prp_ea918946-1abf-4e5f-a0be-1124dd60bc49
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D F 的正
式
稿
国家自然科学基金
申 请 书
（2 0 1 3 版）
资助类别：
联合基金项目
亚类说明：
培育项目
附注说明：
NSFC-河南人才培养联合基金
项目名称：
基于次级代谢抗生素发酵非线性数学模型的研究申 请 人：赵中电 话：0396-*******
依托单位：黄淮学院
通讯地址：河南省驻马店市黄淮学院数学科学系邮政编码：
463000
单位电话：
0396-*******
电子邮箱：zhaozhong8899@https://www.wendangku.net/doc/d79319018.html, 申报日期：
2013年3月10日
国家自然科学基金委员会
（
基本信息
（
第 3 页国家自然科学基金申请书
2013版
版本：13000000090000042
（草
稿
）
稿项目组主要参与者（注: 项目组主要参与者不包括项目申请人）
（
经费申请表（金额单位：万元）
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D F 的正
式
稿
（一）立项依据与研究内容（不超过8000字）：
1.项目的立项依据（研究意义、国内外研究现状及发展动态分析，需结
合科学研究发展趋势来论述科学意义；或结合国民经济和社会发展中迫切需
要解决的关键科技问题来论述其应用前景。附主要参考文献目录） 1.1 研究意义
微生物发酵是指利用微生物在适宜的条件下,将原料经过特定的代谢途径转化为人类所需要产物的过程,根据微生物代谢产物在机体中作用不同，可将微生物代谢分为初级代谢和次级代谢两种类型。初级代谢为微生物生长、繁殖提供能量，是普遍存在于各类微生物中的一种基本代谢类型,初级代谢自始自终存在于生活
的菌体中，同菌体生长呈平行关系。通过初级代谢得到的产物很多,如氨基酸、核
苷酸、酒精、乳酸、1,3-丙二醇等。次级代谢是指微生物在一定的生长期（通常
是微生物的对数生长期末期或稳定期）产生的极其微量物质,对微生物本身没有明显作用，但对其它微生物体具有不同的生理活性作用物质,它同菌体生长呈不平行关系。这一代谢过程的产物称为次级代谢产物,如抗生素、激素、毒素等。因此，可以利用这些具有各种生理活性的次级代谢产物生产具有应用价值的药物。
抗生素就是从微生物的次级代谢产物中得到的,在低浓度下有选择性地杀死
或抑制它种生物机能的被广泛用于临床的药物。自从1928年发现了人类医学发展
史上重要的药物青霉素以后,就开创了抗生素治疗的新时代。经过半个多世纪的发展,抗生素已经成为医药工业中的一个重要支柱，许多曾经严重危害人类生命的感染性疾病如脑膜炎、严重威胁儿童生命的肺炎等都得到了有效的控制,出生婴儿死亡率和手术后感染率大幅度降低,人类的平均寿命延长了15到20年。抗生素在人类
与疾病斗争的过程中发挥着不可替代的作用,使人类摆脱了可怕的传染病威胁。
高成本和高能耗是抗生素发酵生产的弊病。为了提高发酵水平,人们长期以来
把注意力主要放在菌种改良或生产设备技术改造升级上[1,2]。对发酵过程的控制仍然采用人工经验为主的静态操作,对操作条件变化的应对能力差,随着生产规模的不断扩大和强化,单凭经验来控制抗生素发酵的过程已越来越不能满足生产的要求。因此,要想进一步提高抗生素发酵水平,从根本上克服上述问题,就需要从理论上研究抗生素次级代谢动力学性质,掌握影响抗生素次级代谢的关键因素,为进一
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D F 的正
式
稿
步提高抗生素生产水平提供理论指导。
通过建立数学模型的方法已经成为人们定量地描述生命物质运动和生命系统演变规律的重要工具。生命现象常常以大量重复的形式出现,同时又受到多种外界
环境和内在因素的干扰。通过数学模型的构建[3]
,可以将看上去杂乱无章的实验数
据整理成有序可循的数学问题,将问题的本质抽象出来，使我们定量化地描述生态
过程、阐明生态机制和规律、动态地模拟和预测自然发展状况,特别是统计学和计
算机科学的发展,开始了更实际、更具有意义的复杂生物系统的研究。
河南天方药业位于具有“中原之腹地天下之最中”美誉的河南省驻马店市,作为国内一流的抗生素生产企业,拥有抗生素发酵吨位5000立方米，居全国同行业第二位,这可以为研究抗生素次级代谢动力学性质提供连续、准确可靠的第一手材料。本项目将结合河南天方药业抗生素发酵车间和实验室的实际数据,建立抗生素
发酵次级代谢动力学模型并对模型进行理论分析,然后利用计算机进行数值模拟,
揭示抗生素发酵深层次的动力学性质,为达到降低抗生素生产成本,提高抗生素产
量提供理论依据。
1.2 国内外研究现状
初级代谢和次级代谢有着非常密切的关系。初级代谢是次级代谢的基础,它为次级代谢产物合成提供前体物质和所需要能量,而次级代谢是初级代谢在特定条
件下的继续和发展。因此,要研究次级代谢动力学性质,就需要先了解初级代谢动
力学性质。
关于建立数学模型来研究微生物发酵初级代谢动力学的相关代表论著有陈兰荪等[4]编著的《生物动力学》，陆志奇等[5]编著的《竞争数学模型的理论研究》，较早的有Smith 等[6]编著的《The theory of the chemostat 》等。
研究微生物发酵初级代谢动力学相关的论文也不少,如文献[7-11]就连续输入
营养液对微生物种群持续生存的影响进行了深入研究。由于微生物的增长与所消耗的营养液并不是在瞬时完成的,也就是说,微生物的增长在时间上往往滞后于营养液的消耗。因此,文献[12-14]把时滞引入到恒化器模型,研究了时滞对微生物培养的影响,为解释发酵过程的振荡、混沌提供理论依据。原三领[15]等人研究了带时滞反馈控制的恒浊器模型,得到时滞反馈作用对系统复杂性的影响。文献[16-18]研究了周期脉冲输入的恒化器模型,得到了脉冲输入对微生物灭绝和持续的影响。郭红
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D F 的正
式
稿
建[19]等人建立了带状态反馈控制的恒浊器模型,得到状态反馈参数对系统周期解的影响。项目申请者[20]研究了带比例依赖的恒浊器模型,得到阶一、阶二周期解的存在稳定性并给出数值模拟。随后,田源[21]等人研究了带产物抑制和脉冲效应
的恒浊器模型,得到状态控制的阶一、阶二周期解并通过数值分析得到产量最优的
控制参数。为了解乳酸发酵的动力学特性,项目申请者[22]研究了膜生物反应器乳
酸发酵数学模型,利用分析方法和分支理论研究等量脉冲输入对乳酸发酵动力学
性质的影响并给出乳酸最优产量的数值分析。接着,魏春金等[23]研究了膜生物反应器中带连续和脉冲输入酒精发酵动力学模型,给出平衡点的全局稳定性条件,分析了脉冲周期对酒精产量的影响。刘重阳[24]等针对甘油连续发酵生产1,3-丙二醇过程,建立了涉及胞内物质及跨膜运输方式的动力学系统，并讨论了该系统的一些性质,以计算值与实验数据的平均相对误差作为目标函数，给出了估计胞内动力学
参数的参数辨识模型,并证明了该辨识模型最优参数的存在性。进一步,王娟[25]等
研究带PH 值反馈控制的1,3-丙二醇发酵非线性切换系统,等等。
关于抗生素发酵次级代谢动力学的研究,目前可见到的文献主要有Baipai [26]
等人提出抗生素发酵动力学模型，菌体生长符合Coatois 动力学，产物生长采用带抑制项的Michadlish-Menten 动力学。Martin [27]等人建立了以葡萄糖和乳糖为底物的青霉素发酵数学模型,该模型考虑菌体的失活，并认为失活菌体的自溶产物也
会被菌体利用。Sujdam [28]等人建立了青霉素菌丝状小球的发酵动力学模型,他假
设在菌丝内部存在一个临界半径,在临界半径内部,受溶解氧的限制,菌丝不生长，
也不利用底物,在临界半径以外菌丝才利用底物生长。刘刚[29]等人根据丝状微生物的生长机理及螺旋霉素和落伐他丁的发酵动力学特性提出了丝状发酵抗生素生产的数学模型。金志华[30]等人在刘刚[29]建立动力学模型的基础上,进行适当的简
化,建立了一个丝状菌发酵生产抗生素的简单模型，并用于描述原始霉素和替考拉宁二种抗生素生产的发酵过程。Michae [31]等在实验数据基础上,通过计算机对溶氧度的模拟,研究抗生素发酵过程中溶氧度变化的规律，但没有建立次级代谢数学模型。贺娟[32]等人采Luedeking-Piret 方程和实验数据进行拟合,并没有揭示次级代谢深层次动力学性质,等等。
目前,从微生物发酵动力学研究情况来看,对初级代谢动力学研究的文献比较多。对次级代谢动力学的研究文献非常有限,而且在建立次级代谢数学模型的过程
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D F 的正
式
稿
中,多数是在已有参考文献基础上进行修改而不是从实际测试的数据进行建模,没对所建立次级代谢数学模型进行动力学研究和给出最优的次级代谢发酵方案,这使得人们对次级代谢动力学的认识仍处于感性阶段,缺乏对次级代谢动力学复杂
性的深层次的理解和应用。
抗生素是最典型的次级代谢产物,其发酵过程中高度的非线性和复杂性,与初
级代谢动力学有着明显的差别。为了提高抗生素发酵的生产效率,这就需要考虑多
种可能类型的发酵方案,对这些发酵方案做数量化和最优化的研究，为降低抗生素生产成本,提高抗生素产量提供理论依据。因此,结合河南天方药业抗生素发酵车间和实验室的实际数据,理论上建立符合实际的抗生素发酵次级代谢数学模型并对模型进行理论研究,揭示抗生素发酵深层次的动力学性质,具有重要的理论和现实意义,目前这方面的研究文献几乎处于空白。
主要参考文献
1.王赟, 闫永胜, 胡仕平, 韩娟. 抗生素提取技术及研究进展[J].中国抗生素杂志, 2009:34(11):641-649.
2.Houssam M. Atta. Biochemical studies on antibiotic production from streptomyces sp.: taxonomy, fermentation, isolation and biological properties[J]. Journal of Saudi Chemical Society.https://www.wendangku.net/doc/d79319018.html,/10.1016/j.jscs.2011.12.011.
3.马知恩. 种群生态学模型与研究[M]. 北京:科学出版社, 1996.
4.陈兰荪, 孟新柱, 焦建军. 生物动力系统[M]. 北京:科学出版社, 2009.
5.陆志奇, 李静. 竞争数学模型的理论研究[M]. 北京:科学出版社, 2008.
6.H. L. Smith, P. Waltman. The theory of the chemostat[M]. Cambridge university press, 1995.
7.Hua Nie, Jianhua Wu. Coexistence of an unstirred chemostat model with Beddington
DeAngelis functional response and inhibitor[J]. Nonlinear Analysis: Real World
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D
F 的正
式
稿
Applications, 2010:11(5):3639-3652.
8.Yasuhisa Saito, Takeshi Miki. Species coexistence under resource competition with
intraspecific and interspecific direct competition in a chemostat[J]. Journal of
Population Biology, 2010:78(3):173-182.
9.Sanling Yuan, Tonghua Zhang. Dynamics of a plasmid chemostat model with
periodic nutrient input and delayed nutrient recycling[J]. Nonlinear Analysis: Real World Applications (2012), doi:10.1016/j.nonrwa.2012.01.006.
10. Mei Lin, Haifeng Huo, Yuning Li. Competitive model in a chemostat with nutrient recycling and antibiotic treatment[J]. Nonlinear Analysis: Real World Applications,
2012:13:2540–2555.
11.Gonzalo Robledo, Frédéric Grognard, Jean-Luc Gouzé. Global stability for a model
of competition in the chemostat with microbial inputs[J]. Nonlinear Analysis: Real World Applications, 2012:12(2):582-598.
12.Zhe Li, Rui Xu. Stability analysis of a ratio-dependent chemostat model with time delay and variable yields[J]. International Journal of Biomathematics, 2010:3(2):243 -253.
13.Osamu, Agashira. Permanent coexistence in chemostat models with delayed feedback control[J]. Nonlinear Analysis: Real World Applications, 2009:10(3): 443-1452.
14.Qinglai Dong, Wanbiao Ma. Qualitative analysis of the chemostat model with variable yield and a time delay[J], Journal of Mathematical Chemistry, DOI 10. 1007/s 10910-013-0144-9.
15.Sanling Yuan, Pan Li, Yongli Song. Delay induced oscillations in a turbidostat with feedback control[J]. Journal of Mathematical Chemistry, 2011: 49(8):1646–1666. 16.Mehbuba Rehim, Lingling Sun, Xamxinur Abdurahman, Zhidong Teng. Study of
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D F 的正
式
稿
chemostat model with impulsive input and nutrient recycling in a polluted environment[J]. Communications in Nonlinear Science and Numerical Simulation, 2011:16(6): 2563-2574.
17.Zhong Zhao, Lansun Chen, Xinyu Song. Extinction and permanence of chemostat model with pulsed input in a polluted environment[J]. Communications in Nonlinear Science and Numerical Simulation, 2009: 14(4): 1737-1745.
18.Xinzhu Meng, Zhenqing Li, Juan J. Nieto. Dynamic analysis of Michaelis-Menten chemostat-type competition models with time delay and pulse in a polluted environment [J]. Journal of Mathematical Chemistry, 2010:47(1):123-144.
19.Hongjian Guo, Lansun Chen. Periodic solution of a turbidostat system with impulsive
state feedback control[J]. Journal of Mathematical Chemistry, 2009:46(4):1074 –1086.
20.Zhong Zhao, Tieying Wang, Lansun Chen. Dynamic analysis of a turbidostat model
with the feedback control[J]. Communications in Nonlinear Science and Numerical
Simulation, 2010:15(4):1028-1035.
21.Yuan Tian, Andrzej Kaspersk, Kaibiao Sun, Lansun Chen. Theoretical approach to
modelling and analysis of the bioprocess with product inhibition and impulse effect
[J]. BioSystems, 2011:104(2):77–86.
22.Zhong Zhao, Lansun Chen. Dynamic analysis of lactic acid fermentation in membrane bioreactor[J]. Journal of Theoretical Biology, 2009:252(2):270-278.
23.Chunjin Wei, Lansun Chen. Dynamic analysis of mathematical model of ethanol fermentation with gas stripping[J]. Nonlinear Dynamics, 2009:57(1):13-23. 24.刘重阳, 尹蕾, 冯恩民, 修志龙. 微生物连续发酵建模及胞内动力学参数辨[J].大连理工大学学报, 2011:51(3):458-463.
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D F 的正
式
稿
25.Juan Wang, Jianxiong Ye, Enmin Feng, Zhilong Xiu. Modeling and parameter estimation of a nonlinear switching system in fed-batch culture with pH feedback[J]. Applied Mathematical Modelling, (2012),https://www.wendangku.net/doc/d79319018.html,/10.1016/j.apm.2011.12.025. 26.R. K. Bajpai, M. Reuss. Evaluation of feeding strategies in carbon regulated secondary metabolite production through mathematical modeling[J].Biotechnology and Bioengineering, 1981:23(4):669-971.
27.Martin Kluge, Detlef Siegmund, Hans Diekmann, Manfred Thoma. A model for penicillin production with and without temperature shift after the growth phase[J]. Applied Microbiology and Biotechnology, 1992:36(4):446-451.
28.J. C. Van Suijdam, H. Hols, N. W. Kossen. Unstructured model for growth mycelial
pellets in submerged cultures[J]. Biotechnology and Bioengineering, 1982, 24 (1): 177-191.
29.刘刚, 岑沛霖. 抗生素发酵动力学[D]. 浙江大学, 1997.
30.金志华, 岑沛霖. 抗生素发酵的若干微生物及工程问题的研究[D]. 浙江大学,
2001.
31.G . Michael Zenaitis, G . David Cooper. Antibiotic production by streptomyces aureofaciens using self-cycling fermentation[J]. Biotechnology and Bioengineering,
1994:44(11):1271-1370.
32.贺娟, 陈正杰, 吴恩国. 新型抗真菌抗生素发酵工艺及动力学研究[J]. 化学工程, 2010:38(10):181-184.
2.项目的研究内容、研究目标,以及拟解决的关键科学问题。（此部
分为重点阐述内容）
研究目标：
本项目与河南天方药业抗生素发酵车间和实验室的技术人员密切协作,收集
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D
F 的正
式
稿
抗生素发酵车间和实验室的实际数据,利用统计分析和适时数据跟踪拟合方法进行模拟,研究抗生素发酵过程变化的理化参数和次级代谢机制,理论上建立分别代表三种发酵工艺的“连续输入次级代谢模型”、“周期脉冲补料次级代谢模型”、“状
态反馈次级代谢模型”；运用动力系统理论、半连续动力系统几何理论、分支理论、
脉冲控制与混沌控制相结合的方法,研究上述三种次级代谢模型的动力学性质；通
过对所建次级代谢模型动力学性质的研究,找出最佳的发酵工艺方案,结合具体的
实验数据进行参数估计和数值模拟,验证理论方案的正确性,实现实验数据和所建模型的有效对接,为达到降低抗生素生产成本,提高抗生素产量提供理论依据。
通过本项目的研究不仅进一步丰富了抗生素次级代谢动力学性质,而且也为其它微生物次级代谢动力学研究提供理论支持,并且在数学上发展了半连续动力系统几何理论。
具体研究内容：
(1) 考虑连续输入次级代谢模型,利用后续函数方法或Bendixson 环域定理研
究周期解的存在性,用线性近似和Lyapunov 函数方法分析平衡态的稳定性、同宿
轨、异宿轨和分支等,结合数值模拟理解次级代谢复杂动力学性质,找出影响发酵水平的关键参数。
(2) 考虑周期脉冲补料次级代谢模型,利用脉冲动力系统、脉冲控制和混沌控
制将系统不稳定的平衡点变成稳定的平衡点或混沌状态变为渐近稳定的周期解,
将发酵过程中无规律变化转化为有规律的变化,为发酵过程控制提供理论依据，有
助于合理地利用或消除这些现象提高发酵效益。
(3) 考虑状态反馈次级代谢模型,利用半连续动力系统几何理论,研究系统阶一、阶二周期解的存在稳定性、奇异环、脉冲同宿轨,脉冲异宿轨等；再运用极大
值原理和数值模拟等方法,得到最优发酵周期和最优产量。
(4) 通过对上述三种次级代谢数学模型动力学性质的研究,找出最佳的发酵工艺方案。
(5) 结合河南天方药业抗生素发酵车间和实验室的实际数据,与制药企业人员相互协作,利用双重两部迭代估计、非线性模型参数估计和数值模拟,对模型中参数进行灵敏度分析、假设合理性分析、参数或变量的临界值分析、误差分析，并把模型所得到的动力学结论与实验数据进行对比,验证所得最佳发酵工艺方案
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D
F 的正
式
稿
的正确性和实用性，实现实验数据和所建数学模型的有效对接,使模型的数值预测结果能在提高产量和降低生产成本中发挥一些作用。
拟解决的关键科学问题:
(1) 建立代表三种发酵工艺的次级代谢数学模型,分别为“连续输入次级代谢
模型”、“周期脉冲补料次级代谢模型”、“状态反馈次级代谢模型”。
在以往所研究的微生物发酵数学模型中,如恒化器模型,恒浊器模型,乳酸发
酵模型等,都是针对微生物发酵初级代谢所建立的，而本项目所研究的是抗生素发酵次级代谢。因此在建模过程中要多了解抗生素实际的发酵工艺和生产过程,充分利用制药企业人员收集的实际数据,利用统计方法和计算机软件对数据进行分析，再与制药企业的技术人员密切协作,找出影响次级代谢的关键因素，共同探讨抗生素次级代谢规律，在初级代谢动力学的基础上,根据次级代谢的规律建立适合抗生素发酵次级代谢新的数学模型。
(2) 由于次级代谢的代谢途径和代谢过程要比初级代谢复杂得多,建模过程
中所要考虑的因素较多,因此所建立的抗生素发酵次级代谢数学模型，要比初级代
谢数学模型更复杂、模型的非线性程度更高,在研究模型动力学性质时,将面临着
更多的数学难题要解决。
（3）利用数值模拟结合收集到的实验数据和模型的动力学性质,提出一个最佳
的发酵工艺方案。
(4) 结合河南天方药业抗生素发酵车间和实验室的实际数据,与制药企业人
员相互协作,对所建模型进行参数灵敏度分析、假设合理性分析、参数或变量的临界值分析、误差分析,并把模型所得到的动力学结论与实验数据进行对比,验证所得最佳发酵工艺方案的正确性和实用性。若模型与实际数据不相符,则需要修改补
充假设或重新建模,直至与实际相吻合为止。
3.拟采取的研究方案及可行性分析。（包括有关方法、技术路线、实验
手段、关键技术等说明）
研究方法:
本项目结合河南天方药业发酵车间和实验室的实际数据,并与制药企业技术人员密切合作，认真探讨抗生素次级代谢规律,从简单到复杂建立相应的抗生素发酵连续输入次级代谢模型、周期脉冲补料次级代谢模型及状态反馈次级代谢模型；综合运用微分方程定性、稳定性理论,分支理论,半连续动力系统几何理论,最优化
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D
F 的正
式
稿
理论,统计学及微生物工程技术等相关知识,结合脉冲控制与混沌控制的方法,进行统计分析与计算机模拟,理论上研究系统的动力学性质。适量阅读一些关于微生物发酵次级代谢的有关书籍,熟悉相关的微生物发酵次级代谢背景知识,以利于数
学模型的建立及对所获得的数学结论的生物学意义阐释。
技术路线:
(1) 深入到河南天方药业抗生素发酵车间和实验室进行实际调研,并与制药
企业的技术人员密切配合,详细了解抗生素发酵的操作流程,收集相关实际发酵数据(图1) ,如菌体浓度,在线发酵温度,溶氧浓度,目标产物浓度、比生长速率,呼吸商等。
（图1：河南天方药业实验室抗生素发酵设备）
(2) 通过图2 仪器检测糖类、氮类等营养物的消耗来计算前期初级代谢产物
浓度。
(3) 用统计分析、计算机模拟和适时数据跟踪拟合方法对所收集实验数据进行分析,与抗生素发酵车间和实验室主任刘守强高级工程师进行认真讨论,反复论
证,研究这些参数对发酵水平的影响,确定能反映过程变化的理化参数和次级代谢机制。
(4) 根据实际数据分析和次级代谢特点,建立符合实际代表三种发酵工艺的次级代谢数学模型,分别为“连续输入次级代谢模型”、“周期脉冲补料次级代谢模型”、“状态反馈次级代谢模型”。
(5) 综合运用动力系统理论、半连续动力系统几何理论、分支理论、脉冲控制与混沌控制相结合的方法等,理论上研究上述三种次级代谢模型的动力学性质,
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D F 的正
式
稿
根据动力学性质找出最佳的发酵工艺方案。
(6) 利用所采集到的河南天方药业抗生素发酵车间和实验室的实际数据,并与制药企业人员相互协作,对所建模型进行参数灵敏度分析、假设合理性分析、
参数或变量的临界值分析、误差分析,把模型所得到的动力学结论与实验数据进
行对比,以验证所建立数学模型、所采用基本假设及模型解的正确性。如果与现
象、数据吻合,则撰写论文,如有问题,则对模型进行调整、改进,直至合理正确为
止。
（图2：河南天方药业检测设备）
关键技术:
根据河南天方药业抗生素发酵车间和实验室的实际数据,与制药企业人员密
切协作,认真探讨抗生素次级代谢规律,建立符合实际的次级代谢数学模型,综合运用常微分方程、脉冲微分方程、分支理论、半连续动力系统几何理论、最优控制理论、统计学、发酵动力学以及计算机数值模拟等相关技术,通过动力学研究找
出最佳的发酵工艺方案,再结合具体的统计数据进行参数估计和数值模拟,对所建模型进行参数灵敏度分析、假设合理性分析、参数或变量的临界值分析、误差分析，把模型所得到的动力学结论与实验数据进行对比,以验证所得最佳发酵工艺方案的正确性和实用性,实现实验数据和所建数学模型的有效对接，使模型的数值预测结果能在提高产量和降低生产成本中发挥一些作用。
可行性分析:
本项目的关键是建立代表三种发酵工艺次级代谢新的数学模型,并分别对代
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D
F 的正
式
稿
表三种发酵工艺的次级代谢数学模型动力学性质进行分析。申请者赵中从事生物 数学研究近9 年历史,在微生物发酵初级代谢动力学方面做了大量的研究，取得一 些重要研究成果。在国内外学术期刊,如《Journal of Mathematical Chemistry 》、
《Journal of Theoretical Biology 》、《Applied Mathematics and Computation 》、
《Nonlinear Dynamics 》等期刊发表论文30 余篇,被SCI 收录20 篇。2011 年9 月
题目为“Impulsive state feedback control of the microorganism culture in
a turbidostat(第一作者)”的论文获得河南省首届自然科学优秀论文1 等奖。主持完成河南省科技厅项目“带脉冲效应恒化器模型的研究(082102140025)”和“脉冲效应在农业害虫管理中的应用(09230041028)” 2 项,参与完成国家自然科学基金“生态环境受干扰与治理问题的数学模拟研究(10971001)”1 项。通过以上的研究,我们积累了丰富的研究经验,掌握了初级代谢建模方法和对模型动力学研究
的相关理论,能利用matlab 软件编程进行数值模拟。这些理论和研究方法可以借
鉴到对抗生素发酵次级代谢数学模型研究中,如微分方程定性、稳定性理论,分支
理论,半连续动力系统几何理论、最优控制理论、数学建模和利用数学软件(matlab,
maple)编程进行数值模拟的方法等。
河南天方药业作为国内一流的抗生素生产企业,不仅拥有抗生素发酵吨位5000立方米,而且也拥有国内较先进的抗生素发酵研究所和一个博士后科研工作站。项
目申请者赵中受聘于该科研工作站,在抗生素发酵车间和实验室从事抗生素优化
控制问题的研究。刘守强是河南天方药业抗生素发酵车间和实验室的主任、高级
工程师与项目申请者长期进行项目合作,对抗生素发酵生产积累了丰富的研究经验,这可为本项目研究提供连续、准确可靠的第一手材料。随着对抗生素发酵研究的不断深入,发现抗生素发酵次级代谢有着更复杂、更有趣至今没有研究的动力学
问题,这些问题也是影响抗生素发酵次级代谢的关键动力学问题。目前,我们在这方面做了一些初步尝试和探索,掌握了一些解决次级代谢动力学问题的思路和方法,这些思路和方法也为本项目的实施奠定了良好的基础。
4.本项目的特色与创新之处。
本项目特色：
(1) 本项目的科研人员包括生物数学、生物统计和从事抗生素发酵生产一线
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D
F 的正
式
稿
的专家,通过密切的相互合作和优势互补，结合河南天方药业抗生素发酵车间实际问题,能够使所建立的数学模型和模型中的参数更有实际价值，更能够反映实际的问题。
(2) 为了达到降低抗生素生产成本,提高抗生素产量的目标,需要建立分别代表三种抗生素发酵次级代谢生产工艺的数学模型,通过模型动力学性质的研究,找
出最佳的发酵工艺方案。
(3) 所要建立的三种模型是符合实际的次级代谢数学模型,与已有文献中的初级代谢数学模型(如恒化器模型,恒浊器模型等),在建模时所要考虑的因素更多,比初级代谢数学模型更复杂,模型的非线性程度会更高。
(4) 由于模型的非线性程度会更高、更复杂,对模型的动力学性质研究时,将
会面临着更多的数学难题要解决。
(5) 结合河南天方药业抗生素发酵车间和实验室的实际数据,与制药企业技
术人员密切协作,利用双重两部迭代估计、非线性模型参数估计和计算机软件对所
建模型进行参数灵敏度分析、假设合理性分析、参数或变量的临界值分析、误差分析，把模型所得到的动力学结论与实验数据进行对比，以验证所建立数学模型、所采用基本假设及模型解的正确性,实现实验数据和所建模型的有效对接，为达到
降低抗生素生产成本,提高抗生素产量提供理论指导。
创新点：
(1) 次级代谢数学模型的建立。
由于微生物发酵初级代谢同菌体生长呈平行关系,因此微生物和初级代谢产
物之间量的关系很好确定,相对来说模型比较容易建立,如恒化器模型,恒浊器模型,乳酸发酵模型等。对抗生素发酵次级代谢来说,由于抗生素产量与菌体生长不呈平行关系,且次级代谢又是初级代谢在特定条件下的继续和发展。在建模时所要考虑的因素更多,比初级代谢数学模型更复杂、非线性更高，更难准确的定量的描述。
为此，在建模过程中要结合所收集的实验数据,利用计算机模拟对数据进行分析，并与制药企业的专家密切协作,认真研讨,反复论证,找出影响次级代谢的关键因素,确定能反映过程变化的理化参数和次级代谢机制，使所建立的数学模型和模
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D
F 的正
式
稿
型中的参数更有实际价值,更能够反映实际的问题。
(2) 次级代谢数学模型高度的非线性和复杂性,将导致处理问题方法上的新突破。
由于抗生素次级代谢与菌体的生长不呈平行关系,其表现出高度的复杂性和
非线性,因此在建立符合实际的抗生素发酵次级代谢数学模型时，所要考虑的因素
更多,比初级代谢数学模型更复杂、模型的非线性程度会更高,对模型的研究将会
面临着更多的数学难题要解决,这势必面临传统的研究理论和方法不在适用,从而导致研究理论和方法上的新突破。
(3) 理论上找出最佳的发酵工艺方案。
通过对次级代谢三种模型动力学性质的研究,找出最佳发酵工艺方案，再与制药企业人员密切协作，结合抗生素发酵车间和实验室的实际数据,利用统计分析和计算机模拟对所建模型进行参数灵敏度分析、假设合理性分析、参数或变量的临界值分析、误差分析,把模型所得到的动力学结论与实验数据进行对比,以验证所
建立数学模型、所采用基本假设及模型解的正确性,实现实验数据和模型的有效对
接,使模型的数值预测结果能在提高产量和降低生产成本中发挥一些作用。
5.年度研究计划及预期研究结果。（包括拟组织的重要学术交流活动、
国际合作与交流计划等）
2014年1月-2014年12月: 调查研究,分工合作,深入河南天方药业抗生素发酵车间和实验室收集实际数据,并利用统计分析和适时数据跟踪拟合方法对数据进行处理,与制药企业专家密切协作,认真研讨,反复论证,确定能反映过程变化的理化参数和次级代谢机制，建立抗生素连续输入次级代谢模型并分析模型动力
学性质,利用双重两部迭代估计和非线性模型参数估计来对模型中的参数进行合理计算和模拟,获得模型解的走向以及相图,用视图揭示模型的动力学性质,总结和撰写相关的科研论文。
2015年1月-2015年12月：在前一年研究经验的基础上,继续与河南天方药业抗生素发酵专家进行密切协作,考虑抗生素发酵过程中补料的不连续性和可能会受到产物抑制等其它副作用的影响,分别建立相应的周期脉冲补料次级代谢模型和状态反馈次级代谢模型，并对模型的动力学性质进行讨论,运用统计数据进行
（
草
稿
）
请于
提
交
后
重
新
下
载
P D
F 的正
式
稿
参数估计和数值模拟,总结和撰写相关的科研论文。
2016年1月-2016 年12月: 主要是综合提高工作,补充研究前两年遗留的问题,把前两年的简单模型进一步提高，探讨新的解决方法，考虑更深刻更实际问题，
系统整理所研究的成果,并把所研究的成果推广到其它微生物发酵次级代谢过程
中,提出研究展望,准备结题。
学术交流计划:
预计每年有4人次参加国内学术会议和到中科院情报中心查资料,每年邀请国内生物数学专家到我院讲学,组织一次研讨会,集中讨论所研究问题的生物背景、发展趋势、研究方法和可行性方案的实施以及研究过程中所遇到的难题。共2人次到国外参加国际会议,获得与本课题有关的最前沿的研究资料以此来把握本课题最新研究动向。
预期研究成果:
本项目将根据河南天方药业抗生素发酵车间和实验室的实际数据,利用统计
分析和适时数据跟踪拟合方法对数据进行处理,理论上建立分别代表三种发酵工
艺的“连续输入次级代谢模型”、“周期脉冲补料次级代谢模型”、“状态反馈次级代谢模型”；综合运用动力系统理论、半连续动力系统几何理论、分支理论、脉冲控制与混沌控制相结合的方法,理论上研究上述三种次级代谢模型的动力学
性质；通过动力学研究找出最佳的发酵工艺方案,再与制药企业技术人员密切协作,
结合具体的统计数据进行参数估计和数值模拟,验证理论方案的正确性,实现实验
数据和所建模型的有效对接，为降低抗生素生产成本,提高抗生素产量提供理论依据。
预计三年内完成科研论文8-10篇,其中被SCI 收录6-8篇,培养2-3名青年教
师。
（二）研究基础与工作条件
1、工作基础（与本项目相关的研究工作积累和已取得的研究工作成绩） 项目申请者赵中从事生物数学研究近9年历史，主要研究微生物发酵动力学、种群生态学、传染病学等,尤其在微生物发酵初级代谢动力学方面做了大量深入的研究工作,如对恒化器周期脉冲输入模型、恒浊器状态反馈控制模型、乳酸发酵数