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无菌药品GMP检查中常见问题分析(201208国家局陈伟)

无菌药品GMP检查中常见问题分析

陈伟

2012年8月8日

?一、无菌药品检查的基本情况

?二、无菌药品检查中发现的常见问题分析

一、无菌药品检查的基本情况?2011年3月1日起,开始受理药品生产企业新修订药品GMP的认证申请。

?到2012年6月底,共收到企业申请的药品GMP认证申请资料175个,共派出检查组118个、检查员569人次,对134家(150家次)药品生产企业进行了药品GMP认证检查,对12家药品生产企业进行了药品GMP 整改复核检查。

一、无菌药品检查的基本情况?共办理完成126家企业的药品GMP认证检查审核件上报工作,其中有5家不符合药品GMP评定标准(占4%),共公示17批,121家企业通过,共向34家药品生产企业发出告诫信。

?通过认证检查的企业中大容量注射剂33家;小容量注射剂39家;冻干粉针剂23家;粉针剂20家;生物制品8家;血液制品3家;疫苗共有6家;放药1家。

一、无菌药品检查的基本情况?在对药品生产企业现场检查存在的缺陷项进行统计分析中,缺陷较为集中在质量管理、质量控制与质量保证和厂房与设施部分,其次为文件管理、生产管理、设备、确认与验证、物料与产品、机构与人员等部分。产品发运与召回、自检及委托生产与委托检验部分缺陷项较少。

?质量管理、质量控制与质量保证部分的缺陷项又较为集中的出现在质量体系、偏差处理、变更控制、产品质量回顾分析、取样检验、无菌检查等方面。

一、无菌药品检查的基本情况

–Number of

inspections

232

–Critical deficiencies

15

–Major deficiencies

510

–Serious deficiencies per inspection

– 2.26–Top 10 categories:

?Investigation of anomalies

?Quality management

?Change control

?Validation master plan

?Corrective/preventive action

?Complaints and product

recall

?Documentation

?Equipment validation

?Product quality review

?Out-of-specification

investigations

?MHRA GMP Inspections: April – December 2010

一、无菌药品检查的基本情况

?FDA对生物制品检查的常见缺陷

–操作规程制定的不完善

–没有按照操作规程做,或没有按要求记录

–日常监控程序缺失

–质量控制缺乏科学理论支持

–偏差调查

–培训(GMP、操作等)

–放行过程

–批生产记录的管理

–清洁、消毒和维护保养

题分析

?人员培训方面常见的问题:

?1、”对人员培训效果的现场考核,缺乏足够的存档材料”。

?2、“未制定培训效果的评价制度,未根据不同级别不同部门制定有针对性的年度培训计划,经对部分操作人员现场抽查提问,不能准确回答,培训效果不理想”(第26条);

?3、”对进入厂房的检查人员未按文件规定进行指导。外来人员进入生产区域无登记”。

?(如对外来的进入B+A区域的检查人员未要求进行更衣确认、对进入生物制品有毒区域人员未进行预防疫苗确认、对进入青霉素等高致敏区域未提醒或要求皮试等)

?4、”未对无菌区操作人员进行更衣确认,现场观察到无菌灌装区域操作人员部分操作不规范”。

?5、”进入无菌区生产操作人员的更衣确认仅进行了一次测试,且未见对人员更衣是否规范的评估材料”。(附录1第20条)

?6、”员工无菌生产操作意识有待进一步提高 “

题分析

?人员培训方面的法规要求:

?第二十六条 企业应当指定部门或专人负责培训管理工作,应当有经生产管理负责人或质量管理负责人审核或批准的培训方案或计划,培训记录应当予以保存。

? 第二十七条 与药品生产、质量有关的所有人员都应当经过培训,培训的内容应当与岗位的要求相适应。除进行本规范理论和实践的培训外,还应当有相关法规、相应岗位的职责、技能的培训,并定期评估培训的实际效果。? 第二十八条 高风险操作区(如:高活性、高毒性、传染性、高致敏性物料的生产区)的工作人员应当接受专门的培训。

? 第二十九条 所有人员都应当接受卫生要求的培训,企业应当建立人员卫生操作规程,最大限度地降低人员对药品生产造成污染的风险。

?第三十三条 参观人员和未经培训的人员不得进入生产区和质量控制区,特殊情况确需进入的,应当事先对个人卫生、更衣等事项进行指导。

?第四十四条 应当采取适当措施,防止未经批准人员的进入。

?附录一第二十条凡在洁净区工作的人员(包括清洁工和设备维修工)应当定期培训,使无菌药品的操作符合要求。培训的内容应当包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培训的外部人员(如外部施工人员或维修人员)在生产期间需进入洁净区时,应当对他们进行特别详细的指导和监督。

题分析

?厂房与设施方面的常见问题:

?1、“厂房、设施防止昆虫和其它动物进入的设施不足,缺乏控制记录,如灭蝇灯和电子猫无编号,且无控制记录,制水间窗户无纱窗,门口无防虫设施,包材库墙角通风孔无纱窗”(第43条);

?2、“生产厂区建筑物的入口未见防止爬虫进入的设施”。(第43条)?3、“不同区域设置的灭蝇灯未设定不同的检查标准”。

?4、“传递窗未按设备进行管理,无使用、维护记录”。

?法规要求:

?第四十三条 厂房、设施的设计和安装应当能够有效防止昆虫或其它动物进入。应当采取必要的措施,避免所使用的灭鼠药、杀虫剂、烟熏剂等对设备、物料、产品造成污染。

? 第一百八十三条 下述活动也应当有相应的操作规程,其过程和结果应当有记录:

(六)虫害控制;

题分析

?水系统常见的问题:

?“纯化水制备岗位未对多介质过滤器、活性炭过滤器、软化器的出水水质定期进行监控,制水现场岗位水质检测不在岗位现场进行”。(第100条)

?“制水岗位取样口无统一的编号标识”。(第100条)?“纯化水制备系统二级反渗透机组上配备的电导率仪无法拆下校验,未见企业定期采取比对等方式对其进行管理”。?讨论题:某些仪器自带的仪表无法拆下校准,怎么办?

题分析

?标签平衡管理方面的问题:

?”企业的包装材料的平衡限度均为100%,在包装材料进厂验收时无法做到准确计数,所以在批生产记录中反映的数值均为推算数,不是真实的数据“。

?中国GMP215条在物料平衡检查中,发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著或异常差异时,应进行调查,未得出结论前,成品不得放行。

?欧盟GMP5.51 使用切割式标签,以及在包装线以外打印标签时,应有专门的管理措施。与切割式标签相比,卷筒式标签通常更便于防止混淆。

? 5.56 在数额平衡检查中,发现待包装产品、印刷包装材料以及成品数量有显著或异常差异时,应进行调查,未得到合理解释前,成品不得放行。

?指南(口服固体制剂)153页:离线打印批号和生产日期和有效期的印字包材需计数发放,数量平衡的限度应是100%。

题分析

?原辅料称量岗位间常见的问题:

?1、”在同一房间同时称量不同的原辅料,未规定不同物料称量的先后顺序。工作服上沾染物料不容易识别。称量或配料无单项流保护“。

?法规要求:

? 第五十二条 制剂的原辅料称量通常应当在专门设计的称量室内进行。

?讨论:某企业在改造时,想将小容量注射剂车间原有的原辅料称量间和活性炭称量间合并为一间,从风险分析角度看,可以吗?

题分析

?2、”称量磅秤缺少定期校验“

?3、”称量时复核人员不在现场,且称量磅秤无打印记录“。

?法规要求:

?第九十一条 应当确保生产和检验使用的关键衡器、量具、仪表、记录和控制设备以及仪器经过校准,所得出的数据准确、可靠。 

?第九十五条 在生产、包装、仓储过程中使用自动或电子设备的,应当按照操作规程定期进行校准和检查,确保其操作功能正常。校准和检查应当有相应的记录。

?第一百六十条 应当尽可能采用生产和检验设备自动打印的记录、图谱和曲线图等,并标明产品或样品的名称、批号和记录设备的信息,操作人应当签注姓名和日期。

题分析

?厂区中生产青霉素或头孢类产品可能引发的问题:

?原料库房是否单独设置?

?人、物流的设计?

?时间间隔?

?如何控制?

?有无原料包装破损的处理程序?

?有无防止交叉污染的规定或措施?

?取样人员?取样工具?取样的先后顺序?

?头孢空调箱是否与普通的空调箱在一起?如何防止在更换初中效过滤器时产生的污染?

?普通药品生产区空气中是否测残留?频次?标准?

题分析

?电子数据处理系统方面的问题。

?”数据备份不及时,备份方式的方式和备份数据的储存地点不能确保数据的安全,数据的修改不受控制,关键数据的输入无人复

核,接触数据的人员未分级授权,密码未定期更换等“。

?法规要求:

?新版GMP 第一百六十三条 如使用电子数据处理系统、照相技术或其他可靠方式记录数据资料,应当有所用系统的操作规程;记录的准确性应当经过核对。

使用电子数据处理系统的,只有经授权的人员方可输入或更改数据,更改和删除情况应当有记录;应当使用密码或其他方式来控制系统的登录;关键数据输入后,应当由他人独立进行复核。

用电子方法保存的批记录,应当采用磁带、缩微胶卷、纸质副本或其他方法进行备份,以确保记录的安全,且数据资料在保存期内便于查阅。

题分析

?无菌生产区的一些常见问题

? 1、高温灭菌柜的密封性问题

?高温灭菌柜无腔室内、外压差显示装置,无法有效防止已灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。

?“干热灭菌过程中,未记录腔室内外的压差”。(附录1第72条)

?“干热灭菌后降温过程中,腔室内外的压差记录不完整”。(附录1第72条)?

?法规要求:

?无菌药品附录第七十四条应有措施防止已灭菌产品或物品在冷却过程中遭受污染。任何与产品或物品相接触的冷却用介质(液体或气体)应经过灭菌或除菌处理

?无菌药品附录第七十二条干热灭菌符合以下要求:

?(一)干热灭菌时,灭菌柜腔室内的空气应当循环并保持正压,阻止非无菌空气进入。进入腔室的空气应当经过高效过滤器过滤,高效过滤器应当经过完整性测试。

?(二)干热灭菌用于去除热原时,验证应当包括细菌内毒素挑战试验。?(三)干热灭菌过程中的温度、时间和腔室内、外压差应当有记录。

题分析

?2、洗瓶隧道烘箱降温段问题

?“洗瓶机冷却段的玻璃观察窗未密封”。?“小容量注射剂和冻干粉针剂车间的洗瓶机冷却段与B级区连接处墙面未完全密封,且现场发现小容量注射剂车间洗瓶机C级区与B级区的压差小于10帕。”

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