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奥氮平合成新工艺研究

第36卷第1期2008年2月

浙江工业大学学报

J OURNAL OF ZH E J IAN G UN IV ERSIT Y OF TECHNOLO GY

Vol.36No.1Feb.2008

收稿日期:2007203208

作者简介:方　频(1982—

),男,浙江临安人,硕士研究生,研究方向为精细化学品的合成.奥氮平合成新工艺研究

方　频,高建荣,贾建洪,韩　亮,韩　非,浦忠威

(浙江工业大学绿色化学合成技术国家重点实验室培育基地,浙江杭州310032)

摘要:研究了以硫、丙醛以及丙二腈为原料,经关环反应、还原反应、缩合反应制得奥氮平的新工艺.

考察了反应试剂、缩合剂、反应物配比、反应温度等因素的影响,得到了最佳工艺组合:关环反应温度取20～25℃;缩合反应以氢氧化钾为缩合剂,用邻硝基氟苯替代邻硝基氯苯合成关键中间体22(邻硝基苯胺基)232氰基252甲基噻吩;22(22硝基苯胺基)232氰基252甲基噻吩与二氯亚锡投料比1∶4.0,还原关环产物与N 2甲基哌嗪投料比1∶8.0.在优化条件下,奥氮平总收率为38%.关键词:奥氮平;邻硝基氟苯;氢氧化钾;合成中图分类号:R971+.4 文献标识码:A

文章编号:100624303(2008)0120016204

Study on the novel process for synthesizing Olanzapine

FAN G Pin ,GAO Jian 2rong ,J IA Jian 2hong ,HAN G Liang ,HAN G Fei ,PU Zhong 2wei

(State Key Laboratory Breeding Base of Green Chemistry 2Synt hesis Technology ,Zhejiang University of Technology ,Hangzhou 310032,China )

Abstract :A novel preparation process for Olanzapine starting from sulp hur ,propioaldehyde and malononit rile by ring 2closure ,reduction ,condensation reactions was st udied.The influence factors such as reactant s ,condensing agent ,t he molar ratio of reactant s and t he reaction temperat ure were investigated.The optimum p rocess parameters were determined as follow :the temperature of ring 2closure reaction was 20～25℃.The key intermediate 22(22nitrophenylamino )2t hiop hene 232carbonit rile was synt hesized by condensation of 22amino 252met hylt hiop hene 232carbonit rile

and

22fluoronit robenzene

t he

presence

KO H ;

22(22nit roanilino )252

met hylt hiop hene 232carbonit rile ∶SnCl 2=1∶4.0.The p roduct of reduction and ring 2clo sure ∶N 2met hyl 2piperazine =1∶8.0.The total yield of Olanzapine was improved to 38%.K ey w ords :Olanzapine ;22fluoronitrobenzene ;KO H ;synt hesis

0　前　言

奥氮平(Olanzapine )是一种全新的非典型抗精神病药,属于噻嗯苯并二嗪类衍生物,化学名为22甲基242(4甲基212哌嗪基)210H 2噻吩并[2,32b ][1,5]苯二氮杂卓[1].其通过阻断多巴胺受体和52羟色胺受体,能有效治疗精神分裂症的阳性症状和阴性

症状,且无拮抗α2肾上腺素受体的作用.由于其疗效明显优于传统的抗精神病药且副作用小,已被广泛用于多种精神疾病的临床治疗.

1　合成原理

奥氮平的合成方法有以下两种:(1)氰路线,即以丙二腈、丙醛、硫为原料缩合制得22氨基232氰基2

52甲基噻吩,再与邻硝基卤苯缩合制得22(22硝基苯

胺基)232氰基252甲基噻吩,经还原并关环后制得盐酸盐,与哌嗪缩合后,再N 2甲基化得到奥氮平[224].(2)酯路线,即以乙酸乙酯、丙醛和硫为原料,经关

环、缩合得到22(22硝基苯胺基)232氰基252甲基噻吩,再与N 2甲基哌嗪反应并关环得到奥氮平[426].上

述两种路线总收率都较低,且尚无路线的优化报道.

笔者选择氰路线合成奥氮平,并对工艺进行了优化.研究了以KO H 为缩合剂,邻硝基氟苯替代邻硝基氯苯为原料合成关键中间体(2)的新工艺,收率74%.

反应原理为

重点考察了反应温度对合成(1)的影响;不同缩合剂以及反应试剂对合成(2)的影响;不同投料比对合成(3),(4)的影响;评估选择了较佳的工艺参数组合,总收率由29%[3]提高到38%.新工艺具有步骤短,操作简单,成本低廉,总收率高等特点.

2　实验部分

2.1　实验试剂及仪器

硫(AR ,浙江永嘉化工试剂厂);丙二腈(工业品,浙江永嘉化工试剂厂);邻硝基氟苯(A R ,临海市永太化工有限公司);丙醛、KO H 、钠氢(工业品,黄岩博泰化工有限公司);DMF 、三乙胺(AR ,上海五联化工厂);氯化亚锡(CP ,杭州高晶精细化工有限公司);N 2甲基哌嗪、DMSO (A R ,浙江中星化工有限公司);甲苯(A R ,杭州双林化工试剂厂).

X24数字显示显微熔点测定仪(北京泰克仪器

有限公司),温度计未经校正;Waters2515高效液相色谱仪(USA ,Waters 公司);Bruker2Vector222型红外光谱仪,Bruker2AC2400(400M Hz )核磁共振仪.2.2　实验操作

2.2.1　22氨基232氰基252甲基噻吩(1)的合成

在100mL 三口烧瓶中加入硫4.36g (0.136mol )、丙醛9.46g (0.162mol )和DM F 27mL ,5～10℃滴加三乙胺11.50mL (0.082mol ),约1h 加毕,于

15～20℃反应1h.滴加丙二腈9g (0.136mol )的DM F 18mL 溶液,在20～25℃反应1h.将反应液

倒入冰水中,产生黄色沉淀,放置,过滤,水洗,烘干得黄色固体15.3g ,收率81.5%,熔点:102～103℃(文献[4]熔点:100℃).1H 2NMR (CDCl 3)δ∶2.32(3H ,s ,CH 3),4.59(2H ,s ,NH 2),6.35(1H ,s ,噻吩).2.2.2　22(邻硝基苯胺基)232氰基252甲基噻吩(2)

的合成

在100mL 三口烧瓶中加入干燥DM F 20mL ,0℃左右时分批加入KO H 5.2g (0.093mol ).滴加

化合物(1)9.0g (0.065mol )与邻硝基氟苯9.2g (0.065mol )溶于DM F 80mL 的混合液,滴毕,室

温反应2h.将反应液缓慢倒入冰水中,二氯甲烷提取,合并有机相,水洗至p H =8～9.蒸除溶剂后得黑红色固体,粗品经乙醇重结晶得红色晶体12.5g ,收率74.2%,熔点:108～110℃(文献[4]熔点:99～102℃).1H 2NMR (CDC l 3)δ∶2.47(3H ,s ,CH 3),6.78(s ,1H ,噻吩),6.79～8.26(4H ,m ,PhH ),9.61(1H ,s ,NH ).2.2.3　22甲基242氨基210H 2噻吩并[2,32b ][1,5]

苯二氮杂盐酸盐(3)的合成

在100mL 三口烧瓶中加入化合物(2)9.1g (0.035mol )溶于乙醇100mL 中,升温至50℃,滴加

氯化亚锡25.2g (0.14mol )溶于5mol/L 盐酸的混合溶液,回流5h.停反应,减压蒸除乙醇,放冷析晶、过滤、烘干得黄色固体7.9g ,收率85.6%,熔点:>

71?第1期方　频,等:奥氮平合成新工艺研究

280℃(文献[4]熔点:>250℃).1H2NMR(CDCl3)δ∶2.26(3H,s,CH3),6.80(s,1H,噻吩),6.85～7.12 (4H,m,Ph H),9.10(2H,s,N H2),9.56(1H,s,N H).

2.2.4　奥氮平(4)的合成

在100mL三口烧瓶中加入化合物(3)7.8g (0.029mol)、N2甲基哌嗪23.2g(0.23mol)、DMSO 40mL和甲苯,回流反应20h.缓慢冷至50℃,加入蒸馏水40mL,搅拌放置.冷却后析出黄色粉末状固体,过滤,适量水洗,干燥后得粗品8.2g,经乙腈重结晶提纯6.7g,收率73.0%,熔点:194～195℃(文献[4]熔点: 195℃).1H2NMR(CDCl3)δ∶2.18～2.31(s,3H, C2CH3),2.35(s,3H,N2CH3),2.49(t,4H,(CH2)2N2 CH3),3.53(t,4H,C2N(CH2)2),4.99(s,1H,NH),6.29 (s,1H,噻吩),6.59～7.03(m,4H,PhH).

3　结果与讨论

3.1　反应温度对化合物(1)合成的影响

化合物(1)的合成反应包括了硫醇的生成,腈基的亲核加成,以及关环生成噻吩等步骤,涉及到几个反应温度段.实验得出与丙二腈的反应温度对反应影响最大,可直接影响产品的性状以及收率情况.从表1可得,当温度控制在20～25℃时,产品颗粒较细,色泽好,同时收率也较高.

表1　反应温度对化合物(1)合成的影响

T able1　Influence of reaction temperature on synthesis of compound(1)

序号反应温度1)/℃投料比2)收率/%备注110～151∶1∶1.271.3泥黄色,颗粒细220～251∶1∶1.281.5泥黄色,颗粒细330～351∶1∶1.266.6颜色暗沉440～451∶1∶1.263.7深棕色,粘稠状注:1)反应温度为滴加丙二腈时的反应温度;2)投料比为硫、丙二腈与丙醛的摩尔比

3.2　化合物(2)的合成

3.2.1　不同卤代硝基苯

化合物(2)的制备反应是一个SN2反应,卤代硝基苯上取代基氟的电负性大于氯,有利于反应中间态的稳定.从表2可得,邻硝基氟苯活性明显优于邻硝基氯苯,且邻硝基氯苯不能反应完全导致分离困难.因此,采用邻硝基氟苯为原料进行反应更理想.

表2　不同卤代硝基苯对化合物(2)合成的影响

T able2　Influence of different halonitrobenzene on synthesis of compound(2)

序号卤代硝基苯反应时间/h收率1)/%备注2)

1邻硝基氯苯4853.8原料未反应完2邻硝基氟苯2474.2原料反应完注:1)收率为重结晶后产品的收率,反应温度25℃;2) KO H的投料量为原料的2.0倍

3.2.2　不同反应缩合剂

合成化合物(2)时,噻吩上的氨基在缩合剂作用下,形成氨负离子,再对苯环上的卤素原子进行亲核取代.实验发现碱性不同的缩合剂对反应影响较大,在碱性过弱的K2CO3或碱性过强的Na H条件下氨基噻吩不易形成强的亲核试剂,反应收率都不高.由表3可得,以KO H作为缩合剂时,反应收率均高于其他缩合剂参与的反应.

表3　不同反应缩合剂对化合物(2)合成的影响

T able3　Influence of different condensing agent on synthesis of compound(2)

序号缩合剂投料比1)收率2)/%备注

1K2CO31∶2.033.2原料未反应完2Na H1∶2.053.3原料未反应完3KO H1∶2.074.2原料反应完

4LiO H1∶2.064.3原料反应完注:1)投料比为邻硝基氟苯与KO H的摩尔比;2)收率为重结晶后产品的收率,反应温度25℃

3.3　投料比对化合物(3)合成的影响

还原剂氯化亚锡的用量对反应有着较大的影响,投料过多后处理困难,成本提高,大量含锡副产物易造成污染.从表4可得,选取投料比为1∶4.0较理想.

表4　投料比对化合物(3)产率的影响

T able4　I nfluence of molar ratio of ra w m aterials on synthesis of compound(3)

序号投料比1)反应时间/h收率/%

11∶3.5563.7

21∶4.0585.6

31∶5.0584.9

注:1)投料比为化合物(2)与氯化亚锡的摩尔比

?浙江工业大学学报第36卷

3.4　投料比对奥氮平合成的影响

实验采用(3)和N2甲基哌嗪反应一步合成奥氮平.由于该反应要在N2甲基哌嗪过量条件下才能反应彻底,实验考察了两者的投料比对反应的影响,结果列于表5.由表5可知投料比为1∶8时产率最高,而进一步增加投料比,收率无明显提高.

表5　投料比对奥氮平合成的影响

T able5　I nfluence of molar ratio of ra w m aterials on synthesis of Olanzapine

序号投料比1)反应时间/h收率2)/%

11∶4.02058.3

21∶6.02064.7

31∶8.02073.0

41∶12.02073.3

注:1)投料比为化合物(3)与N2甲基哌嗪的摩尔比;2)收率为重结晶后产品的收率

4　结　论

(1)以硫、丙醛以及丙二腈为原料关环,再与邻硝基氟苯反应得到22(22硝基苯胺基)232氰基252甲基噻吩,经还原并与N2甲基哌嗪作用一步得到奥氮平产品,具有步骤短,收率较高,易于实现工业化的特点.

(2)实验确定了优化条件:合成(1)时与丙二腈的反应温度为20～25℃;合成(2)时以KO H为缩合剂,用邻硝基氟苯替代邻硝基氯苯进行缩合反应;合成(3)时(2)与SnCl2投料比1∶4.0,合成奥氮平时(3)与N2甲基哌嗪投料比1∶8.0.

(3)在优化条件下,奥氮平总收率达到了38%.

参考文献:

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new atypical antipsychotic[J].J Clin Psychiat ry Monograph, 1998,16(1):35247.

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for producing pure form of22met hyl242(42met hyl212piperazi2 nyl)210H2t hieno[2,32b][1,5]benzodiazepine:WO, 2006006180[P].2006201219.

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[4]　CHA KRABAR TI J K,HO T TEN T M,TU PPER D E.22

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WO,2004/094390[P].2004211204.

(责任编辑:陈石平)

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