造血干细胞移植免疫重建中脱敏疗法诱导第三方免疫耐受的研究
心理学系统脱敏疗法
行为主义疗法之系统脱敏法 一、系统脱敏法原理 系统脱敏疗法又称交互抑制法,通过诱导求治者缓慢暴露于导致神经症焦虑的情境,并用心理的放松状态来对抗这种焦虑情绪,从而达到消除神经症焦虑习 惯目的。 该法由沃尔帕创立和发展,他认为神经症是原来不引起焦虑的中性刺激与焦虑反应多次结合而成为较为牢固联结,现在将焦虑刺激与焦虑反应不相容的另一种反应多次结合,就逐渐消弱了原来的焦虑刺激与反应的联系。而人的肌肉放松状态与焦虑情绪状态就是一种对抗过程,一种状态的出现必然会对另一种状态起抑制作用。例如,在全身肌肉放松状态下的肌体,各种生理生化反应指标,如呼吸、心率、血压、肌电、皮电等生理反应指标,都会表现出同焦虑状态下完全相反的 变化。 根据这一原理,在心理治疗时便应从能引起个体较低程度的焦虑或恐怖反应的刺激物开始进行治疗。一旦某个刺激不会再引起求治者焦虑和恐怖反应时,施治者便可向处于放松状态的求治者呈现另一个比前一刺激略强一点的刺激。如果一个刺激所引起的焦虑或恐怖状态在求治者所能忍受的范围之内,经过多次反复的呈现,他便不再会对该刺激感到焦虑和恐怖,治疗目标也就达到了。这就是系统 脱敏疗法的治疗原理。 二、系统脱敏疗法有三个步骤： （一）将引起病人焦虑反应的具体情景按焦虑层次顺序排列。 例如某一大公司的推销员经常乘飞机来往于国内外各大城市,由于近来飞机失事较多而对乘坐飞机产生了恐怖,患了乘机恐怖症,每逢要乘机外出就表现严重的焦虑。现将病人的焦虑从可以引起最轻的焦虑到引起最强烈的恐惧情景按层次顺序排列如下：1乘汽车去机场,看到一前往机场方向的大指路牌。2来到民航候机场大门口。3进入候机大厅。4办理去某地航班的登机手续。5进入安全检
移植免疫耐受诱导的新途径和机制-中华医学会
中华医学科技奖形式审查结果公布 年份2018 推荐奖种医学科学技术奖 项目名称移植免疫耐受诱导的新途径和机制 推荐单位推荐单位：深圳市医学会 推荐意见： 深圳市人民医院转化医学协同创新中心主任李富荣研究员带领临床免疫研究团队，历经10年时间完成了国家973项目、国家自然科学基金、广东省自然科学基金和深圳市科技计划重点项目研究等项目。该内容创新，主要包括抗CD45RB抗体诱导免疫耐受机制的研究和基于AAT的胰岛移植特异性免疫耐受的研究工作。至今在SCI 等杂志上发表相关内容论文31篇，被他引226次，已申请或授权发明专利3项，其中1项发明专利授权。参加国际或国内学术会议12次被特邀进行学术报告5次，举办国家和省市级继续教育项目3次，创造了良好的社会效益。该项目研究成果先后在8家单位应用，并取得良好效果。对阐明移植免疫耐受的途径和作用机制作出了创新性贡献，希望能造福予人类的器官移植。特同意推荐该项目参加中华医学科技奖的评选。 项目简介器官移植是20世纪医学科学最重大的成就之一, 是众多终末期器官功能衰竭患者的唯一选择, 治疗性器官移植日益成为各种慢性不可逆转末期疾病的一种有效治疗模式，其术后生存率不断提高，但至今长期存活的病例仍较少。其原因主要是宿主免疫排斥反应引起移植物功能丧失。探索控制移植后排斥反应, 提高移植物成活率，一直是移植免疫学家致力攻克的堡垒。此后，研究者们利用经典的免疫耐受原理设计了一种新的诱导中枢耐受的方法，即将供体淋巴细胞直接注入成熟受体胸腺内以诱导耐受。此方案在实验动物体内获得成功，但由于技术的复杂性临床应用仍未见报道。近年来，研究者们致力于探索外周免疫耐受的方法。如通过T细胞活化信号途径的干扰，黏附分子、共受体、TCR和共刺激分子等T细胞表面分子及受体的阻断以干扰T细胞活化，其中CD28:B7、CD40:CD154二对分子的作用更为突出。但有关移植免疫耐受诱导的途径和机制尚不清楚，限制了诱导免疫耐受的药物的开发。本研究利用新的免疫耐受诱导剂抗CD45RB抗体和α1-抗胰蛋白酶，通过下列研究，阐明了其移植免疫耐受诱导的新途径和作用机制，为开发抗CD45RB抗体和AAT二种新型药物提供理论依据，为临床器官移植免疫耐受诱导药物开发奠定了理论基础。 1.探讨抗CD45RB抗体作用后，B细胞表型和功能的改变，说明在抗CD45RB抗体所诱导的免疫耐受机制中需要宿主B淋巴细胞表面表达CD45RB，证明B淋巴细胞CD45RB 的表达是诱导免疫耐受所必需的。 2.通过体内实验证明抗CD45RB抗体处理的B细胞能否促进T细胞的活化、增殖和AICD，或者导致调节性T细胞的产生，验证抗CD45RB抗体所导致的淋巴细胞清除是否需依赖B细胞以及B细胞传递信号给T细胞是否可促进免疫耐受的发生。 3.探讨在抗CD45RB抗体诱导免疫耐受中，胸腺衍生的调节性T细胞的作用及B细胞对其增殖和功能的影响。 4.在建立抗CD45RB抗体诱导免疫耐受模型的基础上，研究DC的生物学特性是否发生改变；观察各种T淋巴细胞亚群在免疫耐受中的变化；利用B细胞免疫缺陷小鼠，研究B细胞在抗CD45RB抗体诱导的免疫耐受所发挥的作用。观察抗CD45RB抗体诱导的免疫耐受过程中如何通过刺激T细胞分泌TGF-β，在IL-2协同作用下，使初始T细胞向Treg分化，从而发挥免疫耐受作用。以及记忆T细胞在CD45RB抗体诱导的免疫耐受中的作用。 5.建立的NIT-AAT细胞系和iPS-AAT细胞系及诱导分化的胰岛素分泌细胞，观察是否具有无/低免疫排斥反应，以解决细胞移植后免疫抑制剂的长期使用以及1型糖尿病自身免疫对移植细胞的攻击问题
系统脱敏法
系统脱敏法可用于治疗求助者对特定事件、人、物体或泛化对象的恐惧和焦虑。基本方法是让求助者用放松取代焦虑。 第一步.教求助者掌握放松技巧； 第二步.把引起焦虑的情境划分等级； 第三步.让求助者想象引起焦虑的情境，同时做放松练习。最后经过在实景中的重复练习，使求助者逐渐从过去引起焦虑的情境中脱敏。 系统脱敏法工作程序： 1.学习放松技巧（每日1次，一次20~30分钟。一般6~8次即可学会放松） 2.构建焦虑等级（从引起最小的焦虑到最大的焦虑，最小焦虑是0，最大焦虑是100，0代表完全放松，100代表极度焦虑） 3.系统脱敏（首先让求助者想象最低等级的刺激事件或情境，当患者确实感到有些紧张时，令其停止想象，并全身放松。待求助者平静后重复上述过程。如果分数超过25分，就需要继续放松，反复次数不限，直到求助者如此想象不再感到紧张焦虑时为止，算一级脱敏）
系统脱敏法基本思想：让一个原可引起微弱焦虑的刺激，再求助者面前重复暴露，同时求助者以全身放松予以对抗，从而使这一刺激逐渐失去了引起焦虑的作用。 注意事项： 1.如果引发求助者焦虑或恐惧的情境不止一种，可以针对不同 情境建立起几个不同的焦虑等级表，然后对每个焦虑等级表实施脱敏训练。 2.系统脱敏时求助者想象的次数多少，依个体不同和情境不同 而变化。 3.在系统脱敏过程中，应当将焦虑等级划分得细一些，是每个 等级之间跨度不要太大。 4.有的求助者不能用想象和放松的方法降低焦虑水平，可考虑 改用其他方法。
冲击疗法（满灌疗法），是暴露疗法之一，用来治疗恐惧和其他负性情绪反应的一类行为治疗方法，冲击方法是让求助者持续一段时间暴露在现实的或想象的唤起焦虑的刺激情境中。 冲击疗法可以很有成效地治疗一些恐惧症。（广场恐惧症，飞行恐惧，乘地铁恐惧，坐火车恐惧，。。。。。）经常被用来治疗一些与焦虑有关的障碍，强迫性障碍，创伤后应激障碍）等。 工作程序： 筛选确定治疗对象，应做详细体格检查及必要的实验室检查，如心电图，脑电图等。必须排除以下情况： 1.严重心血管疾病，如高血压，冠心病，心瓣膜病等。 2.中枢神经系统疾病，如脑瘤，癫痫，脑血管病。 3.严重的呼吸系统疾病，如支气管哮喘。 4.内分泌疾患，如甲状腺疾病， 5.老人，儿童，孕妇及各种原因所致的身体虚弱者。 6.各种精神病性障碍。 鉴定治疗协议：仔细的向求助者介绍治疗的原理、过程和可能出现的各种情况，对求助者在治疗中可能承受的痛苦不能隐瞒和淡化。
心理咨询方法 行为疗法
行为疗法 （一）：系统脱敏疗法 “系统脱敏法”是由交互抑制发展起来的一种心理治疗法，所以又称交互抑制法。当患者面前出现焦虑和恐惧刺激的同时，施加与焦虑和恐惧相对立的刺激，从而使患者逐渐消除焦虑与恐惧，不再对有害的刺激发生敏感而产生病理性反应。说到实质上，“系统脱敏法”就是通过一系列步骤，按照刺激强度由弱到强，由小到大逐渐训练心理的承受力、忍耐力，增强适应力，从而达到最后对真实体验不产生“过敏”反应，保持身心的正常或接近正常状态。 类似系统脱敏法的心理治疗方法在中国古代也有运用。据《儒门事亲》载：王德新系统脱敏法的妻子旅途中，在旅舍的楼上住宿，夜逢盗贼烧房子，因受惊而堕下床来。自此以后，每听到声响，便会受惊昏倒不省人事。家人也只得蹑足而行，不敢冒然弄出声响，逾年不愈。医师戴人诊断后既让二侍女执其两手，按于高椅之上，在面前放一张小桌几。戴人说：“娘子，请看这木头！”便猛击桌，其妇大惊。戴人说：“我用木头击桌，有何可惊呢？”妇人吓后稍显安定，戴人又击桌，惊已显然减缓。又过一会儿，连击三五次，又用木杖击门，又暗中令人击背后的窗子。妇人慢慢从惊恐中平定下来。晚上又叫击其卧房的门窗，接连数日，从天黑直到天亮，一、二月后，虽听雷鸣也不惊恐了。 理论基础 系统脱敏疗法的理论基础是学习理论，即经典的条件反射与操作条件反射。基本假设：（1）个体是通过学习获得了不适应的行为的。（2）个体可以通过学习消除那些习得的不良或不适应行为，也可通过学习获得所缺少的适应性行为。 系统脱敏法的变式主要有： 快速脱敏法 或称真实生活脱敏法此法的主要特点是用造成恐惧反应的实际刺激物代替对它的想象；治疗者陪伴着病人通过一系列令病人感到恐惧的情景，直到抵达原先最害怕的情景而不再紧张为止。这种方法比较适用于广场恐怖症和社交恐怖症病人。例如，对于一个害怕拥挤和同生人接触的恐怖症病人，可以让他在治疗者的陪同下于清晨外面人少时乘车到闹市区去。到达后先让病人在车内坐几分钟，如果不感焦虑，可鼓励他下车到商店门口走走……直到病人敢于进入拥挤的商店购物而无焦虑反应止。 接触脱敏法 这种方法特别适用于特殊物体恐怖症，例如对蛇和蜘蛛的恐怖症。接触脱敏法也采用按焦虑层次进行的真实生活暴露方法，与其它脱敏方法的不同之处是增加了两项技术—示范和接触。让病人首先观看治疗者或其他人处理引起病人恐惧的情境或东西，而后让病人一步一步地照着做。如果病人害怕的是一种东西，如蛇，那就让病人观看过治疗者触摸、拿起和放下蛇的示范后，先从事一些与接近、触摸蛇有关的一些活动，而后逐渐接近蛇、触摸它，直到敢于拿起它而无紧张感为止。
调节性T淋巴细胞在移植免疫耐受中的作用
节性T淋巴细胞在移植免疫耐受中的作用研究进展 周晓慧范慧敏 S.G. Zheng 刘中民 调节性T淋巴细胞(Treg细胞在正常机体维持T淋巴细胞动态平衡和免疫耐受的机制中扮演重要角色。早在70年代初期,Gerson等就提出正常的胸腺中可能存在一群有免疫抑制能力的T淋巴细胞,但是这个观点被国际免疫学界忽略了近10年。直到1995年,Sakaguchi 等才发现在自体免疫耐受中存在一类表达白细胞介素2受体α链(IL-2Rα,CD25)的CD4+T淋巴细胞,该类细胞以“主动”的方式参与调控免疫应答/耐受,不仅参与自身免疫耐受的调节和控制自身免疫性疾病的发生和发展,而且在肿瘤免疫和移植免疫中也发挥重要作用。 除了胸腺来源的自然Treg细胞外,更多的研究发现也存在一些胸腺外分化产生的Treg细胞亚群。虽然这些不同Treg细胞的表型和功能特征基本相似,但是,它们的分化、发育和作用机制可能有所不同。另外,这些不同的Treg细胞可能有不同的效应靶细胞,或者可能有分工合作等,系统地调节机体的免疫耐受。 一、自然产生的Treg细胞
自然产生的Treg细胞在胸腺发育过程中产生,持续性表达CD25,大约占成熟胸腺 CD4+ CD8-细胞的5%～10%。在健康人群中,虽然10%～15%的CD4+ T淋巴细胞表达CD25,但仅仅2%的CD25高表达细胞(CD25hi细胞)有免疫抑制功能。在小鼠模型中,这群T淋巴细胞也表达CD25和(或) CD45RBlo,CD25+也是小鼠的活化或效应CD4+细胞的标志。细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4,CDl52)、GlTR、CD45RB、CDl22、CD103、CD134、CD62L、CD73、CD39和CCR4等表面标志的相对表达水平也有利于自然产生的Treg细胞的分离和鉴定,但是,这些均非Trcg细胞的特异性标志。直到2003年,研究者才发现,Foxp3是X染色体编码的转录抑制因子家族成员,可能是自然Treg细胞的特异性 标记,且是控制Treg细胞分化和功能的“开关”。 Foxp3是小鼠Treg细胞特异的表面标志,但在人类,Foxp3是否是Treg细胞的特异性标志尚存疑问。最近Du等研究发现,人类Foxp3 有长型和短型(缺乏外显子2)两种异构体,其在循环的Treg细胞中表达量相当,但二者的功能可能不同。T淋巴细胞同时表达长型Foxp3 和ROR-α基因时,将抑制决定T H l7细胞(产生IL-17的CD4+细胞)分化相关基因的表达,而短型Foxp3基因无此抑制作用。另外,对Foxp3的检测需要对细胞进行同定和破膜,因此,Foxp3不能用于分离活细胞并进行功能分析。两个研究小组报道了细胞表面IL-7受体α链(CD127)的表达可用于区分CD25+ Treg细胞和CD25+活化T淋巴细胞,这群 CD127低表达的细胞(CD127low细胞)是具有抑制功能的,他们也认为细
系统脱敏法
系统脱敏疗法 参考资料： 系统脱敏疗法（Systematic Desensitization）又称交互抑制法，利用这种方法主要是诱导求治者缓慢地暴露出导致神经症焦虑的情境，并通过心理的放松状态来对抗这种焦虑情绪，从而达到消除神经症焦虑习惯的目的。系统脱敏疗法是由美国学者沃尔帕创立和发展的。沃尔帕认为，人和动物的肌肉放松状态与焦虑情绪状态，是一种对抗过程，一种状态的出现必然会对另一种状态起抑制作用。例如，在全身肌肉放松状态下的肌体，各种生理生化反应指标，如呼吸、心率、血压、肌电、皮电等生理反应指标，都会表现出同焦虑状态下完全相反的变化。这就是交互抑制作用。而且，能够与焦虑状态有交互抑制作用的反应不仅是肌肉放松，即使进食活动也能抑制焦虑反应。根据这一原理，在心理治疗时便应从能引起个体较低程度的焦虑或恐怖反应的刺激物开始进行治疗。一旦某个刺激不会再引起求治者焦虑和恐怖反应时，施治者便可向处于放松状态的求治者呈现另一个比前一刺激略强一点的刺激。如果一个刺激所引起的焦虑或恐怖状态在求治者所能忍受的范围之内，经过多次反复的呈现，他便不再会对该刺激感到焦虑和恐怖，治疗目标也就达到了。这就是系统脱敏疗法的治疗原理。 类似系统脱敏疗法的心理治疗方法在中国古代也有运用。据《儒门事亲》载：王德新的妻子旅途中，在旅舍的楼上住宿，夜逢盗贼烧房子，因受惊而堕下床来。自此以后，每听到声响，便会受惊昏倒不省人事。家人也只得蹑足而行，不敢冒然弄出声响，逾年不愈。医师戴人诊断后既让二侍女执其两手，按于高椅之上，在面前放一张小桌几。戴人说：“娘子，请看这木头！”便猛击桌，其妇大惊。戴人说：“我用木头击桌，有何可惊呢？”妇人吓后稍显安定，戴人又击桌，惊已显然减缓。又过一会儿，连击三五次，又用木杖击门，又暗中令人击背后的窗子。妇人慢慢从惊恐中平定下来。晚上又叫击其卧房的门窗，接连数日，从天黑直到天亮，一、二月后，虽听雷鸣也不惊恐了。 采用系统脱敏疗法进行治疗应包括三个步骤： （１）建立恐怖或焦虑的等级层次，这是进行系统脱敏疗法的依据和主攻主向； （２）进行放松训练； （３）要求求治者在放松的情况下，按某一恐怖或焦虑的等级层次进行脱敏治疗。 １．建立恐怖或焦虑的等级层次。这一步包含两项内容： （１）找出所有使求治者感到恐怖或焦虑的事件，并报告出对每一事件他感到恐怖或焦虑的主观程度，这种主观程度可用主观感觉尺度来度量。这种尺度为０～１００，一般分为１０个等级，单位为sud，如图(恐惧的主观度量尺度): （２）将求治者报告出的恐怖或焦虑事件按等级程度由小到大的顺序排列。表３—１是一位害怕考试的学生的主观等级的最后排列示例。
免疫耐受机制研究进展_李七渝
[文章编号]1000-8861(2002)03(S )-0098-04 免疫耐受机制研究进展 李七渝,张绍祥 ＊ (第三军医大学人体解剖学教研室,重庆400038) [收稿日期]2002-04-30;[修回日期]2002-05-15 [作者简介]李七渝(1972-),女,重庆市人,助教,硕士,主要从事断层解剖的研究。 Tel :(023)68752225;E -mail :liqiyu _99@yahoo .com ＊通信作者 [摘 要] 免疫耐受是机体免疫系统在接触某种抗原后所产生的对该抗原特异性免疫无应答状态,是免疫应答的一种特殊形式,免疫应答的复杂性决定了免疫耐受诱导的复杂性和困难性。随着免疫学的发展,人们对免疫耐受产生机制有了较多的认识。本文对免疫耐受与细胞凋亡、调节性T 细胞及树突状细胞的研究进展进行综述。[关键词] 免疫耐受;细胞凋亡;树突状细胞;调节性T 细胞 [中图分类号] R392.4 [文献标识码] A Advances in mechanism of immune tolerance LI Qi -yu ,ZHANG Shao -xiang (Departme nt of Anatomy ,Third Military M edic al University ,Chongqing 400038,China ) [Abstract ] Immune tolerance is a non -response immun ological state to some antigen which contacts the immune s ystem .It is a special immune response .The complication of i mmune response causes the complexity of the induction of immune tolerance .With progress of i mmu -nology ,the mechanism of immune tolerance is understood better .This article summarizes the relations between immune tolerance and apoptosis ,dendritic cell and regulatory T cells . [Key words ] immune tolerance ;apoptosis ;dendritic cell ;regulatory T cells 免疫耐受是机体免疫系统在接触某种抗原后所产生的对该抗原的特异性免疫无应答状态。它是一种抗原刺激物引发的另一类没有破坏行为的免疫反应。耐受是一种非常特殊的状态,它具有以下特点:①机体为免疫成熟个体并具有正常免疫能力,并非免疫缺陷或免疫抑制状态。②它是一种获得性的、功能性的、处于活性状态下的免疫学状态,而不是从先天遗传中得到。③它既可以天然发生,又可以经过治疗而诱导出。④耐受的对象必须是与受体DNA 基因库不相匹配的供体源。⑤耐受仅针对耐受原具有特异性。机体对其它抗原,尤其是病原体仍具有抵抗力,这不同于免疫抑制状态下的不排斥现象。⑥耐受形成后,其诱导方式或治疗措施可以永久中止,而耐受状态可以相当恒定地处于维持期。40年代英国外科医生Medawar 证实移植排斥的实质是免疫反应。如果能够对某些特异性抗原引起特异性的免疫耐受,便可克服组织器官移植中的免疫排斥反应,这为移植免疫的克服带来了希望。对于自身免疫性疾病,如果能再次诱导对自身抗原的耐受,便可 防止自身免疫性疾病的发生与发展。近年来随着免 疫学的迅速发展,人们对于免疫耐受的形成机制有了较多的认识,以下将对其进展作一综述1 细胞凋亡与免疫耐受 细胞凋亡如同细胞分裂和分化,是细胞和组织生理学的基础。它是正常器官和组织发育、清除有害的、过量的和无功能细胞、维持自身稳态的中心环节。细胞凋亡发生于分散的单个细胞,其重要特征是细胞皱缩,细胞质浓集,核染色质固缩,细胞核裂解,终末期形成凋亡小体,被巨噬细胞或相邻细胞吞噬。某些器官,如角膜和睾丸属于免疫特赦器官, MHC 错配的移植也不会发生排斥反应。Meyer 等[1] 指出触发侵入的T 淋巴细胞凋亡,诱导小鼠免疫特赦器官移植的耐受,这些器官内的表达在某种程度 上保护它们免受宿主淋巴细胞的攻击。Stuart 等[2] 认为,人角膜表达的Fas -L 在体外可杀伤Fas 阳性的淋巴细胞。应用野生型和gld 小鼠进行角膜移植时,在Fas -L 阳性的同种移植物中可以发现凋亡的单核 98 S 免疫学杂志 第18卷 第3期 2002年6月 IMMUNOLOGICAL J OURNAL Vol 18No 3June 2002 DOI :10.13431/j .cn ki .i m m u nol .j .20020180
急性髓性白血病患者异基因造血干细胞移植后早期T细胞免疫重建的研究
急性髓性白血病患者异基因造血干细胞移植后早期T细胞免疫重建的研究（作者:___________单位: ___________邮编: ___________） 作者：吴秀丽李扬秋朱康儿, 杨力建陈少华, 卢育洪陈洁, 刘启发 【摘要】目的: 监测急性髓性白血病(AML)患者接受异基因造血干细胞移植(allo HSCT)后外周血中的T细胞受体重排删除环(TRECs)水平, 了解移植后早期的T细胞免疫重建情况。方法: AML患者15例分别在allo HSCT前以及allo HSCT后每隔2周收集外周血, 采用实时定量PCR法检测外周血单个核细胞(PBMNCs)中的TRECs水平; 7例年龄相近的正常人外周血样本作为对照。流式检测CD45RA+细胞亚群和CD45RO+细胞亚群的阳性率。结果: allo HSCT组移植前的TRECs平均拷贝数为(1.42±1.51)拷贝/1000 PBMNCs, 明显低于正常组的(3.03±0.45)拷贝/1000 PBMNCs水平; 移植后第12周的TRECs平均拷贝数为(1.67±1.93)拷贝/1000 PBMNCs, 与正常相比仍然较低。移植后8周内以CD45RO+/CD4+细胞的扩增为主, 而外周血TRECs水平在allo HSCT后4周左右出现短暂地升高趋势, 随
后又下降, 至allo HSCT 8周后才开始稳步上升。有急性移植物抗宿主病(aGVHD)病史的移植患者的外周血TRECs水平显著降低, 明显低于无aGVHD病史移植患者的外周血TRECs水平。3例移植后早期复发的患者的外周血TRECs水平降至基线水平或检测不到。结论: 不同个体T细胞免疫重建时间存在差异; AML患者在allo HSCT后早期(90 d内)的胸腺输出功能仍处于恢复阶段, 移植后4周内的免疫重建仍以来源于供者细胞的外周扩增为主; 外周血TRECs水平可能与AML患者allo HSCT后病情的发展、转归有关。 【关键词】造血干细胞移植, 异基因; T细胞受体重排删除环; 免疫重建 异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo HSCT)是目前治疗急性髓性白血病(acute myelogenous leukemia, AML)等恶性血液病的有效方法之一, 已广泛应用于临床。造血干细胞移植后造血功能的全面重建主要包括两个方面, 即造血细胞数量和功能的恢复, 后者主要是指免疫功能重建。临床上往往将中性粒细胞和血小板的恢复作为造血恢复的指标, 容易忽视免疫功能的恢复。免疫功能重建现在被认为是评价移植疗效的重要因素之一, allo HSCT后重建T细胞特异性免疫功能, 需要来源于胸腺依赖途径所产生的初始T细胞, 即经胸腺发育而输出的na ve 细胞, 而目前能够作为na ve T细胞的标志的是T细胞受体删除DNA 环(T cell receptor excision DNA circles, TRECs)[1-3]。为了解AML 患者接受allo HSCT后早期的T细胞免疫重建情况, 我们对其胸腺近
系统脱敏法
“系统脱敏法”是由交互抑制发展起来的一种心理治疗法，所以又称交互抑制法。当患者面前出现焦虑和恐惧刺激的同时，施加与焦虑和恐惧相对立的刺激，从而使患者逐渐消除焦虑与恐惧，不再对有害的刺激发生敏感而产生病理性反应。说到实质上，“系统脱敏法”就是通过一系列步骤，按照刺激强度由弱到强，由小到大逐渐训练心理的承受力、忍耐力，增强适应力，从而达到最后对真实体验不产生“过敏”反应，保持身心的正常或接近正常状态。 历史 类似系统脱敏法的心理治疗方法在中国古代也有运用。据《儒门事亲》载：卫德新的妻子旅途中，在旅舍的楼上住宿，夜逢盗贼烧房子，因受惊而堕下床来。自此以后，每听到声响，便会受惊昏倒不省人事。家人也只得蹑足而行，不敢冒然弄出声响，逾年不愈。医师张从正（号戴人）诊断后既让二侍女执其两手，按于高椅之上，在面前放一张小桌几。张从正说：“娘子，请看这木头！”便猛击桌，其妇大惊。张从正说：“我用木头击桌，有何可惊呢？”妇人吓后稍显安定，张从正又击桌，惊已显然减缓。又过一会儿，连击三五次，又用木杖击门，又暗中令人击背后的窗子。妇人慢慢从惊恐中平定下来。晚上又叫击其卧房的门窗，接连数日，从天黑直到天亮，一、二月后，虽听雷鸣也不惊恐了。 理论基础 系统脱敏疗法的理论基础是学习理论，即经典的条件反射与操作条件反射。基本假设：（1）个体是通过学习获得了不适应的行为的。（2）个体可以通过学习消除那些习得的不良或不适应行为，也可通过学习获得所缺少的适应性行为。 编辑本段系统脱敏法的变式 快速脱敏法 或称真实生活脱敏法此法的主要特点是用造成恐惧反应的实际刺激物代替对它的想象；治疗者陪伴着病人通过一系列令病人感到恐惧的情景，直到抵达原先最害怕的情景而不再紧张为止。这种方法比较适用于广场恐怖症和社交恐怖症病人。例如，对于一个害怕拥挤和同生人接触的恐怖症病人，可以让他在治疗者的陪同下于清晨外面人少时乘车到闹市区去。到达后先让病人在车内坐几分钟，如果不感焦虑，可鼓励他下车到商店门口走走……直到病人敢于进入拥挤的商店购物而无焦虑反应止。
诱导移植免疫耐受的机制及研究进展
龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/d74884921.html, 诱导移植免疫耐受的机制及研究进展 作者：王玲玲向长港 来源：《健康周刊》2018年第21期 【摘; 要】器官移植被普遍认为是重要器官终末期衰竭的最佳选择，然而器官移植面临着一个重大问题：移植后的排斥反应。诱导成功的移植耐受可以使人类能跨过免疫系统的自然障碍，真正的完成器官“置换”的终极目标。目前的免疫抑制方案虽然可以抑制急性排斥反应，却无法从根本上达到免疫耐受。因此，探索外周耐受机制及寻找外周免疫耐受誘导方案，成为当前的首要目标。本文对一些细胞及细胞因子诱导移植免疫耐受的机制作阐述。 1 与移植免疫耐受相关的细胞 1.1耐受性树突状细胞（Tol-DCs）与移植免疫耐受 树突状细胞（DC）是细胞和体液免疫应答的重要介质，是主要的抗原递呈细胞。耐受性树突状细胞（Tol-DCs）是移植中诱导和维持耐受之关键因素。致耐受过程中，Tol-DC主要有两个功能：可通过产生IDO抑制抗供体T细胞反应并与调节性T细胞互动为将来诱导免疫耐受的研究提供框架;并且由Tol-DCs控制的免疫激活是通过诱导T细胞介导的细胞凋亡，无反应性和调节性T细胞分化[1]。 Tol-DCs共刺激分子的缺乏、IL10的表达和抑制分子如PD-1L的存在已被确定为介导免疫抑制的中介因素。 1.2调节性T细胞（Tregs）与移植免疫耐受 调节性T细胞（Tregs）的抑制效应可能与细胞因子或细胞接触有关。在体内阻断IL-10或/和TGFβ可消除Tregs介导的免疫耐受;但亦有研究表明，可溶性TGFβ对Tregs功能影响不大，而表达于活化Treg表面的mTGFβ可通过与效应细胞表面的TGFβ受体结合，发挥抑制效应[2]。不同T细胞的耐受机制，如克隆清除和免疫调节机制通过不同的移植物抗宿主病预处理方案与免疫耐受诱导联系起来，甚至是T细胞耐受诱导/维持在同一个模型中的不同阶段[3]。Tregs有很多值得研究的方向，比如：不同成熟阶段的反应性T细胞是否均存在Tregs诱导的 可能;免疫反应局部微环境是否可决定T细胞的分化方向，及向Tregs方向分化的规律; T细胞分化受局部细胞因子及生长因子等物质影响，其中一些因素有利于T细胞向杀伤效应细胞的分化，而另一些因素有利于其向Treg方向分化。 1.3 自然杀伤细胞（NK）与移植免疫耐受 NK细胞在急性和慢性排斥反应中均发挥作用。NK细胞构成一种与生俱来的MHCI类反应性淋巴群，对感染、损伤和细胞损坏迅速作出反应。在移植领域，NK细胞通常伴随着炎性免疫导致同种异体移植物损伤的恶化。NK细胞与靶细胞通过正、负信号复杂的集成相互作
试管移植后0--14天,你需要知道的!!讲解
试管移植后0--14天，你需要知道的！！ 做完胚胎移植后的两周，你会感到不安与烦躁，问题在心头萦绕：头两天我是否需要卧床休息？胚胎会不会掉出来？该吃什么，不该吃什么？在这两周我的运动量应该是怎样的？出血多少是正常的？咱们来一步步分析移植后的每个阶段。 移植后六十分钟胚胎移植完成后，你将平卧在手术床上被推到休息室，大多数诊所（译者注：这里指的是美加的诊所）要求患者至少平卧30至60分钟。几乎所有的胚胎移植术都是在腹部B超下进行的，生殖科医生会将一根软管插入你的子宫，另一位医护人员则通过腹部超声监测移植情况，以便医生判断放置胚胎最合适的位置。 由于超声波在液体中比在空气或器官组织中传播得更好，医生可能会让你实现憋尿。经过移植术开始前的等候（你见过哪个医生是严格守时的吗？）和在移植过程中被医生用冰凉的手和B超用
具按压肚皮，你会觉得自己要爆炸了。 很多病人常常说她们最受不了的，是移植后想上厕所，又不敢或不好意思。其实排尿不会降低成功率，所以你不用忍得太辛苦也不要感到害臊，移植术结束后可以使用尿盆在床上解决。（译者注：中国好像没这待遇，都是自己下床去厕所的，但既然医生没说不可以，应该也问题不大哈。） 移植后头两天离开医院前，你会收到移植后的注意事项。医生会根据病人状况和偏好的不同给出不同的意见，但通常包括如下几条： ? 48小时内不要搬动重物（译者注：我在别的地方看到，对重物的定义是超过五磅，即四斤半） ? 48小时内不可进行激烈体力活动，如跑步、健身操等 ? 48小时内不可盆浴或游泳（译者注：西方医生没有建议不淋浴的，我的医生也没这么说过） ? 不要冲洗阴道，使用内置卫生棉条或有自动冲洗装置的马桶
行为疗法
行为疗法 行为疗法与其它心理疗法的区别在于：行为疗法是以心理学中有关学习过程的理论和实验所建立的证据为基础的。与传统的心理治疗相比，它具有更高的科学性和系统性，可以进行客观的科学检验、演示和量化，即使重复试验也可得出同样可靠的结果，有一整套定型化的治疗形式，有坚实的理论根据和大量的实验证明。所以临床效果更为显著和稳定。 行为疗法理论认为，人的行为，不管是功能性的还是非功能性的、正常的或病态的，都经学习而获得，而且也能通过学习而更改、增加或消除。学习的原则就是受奖赏的、获得令人满意结果的行为，容易学会并且能维持下来；相反，受处罚的、获得令人不悦结果的行为，就不容易学会或很难维持下来。因此，掌握了操作这些奖赏或处罚的条件，就可控制行为的增减或改变其方向。 在此基础上，行为疗法提出了相应的以下两点基本假设：第一，如同适应性行为一样，非适应行为也是习得，即个体是通过学习获得了不适应的行为。但要注意，并非所有的行为变化都是学习得来的。第二个，个体可以通过学习获得所缺少的适应性行为。 行为疗法主要包括系统脱敏疗法、厌恶疗法、满灌或冲击疗法、阳性强化疗法、发泄疗法、逆转意图疗法、阴性强化疗法、模枋疗法、生物反馈疗法等。 上述各种行为疗法的共同特点是：
（１）治疗只能针对当前来访者有关的问题而进行，至于揭示问题的历史根源、自知力或领悟，通常认为是无关紧要的； （２）治疗以特殊的行为为目标，这种行为可以是外显的，也可以是内在的。那些要改变的行为常被看作是心理症状的表现； （３）治疗的技术通常都是从实验中发展而来，即是以实验为基础的。（４）对于每个求治者，施治者根据其问题和本人的有关情况，采用适当的行为治疗技术。 行为疗法的实施，首先应通过选择，明确认定想更改、除去或养成的行为，如社交恐怖、广场恐怖、焦虑症等，然后就其治疗目标的行为性质，选择一套可描述的事先拟定的治疗策略与方法进行治疗。行为治疗不关心所谓“潜意识”或“内在精神的症结”，也不管病情发生的动态和因果关系，而是把着眼点放在当前可观察的非适应性行为上。 行为疗法相信只要“行为”改变，所谓“态度”及“情感”也就会相应改变。与其他流派的治疗方法相比，行为疗法对治疗过程关心得较少，他们更关心设立特定的治疗目标。 而特定的治疗目标又是施治者通过对求治者的行为的观察，对其行为进行功能分析后，帮助求治者制定的。因此治疗目标一经确定，新的以条件作用为前提的学习过程就可以开始进行了。 行为疗法从一开始就植根于实验的发现之中，它的理论基础主要来自于行为主义的学习原理；即经典性条件反射原理、操作性条件作用原理和模仿学习原理。其适应症主要为：
系统脱敏疗法一个经典案例
系统脱敏疗法的一个经典案例 1、一个中学生，他能够很好地完成家庭作业和自学任务。然而，只要一参加测验，他的大脑就僵住了。有时在考试前一天，他会因为紧张而想逃学。考试时过分的焦虑导致许多知识都回忆不起来，结果他的考试成绩总是很低。 一、假设王对数学课感到害怕并逃避，根据脱敏步骤应该如下进行： 1、告知原理：王，我们已经谈了你在上数学课之前和课上感到非常紧张不安，有时你甚至想逃课。但你认识到你并不是一直对数学课感到紧张，你对数学课的这种感觉是逐渐形成的。有一个叫做系统脱敏法的治疗程序可以帮助你化紧张为轻松，最终，上数学课将不再是令人紧张的事。这个方法已经成功地帮助许多人消除了对某一情境的恐惧。 在脱敏治疗中，你将学习如何放松。你放松了以后，我会让你想象上数学课的一些事情——从不太有压力的情况开始，逐渐接触更大的压力。当我们不断这样进行时，轻松将取代焦虑，数学课将不再令你紧张害怕。你还有什么不明白的吗？ 2、识别引起情绪反应的情境： 咨询者：王，我们谈到数学课的一些情景时你感到焦虑不安。能具体谈一下吗? 求助者：嗯，上课前，只要想到不得不去上课就会使我烦躁。有时晚上回感到不安——做作业时不明显，考前复习时则很明显。 咨询者：好。你能列举出在数学课的那些情境下感到焦虑吗？
求助者：考试时总会紧张。有时当我遇到了难题，不得不请教老师时，也会紧张。当然，还有老师叫到我的时候，或者叫我到黑板前演算的时候，我也会紧张。 咨询者：很好。我记得你从前对自由发言也感到紧张。 求助者：是的，也害怕。 咨询者：然而这些情境在其他课上并不使你紧张不安，是吗? 求助者：是的。而且事实上，我在数学课上的感觉从没有像最近一年这样坏过。我想部分的原因是由于临近毕业带来的压力。我的老师让我不知所措，上课的第一天就被他弄得惊慌失措。而且我总是对数字有一种恐慌。 咨询者：看来你的恐慌一部分是针对你的老师，而还可能有一部分是由于希望得到较好的毕业成绩。 求助者：是的，虽然我知道我的成绩不会太差。 咨询者：好，你认识到，虽然不喜欢数学而且为之担心，但你还是会以较好的成绩毕业。求助者：不会比中等差。 咨询者：我希望这星期你能做一件事。你能否列一个清单，说明发生了哪些关于数学和数学课的事情使你感到紧张？写下有可能使你焦虑的、有关数学和数学课的所有事情。 求助者：好的。
肝移植免疫耐受的研究热点和思考
第8卷 第1期2017年1月Vol. 8 No. 1Jan. 2017 器官移植 Organ Transplantation 【摘要】 肝移植是治疗各类型终末期肝病的重要手段。得益于过去30年间免疫抑制剂应用的进展，肝移植患者获得良好的近期治疗效果。然而，近年来临床证据表明，包括肾功能损伤、代谢综合征和原发病复发在内的免疫抑制剂相关不良反应，成为影响肝移植远期疗效的重要因素。供体特异性免疫耐受被认为是器官移植术后最理想的免疫状态，能够有效减少甚至摆脱免疫抑制剂的应用。肝脏是体内特殊的免疫赦免器官，免疫耐受研究在肝移植领域具有广阔的前景。本文总结了近年来肝移植免疫耐受的研究进展，并对今后研究的发展方向进行展望。 【关键词】 肝移植；免疫耐受；免疫抑制剂；排斥反应；不良反应；外周血单个核细胞；调节性T 细胞；间充质干细胞 【中图分类号】R617，R392.4 【文献标志码】A 【文章编号】1674-7445（2017）01-0001-04 肝移植免疫耐受的研究热点和思考 陈规划……姜楠 1967年，Thomas Starzl 完成了世界上第1例肝移植术，被认为是医学史上重要的里程碑。经过数十年的不断探索，上世纪80年代以来，免疫抑制剂的发展，尤其是钙神经蛋白抑制剂环孢素和他克莫司的应用，使得移植物排斥反应发生率较前显著减少，肝移植手术取得了良好的近期、远期生存效果，从而被确 立为治疗各类型急、慢性终末期肝病的有效手段。然而，肝移植患者的远期可预期生存寿命仍低于正常人群。目前认为，造成这一结果很大程度上归因于应用免疫抑制剂的远期并发症——现有免疫抑制剂的作用选择性不强，不可避免地造成受体免疫系统广泛性抑制，在减少移植器官排斥反应的同时，还会诱发感染 DOI: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.01.001 基金项目：国家自然科学基金（81170451、81172038、81372243、81370575、81370555）；广东省自然科学基金（S20120011190）；广州市科技重大专项（201400000001-3） 作者单位：510630 广州，中山大学附属第三医院器官移植中心 广东省器官移植研究中心 中山大学器官移植研究所通讯作者：陈规划，Email：chgh1955@https://www.wendangku.net/doc/d74884921.html, 作者简介：陈规划，男，教授、博士生导师。主要从事普通外科及器官移植的临床与基础研究。现任中山大学附属第三医院荣誉院长、广东省器官移植研究中心主任、中山大学器官移植研究所所长、广东省肝脏疾病研究重点实验室负责人。兼任中华医学会外科学分会常委、外科手术学组组长，中华器官移植学分会常委、肝移植学组副组长，广东省医学会外科学分会主任委员，广东省医学会器官移植学分会名誉主任委员，广东省医学会常务理事，广东省医师协会副会长，广东省医师协会器官移植医师分会会长，中国人体器官捐献专家委员会委员，国家自然科学基金评审专家。兼任《器官移植》、《Liver…Research》、《中华肝脏外科手术学电子杂志》总编辑，《新医学》荣誉主编；《中国实用外科杂志》、《中华消化外科杂志》、《中华普通外科文献（电子版）》、 《循证医学》副总编辑；《中华外科杂志》、《中华器官移植杂志》、《中华显微外科杂志》、《中华肝胆外科杂志》、《中华普通外科杂志》等杂志编委。近年来承担了国家973计划项目、863计划项目、十一五科技计划项目、国家自然科学基金、教育部、卫生和计划生育委员会、广东省科学技术厅等多项基金资助项目，总资助金额超过1…000万元。其研究课题曾荣获“国家科学技术进步二等奖”、“教育部科学技术进步一等奖”、“广东省科学技术进步一等奖”、“广州市科学技术进步一等奖”等。同时还获“中国医院优秀院长奖”、“卫生部有突出贡献中青年专家”、“全国卫生系统先进工作者”、“第二届中国医师奖”、“第四届柯麟医学奖”…、“中国医院‘先声杯’突出贡献奖和优秀院长”、“广东省丁颖科技奖”及“广东省医学会突出贡献专家奖”等荣誉称号。主编专著有《移植肝脏病学》、《消化外科手术图谱》；作为副主编出版专 著有《临床肝脏移植》、《肝脏移植理论与实践》、《胃肠外科》、《门诊外科疾病诊断与治疗》等。 ·述评·
系统脱敏疗法
系统脱敏疗法（systematic desensitization）又称交互抑制法，是由美国学者沃尔帕创立和发展的。这种方法主要是诱导求治者缓慢地暴露出导致神经症焦虑、恐惧的情境，并通过心理的放松状态来对抗这种焦虑情绪，从而达到消除焦虑或恐惧的目的。系统脱敏法的程序是逐渐加大刺激的程度。当某个刺激不会再引起求治者焦虑和恐怖反应时，施治者便可向处于放松状态的求治者呈现另一个比前一刺激略强一点的刺激。如果一个刺激所引起的焦虑或恐怖状态在求治者所能忍受的范围之内，经过多次反复的呈现，他便不再会对该刺激感到焦虑和恐怖，治疗目标也就达到了。这就是系统脱敏疗法的治疗原理。 采用系统脱敏疗法进行治疗应包括三个步骤： １．建立恐怖或焦虑的等级层次。这一步包含两项内容： （１）找出所有使求治者感到恐怖或焦虑的事件:。 （２）将求治者报告出的恐怖或焦虑事件按等级程度由小到大的顺序排列。 ２．放松训练。一般需要６—１０次练习，每次历时半小时，每天１至２次，以达到全身肌肉能够迅速进入松驰状态为合格。 ３．系统脱敏练习：（１）放松。（２）想象脱敏训练。（３）实地适应训练。 如对人群、拥挤的人群特别是在人群中被异性触碰后反应激烈，可见人群、异性人群是引起反应的物体。 按刺激的强弱程度制订刺激步骤： 第一，想象自己在拥挤的电梯里、想象自己周围挤满了异性，感到紧张时深呼吸，调节情绪。让她在这种不断的“想象”中，获得对人际交往那种可怕情景的免疫力。 第二，在大街上远距离观看异性人群想象自己就在人群中。告诉自己没有人想伤害自己。 第三，走在大街上，面对迎面走过的异性，告诉自己“没有人特别留意我，我和其他人没有什么不同”； 第四、在公汽等人群拥挤的地方与异性近距离接触。 第五、在电梯中，与身旁的异性有目光接触。 通过以上几个步骤的练习，可以纠正惧怕异性，心里紧张的弱点，增强心理的承受力。 系统脱敏法的关键是确定引起过激反应的事件或物体。但有时较容易看到的过激反应事件并不一定是真正引发心理障碍的原因。所以应找到真正的致病原因，结合“认知调整法”标本兼治。如有的人异性交往恐惧只是一个表面现象，当万家和不理解致病的真正原因时，系统脱敏的效果并不理想。后来找到了真正的致病原因——身体缺陷导致自卑、逃避、幻想、心理失衡时，对自身身体采用系统脱敏和认知调整法相结合的方法进行治疗立即取得良好的效果。 系统脱敏法适用于焦虑和恐惧症的治疗。 例社交恐怖症的案例分析 1.背景资料 小昭，男，23岁，在校研究生。自述一直以来自己有较严重的心理疾病，影响了正常的人际交往。具体表现为当与人接触时，总会自觉不自觉地看对方的敏感部位，自知这样做有悖伦理道德，但是却忍不住去看，并由此想到被人发现的后果，从而产生惧怕、不安；同时又强迫自己不能去看，做激烈的内心争斗，又产生了紧张、焦虑，浑身不自在的情绪，更重要的是后者有轻微的泛化现象，比如当学习时不去看书本旁边的手机，看电脑时强迫自己不去看屏幕上映出的自我影
系统脱敏疗法汇总
系统脱敏疗法 系统脱敏疗法又称交互抑制法，主要是诱导患者缓慢地暴露出导致神经焦虑的情境，并通过心理的放松状态来对抗这种焦虑情绪，从而达到消除神经症焦虑的目的。 系统脱敏疗法认为，人和动物的肌肉放松与焦虑情绪状态，是一种对抗过程，一种状态的出现必然会对另一种状态起抑制作用。例如，在全身肌肉放松状态下的肌体，各种生理生化反应指标，如呼吸、心率、血压、肌电、皮电等生化反应指标，都会表现出同焦虑状态下完全相反的变化。这就是交互抑制作用。而且，能够与焦虑状态有交互抑制作用的反应不仅是肌肉放松，即使进食活动也能抑制焦虑反应。 根据这一原理，在心理治疗时便应从能引起个体较低程度的焦虑或恐怖反应的刺激物开始进行治疗。一旦某个刺激不会再引起患者焦虑和恐怖反应时，心理医生便可向处于放松状态的患者呈现另一个比前一刺激略焦虑或恐怖状态在患者所能忍受的范围之内，经过多次反复的呈现，他便不再会对该刺激感到焦虑和恐怖，治疗目标也就达到了。这就是系统脱敏疗法的治疗原理。 （1）系统脱敏疗法步骤 ①建立恐怖或焦虑的等级层次，这是进行系统脱敏疗法的依据和主攻方向； ②进行放松训练； ③要求患者在放松的情况下，按某一恐怖或焦虑的等级层次进行脱敏治疗。建立恐怖或焦虑的等级层次。这一步包含两项内容； 一是找出所有使患者感到焦虑的事件，并报告出对每一事件他感到恐怖或焦虑的主观程度，这种主观程度可用主观感觉尺度来度量。 二是将患者报告出的恐怖或焦虑事件按等级程度由小到大的顺序排列。 放松训练。一般需要6~10次练习，每次历时半小时，每天1至2次，以达到全身肌肉能够迅速进入松驰状态为合格。 （2）分级脱敏练习 在完成以上两项工作之后，即进入系统脱敏练习。系统脱敏在患者完全放松的状态下进行，这一过程分为三个步骤进行： ①放松。具体放松方法与技术参见“放松疗法”。 ②想像脱敏训练。 由心理医生做口头描述，并要求对方在能清楚地想像此事时，伸出一个手指头来表示。然后，让患者保持这一想像中的场景30秒钟左右。想像训练一般在安静的环境中进行，想像要求生动逼真，像演员一样进入角色，不允许有回避停止行为产生，一般忍耐一小时左右视为有效。实在无法忍受忍耐而出现严重恐惧时，采用放松疗法对抗，直到达到最高级的恐怖事件的情景也不出现惊恐反应或反应轻微却能忍耐为止。一次想像训练不超过4个等级，如果在某一级训练中仍出现较强的情绪反应，则应降级训练，直到完全适度。 ③实地适应训练。