新药申报资料18
中药注册分类6 第二部分：药学研究资料编号18
泽泻白术胶囊申报资料
直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准
项目负责人：吴义权
资料整理者：石海霞
资料审读者：吴义权
联系人：李璐华
联系电话：150********
新药申报单位：安徽滴石制药股份有限公司
直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准
一、药用明胶空心硬胶囊
1、选择依据
本品经过40 C，相对湿度75%的条件下加速试验，其外观、释放度、含量均符合规定；在市售包装条件下，室温放置考察共6个月，其外观、释放度、含量无明显变化，结果表明本品性质稳定。根据以上试验结果，应选择该包装材料。
2、质量标准
本品系由胶囊用明胶加辅料制成的空心硬胶囊。
【性状】本品呈圆筒状，系由可套合和锁合的帽和体两节组成的质硬且有弹性的空囊。囊体应光洁、色泽均匀、切口平整、无变形、无异臭。本品分为透明（两节均不含遮光剂二氧化钛）、半透明（一节含遮光剂，一节不含）、不透明（两节均含遮光剂）三种。
【鉴别】（1）取本品0.25g，加水50ml，加热使溶化，放冷、摇匀，取溶液5ml，加重铬酸钾试液-稀盐酸（4：1）的混合液数滴，即生产橘黄色絮状沉淀。
（2）取鉴别（1）项下剩余的溶液1ml，加水50ml，摇匀后，加鞣酸试液数滴，即发生浑浊。
（3）取本品约0.3g，置试管中，加钠石灰少许，产生的气体能使湿润的红色石蕊试纸变蓝色。
【检查】松紧度取本品10粒，用拇指与食指轻捏胶囊两端，旋转拔开，不得有粘结、变形或破裂，然后装满滑石粉，将帽、体套合、锁合，逐粒于1m的高度处直坠于厚度为2cm的木板上，应不漏粉；如有少量漏粉，不得超过1粒。如超过，应另取10粒复试，均应符合规定
脆碎度取本品50粒，置表面皿中，移入盛有硝酸镁饱和溶液的干燥器内，置25±1℃恒温24小时，取出，立即分别逐粒放入直立在木板（厚度2cm）上的玻璃管（内径为24mm，长为200mm）内，将圆柱形砝码（材质为聚四氟乙烯，直径为22mm，重20±0.1g）从玻璃管口处自由落下，视胶囊是否破裂，如有破裂，不得超过5粒。
崩解时限取本品6粒，装满滑石粉，照崩解时限检查法(附录ⅩＡ)胶囊剂项下的方法,加挡板进行检查，各粒均应在10分钟内全部溶化或崩解。如有1粒不能全部溶化或崩解，应另取6粒复试，均应符合规定。
亚硫酸盐(以SO
计)取本品5.0g，置长颈圆底烧瓶中，加热水100ml使溶
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化，加磷酸2ml与碳酸氢钠0.5g，即时连接冷凝管，以0.05mol/L碘溶液15ml 为接收液，收集馏出液50ml，加水至100ml，摇匀，量取50ml，置水浴上蒸发，随时补充水适量，蒸至溶液几乎无色，加水至40ml，照硫酸盐检查法（附录ⅧB）检查，如显浑浊，与标准硫酸钾溶液3.75ml制成的对照液比较，不得更浓（0.01％）。
氯乙醇取氯乙醇适量，精密称定，加正己烷溶解并定量稀释成每1ml中约含22μg的溶液；精密量取2ml，置盛有正己烷24ml的分液漏斗中。精密加水2ml，振摇提取，取水溶液作为对照溶液。另取胶囊适量，剪碎，称取2.5g，置具塞锥形瓶中，加正己烷25ml，浸渍过夜，将正己烷液移至分液漏斗中，精密加水2ml，振摇提取，取水溶液作为供试品溶液。照气相色谱法（ⅤE）检查，用10%聚乙二醇-20M）柱，柱长2m，在柱温110℃下测定。供试品溶液中氯乙醇的峰面积或峰高不得超过对照溶液峰面积或峰高。（此项适用于环氧乙烷灭菌的工艺）环氧乙烷取外部干燥的100ml量瓶，加水约60ml，加瓶塞，称重。用注射器注入环氧乙烷约0.3ml，不加瓶塞，振摇，盖好瓶塞，称重，前后两次称重之差即为溶液中环氧乙烷的重量，用水稀释至刻度，摇匀。精密量取适量，加水定量稀释成每1ml中约含2μg的溶液，作为对照溶液；精密量取对照溶液1ml置20ml顶空瓶中，精密加入水9ml，密封。另取胶囊壳2.00g，精密称定，置20ml 顶空瓶中，精密加入60℃的水10ml，密封，不断振摇使其溶解。照有机溶剂残留量测定法（附录ⅧP第二法），用5％甲基聚硅氧烷或HP-INNOWAX毛细管柱（或其他性质相似的毛细管柱），膜厚5μm，顶空温度为80℃，平衡时间为15分钟，柱温45℃测定。供试品溶液中环氧乙烷的峰面积或峰高不得超过对照溶液峰面积或峰高（0.0001％）。（此项适用于环氧乙烷灭菌的工艺）羟苯酯类取本品约0.5g，精密称定，置已加热水30ml的分液漏斗中，振摇使其溶解，放冷，精密加入乙醚50ml，小心振摇，静置分层，精密移取乙醚层25ml，置蒸发皿中，蒸干乙醚，用流动相转移至5ml量瓶中，加流动性稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液；另精密称取甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯对照品各25mg，至同一250ml量瓶中，加流动相溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取上述溶液5ml置25ml量瓶中，加流动相至刻度，摇匀，作为对照品溶液，照高效液相色谱法（附录ⅤD）试验，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.02mol/ L醋酸铵（58：42）为流动相；检测波长254nm。理论板数按羟苯乙
酯计算应不低于1600。准确量取上述两种溶液各10μl分别注入液相色谱仪，记录色谱图；供试品溶液如出现与对照品溶液相应的峰，按外标法以峰面积计算，含羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯、羟苯丁酯的总量不得过0.05％。（此项适用于以羟苯酯类作为抑菌剂的工艺）
干燥失重取本品1.0g，将帽、体分开，在105℃干燥6小时，减失重量应为12.5％～17.5％。
炽灼残渣取本品1.0g，依法检查(附录ⅧＮ)，遗留残渣分别不得过2.0％(透明)、3.0％(半透明)、5.0％(不透明)。
铬取本品0.50g，置聚四氟乙烯消解罐内，加硝酸5-10ml，混匀，浸泡过夜，盖好内盖，旋紧外套，置适宜的微波消解炉内，进行消解（按仪器规定的消解程序操作）。消解完全后，取消解内罐置电热板上缓缓加热至红棕色蒸气挥尽并近干，用2%硝酸转入50ml量瓶中，并稀释至刻度，摇匀，即得。同法同时制备试剂空白溶液；另取铬单元素标准溶液,用2%硝酸稀释并制成每1ml含铬 1.0μmg/ml的铬标准对照品储备液，临用时，分别精密量取铬标准对照品储备液适量，用2%硝酸溶液稀释制成每1ml含铬0-80ng/ml的对照品溶液。取供试品溶液与对照品溶液，以石墨炉为原子化器，照原子吸收分光光度法（附录ⅣD第一法）,在357.9nm测定，含铬不得过百万分之二。
重金属取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查(附录ⅧＨ第二法)，含重金属不得过百万分之四十。
黏度取本品4.50g，置已称定重量的100ml烧杯中，加温水20ml，置60℃水浴中搅拌，使溶化。取出烧杯，擦干外壁，加水使胶液总重量达到下列计算式的重量(含干燥品15.0％)，将胶液搅匀后倒入干燥的具塞锥形瓶中，密塞，置40℃±0.1℃水浴中，约10分钟后，移至平氏黏度计内，照黏度测定法(附录ⅥＧ第一法,毛细管内径为2.0 mm)，于40℃±0.1℃水浴中测定，本品运动黏度不得低于60mm2/s。
(1－干燥失重)×4.50×100
胶液总重量(g)＝─────────────
15.0
【微生物限度】取本品10g，用pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液，并置45℃水浴振摇制成1：10的供试液。
细菌数、霉菌和酵母菌数取供试液，依法检查（附录ⅪJ平皿法），每1g 供试品中细菌数不得过1000cfu，霉数和酵母菌总数不得过100cfu。
大肠埃希菌取1：10的供试液10ml，依法检查（附录ⅪJ），不得检出。
沙门氏菌取本品10g，依法检查（附录ⅪJ），不得检出。
【类别】药用辅料，用于胶囊剂的制备。
【贮藏】密闭，温度10℃-25℃，相对湿度35％-65％下保存。
二、包材：
1、包装：
（1）PTP药用聚氯乙烯硬片：
材质：聚氯乙烯
规格尺寸：宽度：200.0±1.0mm 厚度：0.25±0.02mm
长度：> 500米或按协议
复合膜卷芯管内径：76±2mm
执行标准：GB5663－85；
药用聚氯乙烯硬片。
合格率：外观质量≥99% 规格尺寸：100% 技术指标：100%。
（2）TP药用铝箔：
材质：纯铝
规格尺寸：宽度：200.0±0.5mm 厚度：0.024±0.003mm
长度：> 500米或按协议
铝箔卷芯管内径：76±2mm
执行标准：GB12255－90；
药品包装用铝箔。
合格率：外观质量≥99% 规格尺寸：100% 试车检验：100% 技术指标：100%。
（3）小盒：
材质：250克白卡纸。
规格尺寸：长×宽×高 = 120.0×75.0×20.0(mm3) 允许偏差：±1mm
执行标准：GB7705-87平版装潢印刷品；
GB6543-86瓦楞纸箱。
合格率：外观质量≥98% 规格尺寸：100% 技术指标≥98%
2、包装盒：
材质：300克宁波白底白板。
规格尺寸：长×宽×高=125.0×78.0×106.0(mm3) 允许偏差：±1mm
执行标准： GB7705-87平版装潢印刷品。
合格率：外观质量≥98% 规格尺寸：100% 技术指标≥98%
3、选择依据
本品经过40 C，相对湿度75%的条件下加速试验，其外观、释放度、含量均符合规定；在市售包装条件下，室温放置考察共6个月，其外观、释放度、含量无明显变化，结果表明本品性质稳定。根据以上试验结果，本品应密封保存，并且应选择以上包装材料。
4、质量标准
检验报告书
检验项目标准规定检验结果结论
[规格尺寸] 合格率100%合格率100%合格[外观质量] 合格率≥98%合格率100%合格[技术指标]
加热伸缩率≤±7%-2%～+6% 合格[卫生学检查]
细菌总数≤500个/100cm2 <500个/100cm2 合格霉菌总数≤50个/100cm2 <50个/100cm2 合格大肠杆菌不得检出未检出合格
结论：本品按GB5663-85检验，结果符合规定。
检验员：复核人：负责人：
检验报告书
检验项目标准规定检验结果结论
[规格尺寸] 合格率100%合格率100%合格[外观质量] 合格率≥98%合格率98%合格[技术指标]
保护层粘合性合格率100%合格率100%合格开卷性能合格率100%合格率100%合格
粘合层涂布量
≤±12.5%-4.2%～+2.1% 合格差异
[卫生学检查]
细菌总数≤500个/100cm2 <500个/100cm2 合格霉菌总数≤50个/100cm2 <50个/100cm2 合格大肠杆菌不得检出未检出合格结论：本品按GB12255-90检验，结果符合规定。
检验员：复核人：负责人：