所能实现的自动绘图功能，这些功能满足了初步设计和施工设计的要求。 关键词：变电架构；三维分析；辅助设计 一、变电架构的三维有限元分析方法 变电架构的三维分析方法，是将变电架构作为空间杆系按照有限元法进行分析，它的力学原理是位移法。空间杆系的位移法是根据平衡条件求出结构上的基本位移（节点位移），再利用杆端力和杆端位移之间的角变位移方程式求出杆端力，从而计算其它截面的内力。 对于空间杆系结构，每个节点六个位移，其中三个线位移，另三个是转角位移。将杆件的局部坐标系转换到结构的总体坐标以后，可按照“对号入座”的方式叠加形成整个结构的位移法方程： [K][X]=[P] 式中：[K]一系数矩阵，即总刚度矩阵； [X]一所有的位移。 等式右面的[P]由两部分组成：一部分为作用在节点上的外力，另一部分为原来在等式左面的固端内力分移到等式右面去的。上式中，每个方程式的意义都表示与某一位移对应的节点内外力的平衡。应用线性代数知识求解上述位移法方程组就可以求得各组荷载作用下的节点位移，进而可以求得杆件内力。 关于大型线性代数方程组的求解、对称稀疏矩阵的存贮以及特征值问题，早有比较成熟先进的算法，本文不再引述。下面简要叙述变电架构作为空间杆系的程序设计方法，将通用的位移法原理在具体问题的程序中实现，要做好数据文件的组织，选择好计算方法，并根据规范要求完成内力组合及构件的强度及稳定校核。 在程序设计中，考虑的数据文件如下：（1）总的引导信息；（2）杆件两端节点编号数组；（3）杆件截面积数组；（4）节点坐标数组；（5）杆件截面力学特性数组；（6）关于坐标转换矩阵的指示信息；（7）关于节点荷载和杆上荷载的信息；（8）关于共面节点的指示信息；（9）关于质量矩阵的信息；（10）关于地震力方面的信息。以上数组，对于通用结构可以按照本软件所定的格式填写。这种方法适应范围广，但数据量大、繁杂，并要求力学概念清楚，空间思维明确。 本软件对于变电架构的常用形式，提供了自动排序自动生成上述数组的功能，只要提供少量的控制参数，就可以完成所需的内力分析与组合、构件的强度与稳定校核，并提供与绘图程序所需的接口。在程序实现中，对于总刚度矩阵采用了一维变带冤存贮方式，求解大型线性代数方程组采用改进的平方根法，求解动力计算的特征值方程采用同时迭代法。 二、变电架构计算机辅助设计 1变电架构的绘图功能 变电架构计算机辅助设计软件包是面向屋外变电站架构初步设计及施工图设计的专用软件，除可以完成变电架构的分析计算外，还可以用参数式设计或交互式设计的方法绘制以下各设计阶段的主要图纸。 1）绘制架构透视图并对构件进行分类统计； 2）绘制架构基础平面布置图并对基础进行分类统计； 3）绘制架构梁的加工详图并自动统计材料用量； 4）绘制架构柱身的加工详图并自动统计材料用量； 5）根据用户给定的参数，绘制架构基础的施工详图并自动统计材料用量； 6）应用本构件提供的菜单，绘制土建结构的其它图纸； 7）应用本软件提供的图形汉字库方便地输入图形的汉字说明。 2输电线路三维可视化辅助设计系统 输电线路三维可视化辅助设计系统推荐采用自下而上的4层次型软件体系结构。这种体系结构综合考虑了现有的软硬件技术水平和系统需求的因素，充分体现了软件体系结构设计的系统性和可扩充性，是一套面向可视化输电线路设计的、具有高重用度的软件体系结构。系统各层功能和设计考虑如下： （1）专业应用层。专业应用层构成了辅助设计系统与用户交互的界面，包括各种可视化的输电线路显示、查询、设计、数据管理、图表输出等功能。 （2）模型对象层。主要功能是把多数据源的地理数据转化为单一的、综合的、基于数据模型的对象，从而有效地解决了GIS中多数据源多数据类型的问题。在模型对象层中，设置了代表三维场景中的地形、覆盖在地形上的矢量对象（如公路、地区边界、河流等）、立体建模的地物对象（如主要的居民地、重要的河流、输电线路上主要的跨越和标注等）和输电线路上的电力器件对象（如输电线、避雷线、杆塔和绝缘子等）。 （3）数据层。在数据层中，采用文件系统加关系数据库来构成系统的基础数据库，由关系数据库来管理系统的属性数据，由文件系统来管理系统的空间数据。考虑到三维GIS中对空间数据查询、显示以及分析的特殊要求，需要对管理空间数据的文件系统采用多种形式的优化。 （4）转换通信层。转换通信层包含数据转换和连接通信两个子层，通信子层的设立屏蔽了各种物理通信介质和网络通信协议的差别，为数据转换子层提供统一格式的数据；数据转换子层负责将不同分系统间的数据分类、转换、融合后上传到数据层；通信层实现了与