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美国FDA关于“氯氮平片:体内生物等效性和体外溶出试验” 的行业指南

美国FDA关于“氯氮平片:体内生物等效性和体外溶出试验” 的行业指南
美国FDA关于“氯氮平片:体内生物等效性和体外溶出试验” 的行业指南

美国FDA关于“氯氮平片:体内生物等效性和体外溶出试验” 的行业指南

(2005年6月第一修订版)

审评四部八室王水强

摘要:本文为FDA针对氯氮平制定的指南,推荐仅用病人进行稳态研究以评价氯氮平产品的生物等效性,并阐述了体外溶出试验的具体方法。

关键词:氯氮平生物等效性指南

本指南代表美国食品和药品监督管理局(FDA)有关本专题的当前考虑。它不给也不代表任何人创造或赋予任何权利,也不是为了约束FDA或公众。如果你想讨论另一种方法,请联系负责执行本指南的FDA工作人员。如果你不能找到相应的FDA工作人员,请拨打本指南标题页上的电话。

一、介绍

在简化新药申请(ANDAs)的赞助者进行氯氮平clozapine仿制药的生物等效性研究设计时,本指南提供了一些忠告(推荐)。1996 年11月公布了相同主题的一个指南,本文件对其忠告进行了修订。在 1996的指南中,对于仿制氯氮平产品的生物等效性研究,当局推荐健康受试者以及适当的患者均可给予氯氮平片。在氯氮平生物等效性研究期间,由于很多健康受试者出现严重不良事件,诸如低血压、心动过缓、晕厥以及心搏停止(asystole),FDA正在推荐不能用健康受试者进行研究。除此之外, 也不再推荐用12.5mg剂量进行的单剂量研究。取而代之,本指南推荐以服用最高剂量规格(如100mg片剂)的患者进行多剂量给药的生物等效性研究。

本指南中描述的试验方案,其设计旨在降低不良事件的可能性,如果万一发生不良事件,保证可以获得适当治疗。

FDA的指南文件(包括本指南)不是制定法律上强制的责任。而相反,指南描述主管部门当前有关某个专题的想法,应当作为一个建议来看待,除非引用的是具体的法规或法令要求。主管部门指南中使用“应当”这一词意味着某种事情是建议的或推荐,但不是必需的。

二、背景

氯氮平,一种具有强效抗精神病(antipsychotic)特性的二苯氧氮杂卓类dibenzodiazepine衍生物,其适应症为“对标准抗精神病药物治疗疗效不佳的严重精神分裂症病人”,在精神病临床实践中,与应用该药有关的agranulocytosis和seizures的危险性大是限制氯氮平广泛应用的主要因素。

食品药物管理局推荐clozapine 的开始治疗剂量为12.5mg(25 毫克片的一半),每日一次或者每日两次,并以每日增加25~50mg剂量的方式继续治疗,如果患者耐受好,在2周末时达到每日300~400mg的目标剂量。While 很多病人在每日剂量在300~600mg之间时反应充分,为获得可接受的疗效,可能需要将日剂量增加至600~900mg。每日剂量不得超过900mg。

人体试验显示, 在25~100mg剂量范围内,氯氮平片与clozapine溶液的生物利用度相同。在以100mg剂量每日2次给药的情况下,在给药后平均2.5 小时 (范围 1-6 小时)达到稳态峰血浆浓度。食物对clozapine的系统bioavailability似乎没有影响。单次给予75mg氯氮平后的平均排除半衰期为8小时(范围 4-12 小时),与之相比,氯氮平100mg 每日2次给药后的平均稳态半衰期为12 小时(范围 4-66 小时)。相对于单次给药,多次给药的排除半衰期显著增加,raising浓度依赖性药代的可能性。然而,在氯氮平给药剂量为37.5mg、75mg和150mg每日2次后,在稳态时,观察到稳态AUC、峰血浆浓度、最小血浆浓度呈线性剂量比例变化。

用clozapine 治疗可能会发生体位性低血压,伴有或不伴有晕厥。由于快速增加剂量,在开始剂量滴定期间更可能发生体位性低血压,甚至在首次给药时发生。由于健康受试者给予clozapine会出现相关的低血压效应,正在对1996年11月出版的clozapine片指南的推荐进行修改。本文件修正并代替前一版本指南。当局现在推荐仅用病人进行稳态研究以评价氯氮平产品的生物等效性,受试者应为既往对标准抗精神病药物治疗反应不足并且已经接受一种批准的氯氮平产品的确定维持剂量治疗的病人。当局相信,为建立仿制氯氮平产品的生物等效性,原先推荐的健康受试者应用半片的研究设计是适当的;然而,健康受试者应用氯氮平有明显的安全性问题,因此,推荐不再继续采用这种试验。

三、体内研究

A、产品信息

1、FDA指定的参比产品:

为选择适当的参比产品,申请人可查询FDA批准的用于治疗等效性评价的药品(橘皮书)。

2、批量大小:

用于试验批次的样品应在生产条件下制造,并应该至少为计划全负荷生产时最大批次大小的10%,最小批量为100,000单位。

3、效能(Potency)

参比产品、试验产品的效能差异不得超过 5%。

B、稳态生物等效性研究:

稳态生物等效性研究的目的:在按说明书给予相等剂量时,比较仿制制剂与参比制剂的吸收速率和吸收程度。

潜在的赞助者应该考虑下面的研究设计。

这项研究适用于组织化或非组织化的病人。程序应该适当,保证病人在任一设定中的用药依从性。

1、在接受稳定剂量氯氮平病人进行稳态研究

研究应在正接受稳定日剂量氯氮平治疗的病人进行,氯氮平应平均分为2份,每12小时给药1次。通过继续给予其确定的维持剂量,每12小时接受多片氯氮平治疗的病人适于参加100mg规格的研究。依照随机化时间表,相同例数的病人按照研究前的给药剂量接受仿制制剂(治疗A)或参比制剂(治疗B),每12小时给药1次,连续给药10天。

然后进入第二个10天治疗期,病人将交叉换药治疗。在两个治疗期之间不需要洗脱期。在完成研究后,病人将使用医生处方的已经批准的氯氮平产品,以现用剂量继续给药。

2、研究的程序

在研究开始之前,建议的临床研究方案必须经过IRB批准。

为保证足够的统计学把握度,食品药物管理局推荐申请者入选足够例数的病人。

病人应该用240ml水送服研究治疗A或治疗B,给药剂量为100mg规格,给药间隔为12小时,连续给药10天。

在第7、8、9天抽取样本确定达到稳态后,第10天在一个完整的给药间隔内采取血液样本。在每一周期中,采血前最后一剂氯氮平应在临床场所服用,以保证采样的时间准确。

3、病人入选标准和设备

为了参与这项研究,病人应该是氯氮平治疗(如产品说明书所述)的适当候选人,并且至少已经服用稳定剂量的氯氮平3个月。另外,通过体检、病史、常规血液和生化检查,确定病人没有其它疾病(健康)。

在每次采集药代动力学血样期间,门诊病人应至少住院2天。应该在研究报告中标明用作研究的临床和分析实验室,以及医学、科学/分析的指导者的姓名、头衔和简历。

4、安全监测

按照参比药物产品说明书中的agranulocytosis警告,应监测白血球(WBC)计数,并在必要时调整氯氮平治疗。需要调整氯氮平治疗的病人应退出研究,并提供及时的医疗处理。

在研究期间应对血压、心率、体温进行监测,对任何明显的异常均应提供及时的医疗处理。

5、限制

每一周期的第10天(即采集血液样本以评估浓度-时间曲线的那些天),病人在服用试验或参比治疗药物的早晨剂量前至少 8 小时至服药后至少4小时之间应该禁食。在研究期间,第10天的每一餐都应该标准化。

除了给药前1小时至给药后1小时之间仅允许服药用水外,允许饮水。

有下列任何情况的病人均应被排除在研究之外:

对氯氮平或其它化学相关的精神病药物过敏史;

伴有原发性精神或神经疾病,包括器质性智能障碍、严重tardive dyskinesia,或特发性(idiopathic)帕金森氏病

白细胞总数低于4000/ml,或中性白细胞绝对数低于2000/ml

粒细胞缺乏症或骨髓增生异常(药物引起的或特发性的)

明显的体位性低血压(即:收缩压降低≥30mmHg和/或舒张压降低≥20mmHg)

联合应用抗高血压药物或任何可能导致病人发生体位性低血压的药物

药物或外科情况,可能干扰氯氮平的吸收、代谢或排泄

有癫痫发作或癫痫危险性的病史

合并使用抑制骨髓功能的其它药物

预期在研究期间会改变伴随用药

在筛选或基线时,药物或酒精滥用试验阳性

在研究入选前的6个月内,按照DSM-Ⅳ标准诊断为乙醇或药物依赖的病史

预期门诊病人对药物治疗方案的依从性差

多次晕厥发作的病史

6、血液样本

在第10 天,于早晨给药前(0小时)和给药后0.25、0.5、1.0、1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、5.0、6.0、8.0、10.0、12.0小时抽取静脉血样本,评估浓度-时间曲线。给药前血液样本应包括至少3次成功的谷水平样本(Cmin),这些样本应在每一周期的最后3天采集,以保证在每一研究周期达到稳态血浆/血清水平。

C、其他推荐

1、注意和安全性问题

在给予第一次试验药品或参比药品后,应该至少在12小时内禁止病人外出。

在首次剂量后的第一个6小时,病人应保持卧位,即使他们先前是服用稳定剂量的氯氮平治疗。

病人应该充分水化。可通过以下措施达到:夜间禁食前给予240ml水;给药前1小时240ml水;用240ml水服药;给药后每2小时240ml水,连续6小时。

在知情同意书中,病人一定要充分了解可能的心血管不良反应。

2、药代动力学数据的统计分析(血浆/血清)

应该用下列药代动力学数据评价多剂量研究的生物等效性:

个体和平均血药浓度水平

个别的和平均谷水平(Cmin ss)

个别的和平均峰水平(Cmax ss)

个别的和平均稳态AUCinterdose(AUCinterdose为稳态时一个给药间隔期间的AUC)个别的和平均波动百分率 [ DF = 100 *(Cmax ss ? Cmin ss)/Caverage ss ]

个别的和平均达峰浓度时间

对于对数转换的AUC和Cmax 数据,应采用方差分析方法进行统计分析。药代动力学参数(AUC 和 Cmax)的几何均数比率的90%可信限应该在80~125%的范围内。应评价试验产品波动与参比产品波动的相似性,也要对谷浓度数据进行统计分析,以verify查证周期1和周期2采集药代动力学样本之前已经达到稳态。

3、临床报告和不良反应

应该报告病人的医疗史、体检和实验室报告,以及所有可能的不良反应事件。

IV、体外试验标准

A、溶出试验

用12个剂量单位试验产品和 12个剂量单位参比产品进行溶出试验,所有规格均需进行溶出试验。用于生物学研究批次的产品也应用作溶出试验。该产品推荐使用美国药典(USP)方法。推荐的抽样时间为15、30、45和60分钟。

对于每个剂量单位,应报告标签要求的在每个指定测试间隔的溶出百分比。应报告溶出百分比的均值,溶出的范围(最高、最低),变异系数(相对标准偏离 deviation),溶出状态的相似性比较(f 2 计算)。

B、含量一致性试验

对试验批次产品,应按照USP最新版所描述方法进行含量一致性试验。

V、减免的要求

对于低规格的仿制产品,如果满足以下条件,可批准免做人体生物等效性研究:

1、100mg片剂的体内研究是可接受的。

2、与体内试验规格相比,低规格产品的活性物质和无活性添加剂的比例相似。

3、所有规格的体外溶出试验均符合要求。

1.生物等效性研究的统计学指导原则 2018年第103号 2018-10-17

附件1 生物等效性研究的统计学指导原则 一、概述 生物等效性(Bioequivalence, BE)研究是比较受试制剂(T)与参比制剂(R)的吸收速度和吸收程度差异是否在可接受范围内的研究,可用于化学药物仿制药的上市申请,也可用于已上市药物的变更(如新增规格、新增剂型、新的给药途径)申请。 目前生物等效性研究通常推荐使用平均生物等效性(Average Bioequivalence, ABE)方法。平均生物等效性方法只比较药代动力学参数的平均水平,未考虑个体内变异及个体与制剂的交互作用引起的变异。在某些情况下,可能需要考虑其他分析方法。例如气雾剂的体外BE研究可采用群体生物等效性(Population Bioequivalence,PBE)方法,以评价制剂间药代动力学参数的平均水平及个体内变异是否等效。 本指导原则旨在为以药代动力学参数为终点评价指标的生物等效性研究的研究设计、数据分析和结果报告提供技术指导,是对生物等效性研究数据资料进行统计分析的一般原则。在开展生物等效性研究时,除参考本指导原则的内容外,尚应综合参考《以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则》和《药物临床试验的生物统计学指导原则》等相关指导原则。 二、研究设计 (一)总体设计考虑 生物等效性研究可采用交叉设计或者平行组设计。 —1 —

1.交叉设计 生物等效性研究一般建议采用交叉设计的方法。交叉设计的优势包括:可以有效减少个体间变异给试验评价带来的偏倚;在样本量相等的情况下,使用交叉设计比平行组设计具有更高的检验效能。 两制剂、两周期、两序列交叉设计是一种常见的交叉设计,见表1。 表1 两制剂、两周期、两序列交叉设计 序列 周期 1 2 1 T R 2 R T 如果需要准确估计某一制剂的个体内变异,可采用重复交叉设计。重复交叉设计包括部分重复(如两制剂、三周期、三序列)或者完全重复(如两制剂、四周期、两序列),见表2和表3。 表2 两制剂、三周期、三序列重复交叉设计 序列 周期 1 2 3 1 T R R 2 R T R 3 R R T —2 —

总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告(2016

总局关于发布人体生物等效性试验豁免指导原则的通告(2016 年第87号) 2016年05月19日发布为规范仿制药质量和疗效一致性评价工作,根据《国务院办公厅关于开展仿制药质量和疗效一致性评价的意见》(国办发〔2016〕8号)的有关要求,国家食品药品监督管理总局组织制定了《人体生物等效性试验豁免指导原则》,现予发布。 特此通告。 附件:人体生物等效性试验豁免指导原则 食品药品监管总局 2016年5月18日附件 人体生物等效性试验豁免指导原则 本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性(Bioequivalence)豁免。该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System,以下简称BCS)起草。

一、药物BCS分类 BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient,以下简称API)在体内吸收速度和程度时,BCS系统主要考虑以下三个关键因素,即:药物溶解性(Solubility)、肠道渗透性(Intestinal permeability)和制剂溶出度(Dissolution)。 (一)溶解性 溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml(或更少)、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解,则可认为该药物为高溶解性。250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。 (二)渗透性 渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关(指吸收剂量的分数,而不是全身的生物利用度),与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关,或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统(如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法)对渗透性进行分类。当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量,显示在体内的吸收程度≥85%以上(并且有证据证明药物在胃肠道稳定性良好),则可说明该药物具有高渗透性。 (三)溶出度

emea生物利用度和生物等效性研究指导原则问答

e m e a生物利用度和生物等效性研究指导原则问答 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020

审评四部审评七室陈俊春高晨燕 EMEA自2002年对《生物利用度和生物等效性研究指导原则》(以下简称EMEA指导原则)修订后,于2006年7月发布了《生物利用度和生物等效性研究指导原则问答》(以下简称EMEA指导原则问答)对该原则的一些重要部分作出解释。以下就其问答全文结合我国的《化学人体生物利用度和生物等效性研究技术指导原则》(以下简称我国指导原则)与EMEA指导原则做一简介。 1.、生物等效判定时对Cmax的要求 EMEA指导原则的生物利用度等效评价要求Cmax比值的90%置信区间在–范围内。特殊情况下,如药物治疗窗窄,则可接受的区间范围应更窄。仅在特定情况下,才可接受更宽的区间范围,如-;而且该区间应事先确定,即在试验设计时应考虑到接受大于常规区间范围的情况,事后扩大原方案中确定的可接受区间的做法不可取;并应证明该范围对于病人更换时在安全和有效性方面的合理性。 EMEA指导原则在此提及的增加Cmax比值(非AUC)可接受区间范围的情况并不多见,并且仅扩大了一点,仍窄于我国指导原则中规定的范围-。扩大时仅限于以下情况:1)该药物安全性和有效性的PK/PD相关性资料足以显示Cmax可接受区间的扩大不会显着影响其临床药效。 2)如PK/PD资料不充分,临床安全性和有效性资料可以作为替代,但这些资料仅限于该研究药物。 3)药物在个体内的生物利用度具有高变异性。EMEA和我国的指导原则都对高变异性药物做了定义(即:个体内变异系数大于30%),但是要评价其个体内变异性需要设计重复试验。

人体生物等效性研究技术经验指导原则

精心整理附件3 以药动学参数为终点评价指标的 化学药物仿制药人体生物等效性研究 技术指导原则 体循环的过程,通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。 在上述定义的基础上,以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为:通过测定可获得的生物基质(如血液、血浆、血清)中的药物浓度,取得药代动力学参数作为终点指标,藉此反映药物释放并被吸

收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标C max和AUC 进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定,也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。 药效动力学研究: 2)两 每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长的药物,可选择第2种试验设计,即每个制剂分别在具有相似人口学特征的两组受试者中进行试验。第3种试验设计(重复试验设计)是前两种的备选方案,是指将同一制剂重复给予同一受试者,可设计为部分重复(单制剂重复,即三周期)或完全重复(两制剂均重复,即四周期)。重复试验设

计适用于部分高变异药物(个体内变异≥30%),优势在于可以入选较少数量的受试者进行试验。 对于高变异药物,可根据参比制剂的个体内变异,将等效性评价标准作适当比例的调整,但调整应有充分的依据。 (二)受试者选择 18 60岁 通常推荐采用单次给药药代动力学研究方法评价生物等效性,因为单次给药在评价药物释放的速度和程度方面比多次给药稳态药代研究的方法更敏感,更易发现制剂释药行为的差异。 (五)稳态研究 若出于安全性考虑,需入选正在进行药物治疗,且治疗不可间断的患

者时,可在多次给药达稳态后进行生物等效性研究。 (六)餐后生物等效性研究 食物与药物同服,可能影响药物的生物利用度,因此通常需进行餐后生物等效性研究来评价进食对受试制剂和参比制剂生物利用度影响的差异。 2小 推荐采用实测药物峰浓度C max评价吸收速度。药物浓度达峰时间T max 也是评价吸收速度的重要参考信息。 2.吸收程度/总暴露量 对于单次给药研究,建议采用如下两个参数评价吸收程度: (1)从0时到最后一个浓度可准确测定的样品采集时间t的药物浓

生物等效性样品的管理指导原则

1、简介: 本指导原则用于指导临床研究主办单位、药物生产商、CRO公司、现场管理组织、临床监察机构和第三方独立组织管理生物利用度试验和生物等效性试验的样品。本指导原则的重点内容有:⑴BE和BA试验的测试样品和对照品是如何分发给试验机构的。⑵试验机构如何随机挑选测试样品和预留样品。⑶预留样品如何保管。(本指南参考法规21CFR 320.38 and 320.63,320.38 and 320.63) 2、背景: 由于80年代的通用药物丑闻,FDA在1990年11月8号发布了临时法规限制BE和BA样品的保存。颁布这项临时法规的目的是制止实验赞助商或药品生产机构在临床实验中进行可能的欺骗行为。1993年4月28日正式法规颁布。 在法规的序言中说明研究赞助商或药物生产机构不能在将产品分发到实验机构之前分出测试样品和对照品的保存样品。这样是为了保证保留样品能够代表申报批产品。生产商应该多寄几批测试样品和对照样品,以便研究机构可以随机挑选试验样品和保留样品。产品应该保存在生产商提供的包装内。 在法规的序言中还提到,对保留样品的保存是进行临床试验的组织的责任。目的是避免生产商将样品替换以欺骗FDA。 FDA的科学调查部门和ORA的领域研究者为生产商提供检查临床 试验地点和分析样品场所的服务。这些检察人员经常发现临床试验机构中保留样品的缺失。在很多案件中,检察人员发现临床机构将样品

退回生产商。在其他的案件中,生产商指定实验样品和对照品阻止研究机构从生产商从提供的样品中进行随机选样。检察人员还发现在等效性实验中临床端点经常与临床安全性研究和功效性研究相混淆。药效学或临床的等效性研究的端点通常很多,由内科医生或临床监察员使用它们的诊所或办公地点根据合同进行盲目的研究。更过分的事,一些临床研究者相信他们不是CRO公司所以不用保存样品。本原则明确了保留样品的责任方。 3、保留样品的技术: 我们要求临床试验机构从生产商提供的多批样品中随机挑选实验样品和对照品以保证样品具有代表性并且样品要存放在生产商提供的包装内。因为生产商可能会提供多个包装规格。FDA对于这个样品的代表性问题有着灵活的观点。例如,以下任何一种样品的保管技术都可以被研究机构应用。 单包装——如果生产商只提供了样品和对照品的单个包装,研究机构应该取出足够进行实验的样品和对照品,剩余的在原来的包装内进行保留。 多包装——如果生产商提供了样品和对照品的多个包装,研究机构可以随机挑选出足够进行实验的样品和对照品的包装形式,剩余的在原来的包装内进行保留。 一般来说,不赞同打开很多包装。我们希望研究机构限制作为研究留样的打开包装的数量。 剂量单位——如果生产商按照剂量单位提供了样品和对照品,研究机

生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存 要求技术指导原则(征求意见稿)

生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求技术指导原则 (初稿) 药品审评中心

2012年10月

目录 一、引言 (1) 二、背景 (1) 三、抽样方法 (1) 四、多个研究和多次提供情况下的样品留存 (2) 五、留存样品的数量 (3) 六、研究承担机构的职责 (3) (一)在试验机构进行的临床研究 (4) (二)SMO参与的研究 (4) (三)在SMO中进行的盲法药效学或临床终点研究 (5) 七、吸入制剂的例外情况 (6) 精选

生物利用度和生物等效性试验用药品的处理和保存要求 技术指导原则 一、引言 本指导原则旨在向药品注册申请人、合同研究组织(CRO)、研究机构管理组织(SMO)、临床试验机构和独立的第三方机构提供生物利用度(BA)和生物等效性(BE)试验用药品处理和保存方法的建议。本指导原则重点讨论以下内容:(1)用于BA和BE研究的试验用药品(包括受试制剂和参比制剂,下同)提供至药品临床试验机构(以下简称试验机构)的方法;(2)试验机构随机抽取用于临床研究的试验用药品和用于留存的试验用药品的方法;(3)留存试验用药品的保存方法。 二、背景 在以前的BA和BE试验中,存在的常见问题是实施研究的试验机构未对试验用药品进行留样保存,在多数情况下,试验机构将试验剩余样品全部返回给注册申请人。这种情况难以确保试验样品的真实性及可溯源性。为了保证试验样品的真实性及可溯源性,有必要规定试验机构在BA和BE试验中应当对试验样品进行留存。本指导原则对各方在试验用药品提供及留存样品保存方面所承担的职责进行了明确的阐述。 注册申请人在将试验用药品提供至试验机构之前,不得从试验用药品中分出留存样品,以确保留存样品是注册申请人提供给试验机构用于临床试验的同批产品。试验机构应从注册申请人提供的全部试验用样品中随机抽取进行临床试验药品和用于留存的样品。 本指导原则规定留存试验用药品是实施BA或BE的试验机构的职责,是为了消除注册申请人擅自更换留存样品的可能性。 三、抽样方法 注册申请人应将提供至试验机构的试验用药品(同批产品)进行适当包装,以便使试验机构可随机抽取用于临床研究的药品和留存样品,进而确保留存样品

人体生物等效性研究技术指导原则

附件3 以药动学参数为终点评价指标的 化学药物仿制药人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则,适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂(如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等)。进行生物等效性试验时,除本指导原则外,尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。 生物等效性定义如下:在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后,受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力,其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。 药代动力学(药动学)研究: 对于大多数药物而言,生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程,通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。 在上述定义的基础上,以药动学参数为终点评价指标的生物等

效性研究又可表述为:通过测定可获得的生物基质(如血液、血浆、血清)中的药物浓度,取得药代动力学参数作为终点指标,藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定,也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。 药效动力学研究: 在药动学研究方法不适用的情况下,可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。 临床研究: 当上述方法均不适用时,可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。 体外研究: 体外研究仅适用于特殊情况,例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物,不推荐采用体外研究的方法评价等效性。 二、基本要求 (一)研究总体设计 根据药物特点,可选用1)两制剂、单次给药、交叉试验设计;2)两制剂、单次给药、平行试验设计;3)重复试验设计。 对于一般药物,推荐选用第1种试验设计,纳入健康志愿者参与研究,每位受试者依照随机顺序接受受试制剂和参比制剂。对于

药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则word版本

药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则

附录三药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则生物利用度是指剂型中的药物被吸进入血液的速率和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的试验条件下,给以相同的剂量,反映其吸收速率和程度的主要动力学参数没有明显的统计学差异。 口服或其他非脉管内给药的制剂,其活性成分的吸收受多种因素的影响,包括制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型,处方中的赋形剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。生物利用度是保证药品内在质量的重要指标,而生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同,但试验方法基本一致。为了控制药品质量,保证药品的有效性和安全性,特制定本指导原则。何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验,可根据有关部门颁布的法规要求进行。 进行药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验的临床实验室和分析实验室,应提供机构名称以及医学、科学或分析负责人的姓名、职称和简历。 一、生物样品分析方法的基本要求 生物样品中药物及其代谢产物定量分析方法的专属性和灵敏度,是生物利用度和生物等效性试验成功的关键。首选色谱法,如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS、LC-MS-MS联用技术,一般应采用内标法定量。必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。

由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质(如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物)及个体差异等多种因素影响生物样品测定,所以必须根据待测物的结构、生物介质和预期的浓度范围,建立适宜的生物样品分析方法,并对方法进行验证。 1.专属性必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物,内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供空白生物样品色谱图、空白生物样品外加对照物质色谱图(注明浓度)及用药后的生物样品色谱图。对于复方制剂应特别加强专属性研究,以排除可能的干扰。对于LC-MS和LC-MS-MS方法,应着重考察基质效应。 2.标准曲线与线性范围根据所测定物质的浓度与响应的相关性,用回归分析方法获得标准曲线。标准曲线高低浓度范围为线性范围,在线性范围内浓度测定结果应达到试验要求的精密度和准确度。 必须用至少6个浓度建立标准曲线,应使用与待测样品相同的生物介质,线性范围要能覆盖全部待测浓度,不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。 3.精密度与准确度要求选择3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察。低浓度选择接近定量下限(LLOQ),在LLOQ的3倍以内;高浓度接近于标准曲线的上限;中间选一个浓度。每一浓度至少测定5个样品。 精密度用质控样品的日内和日间相对标准差(RSD)表示,RSD一般应小于15%,在LLOQ附近RSD应小于20%。 准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度,一般应在85%~115%范围内,在LLOQ附近应在80%~120%范围内。

餐后生物等效性研究试验设计的一般考虑

发布日期20110509 栏目化药药物评价>>综合评价 标题餐后生物等效性研究试验设计的一般考虑 作者王凌张玉琥 部门化药药学二部 正文内容 食物极有可能影响制剂的体内溶出和/或药物吸收,从而改变药物的生物利用度。同一药物的不同制剂之间由于处方工艺不同,食物对其释药及吸收 的影响很有可能不同。 食物可通过多种方式改变药物的生物利用度,包括: ?延缓胃排空 由于食物能降低胃排空速率,增加药物在胃内的停留时间,可使对酸不稳定 的药物分解破坏增加。但对于某些溶出较慢的药物,由于食物延长了药物在 胃中停留时间,可能有利于该类药物的吸收。此外,食物的存在可吸附水分, 增加肠道内容物的粘度,妨碍药物向胃肠道壁的扩散,如地高辛、奎尼丁、 地西泮、西咪替丁、格列苯脲等,均受此影响导致吸收的减慢和减少[1,2]。 ?刺激胆汁流量 食物(尤其是高脂肪饮食)可促进胆汁的分泌,胆汁中胆酸盐是具有表面活性的物质,能增加难溶性药物的溶出速度和溶解度,从而提高此类药物的吸 收[3]。 ?改变胃肠道(GI)pH 空腹时胃液的pH值为1.4~2.1,进食后pH值可增加至3.0~5.0;相对而言,食物对于肠液pH影响较小。这些部位pH的改变都极有可能会改变药物 的溶解度和溶出度,从而影响药物的吸收[4]。 ?增加内脏血流量 餐后内脏血流量增加,从而可以提高一些肝提取率较高药物的生物利用度,如普萘洛尔、美托洛尔和肼屈嗪等[3]。

?改变药物的肠腔代谢 近年来有关食物影响药物代谢的研究报道越来越多,如葡萄柚汁能显著抑制CYP3A4的活性,因此大多数CYP3A4的底物都会因为同服葡萄柚汁后,该酶活性被抑制而使药物生物利用度增加。此外,烟草中的烟碱、酒中的乙醇可以诱导肝微粒体氧化酶,已经证实烟碱对安替比林、茶碱、普萘洛尔、氯丙嗪、氟哌啶醇、氯氮平、地西泮等药物都有酶促作用,从而影响药物的生物利用度[5]。 ?与药物发生化学相互作用 食物可以对药物分子产生吸附或螯合的作用,如四环素类、异烟肼等可与食物中的Ca2+、Mg2+、Fe2+、Al3+等形成难吸收的络合物,不仅可导致吸收程度的降低,同时也影响药物疗效。另外,有些药物与食物中蛋白质共存时,可被氧化成二硫化物,使其生物利用度降低,如尼卡地平、氨苄西林、阿莫西林和头孢菌素类等。 对于快速溶出的高溶解性、高渗透性药物(BCS分类I的药物)而言[6,7],因为此类药物的吸收大多与酸碱度和吸收部位无关,对溶出差异不敏感,因此食物对其生物利用度的影响不会太显著。然而,对于其他普通制剂(BCS II 类、III类和IV类药品)以及所有的缓释制剂,其体内溶出和/或药物吸收更易受到食物的影响,造成生物利用度的改变。不同制剂之间由于处方工艺的不同,食物对其生物利用度的影响亦可能不同,如果没有开展餐后生物等效性研究,则很难预测食物对制剂生物利用度影响的相对趋势和程度,以及对生物等效性证据的影响。因此,餐后生物等效性研究不应该被忽视。 除空腹状态下的生物等效性研究外,所有缓释口服固体制剂都应该开展餐后生物等效性研究。此外,也建议在饱腹状态下对所有口服给药普通制剂开展生物等效性研究,但是下列情况除外: 所含药物本身具有高溶解性和高渗透性(BCS中I类药物),受试制剂和参比制剂均能迅速溶出且溶出情况相似;或者在参比制剂说明书的用法用量内容中陈述该产品只在空腹情况下服用;或者在参比制剂说明书中未说明食物对吸收的影响。除上述几种情况外,一般均应在空腹生物等效性研究的基础上与原研制剂进行餐后生物等效性试验。 餐后生物等效性研究设计可参考以下总体思路[8]。 A. 总体设计 无论是普通或者缓释制剂,在研究食物对生物利用度的影响时,推荐开展

生物等效性研究指导原则 英文版

Technique Guideline for Human Bioavailability and Bioequivalence Studies on Chemical Drug Products Contents (Ⅰ) Establishment and Validation for Biological Sample Analysis Methods (2) 1. Common Analysis Methods (2) 2. Method Validation (2) 2.1 Specificity (2) 2.2 Calibration Curve and Quantitative Scale (3) 2.3 Lower Limit of Quantitation (LLOQ) (3) 2.4 Precision and Accuracy (4) 2.5 Sample Stability (4) 2.6 Percent recovery of Extraction (4) 2.7 Method Validation with microbiology and immunology (4) 3. Methodology Quality Control (5) (Ⅱ) Design and Conduct of Studies (5) 1. Cross-over Design (5) 2. Selection of Subjects (6) 2.1 Inclusion Criteria of Subjects: (6) 2.2 Cases of Subjects (7) 2.3 Division into Groups of the Subjects (7) 3. Test and Reference Product, T and R (8) 4. Sampling (8) (Ⅲ) Result Evaluation (9) (Ⅳ) Submission of the Contents of Clinical Study Reports (9)

USP体内生物等效性试验指南

USP<1090>体内生物等效性试验指南第一部分 背景 该章节提出进行药物制剂性能体内及体外评估的有关建议。该章节提供指导目的是为科学家或医师欲通过找到可以替代与人体临床试验相关或临床试验前研究的方法,用于评估药物制剂性能。USP-NF提供原料药、辅料以及成品的质量标准。法定物质或制剂的USP-NF中每一个品种正文均对应一个官方批准的原料药或制剂。品种正文包括产品定义;包装,储存条件;以及质量标准内容。质量标准包括一系列通用的检查(性状、鉴别、杂质、含量测定)以及特定的检查项目,每个检查具有一个或多个分析方法以及限度要求。质量标准是药物制剂不可或缺的重要属性。满足USP-NF的标准,在全球范围内均可作为高质量药物制剂的保障,并且是生物等效性(BE)、可替代的多来源药物制剂获批的必要要求。多来源药物制剂(Multisource drugproducts)必须达到体内及/或体外试验特性标准,以确认具有治疗等效性及可替代性。在不同的国家,可替代的多来源药物制剂的法规获批情况是不同的(参考即将颁布的章节《药物制剂选择的要点Essentials for DrugProduct Selection》(1096)仍在议)。药物制剂(drug performance)可被定义为活性成分(API)从药物制剂中的释放,产生API的体内利用度可以获得理想的疗效。该章节讨论了决定药物制剂特性的体内及体外方法,重点讨论口服固体制剂方面。 该章节参考了FDA指导原则,《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidance forIndustry—Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally AdministeredDrug Products—General Considerations(2003)》请以文件名检索),以及WHO文件,《附录7 多来源(仿制)药物制剂:建立可替代性注册要求的指导原则Annex7 Multisource (Generic) Pharmaceutical Products: Guidelines on RegistrationRequirements to Establish Interchangeability(2006)》 en/;请以文件名检索)。FDA的指导原则主要适合于在美国境内使用;各国家/地区药物制剂监督机构可以使用WHO、FDA和其他由国家/地区的指南。一旦获得批准,药物制剂质量控制可以在一定程度上由内部或公开标准进行,包括性能检查。USP提供了以下通则,描述了这些检查及实施步骤:《崩解度》<701>、《溶出度》<711>、《药物释放》<724>,《药物制剂的体内及体外评价》<1088>以及《溶出度实验方法的建立和验证》(1092)。 该章节提供了生物等效性(BE)研究以及溶出曲线对比实施的通用信息,BE研究作为体内药物制剂特性检查的替代方法,溶出曲线对比作为体外药物制剂特性检查的方法。该章节还讨论了针对特定药物制剂的体内BE豁免条件,并且叙述了如何应用生物药剂学分类系统(BCS)进行药物制剂性能的预测。该章节的附件定义了关键科学术语,并提供了FDA及WHO药物制剂释义评估的对比。 生物利用度,生物等效性以及溶出度 生物利用度(BA)研究主要是测定药物从口服制剂中释放并到达作用部位的过程及速度(参见FDA指导原则《行业指导原则-口服制剂生物利用度及生物等效性研究-基本研究Guidancefor Industry—Bioavailability and

仿制药生物等效性试验指导原则(日本)

药食审发第1124004号文 2006年11月24日尊敬的各省市县医药卫生主管部门领导 厚生劳动省医药品食品卫生管理局管理科科长签发有关仿制药生物等效性试验等指导原则的一系列制订与修订事宜 在药品申报时、对于所应交付的仿制药生物等效性试验资料要求,曾在1997年12月22日医药审发第487号文“仿制药生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第64号文“含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则”、2000年2月14日医药审发第67号文“口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则”、2001年5月31日医药审发第786号文“仿制药生物等效性试验等一系列指导原则的修订事宜(即增补版)”及2003年7月7日药食审发第0707001号文“局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则”等一系列文件中公布出来。此次对以上各指导原则再次进行了修订,详见附件-1、2、3和4。其中所附事项,请各相关单位敬请留意并遵照执行。 序 1.此次变更的指导原则 (1) 仿制药生物等效性试验指导原则 (2) 含量规格不同的口服固体制剂生物等效性试验指导原则 (3) 口服固体制剂更改处方后生物等效性试验指导原则 (4) 局部皮肤用药的仿制药生物等效性试验指导原则 2.以上各指导原则的执行时间 自2006年11月24日起执行。但原指导原则仍可并行使用至2007年11月24日。

附件-1 《仿制药生物等效性试验指导原则》 目录 第1章序言 第2章专业用语 第3章试验部分 A.口服普通制剂与肠溶制剂 I. 参比制剂与仿制制剂 II. 生物等效性试验 1.试验方法 1)试验计划 2)试验例数 3)受试者 4)给药条件 a. 给药量 b. 给药方法 ①单次给药 ②多次给药 5)测定 a. 体液采集 b. 采集次数与时间 c. 检测组分 d.分析方法 6)停止给药时间 2.评价方法 1)等效性评价指标 2)生物学同等性判定范围 3)统计学分析 4)同等性判定 III. 药力学试验

仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究技术指导原则

附件3 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 药物制剂要产生最佳疗效,其药物活性成分应当在预期时间段内释放吸收并被转运到作用部位达到预期的有效浓度。大多数药物是进入血液循环后产生全身治疗效果的,作用部位的药物浓度和血液中药物浓度存在一定的比例关系,因此可以通过测定血液循环中的药物浓度来获得反映药物体内吸收程度和速度的主要药代动力学参数,间接预测药物制剂的临床治疗效果,以评价制剂的质量。允许这种预测的前提是制剂中活性成分进入体内的行为是一致并且可重现的。 生物利用度(Bioavailability,BA)是反映药物活性成分吸收进入体内的程度和速度的指标。过去出现的一些由于制剂生物利用度不同而导致的不良事件,使人们认识到确有必要对制剂中活性成分生物利用度的一致性或可重现性进行验证,尤其是在含有相同活性成分的仿制产品要替代它的原研制剂进入临床使用的时候。鉴于药物浓度和治疗效果相关,假设在同一受试者,相同的血药浓度-时间曲线意味着在作用部位能达到相同的药物浓度,并产生相同的疗效,那么就可以药代动力学参数作为替代的终点指标来建立等效性,即生物等效性(Bioequivalence, BE)。 BA和BE研究已经成为评价制剂质量的重要手段。本指导原则将重点阐述BA和BE研究的相关概念、应用范围和BA和BE研究的设计、操作和评价等。 本指导原则主要是针对化学药品普通固体口服制剂质量一致性评价的人体生物等效性研究。因为在具体应用过程中有可能面临多种情况,对于一些特殊问题,仍应遵循具体问题具体分析的原则。 二、BA和BE基本概念及应用

1.生物利用度:是指药物活性成分从制剂释放吸收进入全身循环的程度和速度。一般分为绝对生物利用度和相对生物利用度。绝对生物利用度是以静脉制剂(通常认为静脉制剂生物利用度为100%)为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体内循环的相对量;相对生物利用度则是以其他非静脉途径给药的制剂(如片剂和口服溶液)为参比制剂获得的药物活性成分吸收进入体循环的相对量。 2.生物等效性:是指药学等效制剂或可替换药物在相同试验条件下,服用相同剂量,其活性成分吸收程度和速度的差异无统计学意义。通常意义的BE研究是指用BA研究方法,以药代动力学参数为终点指标,根据预先确定的等效标准和限度进行的比较研究。在药代动力学方法确实不可行时, 也可以考虑以临床综合疗效、药效学指标或体外试验指标等进行比较性研究,但需充分证实所采用的方法具有科学性和可行性。 了解以下几个概念将有助于理解 BA和BE: 原研药(Innovator Product):是指已经过全面的药学、药理学和毒理学研究以及临床研究数据证实其安全有效性并首次被批准上市的药品。药学等效性(Pharmaceutical equivalence):如果两制剂含等量的相同活性成分,具有相同的剂型,符合同样的或可比较的质量标准,则可以认为它们是药学等效的。药学等效不一定意味着生物等效,因为辅料的不同或生产工艺差异等可能会导致药物溶出或吸收行为的改变。治疗等效性(Therapeutic equivalence):如果两制剂含有相同活性成分,并且临床上显示具有相同的安全性和有效性,可以认为两制剂具有治疗等效性。如果两制剂中所用辅料本身并不会导致有效性和安全性问题,生物等效性研究是证实两制剂治疗等效性最合适的办法。如果药物吸收速度与临床疗效无关,吸收程度相同但吸收速度不同的药物也可能达到治疗等效。而含有相同的活性成分只是活性成分化学形式不同(如某一化合物的盐、酯等)或剂型不同(如片剂和胶囊剂)的药物制剂也可能治疗等效。 基本相似药物(Essentially similar product):如果两个制剂具有等量且符合同一质量标准的药物活性成分,具有相同剂型,并且经过证明具有生物等效性,则两个制剂可以认为是基

以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性研究技术指导原则2016-61

以药动学参数为终点评价指标的 化学药物仿制药人体生物等效性研究 技术指导原则 一、概述 本指导原则主要阐述以药动学参数为终点评价指标的化学药物仿制药人体生物等效性试验的一般原则,适用于体内药物浓度能够准确测定并可用于生物等效性评价的口服及部分非口服给药制剂(如透皮吸收制剂、部分直肠给药和鼻腔给药的制剂等)。进行生物等效性试验时,除本指导原则外,尚应综合参考生物样品定量分析方法验证指导原则等相关指导原则开展试验。 生物等效性定义如下:在相似的试验条件下单次或多次给予相同剂量的试验药物后,受试制剂中药物的吸收速度和吸收程度与参比制剂的差异在可接受范围内。生物等效性研究方法按照研究方法评价效力,其优先顺序为药代动力学研究、药效动力学研究、临床研究和体外研究。 药代动力学(药动学)研究: 对于大多数药物而言,生物等效性研究着重考察药物自制剂释放进入体循环的过程,通常将受试制剂在机体内的暴露情况与参比制剂进行比较。

在上述定义的基础上,以药动学参数为终点评价指标的生物等效性研究又可表述为:通过测定可获得的生物基质(如血液、血浆、血清)中的药物浓度,取得药代动力学参数作为终点指标,藉此反映药物释放并被吸收进入循环系统的速度和程度。通常采用药代动力学终点指标C max和AUC进行评价。 如果血液、血浆、血清等生物基质中的目标物质难以测定,也可通过测定尿液中的药物浓度进行生物等效性研究。 药效动力学研究: 在药动学研究方法不适用的情况下,可采用经过验证的药效动力学研究方法进行生物等效性研究。 临床研究: 当上述方法均不适用时,可采用以患者临床疗效为终点评价指标的临床研究方法验证等效性。 体外研究: 体外研究仅适用于特殊情况,例如在肠道内结合胆汁酸的药物等。对于进入循环系统起效的药物,不推荐采用体外研究的方法评价等效性。 二、基本要求 (一)研究总体设计 根据药物特点,可选用1)两制剂、单次给药、交叉试验设计;2)两制剂、单次给药、平行试验设计;3)重复试验设计。 对于一般药物,推荐选用第1种试验设计,纳入健康志愿

生物等效性实验指导原则

生物等效性试验 生物等效性试验是指用生物利用度研究的方法,以药代动力学参数为指标,比较同一种药物的相同或者不同剂型的制剂,在相同的试验条件下,其活性成分吸收程度和速度有无统计学差异的人体试验。 生物等效性试验在药物研究开发的不同阶段,其作用可能稍有差别,但究其根本,生物等效性试验的目的都是通过测定血药浓度的方法,来比较不同的制剂对药物吸收的影响,以及药物不同制剂之间的差异,以此来推测其临床治疗效果差异的可接受性,即不同制剂之间的可替换性。 按照《药品注册管理办法》的要求,属于化学药品注册分类5、注册分类6的口服固体制剂需要进行生物等效性研究。

《仿制药生物等效性试验指导原则2012版》 目录 第1章序言 第2章专业用语 第3章试验部分 A.口服普通制剂与肠溶制剂 I.参比制剂与试验制剂 II.生物等效性试验 1.试验方法 1)试验计划 2)例数 3)受试者 4)给药条件 a.给药量 b.给药方法 ①单次给药 ②多次给药 5)测定 a.体液采集 b.采集次数与时间 c.测定成分 d.分析方法 6)停止给药时间 2.评价方法 1)等效性评价参数 2)生物学等效性判定范围 3)统计学分析 4)等效性判定 III.药效学试验 IV.临床试验 V.溶出试验 1.试验次数 2.试验时间 3.试验条件 1)酸性药物制剂 2)中性或碱性药物制剂、包衣制剂 3)难溶性药物制剂 4)肠溶制剂 4.溶出行为等效性的判定 VI.生物等效性试验报告的记录事项 1.供试样品 2.试验结果 1)试验目的 2)溶出试验

3)生物等效性试验 4)药效学试验结果 5)临床试验结果 B.口服缓释制剂 I.参比制剂与试验制剂 II.生物等效性试验 1.试验方法 2.评价方法 1)生物等效性评价参数、生物等效性判定范围以及统计学分析2)等效性判定 III.药效学试验及临床试验 IV.溶出度试验 1.试验次数 2.试验时间 3.试验条件 4.溶出行为等效性的判定 V.生物等效性试验报告的记录事项 C.非口服制剂 I.参比制剂与试验制剂 II.生物等效性试验 III.药效学试验及临床试验 IV.溶出替代试验及物理化学常数测定 V.生物等效性试验报告记录事项 D.可豁免生物等效性试验的制剂 附件 图1 生物等效性试验研究决策树 图2 溶出行为相似性判定 图3 口服缓(控)释制剂溶出曲线同等性判定

9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则

9011 药物制剂人体生物利用度和生物等效性试验指导原则
生物利用度是指活性物质从药物制剂中释放并被吸收后, 在作用部位可利用 的速度和程度,通常用血浆浓度-时间曲线来评估。口服固体制剂的生物利用度 数据提供了该制剂与溶液、混悬剂或静脉剂型的生物利用度比较,以及吸收进入 系统循环的相对分数的估计。此外,生物利用度试验提供关于分布和消除、食物 对药物吸收的影响、剂量比例关系、活性物质以及某些情况下非活性物质药动学 的线性等其他有用的药动学信息。 如果含有相同活性物质的两种药品药剂学等效或药剂学可替代, 并且它们在 相同摩尔剂量下给药后,生物利用度(速度和程度)落在预定的可接受限度内, 则被认为生物等效。设置这些限度以保证不同制剂中药物的体内行为相当,即两 种制剂具有相似的安全性和有效性。 在生物等效性试验中,一般通过比较受试药品和参比药品的相对生物利用 度,根据选定的药动学参数和预设的接受限,对两者的生物等效性做出判定。血 浆浓度-时间曲线下面积 AUC 反映暴露的程度,最大血浆浓度 Cmax,以及达到最 大血浆浓度的时间 tmax,是受到吸收速度影响的参数。 本指导原则的主要目的是提出对生物等效性试验的设计、 实施和评价的相关 要求。也讨论使用体外试验代替体内试验的可能性。 1. 普通剂型生物等效性试验的设计、实施和评价 1.1 范围 本节内容规定了对全身作用的普通剂型生物等效性试验的设计、 实施和评价 的要求。 生物等效性是仿制药品申请的基础。 建立生物等效性的目的是证明仿制药品 和一个参比药品生物等效,以桥接与参比药品相关的临床前试验和临床试验。仿 制药品应当与参比药品的活性物质组成和含量相同,以及药剂学形式相同,并且 其与参比药品的生物等效性被适当的生物利用度试验所证明。 一个活性物质不同 的盐、异构体混合物或络合物,被认为是相同的活性物质,除非它们在安全性或 有效性方面的性质差异显著。此外,各种普通口服药物剂型也被认为药剂学形式 相同。 本指导原则的范围仅限于化学药物。 对于比较生物药物和参比药品的推荐方 法参见关于生物药品的指导原则。虽然生物等效的概念可能被用于中药,但本指 南给出的基本原则不适用于活性组分没有被明确定义的中药。 在不能用药物浓度证明生物等效性的情况下, 少数例外可能需要药效动力学 或临床终点试验。这种情况可参照治疗领域的专门指南。
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人体生物等效性试验豁免指导原则

人体生物等效性试验豁 免指导原则 集团文件版本号:(M928-T898-M248-WU2669-I2896-DQ586-M1988)

附件 人体生物等效性试验豁免指导原则本指导原则适用于仿制药质量和疗效一致性评价中口服固体常释制剂申请生物等效性(Bioequivalence)豁免。该指导原则是基于国际公认的生物药剂学分类系统(Biopharmaceutics Classification System,以下简称BCS)起草。 一、药物BCS分类 BCS系统是按照药物的水溶性和肠道渗透性对其进行分类的一个科学架构。当涉及到口服固体常释制剂中活性药物成分(Active Pharmaceutical Ingredient,以下简称API)在体内吸收速度和程度时,BCS系统主要考虑以下三个关键因素,即:药物溶解性(Solubility)、肠道渗透性(Intestinal permeability)和制剂溶出度(Dissolution)。 (一)溶解性 溶解性分类根据申请生物等效豁免制剂的最高剂量而界定。当单次给药的最高剂量对应的API在体积为250ml(或更少)、pH值在1.0—6.8范围内的水溶性介质中完全溶解,则可认为该药物为高溶解性。250ml的量来源于标准的生物等效性研究中受试者用于服药的一杯水的量。 (二)渗透性 渗透性分类与API在人体内的吸收程度间接相关(指吸收剂量的分数,而不是全身的生物利用度),与API在人体肠道膜间质量转移速率直接相关,或者也可以考虑其他可以用来预测药物在体内吸收程度的非人体系统(如使用原位动物、体外上皮细胞培养等方法)对渗透性进行分类。当一个口服药物采用质量平衡测定的结果或是相对于静脉注射的参照剂量,显示在体内的吸收程度

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