多塞平非抗精神病的药理作用与临床应用

多塞平非抗精神病的药理作用与临床应用

郭源源１，王　晖２

（１．广东医学院药理学教研室，湛江　５２４０２３；２．广东药学院中药学院，广州　５１０００６）

［摘　要］　多塞平具有抑制去甲肾上腺素（ＮＥ）和５ 羟色胺（５ ＨＴ）再摄取的作用，临床上主要用于抑郁症的治疗。近年来发现多塞平还具有抗组胺受体、止痒作用、中枢性及外周性抗胆碱作用、镇痛等作用，临床已在拓展其在治疗皮肤病、变应性鼻炎、功能性消化不良、难治性消化性溃疡、排尿困难和尿频等方面的应用。

［关键词］　多塞平；药理作用；临床应用

［中图分类号］　Ｒ９７１．４３ ［文献标识码］　Ｂ ［文章编号］　１００４ ０７８１（２００７）０１ ００８４ ０３

多塞平，又名多虑平，是一种常用的三环类抗抑郁药，为非选择性单胺摄取抑制药，可通过抑制去甲肾上腺素（ＮＥ）和５ 羟色胺（５ ＨＴ）再摄取而增加突触间隙的浓度，临床上主要用于治疗抑郁症、抑郁性神经症及精神分裂症的抑郁状态。近年来，随着研究的深入，人们发现多塞平还有抗组胺受体、抗胆碱、镇痛等药理作用，开拓了一些新的临床用途。现对多塞平非抗精神病的药理作用及临床应用作一综述。１　多塞平非抗精神病的药理作用　

１

．１　抗组胺受体　组胺是速发型变态反应的主要递质。近年来研究发现，多塞平抗组胺的作用为酮替芬的１５倍，有很强的抗Ｈ１与Ｈ２受体作用，其拮抗Ｈ１受体的作用较传统的抗组胺药苯海拉明强１００倍，是赛庚啶的１１倍，与Ｈ１受体的结合力为一般抗组胺药的８００倍；抗Ｈ２

受体的亲和力高于西咪替丁。１．２　止痒作用　局部组胺增加是引起皮肤瘙痒的直接因素。研究已确认多塞平止痒机制是强有力拮抗组胺作用所致；另一方面其镇静作用可以减少组胺对末梢神经的刺激，降低中枢神经系统的兴奋性，提高痒阈，使机体感觉神经末梢对“痒”的感觉过敏降低，起到“止痒”的作用。

１．３　中枢性及外周性抗胆碱作用　多塞平具有较强的中枢性

及外周性抗胆碱作用。Ｇ

ＵＭＩＬＡＲ等［１］

发现三环类抗抑郁药对乙酰胆碱单通道簇群的持续时间有明显的浓度依赖性降低作用，同时能降低峰值，增加乙酰胆碱向膜外快速灌流引起的电流衰变率。在平衡结合实验中，三环类抗抑郁药提高典型高亲

和力脱敏的临界点，抑制了［３

Ｈ］ＴＣＰ与其在静息受体和脱敏受

体上结合位点的结合。结果显示三环类抗抑郁药有以下作用：①与静息的、开放的以及脱敏的通道相互作用；②对通道的开放率和关闭率并无显著性作用；③并非快速开放通道阻滞药；④抑制静息受体的活化；⑤可能增加开放通道长时期脱敏化的比率。

１．４　镇痛作用　单胺摄取抑制药影响ＮＥ和５ ＨＴ的神经传递，而这些主要对脊髓的伤害感受性有影响。ＷＯＲＤＬＩＣＺＥＫ

等［２］

在对大鼠后足背部注射１２％甲醛的致痛模型中，预先进行

鞘内注射多塞平６２．５ｍｇ，可以显著提高大鼠的疼痛感受阈，降低１２％甲醛所致疼痛反应次数，认为预先注射的多塞平可能会

［收稿日期］　２００６ ０３ ２１

［作者简介］　郭源源（１９８２－），女，湖北襄樊人，在读硕士，主要从事皮肤药理研究。电话：（０）１３７６３０２８１２５，Ｅ ｍａｉｌ：ｖｅｒａ ｙｕａｎ＠１２６．ｃｏｍ。

改变脊椎感受的过程。多塞平也可以产生疼痛抑制物，其作用机制是通过阻断生物胺的重吸收，提高５ ＨＴ水平和调控神经元释放制痛物质，升高疼痛阈值而缓解疼痛。

１．５　麻醉作用　ＳＵＤＯＨ等［３］

采用多塞平及其衍生物Ｎ 甲基

多塞平和布比卡因进行对照实验，比较其局麻效果，在电压箝下检测二者对垂体瘤细胞钠离子通道的阻断效应。在多个浓度下，两者均产生长时间持续的完全阻断，效果均优于０．５％布比卡因。在两者作用的比较中，尽管Ｎ 甲基多塞平显示出较慢的渗入速率，但比多塞平产生更长持续时间的阻断，当浓度提

升至１０ｍｍｏｌ·Ｌ １时仍未显出外周神经毒性。通过实验，

ＳＵＤＯＨ等认为Ｎ 甲基多塞平是一个有效的钠离子通道阻断剂和一种长效局麻药。

１．６　神经元保护作用　抗抑郁药有调节神经保护基因的作用，而多塞平可以正调节ＳＯＤ１的信使核糖核酸。为了研究多

塞平对氧化应激引起的神经损伤的保护作用，

ＪＩ等［４］

用体外实验观察谷氨酸和连二亚硫酸钠的细胞毒性，发现神经元接触谷氨酸和连二亚硫酸钠引起神经毒性，增加乳酸脱氢酶渗漏和细

胞内的Ｃａ２＋

蓄积，减少超氧化物歧化酶（ＳＯＤ）活性。用多塞平１～１００ｎｍｏｌ·Ｌ １显著抑制了上述变化。在实验中发现，多塞平（

１～１００ｎｍｏｌ·Ｌ １）通过阻断神经元胞内钙离子的蓄积、减少脂类过氧化物的产生并刺激过氧化物酶，对氧化应激诱导产生的细胞损伤产生保护作用。

１．７　抑制细胞色素Ｐ４５０２Ｄ６　多塞平几何异构体组成，顺式 反式＝１５ ８５。多塞平及其代谢产物Ｚ Ｎ 去甲多塞平均为有效的抗抑郁药，然而对应的Ｅ 同分异构体在治疗上的活性却较低一些。已有研究表明细胞色素Ｐ４５０在三环类抗抑郁药多塞平由顺式和反式异构体的混合物代谢为有药理学活性的去甲基产物起着重大的作用。为了验证细胞色素Ｐ４５０的作用，选择了１１个确诊为抑郁症的患者，给予多塞平治疗，结果显示多塞平具有抑制Ｐ４５０

２Ｄ６的作用，并具有显著临床意义，尤其是要用Ｐ４５０

２Ｄ６酶解物和抑制药治疗多肢畸形的患者［５］

。１．８　局灶性缺血 再灌注损伤的保护作用　多塞平具有确切的钙拮抗作用，可选择性地扩张兔基底动脉，降低脑缺血 再灌注

组织Ｃａ２＋

含量，减轻脑水肿，此作用对其改善脑缺血引起的单

胺类递质代谢紊乱十分有利。单胺类递质为中枢神经系统的重要递质，在缺血性脑损伤的发生发展过程中发挥着重要作用，介导缺血性神经元损伤。多塞平可剂量依赖性地阻止脑缺

·４８·ＨｅｒａｌｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ ２６Ｎｏ １Ｊａｎｕａｒｙ２００７

血 再灌注后单胺类递质含量的降低，脑电活动也显著恢复，表明多塞平可通过改善单胺类递质的紊乱而发挥其脑保护作用。２　临床应用　

２

．１　治疗皮肤病　多塞平在治疗皮肤过敏性疾病上有很广泛的应用。临床上用于各种荨麻疹、皮肤瘙痒、神经性皮炎和湿疹，对瘙痒程度的降低也有很好的效果，也可以治疗烧伤康复期创面瘙痒。多塞平用于治疗各种类型的荨麻疹，尤其是对常规疗法不易控制的慢性荨麻疹、冷性荨麻疹疗效更佳，可替代一般抗组胺药作为首选应用，并优于传统的抗组胺药，用多塞平可明显控制风团数量，减少发疹频率及风团持续时间，缓解

瘙痒程度［６］。

２．２　变应性鼻炎　变应性鼻炎是发生在鼻黏膜的变态反应性疾病。用多塞平滴鼻液对常年变应性鼻炎进治疗，效果较好。其原因是组胺Ｈ１受体阻滞药对常年性变应性鼻炎患者的鼻痒、打喷嚏及流水样涕等症状有明显的效果，但对鼻塞症状无明显疗效；Ｈ２受体阻滞药则可调节患者免疫功能和小血管扩张。Ｈ１和Ｈ２受体阻滞药的联合应用则是治疗常年变应性鼻炎的新的途径之一，对解除因黏膜水肿而致的鼻塞，较单用Ｈ１和Ｈ２受体阻滞药效果好。

２．３　功能性消化不良　功能性消化不良（ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌｄｙｓｐｅｐｓｉａ，ＦＤ）的胃肠功能紊乱可能有生物精神社会基础，来自中枢神经系统或局部的刺激可通过肥大细胞产生组织胺，进而作用于肠

神经系统，引起动力障碍和感觉异常。陈国庆等［７］

采用胃动力

药联合小剂量多塞平治疗Ｆ

Ｄ，取得较好疗效。其可能的机制：一是多塞平改善患者的精神状态，消除紧张情绪，提高睡眠质量，从而使来自中枢神经系统的刺激减少，肥大细胞产生的组织胺减少，使胃肠动力障碍和感觉异常得到缓解，使ＦＤ的胃潴留和继发的上消化道症状得以改善；二是多塞平有抗酸和轻微的抗胃蛋白酶作用，对胃黏膜有保护作用，并可通过对皮下中枢的调节，同时影响胃酸分泌和胃活动度。

２．４　难治性消化性溃疡　消化性溃疡的发生是胃肠黏膜的侵袭因素超过黏膜自身保护因素的防御能力所致，侵袭因素主要有胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌等。多塞平作为一种Ｈ２受体阻断药，可以通过阻断肠壁细胞的Ｈ２受体，抑制基础胃酸分泌和夜间胃酸分泌，对胃泌素引起的胃酸分泌也有抑制作用；另外，多塞平是三环类抗抑郁药，镇静催眠作用可使情绪稳定，降低自主神经的反应，减少胃酸分泌；抗胆碱作用也能使胃酸分泌

减少，从而促使溃疡愈合，同时缓解或消除各种临床症状［８］

。

２．５　治疗排尿困难和尿频　多塞平有较强的抗胆碱作用，它能抑制膀胱平滑肌收缩，从而解除膀胱的高敏状态，降低膀胱压，同时尿道痉挛亦可受情绪影响；而外周性抗胆碱作用可引起尿潴留，由于它能促进交感神经兴奋致使尿生成减少，其又能抑制膀胱逼尿肌收缩膀胱内括约肌，而阻止排尿。临床上可用来治疗尿道感觉过敏、小儿遗尿症、无菌性尿频和性病后尿

道刺激症状［９］。

２．６　顽固性呃逆　多塞平治疗顽固性呃逆有疗效好，不良反应少，且具有用药方便、起效快、疗效持久的特点。其抗呃逆的可能机制：一是通过其周围抗胆碱作用阻断毒蕈碱受体，解除

膈肌痉挛，使呃逆停止；二是通过中枢抗胆碱作用或中枢镇静作用，达到抑制呃逆中枢而制止呃逆发作的作用。

２．７　用于口腔漱洗　ＥＰＳＴＥＩＮ等［１０］

在研究使用多塞平治疗癌

症患者由口腔黏膜炎所引起的疼痛试验中，采用０．５％多塞平漱口，治疗前以及治疗后４ｈ分别采用视觉疼痛评分表（ｖｉｓｕａｌａｎａｌｏｇｕｅｓｃａｌｅ，ＶＡＳ）进行记录，并同时记录不良反应。结果显示多塞平漱口使患者的疼痛程度减轻＞５０％，镇痛时间＞３ｈ，４ｈ后疼痛程度返回到治疗前。口腔黏膜损伤患者可以接受漱口，并且口味也可接受，罕见有黏膜刺痛感觉。该次单剂量实验的结果说明，临床使用多塞平漱口对于口腔黏膜损伤所引起的疼痛有显著的长时间的镇痛作用。随后进行另一个试验，

７例用多塞平漱口（５ｍｇ·ｍＬ １）的试验者中，有４例报道有镇静

或者疲劳的感觉，但没有口味不佳或发生恶心的报告。相对上次试验药物持续性的镇痛作用，该次试验参与者有限的口腔麻木感时间表明药物对患者的长时间作用是镇痛而并非麻醉作用。

２．８　肠易激综合征（ＩＢＳ）　报道樊宇靖等［１１］

多塞平对ＩＢＳ患

者肠道症状有较好的治疗作用。推测其机制可能为多塞平具有较强烈的抗焦虑、抗抑郁及抗胆碱作用，阻止５ ＨＴ的摄取，解除平滑肌和微血管痉挛，增加局部血流灌注，能改善非便秘型ＩＢＳ患者的精神状态，减慢肠蠕动，故对治疗ＩＢＳ患者的腹痛、腹泻有效。

２．９　抗心律失常　多塞平与Ｉａ类抗心律失常药有相同的电生理作用，能降低心脏心肌传导纤维（浦氏纤维）的传导速度，缩短动作电位时程，降低膜电位。这些改变可使单向阻滞变为双向阻滞或破坏折返环所需过程而呈现抗心律失常作用。此外，多塞平还可通过抗焦虑、抑制血管平滑肌的α受体以及调节植物神经功能等作用而发挥抗心律失常的疗效。

２．１０　顽固性哮喘　多塞平具有兴奋中枢，增加血中儿茶酚胺，扩张支气管并使气管壁血管收缩的作用，能减轻支气管黏膜充血水肿，阻止乙酰胆碱生物活性物质的释放，从而缓解哮喘症状。与其他平喘药物比较，该药控制症状迅速，显效率高，小剂量给药不良反应小等优点，且经济方便，值得临床推广应用。

２．１１　治疗急性胰腺炎　多塞平阻滞Ｈ１受体，降低对组胺等血管活性物质敏感性，减轻充血、水肿和局部炎症反应，改善微循环；同时有抗胆碱能作用，抑制胰腺分泌，解除胆道口括约肌痉挛。３　结束语　

多塞平的药理作用广泛，在很多疾病上都可以得到应用。在今后的研究中，应加强对其具体机制的研究，从而扩大其临床应用，并为其应用提供具体的理论依据。

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·

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抗组胺药物的临床应用分析

徐　芳

（杭州市第三人民医院药剂科，３１０００９）

［摘　要］　目的　了解抗组胺药的应用状况及趋势。方法　采用金额排序和频度分析方法对杭州市第三人民医院２００３～２００５年抗组胺药的应用情况进行统计分析。结果　抗组胺药的年用药金额和总用药频率均呈上升趋势，且上升较快。其中酮替芬的ＤＤＤｓ一直徘徊在前２位，化学成分为西替利嗪的西可韦、仙特敏排在前４位，左西替利嗪（迪皿）排在２００５年的第１位。结论　第２代和第３代抗组胺药物作用强，使用经济，不良反应较小，是医院治疗过敏性疾病的首选药物。

［关键词］　抗组胺药物；限定日剂量；用药频率

［中图分类号］　Ｒ９７６ ［文献标识码］　Ａ ［文章编号］　１００４ ０７８１（２００７）０１ ００８６ ０２

过敏性疾病如过敏性鼻炎、荨麻疹、湿疹等是常见的疾病。我院作为一家具有皮肤科特色的二甲综合性医院，每年接诊的过敏性疾病患者一直都很多，抗组胺药物品种多而齐全，每年的用药金额和数量都较大，因此，笔者对我院２００３～２００５年间的抗组胺药物的临床应用情况进行统计分析，以供临床参考。１　资料与方法　

１．１　数据来源　数据均来自我院２００３～２００５年抗组胺药的药品目录、药品价格、药库的出库记录，对药品的名称、规格、每年出库数量、每年用药金额进行统计分析。

１．２　方法　采用金额排序及用药频率排序方法，统计分析２００３～２００５年的抗组胺用药情况。限定日剂量（ＤＤＤ值）根据

第１

５版《新编药物学》以及药品说明书，按其临床常用量主要适应症确定药品剂量。用药频率（ＤＤＤｓ）＝总用药量／该药的ＤＤＤ值，日用药金额＝ＤＤＤ／规格×每片零售价。２　结果　

２

．１　抗组胺药的日用金额排序　结果见表１。２．２　用药金额前６位抗组胺药及构成比　结果见表２。２．３　ＤＤＤｓ排序前６位的抗组胺药及构成比　结果见表３。３　讨论　

我院常用的抗组胺药物如表１所示。第１代抗组胺药物有美奎他嗪（波丽玛朗）、氯苯那敏（扑尔敏）、异丙嗪、赛庚定；第２代有西替利嗪、氯雷他定、咪唑斯汀、酮替芬；第３代有左西替

表１　各种抗组胺药日用药金额排序　

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６８·ＨｅｒａｌｄｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅＶｏｌ ２６Ｎｏ １Ｊａｎｕａｒｙ２００７