描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学的内容与举例

描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学的内容与举例：

一、描述毒理学：对外源化学物可能引起接触者的健康危害进行评价和描述，包括定性描述（即是否引起健康危害）与定量描述（剂量-反应关系）。

举例：比如在对金属镉进行危险度评价时，利用动物实验和流行病学资料来定性评价镉对人群的健康危害，该过程就属于描述毒理学的范畴；另外，对镉引起的肾功能损伤进行剂量-反应关系评价，也属于描述毒理学的范畴。

二、机制毒理学：研究外源化学物的生物转运与生物转化过程，以及如何与靶器官发生反应引起不良生物学改变的机制。（比如研究量化构效关系就是其中一个重要的内容）。

举例：同样是在上述研究中，如果要研究镉引起肾功能损伤的具体的生理、生化机制，这就属于机制毒理学的范畴了。

三、管理毒理学：结合社会、经济、文化等因素，做出管理决策，以降低外源化学物的暴露风险，保证人体健康。

举例：在对镉进行了危害识别、剂量-反应关系评价、暴露评估以及危险度特征分析后，就需要政府制定相应的卫生标准、法律法规和管理措施，来避免或减少镉对人群健康带来的危害，该过程就属于管理毒理学的范畴。

Risk

Assessment

描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学，三者之间既有区别，又有联系。描述毒理学和机制毒理学是管理毒理学的基础，而危险度评价则是三者的核心交叉部分。

毒理学重点笔记考点

毒理学重点笔记考点

毒理学 第一章绪论 第一节、毒理学概念 -----是研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 外源化学物（外源生物活性物质)——指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质. 科学。 毒理学主要的研究领域：描述毒理学、机制毒理学、管理毒理学 1、描述毒理学：直接关注的是毒性鉴定（毒性试验），为安全性评价和危险度管理提供信息。同时可为化学物的毒作用机制提供线索。 2、机制毒理学：研究重点是外源因素对生物系统产生损害作用的细胞、生化、分子机制。 研究资料的用途：1）、证实与人类直接相关的实验动物中所观察到的损害作用；（有机磷）；2）、验证可能与人类无关的发生于实验动物中的有害效应；（糖精）；3）、设计和生产较为安全的化学物以及合理治疗化学中毒和临床疾病；（反应停）；4）、进一步加深对基础生理学、药理学、细胞生物学和生物化学的了解。 3、管理毒理学：主要的职责和任务是根据描述和机制毒理学的研究资料进行科学决策，协助政府部门制定相关法规条例和管理措施并付诸实施，以确保化学物、药品、食品等进入市场时足够安全，达到保护人体健康的目的。还需根据危险度评定的原理和方法,结合描述毒理学和机制毒理学研究提供的科学信息,制定相关的卫生标准. 4、毒理学其它特殊领域包括：法医毒理学、临床毒理学、环境毒理学 第二节、毒理学简史 1、古代与中世纪毒理学 ——是指较低剂量进入机体后能引起疾病或危及生命的物质。 2、启蒙时代毒理学：Paracelsus的格言：所有的物质都是毒物，不存在任何非毒物质，剂量决定了一种 物质是毒物还是药物。 3、现代毒理学 第三节毒理学展望 毒理学是借助多个学科成长并繁荣起来的科学。随着现代生物技术信息的快速扩增和现代分析技术与方法的超常发展，毒理学的研究领域、评价过程和相关管理信息系统正发生着革命性的变化。 可以预料，毒理学科学的未来发展趋势将是：从高度综合到高度分化；从体内试验到体外试验；从构效关系到定量构效关系；从定性毒理学到定量毒理学；从微观、宏观到人体；从观察现象、探明机制到科学规范管理。 第二章毒理学基本概念 第一节、毒性和毒效应 一、外源化学物和毒性 )：指在人类生活的外界环境中存在、可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定生物学作用的化学物质。 1、外源性化学物的分类（按用途及分布范围分类）：工业毒物（工业原料、中间体、辅助剂、杂质等）、 环境污染物（工业“三废”）、食品中有毒物质（天然毒素、食品变质产生的毒素、食品中不合格的添加剂等）、农用化学物（农药、化肥、生长激素等）、嗜好品（香烟、化妆品、日用品中的有害成分）、生物性毒物（微生物、植物、动物产生的毒物）、医用药物（包括兽医用药）、军事毒物、放射性核物（内源性毒物、含氧自由基、含氮自由基、同型半光氨酸） 二、损害作用和非损害作用 第二节外源性化学物作用于人体的毒效应谱 一、毒效应谱：机体接触外源化学物后,取决于外源化学物的性质和剂量,可引起多种变化,称为～，可以表现为:①机体对外源化学物的负荷增加;②意义不明的生理和生化改变;③亚临床改变;④临床中毒;⑤甚至死亡。

管理学习题与答案——第11章 企业资源计划

第十一章企业资源计划 ? 一、教学要点 1、开环物料需求计划的基本任务和内容。 2、闭环物料需求计划的基本内容。 3、制造资源计划的基本内容。 4、企业资源计划的概念及其管理思想。 5、开环物料需求计划、闭环物料需求计划、制造资源计划、企业资源计划之间的关系。 6、企业资源计划与供应链管理的关系。 7、企业资源计划的构成要素。 8、企业资源计划的实施过程。 9、业务流程再造的概念及其七项原则。 10、业务流程再造的过程。 11、业务流程再造与企业资源计划的关系。 12、关键名词：开环物料需求计划(MRP)、闭环物料计划(MRP)、制造资源计划(MRPⅡ)、企业资源计划(ERP)、供应链、业务流程再造 ? 二、习题 (一)填充题 1、企业资源计划是在20世纪40－60年代的_________和1980年代的_________基础上发展起来的。 2、MRP的基本内容是编制零件的_________和_________。 3、主要生产计划和生产计划大纲的依据是_________，因此向前又可以扩展到销售管理业务。 4、1980年代MRPⅡ主要面向企业内部资源全面计划管理的思想逐步发展为90年代_________的管理思想，在MRPⅡ的基础上发展出ERP系统。 5、从开环MRP经过闭环MRP直到MRPⅡ，其发展基本上是沿着两个方面延伸，其一是_________；其二是_________。 6、ERP系统将_________和_________集成到了整个供应链上。 7、供应链管理的基本思想是：_________。 8、ERP的核心管理思想就是_________。 9、流程再造是指对企业的观有流程进行_________，然后重新构建新的流程的过程。 10、_________的思想，即企业把客户、销售代理商、供应商、协作单位纳入生产体系，同他们建立起利益共享的合作伙伴关系，进而组成一个企业的供应链。 11、一般的ERP软件的财务管理模块分为_________与_________两大块。 12、物流管理主要包括_________、_________和_________。 13、流程再造应围绕_________进行组织。 14、业务流程再造强调_________为改造对象和中心、以_________为目标。 15、从根本上来讲，企业应用ERP的目的在于_________。 16、整个BPR实施体系由_________、_________、_________、_________与_________等五个关键阶段组成。 ? ? (二)选择题 1、按需求的来源不同，企业内部的物料可分为独立需求和相关需求两种类型。下列属于独立需求的是_________。 A.客户订购的产品 B.科研试制需要的样品 C.售后维修需要的备品备件 D.半成品 2、基本MRP的依据是：_________ A.主生产计划(MPS)；

药物毒理学01

药物毒理学Drug Toxicology 陈立峰研究员

第一节药物的基本作用

药物毒理学 第一节毒理学概述 第二节中药不良反应 第三节急性毒性试验 第四节长期毒性试验 第五节特殊毒性试验

第一节毒理学概述 药物毒理学(drugtoxicology)：是研究药物对机体有害作用的科学。 主要研究药物不可避免地导致机体全身或局部发生病理学改变，甚至引起不可逆损伤或死亡； 同时也研究药物对机体有害作用的发生、发展与转归，以及毒理机制与危险因素。 由于药品是专供人类防治疾病使用的特殊物质，具有两重性，需要正确评价其药理效应和不良反应，与其他各毒理学分支有所区别。

药物毒理学研究也包括新药上市前的安全性评价和危险性评估。 药物毒理学包括描述性毒理学(descriptive toxicology)、机制毒理学(mechanistic toxicology)和应用毒理学(ap-plied toxicology)。 描述性毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息。 一般通过动物试验而获得毒性资料，评估药物使用时对人类的毒性作用。

通常在商业性或政府机构的毒性实验室进行研究，以获得药物基本毒性信息(数据库等)，用于确定大多数 用药情况下对各种器官的毒性(危害)。 通常研究的内容有急性或长期毒性，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性；机体对毒物的代谢和清除，毒物的吸收、分布与蓄积；以及产生毒性作用的量效试验。机制毒理学：通过研究药物对细胞或组织产生毒性的生理、生化改变，阐明药物对机体毒性作用的机制。通常在细胞组织学、生物化学和分子生物学水平，明确药物产生毒性的生物学过程。

发现毒理学的研究进展

*基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)基金(2002AA2Z342D 和2004A A2Z3774) 综 述 发现毒理学的研究进展 * 王全军,吴纯启,廖明阳 (军事医学科学院毒物药物研究所,国家北京药物安全评价研究中心,北京100850) [摘要] 发现毒理学又称为开发前毒理学(Predevelopmental Toxicology),是指在创新药物的研发早期,对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities,NCEs)进行毒性筛选,以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物,指导合成更安全的同类化合物。发现毒理学的研究既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的定义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简述。 [关键词] 发现毒理学;新化合物实体(NCEs);毒性筛选 [中图分类号]R994 1;R965 1 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0958-04 Progresses of discovery toxicology research W ANG Quan jun,W U Chun qi,LI AO Ming yang (Institute o f Pharmacology and To xicology ,Academ y o f Military Medical Sciences ,National Beijing Center f o r Drug Sa fety Evaluation and Research ,Beijing 100850,China )[Abstract ] Discovery toxicology,also named predevelopmental toxicology,is to screen toxicities of new che mical entities (NCEs)in the discovery phase of ne w drug research,to discover and eliminate the compounds that are unsuitable for further development due to their toxicity as early as possible,and to optimize the next more safe compounds.Discovery toxicology research can break through the limitation and improve the efficiency of drug research.This article will present the concept of discovery toxicology,the essentiality of discovery toxicology research.The content,methods and current status of discovery toxicology in China are described too. [Key words ] discovery toxicology;new chemical entities(NCEs);toxicity screening 药物研发成功与否部分取决于在研发早期严格淘汰不适合进一步研发的化合物。在药物临床前阶段,毒性问题是研发失败的主要原因。在研发早期尽早发现候选化合物的潜在毒性是毒理学研究的重要问题。 多年来,新药研发越来越多地依赖于生命科学技术的研究进展。在新药设计方面,化学家参考药物作用靶、内源性配体和底物的化学结构特征,应用计算机辅助药物设计手段发现选择性作用于靶位的新药;在新药活性筛选方面,现代药物组合化学与体外高通量筛选的成功结合极大地提高了先导化合物的发现速度;在新药的药动学(ADME)研究方面,多种基于药物代谢酶或转运体的药动学筛选模型已开始应用于新药开发研究。这些新技术的成功运用大 大加快了药物研发早期的药物发现、药物合成、药效筛选的进程,从而产生大量的候选化合物。传统药物毒理学研究在时间、经费、样品消耗量和动物数等方面都花费巨大,在药物毒作用机制研究方面难以阐明一些临床使用药物的毒性机制和理想的应急解毒措施,因此传统药物毒理学无法满足因新的生物技术而产生的海量候选化合物的毒性筛选研究,成为限制整个药物研发的瓶颈。而发现毒理学(Discovery Toxicology)的研究将打破这个瓶颈,既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的含义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简要综述。1 定义、产生背景和产生的必要性 伴随着科学技术的发展,当代毒理学的发展将 958

系统毒理学及其研究进展

系统毒理学及其研究进展 在总结国内外相关研究的基础上，综述了系统毒理学的原理、诞生背景、研究策略、研究基础及其主要应用。同时，通过介绍系统毒理学的研究实例来阐述其目前的研究进展情况。希望从分子生物学的发展中汲取足够营养并结合传统毒理学的研究成果发展壮大自己。 【Abstract】Based on the foundation of related research at home and abroad，paper summarizes the principle and research strategy，research background，basis and main application of system toxicology. At the same time，to explain its current status a case study of the system is introduced. And we hope to draw sufficient toxicological nutrition from the development of molecular biology and development itself combined with the research of traditional toxicology . 标签：背景；技术；应用；进展 1 系统毒理学及其诞生背景 系统毒理学是近10年来发展起来的一门新兴学科，代表着后基因组时代毒理学发展的新方向。所谓系统毒理学是指通过了解机体暴露后在不同剂量、不同时点的基因表达谱、蛋白质谱和代谢物谱的改变以及传统毒理学的研究参数，借助生物信息学和计算毒理学技术對其进行整合，从而系统地研究外源性化学物和环境应激等与机体相互作用的一门学科[1]。 近年来，生命科学在新理论和新技术上有了突飞猛进的发展，一系列“组学”（omics）应运而生，如基因组学（genomics）、蛋白质组学（proteomics）、细胞组学（cellomics或cytomics），等新学科不断涌现，使人们对基因和基因组的认识，对生命本质的认识和认识生命、健康的手段取得了重要的进展。 另外，传统的毒理学研究依然存在许多不足，相对于飞速发展的分子生物学技术和越来越多的外源性物质，毒理学的研究方法急待革新。 系统毒理学的发展，既有系统生物学发展的外在刺激，又有传统毒理学在发展中克服自身不足的内在需求。 2 生物学基础 2.1 基因组学 基因组学是研究基因组的结构、功能及表达产物的学科。基因组的产物不仅是蛋白质，还有许多复杂功能的RNA。将基因组学的方法与技术应用于毒理学研究领域，称之为毒物基因组学（toxicogenomics）。毒物基因组学的基本方法是通过观察生物在接触毒物后基因表达谱的变化，筛选毒性相关基因、揭示毒作用

毒理学基础知识点

剂量－效应关系：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。曲线基本类型是S形曲线。剂量-反应关系：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。替代法又称“3R”法：优化试验方法和技术，减少受试动物的数量和痛苦，取代整体动物实验的方法。 毒效应谱：①机体对外源化学物的负荷增加；②意义不明的生理和生化改变；③亚临床改变；④临床中毒；⑤甚至死亡。毒作用的类型：①速发性或迟发性作用； ②局部或全身作用；③可逆或不可逆作用；④超敏反应⑤特异质反应。 急性毒作用带：为半数致死剂量与急性阈剂量的比值，表示为：Zac=LD50/Limac。Zac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；反之，则说明引起死亡的危险性小。 慢性毒作用带：为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch= Limac /Limch。Zch值大，说明Limac 与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险性大；反之，则说明发生慢性中毒的危险性小。 选择性毒性：水平：可发生在物种之间、个体内（易感器官为靶器官）和群体内（易感人群为高危人群三个水平。原因：①物种和细胞学差异；②不同生物或组织器官对化学物质生物转化过程的差异；③不同组织器官对化学物质亲和力的差异；④不同组织器官对化学物质所致损害的修复能力的差异。 毒性和毒效应的区别：毒性是化学物固有的生物学性质，我们不能改变化学物的毒性。毒效应是化学物毒性在某些条件下引起机体健康有害作用的表现，改变条件就可能影响毒效应。 ADME过程：吸收：是外源化学物从机体的接触部位透过生物膜屏障进入血液的过程。分布：是指外源化学物吸收后随血液或淋巴液分散到全身组织器官的过程。代谢。排泄：外源性化学物及代谢产物由机体向外转运的过程，是机体中物质代谢过程中最后一个重要环节。 毒理学研究方法的优缺点：①流行病学研究：优：真实的暴露条件；在各化学物之间发生相互作用；测定在人群的作用；表示全部的人敏感性。缺：耗资、耗时多；无健康保护；难以确定暴露，有混杂暴露问题；可检测的危险性增加必需达到2倍以上；测定指标较粗。②受控的临床研究：优：规定的限定暴露条件；在人群中测定反应；对某组人群(如哮喘)的研究是有力的；能测定效应的强度。缺：耗资多；较低浓度和较短时间的暴露；限于较少量的人群(一般＜50)；限于暂时、微小、可逆的效应；一般不适于研究最敏感的人群。③体内试验：优：易于控制暴露条件；能测定多种效应；能评价宿主持征的作用；能评价机制。缺：动物暴露与人暴露相关的不确定性；受控的饲养条件与人的实际情况不一致；暴露的浓度和时间的模式显著地不同于人群的暴露。④体外试验：优：影响因素少，易于控制；可进行某些深入的研究；人力物力花费较少。缺：不能全面反映毒作用，不能作为毒性评价和危险性评价的最后依据；难以观察慢性毒作用。 药物引起呼吸系统毒性的机制并举例：吗啡：引起呼吸中枢抑制；箭毒生物碱：引起呼吸肌麻痹；呋喃妥因：介导的氧化损伤；多柔比星：细胞毒药物对肺泡的直接损害；胺碘酮：细胞内磷脂的沉积；紫杉醇：介导P物质的释放；环磷酰胺：致癌变作用。 常用的致突变试验：细菌回复突变试验（Ames试验）、微核试验、染色体畸变分析、姐妹染色单体交换试验SCE、果蝇伴性隐性致死试验、显性致死试验、程序外DNA合成试验、单细胞凝胶电泳试验。

镉的毒性和毒理学研究进展

2Chin J Ind Hyg Occup Dis,Febru ary1998,Vol.16,No.1 述 评 镉的毒性和毒理学研究进展 刘杰 镉(Cadmium)是一种重金属,它与氧、氯、硫等元素形成无机化合物分布于自然界中。镉对人体健康的危害主要来源于工农业生产所造成的环境污染。镉对肾、肺、肝、睾丸、脑、骨骼及血液系统均可产生毒性,被美国毒物管理委员会(ATSDR)列为第6位危及人体健康的有毒物质。环境中的镉不能生物降解,随着工农业生产的发展,受污染环境中的镉含量也逐年上升。镉在体内的生物半衰期长达10～30年,为已知的最易在体内蓄积的毒物。镉在肾脏的一般蓄积量与中毒阈值很接近,安全系数很低。在60年代提出了镉污染与日本“痛痛病”的因果关系后,环境中的镉与健康关系的研究日益受到重视。近几年来,有关镉毒理学研究的文献每年超过600篇(Medline检索)。美国目前有大约100个关于镉与健康的研究课题,涉及各个领域。国内对镉的毒性和毒理学的研究开展得也比较广泛,其中一些在中毒机制方面作了较深入的探讨,有的学者甚至进行了长达十几年的研究。 镉的毒性和毒理学研究进展主要包括以下几个方面: 一、镉污染与人类健康 1.环境中的镉:对环境中镉污染的早期关注局限于锌、铜、铅矿的冶炼。后来注意力转为镉在工业中的应用,如电池、电镀、合金、油漆和塑料等工业。经过多年的努力,国内外对职业劳动中接触镉的卫生保护已大大加强。近年来,对环境中的镉通过食物链对一般人群的潜在危害已受到高度重视。随着含镉磷肥的施用、污水灌溉等,土壤中镉含量增加,继而被某些植物摄取而进入食物链。1997年国际地球生化学会在美国加州专门对此问题进行了讨论并出版了专著;国际环境科学委员会(SCOPE)则进一步将土壤中镉的来源、价态、食物链中的转化以及对一般人群健康的影响定为目前镉研究的一个重点方向。 2.镉的摄入及监测:职业人群镉暴露的主要途径是吸入。对作业场所空气中镉的浓度进行监测并控制在容许范围之内,是保护工人健康的一个重要手段。对一般人群来说,镉暴露主要来源于食物和吸烟。人们每日可从食物中摄镉30～50 g,但仅有1%～3%被肠胃吸收。因此,对镉的胃肠吸收、体内分布和排泄的影响因素一直是镉毒理学研究中的一个热点。其中,镉与金属硫蛋白(m etal-lothio nein,MT)的结合,及镉与锌、钙的相互作用是影响镉体内代谢动力学的重要因素。血镉的含量可用来评价近期的镉暴露,尿镉含量则在一定程度上反映了镉性肾损伤和体内的镉负荷。尿中的 2-微球蛋白和尿M T的含量已作为镉暴露的生物标志物。 二、镉的毒性研究进展 1.镉的肾毒性:肾损伤是慢性染镉对人体的主要危害。一般认为镉所致的肾损伤是不可逆的,目前尚无有效的疗法。很多学者认为:镉所致的肾损伤是由在肝脏形成的镉-金属硫蛋白(M T)复合物(CdM T)引起的。因此,一次性大量注射CdMT造成肾损伤的动物模型用来研究镉的肾毒性机制已达20年之久。最近,用删除了M T的转基因动物的实验结果表明:镉所致的肾损伤并不一定依赖于CdM T的形成,无机镉亦能直接造成肾脏损伤。一次性注射CdM T主要造成肾小管细胞的坏死,而慢性染镉造成的病理改变则波及整个肾脏,包括肾小球的损伤和肾间质的炎症。慢性染镉 作者单位:66160美国堪萨斯城,堪萨斯大学医学中心药理毒理系

管理学-习题-第11章

第十一章沟通 （一）判断题 1.语调是指人们对某些词或词组的强调。（） 2.信息不足会影响沟通的效果，但是信息过量不会阻碍有效沟通。（） 3.信息发送者和信息接收者双方共有的知识和经验越多，沟通越顺利。（） 4.一般来说，东方社会比较注重个人发展及成就，权力距离较小;而西方社会比较重视团队和谐，权力距离较大。（） 5.建设性冲突，又称功能失调的冲突，是指对组织有消极影响的冲突。（） 6.人们对组织冲突的理解大概经历了两个阶段，按照出现的先后顺序大致为传统观念和相互作用观念。（） 7.组织冲突不足时，管理者需要考虑激发必要的、适度的建设性冲突。( ) 8.合作的基础是先建立互信。（） (二)填空题 1.按照沟通的方式划分，沟通可以分成和。 2.根据沟通渠道产生方式的不同，沟通可以分为和。 3.非正式沟通最典型的是 4.人际障碍可能来源于，也可能来源于通常是由个体认知、能力、性格等方面差异所造成的。 5.组织障碍主要表现在和6克服沟通障碍，管理者应有的沟通技能有，， 7.冲突对于组织、群体或个人既具有、，有产生积极影响的可能，又具、有产生消极影响的可能性。 8.冲突的来源大致可以分为三大类：、和 （三）选择题 1.下列关于非正式沟通的说法正确的是。 A.非正式沟通传播的是小道消息，准确率较低 B.非正式沟通经常将信息传递给本不需要它们的人 C.非正式沟通信息交流速度较慢 D.非正式沟通可以满足员工的需要

2.当必须对重大事件或紧急事件进行迅速处理时，可采用。 A.回避 B.迁就 C.强制 D.妥协 E.合作 3.当希望为以后的工作建立信任、换取合作时，可以采用策略。 A.回避 B.迁就 C.强制 D.妥协 E.合作 4.当冲突双方都有意寻求双赢的解决方案，或是该项议题十分重大、双方不可能妥协时，而且时间压力不大，可以采用策略。 A.回避 B.迁就 C.强制 D.合作 5.如果发现一个组织中小道消息很多，而正式渠道的消息很少，这意味着该组织。 A.非正式沟通渠道中信息传递很通畅，运作良好 B.正式沟通渠道中消息传递存在问题，需要调整 C.其中有部分人喜欢在背后乱发议论，传递小道消息 D.充分运用了非正式沟通渠道的作用，促进了信息的传递 6.张先生是一家企业的经理，创业初期，公司里只有12个员工，每个人都由张先生直接管理。随着规模的扩大，张先生聘请了一位副经理，由他处理公司的具体管理事务，自己专心于企业战略经营，有什么事情都由副经理向其汇报。这说明公司的沟通网络。 A.由轮型变成了Y型 B.由Y型变成了轮型 C.由轮型变成了链型 D.由链型变成了星型 7.销售部经理说：“我们的销售队伍在竞争对手中是实力最强大的，要不是我们的产品吹之多样性、不能及时满足消费者需要，我们的销售业绩也不会这么差。"生产部经理说：一流的热练技术工人完全被缺三想象力的产品设计局限了。”研发部经理打断说：“创新思维凝结出的高科技含量的产品葬送在单调乏味而又机械的低产出生产线上。"上述谈话揭示该企业在组织上存在的问题是。 A.各部门经理的论述都有道理，只是态度过于强硬 B.各部门经理对各自角色及其在组织中的作用定位不清晰 C.各部门经理过于强调本部门工作的重要性 D.各部门经理对组织内各项职能的分工合作缺乏客观而准确的认识 8. 是指由于冲突主体内部或冲突主体之间存在不一致或不相容的结果追求所引

13 药物毒理学绪论

第一章药物毒理学绪论 药物毒理学(drug toxicology):研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也就是药理学研究不可缺少的内容之一。 ?就是研究药物对生命有机体有害作用的科学 ?就是毒理学的分支学科之一 ?就是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关与交叉的药学边缘学科。 第一节毒理学概述 毒理学 (toxicology) : 传统毒理学:研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代毒理学:以毒物为工具,在实验医学与治疗学的基础上,发展为研究化学、物理与生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价与危险度管理的科学。 一、毒理学简史: (一)古代与中世纪毒理学 ?萌芽 5000前(3000-2000 B、C),有文字记载约3500年历史。 ?最早的毒物研究开始于1500 B、C,人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物与药物,如毒芹、铅与锑等。 ?公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯(Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物与矿物,描述配图,成为之后16世纪毒物的主要资料。 ?我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。 (二 )启蒙时代毒理学 ?产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理学 化学药物的合成——药物毒理学 ?产业革命后(19世纪) 工业革命快速发展,职业中毒——工业毒理学

(三 )现代毒理学 ?二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加,毒理学研究亦应运而生。 ? 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生,形成了毒理学研究的雏形:砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。 ? 20世纪50年代,FDA对毒理学的职能开始加强 ? 20世纪60年代,震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。 1、现代毒理学特点: ?研究范围不断扩大,合作研究机构应运而生。 ?研究内容不断深入,并取得了一些突破性进展。 ?在宏观管理与立法方面的作用日益重要,危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的与任务。 ?趋于早期参与新产品开发,与经济发展的关系更加密切。 ?学术队伍不断壮大,国际间学术交流不断发展。 2、众多学科交叉渗透 3、从高度综合到高度分化 4、新技术新方法在毒理学研究的应用 基因组学、蛋白质组学的原理与技术的发展与应用,为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特 生物标志物的研究与确定,为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。 5、系统毒理学 人类基因组计划(HGP,1990启动) 环境基因组计划(EGP,1998启动) 毒理基因组学(Toxicogenomics,2000) 系统毒理学(Systems toxicology,2002) …… 二、毒物(toxicant)

新药毒理学研究现状和展望——毒理学论文

新药毒理学研究现状和展望 吴远洪 随着医药科技的不断进步发展，人类开发药物的技术越来越成熟，研发新型药物的周期也越来越短，特别是加上巨大的医药市场利润的诱惑，让众多药物研发企业都在日夜不停地开发新药物。虽然研发一种新型药物仍然具有较高的门槛，但是每年上市的新药也并不少，而且很多都是针对现在重大疾病的药物（见表一），然而，“是药三分毒”，药物的上市虽然解决了很多人类疾病，但也同样带来了一系列的不安全因素，近年来，由药物导致事故的报道已是屡见不鲜，每年因为出现重大不良反应或者毒副作用而撤出市面的药物也不在少数，从80年代起，撤药事件就有17起（见表二），因此而造成的经济损失，包括企业经济和社会经济基本上都是天文数字，更重要的是其直接造成的生命和健康的代价更是无可估量。 药物不良反应（adverse drug reaction,ADR）是指合格药品在正常用法用量情况下出现的用药目的无关或意外的有害反应[6]。毒理学是研究毒物与机体交互作用的一门学科，已经为人类提供了重要的以剂量-效应关系为中心的数据资料，为化学物毒性评价和人类危险度量化评估提供了基本数据[7]。所以，毒理学是一种预测临床药物毒性，药物安全性评价的重要手段，为药物上市前做好良好的铺垫，也为以后避免造成不必要的经济浪费提供一个决策点。因此，建立准确性高、可靠的药物毒性研究机制是新药研发过程中迫切希望解决的问题。本文就为毒理学在新药研发的应用做出以下综述。 表一、2008-2009年中国上市新药分类统计

一、 毒理学在药物研发的必要性 众所周知，新药研发是一个长周期、高风险、高投入和高产出的工作和过程。其中在整个药物研发过程，临床前毒理学具有非常重要的参考价值和决策价值，其必要性不仅仅体现在经济效价上，也体现在社会价值上。 1.1 毒理学的经济效价 通常情况下，新药从发现到正式上市需要10年左右的时间，2010年一种新药从研发到进入Ⅲ期临床试验所需的费用增加到19亿[1]。所以研发一种药物是建立在庞大的资金链和漫长的研发周期基础上的，其中所付出的人力物力更是乃以计数，然而就算有多艰难研究出来的药物，因为一个不良反应也照样可以彻底毁掉这个药物，甚至是整个企业。往往一个药物的不良反应不仅仅给人们的生命健康带来强烈的冲击，就连企业本身也难脱劫难，就算是基础坚固的百年商业帝国也一样被摧毁殆尽，这在医药历史上已不是鲜为人知的事。因此，如果因为药物不良反应而撤出市场的话，其浪费的资源和付出的代价是相当惊人的。 新药研发经济学研究表明，新药临床试验成功率从20%提高到33%， 可节表二、历史上FDA 的撤药事件

药物毒理学绪论

第一章药物毒理学绪论 药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。 ?是研究药物对生命有机体有害作用的科学 ?是毒理学的分支学科之一 ?是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。 第一节毒理学概述 毒理学 (toxicology) ： 传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。 一、毒理学简史: (一)古代与中世纪毒理学 ?萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。 ?最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。 ?公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。 ?我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。 (二 )启蒙时代毒理学 ?产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理学 化学药物的合成——药物毒理学 ?产业革命后(19世纪)

工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学 (三 )现代毒理学 ?二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。 ? 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。 ? 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强 ? 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。 1.现代毒理学特点： ?研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。 ?研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。 ?在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和任务。 ?趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更加密切。 ?学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展。 2、众多学科交叉渗透 3、从高度综合到高度分化 4、新技术新方法在毒理学研究的应用 基因组学、蛋白质组学的原理和技术的发展和应用，为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特 生物标志物的研究和确定，为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。 5. 系统毒理学 人类基因组计划(HGP,1990启动) 环境基因组计划(EGP,1998启动) 毒理基因组学(Toxicogenomics,2000) 系统毒理学(Systems toxicology,2002) ……

现代毒理学的研究方法进展及其热点_顾祖维

文章编号:1001-0580(2005)02-0254-03中图分类号:R114文献标识码:A=继续医学教育讲座> 作者简介:顾祖维,男,1935年1月生,上海人,研究员。1954~1960年在苏联列宁格勒公共卫生医学院学习。 1979~1981年在法国进修毒理学。1987年获法国国家毒理学博士学位。1960~1992年在上海医科大学劳卫生教研组任教,曾任教研室主任。1989~1992年应邀赴美国国家职业安全与卫生研究(NI OSH)工作,兼聘为美国国家研究委员会(NR C)高级研究员。1992年10月~1998年底任上海市劳动卫生职业病防治研究所研究员。1999年1月至今任上海市疾病预防控制中心研究员。从事职业医学和遗传及分子毒理学研究。现任中国毒理学会生化与分子毒理学专业委员会委员,国家自然科学基金会同行评议专家。5卫生毒理学杂志65工业卫生与职业病65中华医疗卫生65环境与健康展望6杂志副主编;5中华劳动卫生职业病杂志65中国工业医学杂志65中国公共卫生65环境与职业医学6等杂志编委。 现代毒理学的研究方法进展及其热点 顾祖维 毒理学在20世纪下半叶有了迅猛的发展,目前已形成了诸多的毒理学分支。按研究的对象或物质可分为金属毒理学、农药毒理学等。随着生产和科学技术的发展,肯定还会不断出现新的分支112。本文对现代毒理学的研究方法进展及其热点作一介绍。 1毒理学研究方法和技术发展 毒理学研究所用的方法和技术决定于要解决的问题。毒理学随科学发展,尤其是生物学和医学的发展也随之发展。毒理学发展的历史证明,引进新的概念、新的理论、新的方法和技术,会导致新的边缘学科的形成,出现毒理学新的分支。分子毒理学的形成是一个明显的见证。在毒理学研究中只要主动引进一种新的方法或技术,就有可能开创一个新的领域,获得一批创新和领先的科研成果。例如生物芯片包括基因芯片、蛋白质芯片的应用,将取代一些耗时的DN A印迹法(Souther n blot)、蛋白质印迹法(Western blot)、R NA印迹法(No rthern blot)和点印迹法(dot blot)。毒理学研究涉及受试化学物及它们的代谢产物的定性和定量问题,需要应用分析化学的方法。色谱)质谱联用的方法已普及。 在整体动物实验中常用组织病理学检查以观察全身器官和组织病理学改变,有利于找到靶器官,对进一步的研究可提供有价值的线索。毒理病理学方法包括光镜和电镜的检查、酶组织化学及免疫组织化学,可用于揭示病变的性质和定位。近年来,也用于研究基因包括癌基因和抑癌基因的表达。经典的病理学检查往往是定性或半定量的,现今结合图像分析,可将图像的改变转化为数据,做到定量的研究。计算机体层摄影(CT)、磁共振成像(M RI)和超声检查可提供形态和功能改变的信息。 实质脏器功能主要应用血液和尿生化指标改变,多功能生化检测仪,在一次进样后可同时检测近百种指标,血液和尿液酶谱分析也常用。对脑的研究常用电生理方法,经典的有脑电图,进一步可用微电极观察特定脑区的电活动。化学物对海马回的作用揭示了大脑学习与记忆的功能,研究毒物对基底节的作用有助于了解Par kinson.s病。大脑诱发电位技术可客观地检查感觉神经系统通路的结构和功能。还常用神经递质及其代谢产物的分析12~62。我国神经行为方法在研究职业性毒物方面已广泛应用。 2当今毒理学研究的热点211一系列/组学0的形成当今毒理学面临前所未有的良好机遇和快速发展。近年来,生命科学在新理论和新技术上有了突飞猛进的发展,一系列/组学0(omics)应运而生,如基因组学(genomics)、蛋白质组学(proteomics)、细胞组学(ce-l lomics或cytomics),等新学科不断涌现,使人们对基因和基因组的认识,对生命本质的认识和认识生命、健康的手段取得了重要的进展。其中某些学科已与毒理学产生交叉融合形成了新分支。如基因组学v毒物基因组学和环境基因组学(tox-i cog enomics or environmental genomics),蛋白质组学v毒物蛋白质组学(tox icoproteomics),代谢组学(metabonomics)v毒物代谢组学(toxicometabonmics),生物信息学(bioinformatics)或芯片生物学(in silico biolog y)v芯片毒理学(in silico toxicolo-gy)等,这此交叉分支学科已成为当前毒理学中最活跃的研究领域172。 近年来,新技术、新方法不断涌现,如包括各种生物芯片转基因和基因删除(gene knockout)技术、报告基因技术、干细胞技术、基因或蛋白质差异表达检测技术、实时定量PCR(r e-a-l time and quantitative PCR)技术、蛋白质组技术平台、代谢组技术平台、发光技术、荧光/比色、干细胞培养技术等。人体和其他生物的基因组计划、环境基因组计划、细胞凋亡和细胞胀亡(o ncosis)等细胞死亡模式、细胞信号转导通路、细胞周期调控和细胞分化机制等的研究进展,为毒理学的发展提供了理论指导。由于物种间基因的同源性,鼠的基因仅比人少300条,约1%的差异,这为从基因水平上研究毒作用的种属差异提供了可能;生物芯片技术可用于筛选毒性相关基因、揭示毒作用的基因表达谱、快速筛选毒物、筛选和检测基因多态性、检测基因突变、进行安全性评价等,从而为解决化学物的联合作用、高通量的筛选化学物、研究毒作用机制等问题18~102。我国近来报道应用基因芯片技术探讨小鼠胚胎心脏发育过程中的差异基因,结果表明,在8404个靶基因中,143个基因差异表达,其中上调基因52个,下调基因91个,分别是细胞分裂、凋亡、信号传导、基因蛋白质表达调控及某些功能尚不清楚的基因1112。 21111代谢组学代谢组学(mteabonomics)是研究机体内代谢网络系统的科学,揭示机体在正常和病理状态下代谢的全貌1122。代谢组学的技术是一种检测整个机体的代谢动力学变化的方法。这种检测仅需几滴血液,利用高频无线电波检测血液中分子磁性,通过高级计算机程序分析,检测血液、血浆和尿液,标本无须特殊的前期处理。此检测也可以有效地 作者单位:上海市疾病预防控制中心,200336

毒理学

毒理学 现代毒理学主要包括：描述毒理学，机制毒理学和管理毒理学三个研究领域。 毒理学研究方法主要包括：体内实验，体外实验，人体观察和流行病学研究。 毒理学应用：由于毒理学研究范畴的进一步拓展以及毒理学研究方法与技术的不断更新完善，在外源物质安全性评价,危险度评定，危险性管理与交流方面，毒理学已发挥不可替代的重要作用。 毒理学研究中以“3Rs”原则为导向的实验方法包括：优化，减少，代替。 外源化学物：是指在人类生活的外界环境中存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现一定的生物学作用的一些化学物质。 毒性：是指物质引起生物体有害作用的固有能力。 外源化学物对机体的损害作用：是指影响生物体行为的生物化学改变，功能紊乱或病理损害，货降低生物体对外界环境应激的反应能力。 剂量-效应关系：随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。潜伏期：潜伏期是指在单次剂量或短期暴露致癌物质后志出现第一个临床症状所需的时间。 靶器官：化学物进入机体后，对体内各器官的毒作用并不一样，往往有选择性，外源化学物可以直接发挥毒作用的器官就称为该物质的靶器官。 生物标志：是指外源化学物通过生物学屏障并进入组织或体液后，对该外源化学物或其生物学后果的测定指标，可分为暴露指标，效应标志和易感性标志。 绝度致死剂量或浓度：指引起一组受试动物全部死亡的最低剂量或浓度。 半数致死剂量或浓度：指引起一组受试动物半数死亡的剂量或浓度。 最小致死剂量或浓度：指一组受试动物中引起个别动物死亡的最小剂量或浓度。 最大非致死剂量或浓度：指一组受试实验动物中，不引起动物死亡的最大剂量或浓度。 机体对于化学毒物的处置包括：吸收，分布，代谢和排泄四个过程。 生物转运：四个过程都是化学毒物穿越生物膜的过程，其本身的结构和性质不发生变化，故称为生物转运。 生物转化：是化学毒物在细胞内发生一系列化学结构和理化性质改变而转化为新的衍生物的过程，称为生物转化。 毒理动力学：研究化学毒物的数量在生物运转和生物转化过程中依时间而变化的动态规律。 化学毒物通过生物膜的方式：被动转运和特殊转运。 被动转运包括：简单扩散和过滤。特殊转运包括：主动转运，异化扩散，吞噬作用和胞饮作用。 屏障：有些器官或组织的生物膜具有特殊的形态学结构和生理学功能，可以阻止或延缓某些化学毒物的进入，称为屏障。比较重要的：血脑屏障，学脑脊液屏障，和胎盘屏障。 代谢解毒：化学毒物经过生物转化后成为低毒或无毒的代谢物，这一过程称为代谢解毒。 代谢活化：化学物质经过生物转化后，毒性非但没有减弱，反而明显增强，甚至产生致突变，致癌致畸作用，这种现象称为代谢活化或生物活化。 生物转化酶包括：结构酶和诱导酶。 毒理学的研究目的是：1求出动力学参数，以阐明不同染毒频度，剂量，途径下化学毒物的吸收，分布与消除特征，为完善毒理学实验设计提供依据；2根据化学毒物时量变化规律及其与毒理学效应的性质与强度之间的关系，明确靶器官，解释毒作用机制，用于人的危险度评定。