原料药研发流程

原料药分析方法开发流程

原料药分析方法开发流程 分析方法在药物的研发过程中起到的是灯塔”的作用，是原料药及制剂开发、质量控制 的标尺及眼睛，因此分析方法在药物开发过程中起到了领航员的作用。下面简单的介绍一下 原料药分析方法的开发流程。 原料药的分析方法开发一般分为两大部分：1、起始物料的分析方法开发；2、中间体及API 的分析方法开发。按照正常的逻辑顺序，应该是起始物料的分析方法开发先行，但是一般在 实际操作过程中，往往是中间体及API的分析方法先行开发。主要是因为，在打通工艺路 线时期或者是文献调研的阶段，主要是针对中间体及API的分析方法的工作。只有在工艺 优化的中期或者中后期，对起始物料厂家基本选定时才会有针对性的启动起始物料的分析方法开发工作。虽然如此，考虑到逻辑顺序，还是按照起始物料、中间体、API这样的顺序进 行逐一介绍。 一、起始物料 1、合成路线的获取 在启动分析方法开发工作之前，一定要获得起始物料厂家提供的合成路线，需要包括以 下几点：起始物料、中间体、反应溶剂、后处理溶剂及关键催化剂等。如果厂家提供反应步骤过长，一般选择3-5步即可。 2、杂质分析 结合起始物料厂家提供的工艺路线，对可能存在或者产生的各种杂质进行详细的分析， 为分析方法开发的方向奠定一个基础，也好对所需要的仪器耗材有提前的准备。一般涉及杂 质如下： 3、分析方法的开发

起始物料路线中所涉及的杂质种类，进行对应分析方法的开发。以厂家COA及提供的 分析方法为基础，结合自身工艺对起始物料质量的要求，建立适合自己的起始物料内控方法。 4、分析方法的验证 在API工艺进行逐级放大前，取得起始物料供应商提供的不小于3批的中试生产批量 样品，使用一批次进行分析方法验证工作，其余批次进行分析方法重现工作，同时也是为了验证厂家提供起始物料质量的稳定和可控。 5、杂质限度制定的依据 根据多批次起始物料的检测结果，以及API杂质限度的要求，结合工艺路线对杂质的 二、中间体 中间体分为过程控制及质量控制，过程控制主要监控反应进行的程度，质量控制是制定 中间体的中控标准。 1、过程控制方法 1）过程控制方法的开发 根究反应液的具体情况以及涉及物料自身的性质，中间体的过程控制方法可以选择TLC 或者HPLC的手段进行控制。一般在反应过程中主要关心的是原料的剩余及产物的生成情 况，所以确保在原料及产物峰周围没有干扰。如果有需要特殊关注的杂质，也需确保杂质的 分离度、峰纯度等。

原料药中有机杂质研究与控制

原料药中有机杂质研究与控制——综述 1.1 前言 随着公众和媒体对药物安全性的日益关注，控制药物中的杂质已成为药品质量控制中的重要问题。人用药品注册技术要求国际协调会(ICH)已经制定了与杂质控制相关的切实可行的指导原则[1]，其基本理念已经逐步被国际社会接受。目前，英国药典(BP)[2]、欧洲药典(EP)[3]和美国药典(USP)[4]均在附录中设有专门的杂质检查通则；中国药典(ChP)[5]二部从ChP(2005)开始，附录中开始设有“药物杂质研究指导原则”；2005年国家食品药品监督管理局(SFDA)发布了《化学药物杂质研究的技术指导原则》[6]；之后，2007年又颁布了《药品注册管理办法》，在药品注册审评过程中，对药品中的杂质评价都予以高度重视，极大地促进了药品质量的提高。 1.2 原料药中杂质控制理念的变迁 原料药(化学药物)中所含有的杂质，按照《化学药物杂质研究技术指导原则》定义是指任何影响药物纯度的物质。其杂质一般分为三类：有机杂质、无机杂质和残留溶剂，是包括工艺中引入的杂质和降解产物。无机杂质是指在原料药及制剂生产或传递过程中产生的杂质，包括：反应试剂、配位体、催化剂、重金属、无机盐等。残留溶剂是指在原料药及制剂生产过程中使用的有机溶剂。对于无机杂质和残留溶剂，各国药典都收载了经典、简便、有效的检测方法，故可采用药典的相关方法对其进行控制。而有机杂质因其化学结构一般与活性成分类似或具渊源关系，故又称为有关物质。由于有机杂质其产生的途径与工艺流程密切相关，且可能产生毒副作用，从而给原料药本身在药物使用的安全性和有效性方面带来诸多影响，所以各国药品监督部门在对原料药的质量标准制定上，均对有机杂质的控制予以高度重视，并随着新测试仪器的开发利用、分析技术水平的提高，不断地对有机杂质的分析与控制提出更高的要求。下文中所提“杂质控制”均指有机杂质的控制。 追溯人们对药品中杂质控制理念的变迁，可概括为三个主要阶段：主成分纯度控制阶段、非确定性杂质限度控制阶段和确定性杂质定量限度控制阶段。 早期的药物质量控制主要基于容量法、分光光度法等经典的化学分析方法，

仿制药品的研发流程

仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。 2.有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH 及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。 3.晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月）

详解仿制药研发具体流程

详解仿制药研发具体流程 目录 一、综述2 二、仿制药研发项目汇总3 三、仿制药的研发具体步骤：5 (一)产品信息调研5 (二)前期准备(约一个月完成)：5 1、参比制剂的采购5 2、原料采购5 3、色谱柱及对照品采购5 4、辅料采购：6 5、包材的采购：6 (三)处方工艺研究6 1、原辅料及参比制剂的检验6 2、处方工艺摸索6 3、初步验证工艺8 4、中试生产及工艺验证8 (四)质量研究9 1、质量研究项目的选择及方法初步确定9 2、质量标准的方法学验证10 3、质量对比研究12 4、质量标准的制定14 (五)稳定性研究(中试产品)14

(六)药理毒理研究16 (七)申报资料的撰写、整理16 (八)申报临床及申报现场核查17 (九)临床研究17 (十)申报生产17 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定性对比研究。

CDE关于原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题

原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题 一、原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系 （1）地位原料药是药品的主要组成部分，原料药的制备是药品生产的重要环节，是药 品研究和生产的基础。 原料药的制备工艺可以给药物的质量研究提供信息。制备工艺可以给质量研究提供杂质信息，质量研究必须基于制备工艺进行，根据制备工艺引入的杂质情况，进行方法专属性的研究，这样的方法才能有效地检出杂质，质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况，制订相应的控制项目和限度，质量标准才能有效的控制产品的质量。 原料药的制备工艺反映了药物研发水平。有实力、科研水平高的企业，会采用先进技术或试剂，不断的提高工艺水平，降低产品成本、提高收率，提高产品的质量，增加产品的竞争力，反之，采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰，因此，原料药制备工艺水平反 映了生产企业的技术水平。 （2）关联关系由于原料药的制备工艺与药品研究的基础，原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化，和药物研究的其他方面有必然的联系，因此当原料药的制备工艺发生变更必须 考虑其他方面的情况。 结构研究制备工艺的不同或变更可能引起化合物的结构发生变化，同时会引起异构体的异构化或比例的变化，也会引起原料药的结晶溶剂（种类、数量）发生变化。 质量研究和质量标准不同的工艺可以使产品的杂质水平发生变化，或产生新的杂质、或使产品的杂质增加，这些方面的变化会影响产品的质量，也可以使杂质检查的方法发生变化。质量标准也需要调整考察的项目和限度，质量标准也会发生变化。 稳定性研究由于不同的工艺会产生不同的杂质，或使产品的晶型、结晶水或结晶溶剂等发生变化，这些变化会引起药物稳定性的变化。

化学药物(原料药和制剂)稳定性研究技术指导原则

化学药物（原料药和制剂） 稳定性研究技术指导原则 化学药物(原料药和制剂)稳定性研究 技术指导原则 一、概述 原料药或制剂的稳定性是指其保持物理、化学、生物学和微生物学特性的能力。稳定性研究是基于对原料药或制剂及其生产工艺的系统研究和理解，通过设计试验获得原料药或制剂的质量特性在各种环境因素 (如温度、湿度、光线照射等)的影响下随时间变化的规律，并据此为药品的处方、工艺、包装、贮藏条件和复验期/ 有效期的确定提供支持性信息。 稳定性研究始于药品研发的初期，并贯穿于药品研发的整个过程。本指导原则为原料药和制剂稳定性研究的一般性原则，其主要适用于新原料药、新制剂及仿制原料药、仿制制剂的上市申请 ( NDA/ANDA ，New Drug Application/Abbreviated New Drug Application )，其他如创新药( NCE ，New Chemical Entity )的临床申请(IND，Investigational New Drug Application )、上市后变更( Variation Application )申请等的稳定性研究，应遵循药物研发的规律，参照创新药不同临床阶段质量控制研究、上市后变更研究技术

指导原则的具体要求进行。 本指导原则是基于目前认知的考虑，其他方法如经证明合理也可采用。 二、稳定性研究的基本思路 (一)稳定性研究的内容及试验设计稳定性研究是原料药或制剂质量控制研究的重要组成部分，其是通过设计一系列的试验来揭示原料药和制剂的稳定性特征。稳定性试验通常包括强制条件试验、加速试验和长期试验等。强制条件试验主要是考察原料药或制剂对光、湿、热、酸、碱、氧化等的稳定性，了解其对光、湿、热、酸、碱、氧化等的敏感性，主要的降解途径及降解产物，并据此进一步验证所用分析方法的可行性、确定加速试验的放置条件及为选择合适的包装材料提供参考。加速试验是考察原料药或制剂在高于长期贮藏温度和湿度条件下的稳定性，为处方工艺设计、偏离实际贮藏条件其是否依旧能保持质量稳定提供依据，并根据试验结果确定是否需要进行中间条件下的稳定性试验及确定长期试验的放置条件。长期试验则是考察原料药或制剂在拟定贮藏条件下的稳定性，为确认包装、贮藏条件及复验期/ 有效期提供数据支持。 对临用现配的制剂，或是多剂量包装开启后有一定的使用期限的制剂，还应根据具体的临床使用情况，进行配伍稳定性试验或开启后使用的稳定性试验。 稳定性试验设计应围绕相应的试验目的进行。例如，强制条件试验的光照试验是要考察原料药或制剂对光照的敏感性，通常应采用去除包装的样品进行试验；如试验结果显示其过度降解，首先要排除是否因光源照射时引起的周围环境温度升高造成的降解，故可增加避光的平行样品作对照，以消除光线照射之外其他因素对试验结果的影响。另外，还应采用有内包装（必要时，甚至是内包装加外包装）的样品进行试验，以考察包装对光照的保护作用。 （二）稳定性试验样品的要求及考察项目设置的考虑稳定性试验的样品应具有代表性。新原料药及新制剂注册稳定性试验应采用至少中试规模批次（或验证批次）的样品进行，其合成路线、处方及生产工艺应与商业化生产的产品一致或与商业化生产产品的关键工艺步骤一致，且试验各批次样品的质量应能代表商业化生产产品的质量；包装容器也应与商业化生产产品相同或相似。

新药研发基本流程

新药研发基本流程

新药研发基本流程 概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。 新药的发现（Drug Discovery） 1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认 早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学

的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。 2.先导化合物（lead compound）的确定 一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。3.构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4.候选药物（candidate）的选定 通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。

原料药仿制研发具体流程

原料药仿制研发具体流 程 Corporation standardization office #QS8QHH-HHGX8Q8-GNHHJ8

一：原料药仿制研发流程1：原料药仿制研发项目汇总

1、首研(或全球市场最大供应者)单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。 2、适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主要用药，那它的作用机制是否独特 3、发病人群，是否有区域和经济文化背景的差异 4、剂型，针对适应症的那一个人群市场剂型设计是否新颖有吸引力 5、不良反应，针对不同适应症，不良反应的要求是不一样的。显然，治疗感冒的药物和一个肿瘤用药的不良反应要求是不一样的。 6、应用潜力，仿制药物应关注外国大公司的临床研究动态，没有大型临床做后盾的药物是走不远的。 立项调研： 1、首先是原料或制剂的市场方面的调研，关于这个好像国内有一些比较好的公司做调研，可以购买资料，当然自己要有调研能力最好。 2、本公司运作的能力，关于这个要有清楚的认识。 3、关于技术方面的能力，可以购买，可以自己做。 4、对于具体的原料，还有很多细节的地方：价格，质量等，制剂的方面：适应性，疗效等。 先考虑政策上的可行性，再考虑技术上的可行性。 1、拿到一个品种，我首先查询其功效与临床应用等说明书方面的信息，以了解这个品种在作用机制与临床功效上属于哪类药物，大体上判断一下这类药物是否值得做。当然，这需要你对这类药物的研发情况与市场前景有一定的把握。比如：你拿到的是一个抗哮喘的药物，如果你对抗哮喘药研发情况有一定了解的话，这类的品种是属于拟皮质激素类，还是拟肾上腺素类，亦或是白三烯抑制剂类，你应该能判断出来。现在哮喘药研发方向是哪一类，哪一类比较有前途和市场等，这些你也应该有个大体的了解。要做到这一点，需要你平常多注意积累新药研发动态方面的信息。 2、确定了其功效分类后，第二步我查询其国内上市情况和进口情况。进而大体判断其注册分类。(1)若国内无国产亦无进口，则我会利用Pharmaprojects、Ensemble等数据库查询其研发研发动态及国外上市情况。以判断其为注册分类3，还是属于注册分类4。(分类1与2的情况很少，一般难得遇见一个这样的品种)(2)若国内有上市，是国产还是进口，上市的剂型是何种剂型标准是何标准标准是否已经转正若是进口标准，可否查到标准原文? 3、确定其注册分类后，针对不同的分类进行详细的查询。如：专利情况、保护情况、原料药来源情况(若是做原料则可不考虑)。 4、最后需要注意的还有该品种的收审情况及审评进度，若该品种第一家收审的即将拿到生产批件，那么你就要考虑做该品种存在的风险性了!

简述仿制药的研发流程

简述仿制药的研发流程 （1）产品信息调研：1、参比制剂的采购： 2、原料采购： 3、色谱柱及对照品采购： 4、辅料采购5、包材的采购 （2）前期准备：1、原辅料及参比制剂的检验： 2、处方工艺摸索3、初步验证工艺4、中试生产及工艺验证 （3）处方工艺研究：1、中试批量： 2、中试生产 3、工艺验证 （4）质量研究：1、质量研究项目的选择及方法初步确定2、质量标准的方法学验证3、质量对比研究（稳定性研究期间） （5）稳定性研究：1、影响因素试验 2、包材相容性试验 3、加速试验 4、长期试验 5、稳定性研究结果的评价 （6）药理毒理研究：1、药理毒理资料进行整理归纳总结 2、试验委托 （7）申报资料的撰写、整理：1、综述资料 2、药学研究资料 3、药理毒理研究资料 4、临床试验资料 （8）申报现场审核：1、将资料和电子申报表报省局，准备现场核查。 2、动态三批现场工艺核查，抽样送检省药检所复检。 （9）临床研究：1、固体口服制剂做生物等效性 2、溶液剂一般可免临床 3、局部用制剂一般需做临床试验 （10）申报生产：临床试验完成后，整理资料，申报省局。 试述申报资料撰写要求： 申报资料项目： 一、综述资料包括： 1.药品名称。 2.证明性文件。 3.立题目的与依据。 4.对主要研究结果的总结及评价。 5.药品说明书样稿、起草说明及最新参考文献。 6.包装、标签设计样稿。 二、药学研究资料 7.药学研究资料综述。 8.药材来源及鉴定依据。 9.药材生态环境、生长特征、形态描述、栽培或培植（培育） 技术、产地加工和炮制方法等。 10.药材标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 11.提供植物、矿物标本，植物标本应当包括花、果实、种子等。 12.生产工艺的研究资料、工艺验证资料及文献资料，辅料来源 及质量标准。 13.化学成份研究的试验资料及文献资料。 14.质量研究工作的试验资料及文献资料。 15.药品标准草案及起草说明，并提供药品标准物质及有关资料。 16.样品检验报告书。 17.药物稳定性研究的试验资料及文献资料。 18.直接接触药品的包装材料和容器的选择依据及质量标准。 三、药理毒理研究资料 19.药理毒理研究资料综述。 20.主要药效学试验资料及文献资料。 21.一般药理研究的试验资料及文献资料。 22.急性毒性试验资料及文献资料。 23.长期毒性试验资料及文献资料。

制剂仿制药研发具体流程

制剂仿制药研发具体流程 一、综述 根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”： 对于安全性，口服固体制剂控制的主要为有关物质，而液体制剂除控制有关物质外，还需对防腐剂、氧化剂等对人体有影响的物质进行控制。因此，必须要将防腐剂含量测定定入质量标准。 研究的内容：静态上应包括杂质谱的对比，单个杂质的对比，杂质总量的对比。动态上的对比为影响因素试验、加速试验的对比，即稳定

性对比研究。 2.有效性“同”： 对于口服固体制剂，口服混悬剂（包括干混悬剂），溶出曲线是主要的控制指标[1]；对于口服溶液剂，防腐剂、矫味剂、氧化剂、增溶剂及稳定剂的选用非常重要，控制点为口感、渗透压、PH及有无絮凝现象；对于局部用制剂（如鼻喷雾剂），粒度分布、渗透压及黏度是主要控制指标。 研究的内容：分别进行溶出曲线对比；粒度分布对比；渗透压及黏度对比。 3.晶型： 晶型的不同，药物的溶解度及稳定性有可能不相同，从而导致生物利用度不尽相同。而某个药物的晶型，文献资料很少；制剂中原料的晶型测定有一定的难度；在做成制剂的过程中，又不能保证晶型不产生变化。 但是，鉴于仿制药研究的特点，溶解度方面可通过溶出曲线对比来说明；稳定性方面可通过影响因素试验和加速试验的对比来说明。 二、仿制药研发项目汇总（从立项到申报，时间为10—12个月）

原料药仿制研发具体流程图

原料药仿制研发具体流程一：原料药仿制研发流程 1：原料药仿制研发项目汇总

2：原料药仿制研发具体步骤 各药企对工艺研究都小异，我认为目前较为关键但是有普遍被多数企业所忽视的立项工作： 搞新药开发立项前查询是很重要的一步，在一个项目立项前对相关信息调 研清楚了可以起到事半功倍的效果，如果调研工作做不好，以后的研发过程中 将可能很被动。所以新药研发立项前查询工作是不容忽视的一个环节。但这项 工作中涉及的面非常广，其中有许多问题需要注意，现在就请大家谈谈对立项 前查询的看法： 1、立项前查询在新药研发过程中起到什么作用，是否有必要? 2、立项前查询中应该注意哪些问题? 本人不是搞立项的，本人认为立项前查询在新药研发过程中起到关键性的作 用，相当必要，立项前查询中注意下面问题： 一、了解对国外医药市场发展。 二、复方制剂的组方考虑。1.处方中的组分是否有配伍禁忌现象。2.处方中 是否存在毒性较大，不良反应明显的药物。3.对作用机制相关性是否进行周密的 考虑。4.对“个体化给药”是否给予充分的重视。 三、剂型的选择依据是否全面。 四、药物作用机制的设计是否严格。 五、是否处考察安全。 六、基础研究工作中是否科学，严肃。 七、新药类别的判断是否准确： 1、首研(或全球市场最大供应者)单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。 2、适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主要用药，那它的作用机制是否独特? 3、发病人群，是否有区域和经济文化背景的差异? 4、剂型，针对适应症的那一个人群市场??剂型设计是否新颖有吸

新药研发基本流程

新药研发基本流程 概述近年来，由于国家政策的支持，我国的生物医药产业正在成为发展最活跃的产业，医药研发进展可谓日新月异。鉴于药监局的监管政策在不断更新，从事医药研发的企业和人员越来越多。考虑到从事医药研发的新人的增加，有必要将新药研发的基本流程做一个简单梳理。现代药物的概念除了我们传统意义上的小分子化合物（如阿司匹林，青蒿素），还包括多肽、蛋白质和抗体，（寡）核苷酸，小分子—抗体复合物，还有疫苗。下面以传统的小分子化合物药为例，就新药（主要以1.1类创新药为例）研发从无到有，到最后上市的基本流程做一个概述。 新药的发现（Drug Discovery） 1.药物作用靶点（target）以及生物标记（biomarker）的选择与确认 早期人们对药物作用靶标认识有限，往往只知道有效，但不知如何起效。比如，百年来，人们知道阿司匹林（aspirin）具有解热、消炎、止痛、抗血栓，甚至抗癌作用。直到1971年，英国人John R. Vane 在

《Nature》期刊发文才阐明了Aspirin作用机理为抑制前列腺素合成，并于1982荣获Nobel生理和医学奖。现代生物医学的研究进展，以及人类基因图谱的建立，让人类对疾病的机理了解更加准确，为新药开发提供了明确的方向、具体的靶标。

2.先导化合物（lead compound）的确定 一旦选定了药物作用的靶标，药物化学家（medicinal chemist）首先要找到一个对该靶标有作用的化合物。这个化合物可以来自天然产物（动物、植物、海洋生物）；也可以是根据靶标的空间结构，计算机模拟设计、合成的化合物；还可以根据文献报道或以前其它项目的研究发现。比如，某一类化合物具有作用于该靶标的药理活性或副反应等等。治疗勃起障碍的药物Viagra就是由其副作用开发而成。目前我们常用的方法是跟踪国外研发机构对某一靶标的药物开发，以他们的化合物作为先导，希望设计出更优秀的化合物。 3.构效关系的研究与活性化合物的筛选 围绕先导化合物，设计并合成大量新化合物，通过对所合成化合物活性数据与化合物结构的构效关系分析，进一步有效的指导后续的化合物结构优化和修饰，以期得到活性更好的化合物。 4.候选药物（candidate）的选定 通过构效关系研究，几轮优化所有筛选出来的满足基本生物活性的最优化合物，一般就选作为候选药物，进入开发。此时，从事新药发现的药物化学家工作暂告结束。

新药与仿制药研发流程

一、新药的研发过程 发明和研究安全有效的新药是一个长期、艰难和昂贵的进程。一种药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。新药研发阶段如下： （一）新药物实体的发现和确立。根据化学或生物学药物设计、天然药物、生物药物既有的经验理论、偶然的发现或现有临床的经验启发等确立研发靶标及新药物实体的来源方案。 （二）临床前试验。由制药公司进行的实验室和动物研究，以观察化合物针对目标疾病的生物活性，同时对化合物进行安全性评估。 （三）研发中新药申请（Investigational New Application, IND）。在临床前试验完成后，公司要向FDA提请一份IND，之后才能开始进行药物的人体试验。如果30天内FDA没有发出不予批准的申明，此IND即为有效。提出的IND需包括以下内容：先期的试验结果，后续研究的方式、地点以及研究对象；化合物的化学结构；在体内的作用机制；动物研究中发现的任何毒副作用以及化合物的生产工艺。另外，IND 必须得到制度审核部门（the Institutional Review Board）的审核和批准。同时，后续的临床研究需至少每年向FDA提交一份进展报告并得到准许。 （四）临床试验。

（1）Ⅰ期：此阶段大概需要1年时间，这些试验研究了药物的安全性方面，包括安全剂量范围。此阶段的研究同时确定了药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄、以及药物的作用持续时间等项目。 （2）Ⅱ期：此阶段需要约100到300名志愿患者参与进行一些控制研究，以评价药物的疗效。这个阶段大约需要2年时间。 (3) Ⅲ期：此阶段持续约3年时间，医师通过对病患的监测以确定疗效和不良反应。 （五）新药申请（New Drug Application, NDA）。通过三个阶段的临床试验，将分析所有的试验数据。如数据能够成功证明药物的安全性和有效性，公司将向FDA提出新药申请。新药申请必须包括公司所掌握的一切相关科学信息。典型的新药申请有10万页甚至更多。根据法律，FDA审核一份NDA 的时限应该为6个月。但是几乎所有案例中的新药申请从首次提交到最终获得FDA批准的过程都超过这个时限。 （六）批准。FDA批准一份新药申请，此种新药就可以被医师用于处方。公司必须继续向FDA提交阶段性报告，包括所有的不良反应报告和一些质量控制记录。FDA还可能对一些药物要求做进一步的研究（Ⅳ期），以评价药物的长期疗效。 二、仿制药的研发过程 仿制药是已有国家药品标准的原料药或制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已得到充分证实,仿制药研发的目的是做到规模

详解仿制药研发具体流程

详解仿制药研发具体流程

详解仿制药研发具体流程目录 一、综述2 二、仿制药研发项目汇总3 三、仿制药的研发具体步骤：5 (一)产品信息调研5 (二)前期准备(约一个月完成)：5 1、参比制剂的采购5 2、原料采购5 3、色谱柱及对照品采购5 4、辅料采购：6 5、包材的采购：6 (三)处方工艺研究6 1、原辅料及参比制剂的检验6 2、处方工艺摸索6

3、初步验证工艺8 4、中试生产及工艺验证8 (四)质量研究9 1、质量研究项目的选择及方法初步确定9 2、质量标准的方法学验证10 3、质量对比研究12 4、质量标准的制定14 (五)稳定性研究(中试产品)14 (六)药理毒理研究16 (七)申报资料的撰写、整理16 (八)申报临床及申报现场核查17 (九)临床研究17 (十)申报生产17 一、综述

根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”：

原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题

原料药制备工艺变更研究需要考虑的问题 审评五部审评九室何伍 一、原料药制备工艺在药品生产和研发的地位以及与药品其他方面研究的关系 （1）地位原料药是药品的主要组成部分，原料药的制备是药品生产的重要环节，是药品研究和生产的基础。 原料药的制备工艺可以给药物的质量研究提供信息。制备工艺可以给质量研究提供杂质信息，质量研究必须基于制备工艺进行，根据制备工艺引入的杂质情况，进行方法专属性的研究，这样的方法才能有效地检出杂质，质量标准也必须根据工艺中可能引入的杂质情况，制订相应的控制项目和限度，质量标准才能有效的控制产品的质量。 原料药的制备工艺反映了药物研发水平。有实力、科研水平高的企业，会采用先进技术或试剂，不断的提高工艺水平，降低产品成本、提高收率，提高产品的质量，增加产品的竞争力，反之，采用落后工艺的生产企业会逐步的被市场淘汰，因此，原料药制备工艺水平反映了生产企业的技术水平。 （2）关联关系由于原料药的制备工艺与药品研究的基础，原料药的工艺变更不仅仅是简单的变化，和药物研究的其他方面有必然的联系，因此当原料药的制备工艺发生变更必须考虑其他方面的情况。 结构研究制备工艺的不同或变更可能引起化合物的结构发生变化，同时会引起异构体的异构化或比例的变化，也会引起原料药的结晶溶剂（种类、数量）发生变化。 质量研究和质量标准不同的工艺可以使产品的杂质水平发生变化，或产生新的杂质、或使产品的杂质增加，这些方面的变化会影响产品的质量，也可以使杂质检查的方法发生变化。质量标准也需要调整考察的项目和限度，质量标准也会发生变化。 稳定性研究由于不同的工艺会产生不同的杂质，或使产品的晶型、结晶水或结晶溶剂等发生变化，这些变化会引起药物稳定性的变化。 药物的安全性和有效性由于制备工艺的变化使得产品的杂质含量增加，或产生了新的杂质，可能会使产品产生新的毒副作用，或使药效降低，因此当质量降低时应考虑产品的安全性和有效性的问题。 所以说，原料药的制备在药品的生产和研究中处于非常重要的地位，是基础，如果原料药的制备工艺发生变化，也就是基础发生变化，那么药品的其他方面也需要进行相应的研究和变化，以适应这种变更。 二、原料药制备工艺变更的目的 一个药物特别是原料药批准生产后并非一成不变的，出于各种目的其制备工艺、质量标准、产品的有效期和包装材料等均有可能发生变化，就原料药的制备工艺来说基于以下的目的和原因需要不断的进行优化。 （1）保证产品质量的需要产品工业化生产后，为保证产品质量的稳定或提高产品的质量，需要对生产工艺进行不断的优化调整，以达到保证产品质量的目的。 （2）工业化的需要原料药批准生产后，由于扩大生产的需要，所用有机溶剂、试剂的规格会发生变化，所用的设备需要根据生产的需要进行调整，对于苛刻的工艺条件需要调整，工艺会发生变更。 (3)利润的需要一个产品批准生产后，随着竞争产品的增加，需要降低成本，

原料药研发小试总结报告_Model.

小试总结报告原料药研发部 API R&D Department 小试总结报告--- 封面项目编号： 小试总结报告 项目名称： 项目编号： 项目负责人： 项目实施人： 项目开始日期： 项目结束日期： 报告编写人 报告日期：

目录 1. 项目简介 (4) 2. 产品信息 (5) 2.1. 基本信息 (5) 2.2. 产品市场分析 (5) 3. 合成路线总图 (6) 4. 原料及中间体的基本信息 (7) 4.1. 原料及中间体列表 (7) 4.2. 主要原料基本信息 (7) 4.3. 中间体基本信息 (8) 5. 工艺流程图（框图） (9) 5.1. 第一步 (9) 5.2. 第二步 (9) 6. 工艺描述及参数表 (10) 6.1. 第一步： (10) 6.2. 第二步 (11) 7. 小试实验数据汇总及数据分析 (12) 7.1. 小试实验数据 (12) 7.2. 小试数据分析 (12) 8. 所用设备及清洗方法 (13) 8.1. 设备选择 (13) 8.2. 设备清洗方法 (13) 9. 成品及成品杂质标准品来源或制备工艺 (14) 9.1. 成品标准品的来源或制备工艺 (14) 9.2. 成品杂质分布 (14) 9.3. 杂质来源或制备工艺 (14) 9.4. 其他 (15) 10. 中间体及成品的质量指标 (16) 10.1. 成品质量指标 (16) 10.2. 中间体质量指标 (16) 11. 原材料的质量指标 (17) 12. 原料、中间体和成品的包装规格及储存方式 (18) 12.1. 产品包装规格及储存方式 (18) 12.2. 中间体包装规格及储存方式 (18) 12.3. 原料包装规格及储存方式 (18) 13. 成本估算 (19) 13.1. 原料单耗 (19) 13.2. 原料成本估算 (19) 14. 安全环保评估 (20) 15. 合成路线选择及综述 (21) 15.1. 合成路线概述 (21) 15.2. 合成路线综述 (21) 16. 晶型报告 (22) 16.1. 基本晶型概述 (22) 16.2. 晶型报告 (22)

原料药仿制研发具体流程.

一：原料药仿制研发流程1：原料药仿制研发项目汇总

1、首研(或全球市场最大供应者)单位的查询，看该公司该品种的销售数据的增长趋势，由此一般可以判断该品种是处于发展中的那一个阶段，如成长期，成熟期，还是衰退期。 2、适应症，整个适应症的用药，如该品种不是该适应症的主要用药，那它的作用机制是否独特? 3、发病人群，是否有区域和经济文化背景的差异? 4、剂型，针对适应症的那一个人群市场??剂型设计是否新颖有吸引力? 5、不良反应，针对不同适应症，不良反应的要求是不一样的。显然，治疗感冒的药物和一个肿瘤用药的不良反应要求是不一样的。 6、应用潜力，仿制药物应关注外国大公司的临床研究动态，没有大型临床做后盾的药物是走不远的。 立项调研： 1、首先是原料或制剂的市场方面的调研，关于这个好像国内有一些比较好的公司做调研，可以购买资料，当然自己要有调研能力最好。 2、本公司运作的能力，关于这个要有清楚的认识。 3、关于技术方面的能力，可以购买，可以自己做。 4、对于具体的原料，还有很多细节的地方：价格，质量等，制剂的方面：适应性，疗效等。 先考虑政策上的可行性，再考虑技术上的可行性。 1、拿到一个品种，我首先查询其功效与临床应用等说明书方面的信息，以了解这个品种在作用机制与临床功效上属于哪类药物，大体上判断一下这类药物是否值得做。当然，这需要你对这类药物的研发情况与市场前景有一定的把握。比如：你拿到的是一个抗哮喘的药物，如果你对抗哮喘药研发情况有一定了解的话，这类的品种是属于拟皮质激素类，还是拟肾上腺素类，亦或是白三烯抑制剂类，你应该能判断出来。现在哮喘药研发方向是哪一类，哪一类比较有前途和市场等，这些你也应该有个大体的了解。要做到这一点，需要你平常多注意积累新药研发动态方面的信息。 2、确定了其功效分类后，第二步我查询其国内上市情况和进口情况。进而大体判断其注册分类。(1)若国内无国产亦无进口，则我会利用Pharmaprojects、Ensemble等数据库查询其研发研发动态及国外上市情况。以判断其为注册分类3，还是属于注册分类4。(分类1与2的情况很少，一般难得遇见一个这样的品种)(2)若国内有上市，是国产还是进口，上市的剂型是何种剂型?标准是何标准?标准是否已经转正?若是进口标准，可否查到标准原文? 3、确定其注册分类后，针对不同的分类进行详细的查询。如：专利情况、保护情况、原料药来源情况(若是做原料则可不考虑)。 4、最后需要注意的还有该品种的收审情况及审评进度，若该品种第一家收审的即将拿到生产批件，那么你就要考虑做该品种存在的风险性了! 在确定政策上立项可行后再考虑的是技术上的可行性及相关资料的准备工作。这些工作要参考合成、制剂及分析人员的意见。比如：合成与制剂工艺是否

详解仿制药研发具体经过流程

详解仿制药研发具体流程目录 一、综述2 二、仿制药研发项目汇总3 三、仿制药的研发具体步骤：5 (一)产品信息调研5 (二)前期准备(约一个月完成)：5 1、参比制剂的采购5 2、原料采购5 3、色谱柱及对照品采购5 4、辅料采购：6 5、包材的采购：6 (三)处方工艺研究6 1、原辅料及参比制剂的检验6 2、处方工艺摸索6

3、初步验证工艺8 4、中试生产及工艺验证8 (四)质量研究9 1、质量研究项目的选择及方法初步确定9 2、质量标准的方法学验证10 3、质量对比研究12 4、质量标准的制定14 (五)稳定性研究(中试产品)14 (六)药理毒理研究16 (七)申报资料的撰写、整理16 (八)申报临床及申报现场核查17 (九)临床研究17 (十)申报生产17 一、综述

根据药品注册管理办法附件二的规定，仿制药即是已有国家药品标准的原料药或者制剂，该类药物国内已批准生产或上市销售，经过国内外广泛使用，其安全性、有效性已经得到较充分证实。 如今的新法规对仿制药提出了新的要求，主要是以下几点： 1、规范对被仿制药品的选择原则，即参比制剂的选择问题。 2、增加批准前生产现场的检查。 3、按照CTD格式要求提供申报资料，使申报规范，统一。 4、强调了对比研究，是判断两者质量是否一致的重要方法之一。 5、强化了工艺验证，目的是确保大生产时能始终如一地按照申报工艺生产出质量恒定的产品。 6、提出了晶型的要求，晶型的不同，溶解度和稳定性不同。 分析上述新要求和参考指导原则，从而得出结论: 仿制药研发的目的是做到规模化生产，强调本地化，以实现“替代性”。要求是做到“同”。方法为对比研究。 1.安全性“同”：

ICH-Q11 原料药开发与制造

原料药开发与制造（Q11） 人用药注册技术要求国际协调会议2012年5月1日版 原料药开发与制造（化学实体与生物技术/生物制品实体，Q11）由人用药注册技术要求国际协调会议（ICH）专家工作组提出，并根据ICH程序现向三个缔约方(欧盟、日本和美国）的药政部门推荐供采用的最终文本。 1. 简介 本指南描述了原料药工艺开发及对工艺理解的方法，也指明了ICH-M4Q（ICH药品注册CTD格式质量部分）通用技术文件（CTD）模块3中从第3.2.S.2.2节（制造过程与工艺控制描述）到第3.2.S.2.6节（制造工艺开发）应当提供的信息。描述了原料药相关的开发和制造方面，包括降低杂质的步骤设计。另外，ICH-Q11进一步澄清了ICH的药物开发（Q8）、质量风险管理（Q9）及制药质量体系（Q10）中关于原料药开发和制造的原则及概念。 企业在开发原料药时可以选择使用其他方法。本指南的目的是，用“传统”与“加强”这两个术语来区别两种不同的开发方式。在传统方式中，工艺参数的设定点及操作范围是确定的，原料药的控制策略通常基于工艺可重复性的证据，并且测试结果符合已经建立的验收标准。在强化方式中，更加广泛地使用风险管理以及科学知识来辨识与理解影响关键质量属性（CQA）的工艺参数及单元操作，设计可用于原料药整个生命周期的适当的控制策略，其中可能包括建立设计空间。正如在ICH-Q8中对制剂产品所讨论的，充分理解原料药及其制造工艺，可以奠定一个更加灵活的监管方式基础。而监管的灵活程度通常取决于在上市许可申请中表现出的科学知识水平。 传统方式与加强方式不互相排斥。企业在原料药开发中既可使用传统方式，也可使用加强方式，或同时使用两种方式。 2. 范围 本指南适用于ICH指南的Q6A（质量标准-新原料药和制剂的检测方法以及可接受标准：化学物质）及Q6B（质量标准-生物技术产品及生物制品的检测方法以及可接受标准）的章节所定义的原料药，也可咨询有关药政部门后用于其他类型的产品。其主要涉及通用技术文件（ICH-M4Q）模块3的从第3.2.S.2.2节到第3.2.S.2.6节内容的准备和组织。本指南不用于药品开发临床研究阶段的申报内容。但是，本指南中的开发原则是在（药品）研究阶段应考虑的重要内容。本指南不涵盖地区性的批准后的变更要求。 3.制造工艺与开发 3.1 总则 原料药制造工艺开发的目的是设计出一个能够持续生产出预期质量原料药的商业制造工艺。 3.1.1 原料药质量与制剂产品研发的联系 确立原料药的预期质量时，应考虑原料药在制剂中的用途，即明确和理解对制剂产品研发产生影响的物理、化学、生物与微生物属性或特性（例如，原料药的溶解性可能影响剂型的选择）。质量目标产品概况（QTPP）、制剂产品潜在关键质量属性（见ICH-Q8中的定义）及相关产品经验有助于辨识原料药的潜在关键质量属性。对关键质量属性的了解和理解深度可以随开发过程进展而不断提高。