采用组织芯片技术分析肺癌中缺氧诱导因子1__省略_1_和甲状腺转录因子1_TTF

肺癌是当前世界各地最常见的恶性肿瘤之一，同时也是本世纪发病率和死亡率增长最快的一类恶性肿瘤，在我国已居前列。肺癌早期诊断和预防比较困难。为此，寻找一种早期诊断方法及判断临床预后是迫切需要的，缺氧诱导因子1α（HIF-1α）和甲状腺转录因子1（TTF-1）是近年来发现的2个新的肿瘤标志物。HIF-1α是一种与机体内缺氧环境有关的核转录因子，许多研究表明它在肿瘤的形成和浸润转移中具有重要的意义。TTF-1是表达于甲状腺肿瘤及肺癌的一种转录因子，在肺细胞的分化和组织发生过程中起到重要作用[1]。我们采用组织芯片技术，应用免疫组化S-P法对50例原发性肺癌组织和正常组织进行检测，以探讨两者在肺癌中的作用和相互关系。

1材料与方法

1.1组织标本我院病理科2001～2007年手术切除且保存完整的肺癌组织石蜡包埋标本50例，男36例，女14例；年龄在32～72岁，中位年龄为58岁。所有病例术前均未行放疗、化疗。按照世界卫生组织及胸膜肿瘤组织学类型修订方案（1997）对全部资料进行统一命名和分类：鳞癌24例，腺癌18例，小细胞癌6例，大细胞癌2例。TNM分期按1997UICC 标准肺癌TNM分期标准[2]，Ⅰ期17例，Ⅱ期25例，Ⅲ期5例，Ⅳ期3例。有淋巴转移者23例，无淋巴转移27例。对照组取自同期正常肺组织及其它疾病（包括12例肺结核（瘤）、6例炎性假瘤、4例肺大泡、3例Wegen’s肉芽肿），所有标本均经10%福尔马林固定，常规石蜡包埋，4μm连续切片。

1.2方法采用组织芯片技术，免疫组织化学染色方法：常规PBS（PH=0.1）代替一抗作为阴性对照，HIF-1α染色步骤：石蜡切片60℃烤箱烤片45min，梯度乙醇脱蜡至水3%H202室温孵育15min，0.1% EDTA150ml，微波抗原修复15min，冷至室温，10%血清封闭15min，加入适当稀释的一抗，4℃过夜，生物素华二抗室温孵育35min，链霉亲和素酶标室温孵育30min，DAB显色10min，突水透明，中性树胶封固。TTF-1染色步骤：石蜡切片染色前用微波加热进行抗原修复，H202封闭内源性过氧化物酶后切片至正常，非免疫性山羊血清孵育，孵育过程在室温下进

采用组织芯片技术分析肺癌中缺氧诱导因子

1α（HIF-1α）和甲状腺转录因子1（TTF-1）

的关系

夏顺生张艳霞王青来

[摘要]目的采用组织芯片技术对肺癌组织和正常组织中缺氧诱导因子1ɑ（HIF-1ɑ）和甲状腺转录因子1（TTF-1）进行检测，探讨两者在肺癌中的作用和相互关系。方法采用组织芯片技术，免疫组织化学染色方法对50例肺癌（鳞癌24例，腺癌18例，小细胞癌6例，大细胞癌2例）和同期正常组织及其他疾病50例作为对照组，进行HIF-1α和TTF-1进行检测。工作液溶度均为1:50，微波修复抗体，采用PBS缓冲液代替一抗做阴性对照。结果（1）HIF-1ɑ基因在肺癌组织中阳性表达率为40.2%（21/ 50）较正常组织（10%）升高，小细胞（100%）＞腺癌、大细胞癌（55%）>鳞癌（12%），同时与TNM临床分期亦有关系。（2）TTF-1基因在腺癌组织中的阳性表达率：肺腺癌为77.8%（14/18），小细胞癌为83.5%（5/6），大细胞癌为50%（1/2），鳞癌的为0%（0/24），但与TNM临床无关。结论HIF-1ɑ在腺癌组织细胞中的阳性表达率高于正常对照组，在3、4期的表达率高于1、2期，对临床肺癌诊断和评估预后有积极意义。TTF-1在肺腺癌和小细胞癌中的表达率较高，而鳞癌中均未见阳性表达，两者差异有显著性，可为临床鉴别提供依据。

[关键词]组织芯片技术；肺癌;缺氧诱导因子1α（HIF-1α）；甲状腺癌转录因子1（TTF-1）

[中图分类号]R734.2

作者单位：330006南昌，江西省人民医院呼吸科

参考文献

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[4]杨向东,张平,袁学刚,等.PPH治疗痔病的远期临床疗效观察.中国肛肠病杂志,2009,27(5):37

（收稿日期2009-12-25）

行15min，TTF-1抗体孵育1h，生物树标记的羊抗鼠二抗孵育30min，抗生物素蛋白-生物素过氧化物酶复合物30min，3.3-二氧基联苯作为色原显色。切片经Mayer书木精复染，脱水，二甲苯透明，以中性树胶封片。免疫组化S-P法鼠抗人HIF-1α和TTF-1、抗体S-P法试剂盒均购自中杉金桥生物技术有限公司，采用免疫组化法实验步骤按说明书进行，工作液浓度均为1:50，微波修复抗原，采用PBS缓冲液代替一抗做阴性对照。

1.3结果判断根据免疫染色结果判断标准，观察5个高倍镜视野（10×40）阳性细胞所占比例：（1）无阳性细胞或阳性细胞＜1%为阴性；（2）阳性细胞1%~ 10%为阳性（+）；（3）11%~50%为中度阳性（++）；（4）＞50%为强阳性（+++）。

1.4统计学处理HIF-1α和TTF-1在各组中表达的阳性率比较应用SPSS1

2.0统计分析软件包进行数据处理，数据变量资料的比较采用单因素方差分析。两两比较采用Q检验，相关分析采用spearman 及pearson等相关分析，显著性检验水准α值规定为0.05。

2结果

2.1HIF-1α和TTF-1在肺癌和正常组织中的表达情况HIF-1α表达于肿瘤细胞的胞浆和/或胞核，呈棕黄色颗粒。肺癌组织中HIF-1α蛋白的阳性表达率为40.2%（21/50）较正常组织10%升高，差异均具有统计学意义。HIF-1α在不同组织学类型中表达的阳性情况为：小细胞癌（6/6）100%＞腺癌、大细胞癌（11/20）55%＞鳞癌12%（3/24）；HIF-1α基因表达的阳性率与临床分期有关，Ⅰ期阳性表达率4

3.5%（7/ 17），Ⅱ期阳性表达率为60%（15/25），Ⅲ期的阳性表达率为80（4/5），Ⅳ期阳性表达率为67%（2/3）。即不同的分期组间的差异均有统计学意义（P＜0.05）。HIF-1α基因表达的阳性率在不同性别、年龄之间无显著性差异（P＞0.05）。

2.2TTF-1基因在肺癌中的表达在50例肺癌组织中，肺腺癌TTF-1基因表达率为77.8%（14/18），小细胞癌表达率为8

3.5%（5/6），大细胞癌表达率为50%（1/2），鳞癌的表达率为0%（0/24）。腺癌和小细胞癌的TTF-1基因表达率较鳞癌高，差异有显著性（P＜0.05）。TTF-1基因表达与患者的年龄、性别、TNM分期等均无关。

3讨论

HIF-1是一种与低氧信号传导有关的DNA结合性蛋白，定位于染色体14q21~24（人），由HIF-1α和TTF-1β亚单位构成的异二聚体，HIF-1α是一个新发现的含826个氨基酸的多肽，对氧的依赖性较强，在调节微环境中的氧平衡中起重要作用，在肺癌细胞快速和无限制的增殖过程中，肿瘤细胞处于低氧状态，普遍存在HIF-1α转录和蛋白水平的表达增高［3，4]，HIF-1α激活后可转录调节下游多种基因，这些基因的蛋白产物涉及血管生成、能量代谢、红细胞增殖和存活、血管重塑等反应过程。本实验结果发现肺癌组织中HIF-1α的阳性表达率高于正常对照组，这与Zhong等[5]的报道一致，同时发现HIF-1α在肺癌3、4期的表达明显高于1、2期的表达，有淋巴结转移中的表达明显高于无淋巴结转移中的表达。对临床肺癌诊断及评估预后有积极意义。TTF-1基因是1989年Civitarale等[6]在甲状腺滤泡上皮细胞中发现的一种转录因子，位于人染色体14q13，是一个含371个氨基酸组成的多肽。在肺组织中TTF-1基因主要分布在终末呼吸道，主要控制着表达蛋白A（SPA)，表面蛋白B（SPB），表面蛋白C （SPC），Clara细胞分泌蛋白基因，到目前为止TTF-1是新发现的唯一控制4个肺特异性基因的转录因子[7]。本实验结果提示TTF-1基因在肺腺癌和小细胞癌中的表达率较高。文献报道TTF-1在肺小细胞癌中的阳性率为81~100%，Byrol-Gloster等[8]报道TTF-1在肺小细胞的阳性率为97%，本研究发现TTF-1在肺腺癌中的阳性表达率为78%，小细胞癌中的阳性表达率为83.3%，而鳞癌中均未见阳性表达，两者间差异有显著性，故可为临床鉴别提供依据。

综合以上HIF-1α和TTF-1在肺癌的诊断与鉴别诊断中有很好的应用价值与前景，但在痰液、肺泡灌洗液和胸水等方面的诊断价值问题尚未见报道，这将是我们下一步研究的任务。

参考文献

[1]Pelosi G,Fraggetta F,Pasini F,et al.Immunoreactivity for thyroicl transcription factor-1in stage1noor small cell carcinomas of the lung.Am J Surg Pathol,2001,25(3):363

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作者单位：334500铅山，江西省铅山县人民医院内一科

表1

COPD 患者呼吸衰竭组和非呼吸衰竭组计量资料分析（x ±s ）

n

年龄（岁）

病史时间

每年发作次数

尿酸

总蛋白

白蛋白

MBI 呼吸衰竭组非呼吸衰竭组

t 值P 值

3862

75.18±3.95070.43±3.5680.7770.547

22.30±2.69115.70±2.202-2.9550.172

5.54±1.1632.75±0.776-13.5450.000

273.75±72.491318.87±41.504

-6.0950.000

56.77±1.53962.95±2.041-13.9360.000

28.15±1.07532.96±1.479-3.29110.000

20.33±0.99418.16±1.362-3.3570.001

慢性阻塞性肺疾病（COPD ）是一种常见、多发、高病死率的慢性呼吸系统疾病，患病率居高不下，已成为一个严重的公共卫生问题。COPD 目前居全球死亡原因的第4位，而且它是死亡原因前5位中惟一的病死率仍在上升的疾病，到2020年可能上升为世界上第三大致死性疾病。COPD 合并呼吸衰竭是

COPD 患者死亡最常见原因。本研究回顾性分析我院2005年1月~2009年6月收治COPD 患者共100例，其中COPD 并发呼吸衰竭38例，探讨COPD

并发呼吸衰竭相关危险及预后因素。

1资料与方法

1.1临床资料2005年1月~2009年6月我院共收治COPD 患者共100例，男85例，女15例，其中合并呼吸衰竭38例，诊断符合2004年美国胸科学

会/欧洲呼吸学会（AST /ERS ）的COPD 诊治指南和呼吸衰竭诊断标准[1]。按是否发生呼吸衰竭分为：呼吸衰竭组（n=38），非呼吸衰竭组（n=62）。呼吸衰竭组有28例治疗好转出院为好转组，10例死亡患者为死亡组。

1.2方法对100例COPD 患者年龄、每年急性发

作次数、病史时间、尿酸、低蛋白血症、低白蛋白血症、体重指数（BMI ）、COPD 分级、院内感染进行回顾性分析，并比较呼吸衰竭组和非呼吸衰竭组的上述指标。对COPD 并发呼吸衰竭40例患者1年内发生呼吸衰竭次数、酸碱平衡紊乱、肝肾功能损害、肺性脑病、心力衰竭、院内感染、真菌感染在好转组和死亡组进行比较。

1.3统计学处理应用SPSS13．0统计软件包，正态

分布的计量资料以（x ±s ）表示，两组均数的比较采用独立样本t 检验，计数资料采用χ2检验；均以P ＜

0.05作为差异显著性的标准。2结果

2.1每年发作次数、尿酸数值、低蛋白血症、低白蛋

白血症、BMI 、COPD 分级、院内感染、酸碱平衡紊乱与呼吸衰竭有关（P <0.05），与年龄、病史时间无关。见表1、2。

2.2真菌感染、肺性脑病、心力衰竭、酸碱平衡紊乱、pH 、PaCO 2与呼吸衰竭死亡率有关。见表3。

慢性阻塞性肺疾病并发呼吸衰竭相关危险因素分析

曹林发

[摘要]目的探讨慢性阻塞性肺疾病（COPD ）并发呼吸衰竭相关危险因素和预后因素。方法对我院2005年1月~2009

年6月收治的100例COPD 患者的临床资料进行回顾性分析。结果100例COPD 住院患者发生呼吸衰竭38例。呼吸衰竭发生和每年发作次数、全身营养状况、COPD 的分级、有无吸入糖皮质激素、酸碱平衡紊乱、高血糖、有无真菌感染等因素有关（P <

0.01，P <0.01，P <0.05，P <0.01，P <0.05，P <0.01）。呼吸衰竭发生和与年龄、病史时间无关(P >0.05)。呼吸衰竭死亡组中，心力衰竭、肺

性脑病、酸碱平衡紊乱率高达100%，血气分析中PaO 2在死亡组和好转组比较无明显差异（P >0.05)。pH 、PaCO 2、血钠、血氯在死亡组和好转组比较有显著差异（P <0.01,P <0.01,P <0.01,P <0.01）。结论COPD 并发呼吸衰竭相关危险因素多。

[关键词]肺疾病；慢性阻塞性；呼吸衰竭；危险因素[中图分类号]R563.8

[6]AgoHsn,Lamps LW,philip AT,et al.Thyroid transcription factor-1is exprseeed in extrapulmonary small cell carcinomas but not in other extrapulmonary neuroendocrine tumars.Mod Pathol,2000,13(3):238[7]Ordonez NG.Value of thyroid transcription factor-1immunostaining in distinguishing small cell lung carcinomas from other small cell

carcinomas.Am J Surg Pathol,2000,24(9):1217

[8]Byrd-Gloster AL,Khoor A,Glass ZF,et al.Differential expression of thyroid transcription factor -1in small cell lung cancinama and Merkel cell tumor.Hum Pathol,2000,31(1):58

（收稿日期2010-01-28）

关于肺癌,你所需要知道的

肺癌 关于肺癌，你所需要知道的 肺 ●肺是您胸腔最大的器官，肺左右各一，是呼吸系统最重要的器官。 ●您通过鼻子或嘴巴吸入空气，空气通过气管、支气管，然后进入肺。 ●当您吸气的时候，您的肺会被空气扩变大。这是身体获得氧气的方法。 ●当您呼气的时候，肺里的空气被排走。这是身体排出二氧化碳的方法。 ●您的右肺分为3部分（3个肺叶），左肺相对小，分为2个肺叶。 ●在胸腔里，有两层薄薄的组织（称为胸膜）。其中一层盖着肺，外面的一层覆盖在 胸腔表面。 下面这图展示了肺以及附近的一些组织结构。 Lymph node（淋巴结），Windpipe（声门），Left main bronchus（左主支气管），Lobe of lung（肺叶），Diaphragm（膈），Two layers of pleura （两层胸膜） 肿瘤细胞 肿瘤来源于细胞，细胞是构成身体、组织、器官的最基本单位。肺也是身体的一个重要器官。 正常情况下，在肺以及其他器官中的细胞会在需要的时候进行分裂，形成新的细胞。同时，随着细胞“变老”或者受到损伤，细胞也会死亡，并且新分裂来的细胞会取代这些死亡的细胞。

有时，这个过程会出错。新的细胞在身体不需要的时候不停产生，而老的或者受损伤的细胞却不死亡。结果这些额外的细胞就会堆积起来，在身体上形成一个新生物，称为肿瘤。 肺的肿瘤可以是良性的（不是癌症）也可以是恶性的（癌症）。 肺良性肿瘤： ●很少对生命构成威胁 ●不会侵犯周围的组织 ●不会扩散转移到身体其它的器官、组织 ●通常不需要切除 肺恶性肿瘤： ●可能对生命造成威胁 ●可能侵犯周期器官和组织（比如胸壁） ●可能扩散转移到身体其它的器官、组织 ●通常也能被切除，但经常会复发 肺部结节 很多人在肺部有小结节。这些小结节可能是肿瘤，也可能是感染，疤痕组织或其他原因导致。大多数结节是良性的。 如果您在肺部发现了结节，通常医生会收集下面的信息以判断结节是否为恶性： ●结节发现的年龄： 目前一半以上的肺癌病人年龄大于70岁，只有12%左右的肺癌病人年龄在55岁以下。 ●是否吸烟： 吸烟是肺癌的最大危险因素。在烟草的烟雾中，有50种以上的化合物可以导致癌症。 吸烟的数量越多，肺癌的风险越大。因此，戒烟从不嫌晚。 1981年，二手烟和肺癌的关系被发现，此后被许多研究所证实。 吸烟还会增加头颈部肿瘤的机会。 ●之前是否得过肿瘤 比如之前得过跟吸烟相关的头颈部肿瘤，或者因为肿瘤接受放疗或者使用烷化剂治疗霍奇金淋巴瘤都会增加肺癌的风险。 ●家族中是否有人得过肺癌 如果家族中有人在相对年轻时得了肺癌或者有多人得了肺癌。 ●与肺癌致癌因子的接触史 如放射性物质铀，氡等；砷，铍，铬和镍等金属。 ●肺部既往感染性疾病史：如肺结核或肺部真菌感染等。 ●是否有其他的肺部疾病：如COPD（慢性阻塞性肺疾病）或肺纤维化等。 肺癌危险因素 肺癌危险因素是指那些能增加人们肺癌患病风险的因素。肺癌危险因素可以是人们的某种行为，环境中的某种物质或者个体的某些特质。前面提到的判断结节是否为恶性的因素都是肺癌的危险因素。 如果一个人有多种危险因素，这并不意味着您一定会患肺癌，只是您的风险大于其他人。同样，也有一些肺癌患者病没有任何已知的危险因素。

缺氧诱导因子1与肿瘤

国外医学呼吸系址分册２００３年第２３卷第３期 ·１３１· 缺氧诱导因子１与肿瘤 华中科技走学同济医学院附属同济医院呼吸病研究所（武汉４３００３０）张惠兰综述张珍祥徐永健审校 摘要缺氧诱导因子（ＨＩＦ，１）是谰竹缺氧反应基因的一叶￣核转录因子ｔ现认为它在肿瘤·尤其是乏氧肿瘤如肺癌）的发病及疾病的发展过程中起着重要的作用。本文拟就这一方面作一综述。 关键词缺氧诱导吲子；肿瘤 缺氧诱导因子（ＨＩＦ１）首先是在１９９２年作为被缺氧诱导，连接在促红细胞生成素（ＥＰＯ）基因缺氧反应元件（ｈｙｐｏｘｉａｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔ，ＨＲＥ）上的一个核因子被发现的。ＨＩＦ１是由ｎ、口两个亚单化形成的二聚体，其中ＨＩＦＩａ受缺氧或低精的调节，它通过与靶基因特定序列ＤＮＡ结合而调控它们的转录。这些基因包括血管内皮生长因子（ＶＥＧＦ）、ＥＰＯ、ＮＯ合酶（ＮＯＳ）等基因。这在肿瘤，尤其是乏氧肿瘤（如肺癌）的发病及疾病的发展中起着重要的作用。因为它们能使肿循更具有侵袭性，容易发生远处转移。 １ＨＩＦ－ｌ的结构特征 ＨＩＦ一１是乏氧诱导转录因子的原始型，存在于大部分人体绀织内。它是由ＨＩＦ一１ｑ和ＨＩＦ－１０（ａｌｙｌｈｙｄｒｏｃａｒｂｏｎｒｅｃｅｐｔｏｒｎｕｃｌｅａｒｔｒａｎｓｌｏｃａｌｏｒ，ＡＲＮＴ）各两个业单位组成的杂二聚体蛋白（ｈｅｔｅｒｏｄｉｍｅｒｐｒｏｔｅｉｎ）。基因定位于染色体１４ｑ２１一ｑ２４，属于Ｉ）ＨＬＨ（ｂａｓｉｃ—ｈｅｌｉｘｌｏｏｐ—ｈｅｌｉｘ）转录幽于家族”。该家族的主要结构特征是在Ｎ端有一个ｂＨＩ，Ｈ区．负责和ＤＮＡ结合，紧随其后的是‘个保守的ＰＡＳ（Ｐｅｒ、ＡＮＲＴ、Ｓｉｒｅ）区，其职责主要为与另一个亚单位形成二聚体，而【：末端的变化变大，与其转录活性密切相关“ｌ。ＰＡＳ区首先在果蝇属的转录因子Ｐｅｒ和Ｓｉｍ中发现，其特征为内部有Ａ和Ｂ两个重复片段，大小约为５０～６ｃ）个氨基酸。 ＨＩＦ一１Ⅱ是一个新发现的含Ｂ２６个氨摹酸的多肽，而ＨｌＦ—ＩＢ则与ＡＲＮＴ基因编码的含７７４和７８９个氨基酸的产物一致。最近的研究证实，在ＨＩＦ１ｄ位于４０１—６０３区域，有一个氧依赖降解区（ｏｘｙｇｅｎｄｅｐｅｎ（１【Ｉｎｔｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｏｍａｉｎ，（ＪＩ）ｒ））…。当环境氧的浓度超过５％时，通过激活ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ—ｐｒｏｔｅａｓｏｍｅ途径，作州于ＨＩ卜、－１ｄ的ＯＤＤ区．使其迅速降解，半衰期＜５分钟。如果截去ＯＤＤ区，可以使ＦＩＩＦ一１ａ在有氧状态Ｆ保持稳定，并且仍具备与ＡＲＮ３、形成二聚体及与ＤＮＡ结合的能力，此时即使环境不缺氧，它也具有完整的转录活性。亚单 按＋您Ａ 位ＨＩＦ一１Ｄ对氧的依赖性较弱．但在ＨＩＦ１中也必不可少，因为只有在两个亚单位聚台，并且发生适形性变化，再与其要调节下游因子或酶（如ＶＥＧＦ、Ｐ５３和ＥＰ（））的ＨＲＥ结合后，才能发挥调节作用。ＨＲＥ是受Ｈ１Ｆ１调节的因子或酶所共有的且必须具有的一段基困序列，即５０ＴＡＣ（；ＴＧＣＴ一３‘。“。 ２ＨＩＦ－Ｉ的调节 对于Ｈ１Ｆ一１的凋节，最初的研究认为在缺氧状态Ｆ，ＨＩＦ一１ａ和ＡＲＮＴ在ｍＲＮＡ和篮白水平上均被上润。但随后大量的实验证实，在明显缺氧状态下，虽然ＨＩＦ１ａ和ＡＲＮＴ在蛋白水平增加以及与ＤＮＡ结合活性增强，但并未观察到明显的ＨＩＦ一１。和ＡＲＮＴ在ｍＲＡＮ水平的升高。”。实际上，调节细胞内ＨＩＦ－ｌ的机制非常复杂，它与氧依赖的信号传递机制密切相关，Ｈ１Ｆ一１是其中最重要和最后的一个环节。ＨＩＦ一１的两个亚单位中，ＡＲＮＴ与细胞的多种功能有关而不仅限十氧代谢，ＨＩＦ１ａｊｌ！ｌ｜仅与氧代谢有关。目前认为蒯节Ｈ１Ｆ１的可能机制有：①转录水平的ｒ调和蛋白稳定；②蛋白的磷酸化；③氧依赖的ＨＩＦ—ｌａ降解；④配体的结合能力和在细胞内的定位。 Ｈ１Ｆ一１ｎ的转录足由其羧基端的两个转录活性区（ｔｒａｎｓａｃｔｉｖａｔｌｏｎｄｏｍａｉｎ，ＴＡＤ）和它们之间的一个转录抑制区所凋控，这两个转录活性区分别位于５３１—５７６和７８６—８２６。缺氧时ＨＩＦ一１介导的转录活性增加，不仅Ｈ１Ｆ一１ａ的蛋白水平升高，而且Ｈ１Ｆ１“转录激活区域的活陛也增加…。研究表明，ＣＢＰ（ＣＡＭＰｒｅｓｐｏｎｓｅｅｌｅｍｅｎｔｂｉｎｄｉｎｇｐｒｏｔｉｎｅ）和Ｐ３００是ＨＩＦｌ的辅激活蛋白（ｃｏａｃｔ［ｖａｔｏｒ），通过募集Ｐ３００／ＣＢＰ町加速ＨＩＦ一１ａ的转录。上Ｅ常氧分压时．内生性Ｐ３５ｓｒｊ与Ｐ３００／｛２ＢＰ结合从而导致ＨＩＦ一１ａ不能转录“。缺氧可以上调Ｈ１Ｆｌｎ的转录与表达，但在某些细胞如平滑肌内皮细胞，ＨＩＦ１ｎ的产生可不依赖于缺氧条件．常氧状态下，血管紧张素Ⅱ，凝血酶，和一些激素亦可刺激产生”ｌ。 除乏氧外，彩响ＨＩＦ－１表达的因子还有很多， 　万方数据

肺癌危险因素流行病学论文

姓名：申请学位级别：专业：指导教师：学号：

肺癌危险因素的流行病学研究 摘要 ［目的］ 探寻贵州省肺癌发病的主要危险因素；为肺癌病因研究提供线索：为制定有针对性的预防控制策略和措施提供科学依据。 ［方法］ 采用分子流行病学研究方法与病例一对照研究设计。研究对象为贵州居民，居住在贵州地区１０年以上，共８３１例。肺癌病例来自毕节市人民医院、七星关区医院。病例为经支气管镜、病理诊断确诊的肺癌新病例，配合调查，能清楚回答问题者，共４００例。每一位病人面访调查完成一份问卷，收集一份５ｍｌ的血样。以前往医院探访病人的健康人群为对照，排除肺癌病例的直系家属，面访调查与病例同性别，同地区，年龄与病例相差不超过５岁的对照共４３１例。［结果］ １．贵州省人群肺癌的危险因素：吸烟及被动吸烟、居住地周围有污染企业、厨房卧室未分开、使用煤为燃料、烧饭时屋内烟雾多、房屋装修入住后有刺激性气味、食用动物油、常吃咸菜、饮酒（包括饮用白酒、米酒）、肺结核病史、使用农药史、性格忧郁、ＢＭＩ＜１８．５。２．肺癌的保护因素：常吃新鲜水果、鸡蛋、常喝奶及奶制品、饮淡茶、锻炼（包括①体力活动或体育锻炼；②以散步作为锻炼或常以步代车）、ＢＭＩ≥２５。３．被动吸烟（包括家庭及公共场所被动吸烟）、食用动物油、常吃咸菜、使用农药史是男、女性肺癌共同的危险因素。男性肺癌的危险因素还包括：吸烟、饮酒、肺结核病史、使用煤为燃料、房屋装修入住后有刺激性气味、居住地周围有污染企业、ＢＭＩ＜１８．５。女性肺癌的危险因素还包括：烧饭时房屋内烟雾和被动吸烟。４．奶及奶制品、常吃蛋类和经常锻炼是男、女性肺癌共同的保护因素。男性肺癌的保护因素还包括：常吃新鲜水果、ＢＭＩ＞１２５。女性肺癌的保护因素还包括：常吃新鲜鱼虾、饮茶。５．工作场所被动吸烟是肺腺癌与鳞癌共同的危险因素。肺鳞癌的危险因素包括：吸烟＞１３０包年、肺结核病史、常吃动物油。肺腺癌的危险因素还包括：家庭被动吸烟、一级亲属肿瘤史。常喝奶及奶制品是肺鳞癌的保护因素；饮茶、散步或以步代车是肺腺癌的保护因素。 ［结论］ １．空气污染、吸烟及被动吸烟、不良饮食生活习惯是肺癌的危险因素。 ２．不同性别和不同病理类型的肺癌有相同及不同的危险／保护因素。 ３．必须进一步开展福建省肺癌的预防和控制，加强人群戒烟的宣传，通过行政立法禁止公共场所吸烟，限制饮酒，改善室内外空气质量，多吃新鲜蔬菜水果、蛋类、奶及奶制品，常饮茶及适量锻炼对肺癌也具有预防作用。 ［关键词］ 肺癌流行病学危险因素

缺氧诱导因子-1信号转导通路的研究进展

·８４·困讣压学呼吸系统分册２００３年第２＝｛卷第２期缺氧诱导因子一１信号转导通路的研究进展 南华大学附属第三医院呼吸病研究室（衡阳４２１９００）李炽观综述载爱国审校 摘要缺氧诱导因子１（ＨＩＦ１）是机体细胞在低氧环境中产牛的一种结合ＤＮＡ蛋山质因子．枉低氧信号转导中起刮一个咀曼的中介作Ⅲ．通过转录水平参与对低氧反应基因的调控，从Ｉｆｉｊ使机体刘低氧刺激作出复朵的病 理生理反Ｊ矗。但其洋细的信号转导通路机制还未完全清楚关键词缺氧诱导因子１；信号转导通路；低氧 低氰环境中，机体及细胞对缺氧的反应极其复杂。细胞适应低氧环境足通过对一些特殊基因的凋 甘来文现的，象血管内发细胞生长因子（ＶＥＧＦ）、红 细胞生成素（ＥＰ（））和ＨＩＦ一１。其巾，Ｉ¨Ｆ１足一个 蕈要的中介物质。通过它进而对一系列的低氧反应 基凶（ｂｙｐｏｘ［ａｒｅｓｐｏｎｓｉｖｅｇｅｎｅｓ．ＨＲＧ）进行转录调节．从而产牛·系列的生理适应，如红细胞生成增多．使携氧能力增强；血管再生和重建；糖酵解能力 增强．使尤氧条什下ＡＴＰ乍成增多，以满足组织细 胞的能星代谢。但低氧环境下，细胞是通过何种信 号转导通路产生Ｈ１Ｆ一１还未完全清楚。本文就其 可能的信号转导通路作一综述。 １缺氧诱导园子－ｌ ＨＩＦ一１是在缺氧诱导的细胞核抽取物中发现的 一种Ｉ）ＮＡ结台挫蜇自质分了，被认为足信号转导 通路中晌一个关键成分。结构分析表明ＨＩＦ１丰 要以异源二聚体形式存在。由分子质量为１２０ｋｕ的 ｄ亚基（１１１Ｆ１ｎ）和由９１／９３／９４ｋｉｉ＿种１３亚基（Ｈ１Ｆ—１０）绀成。在活性的ＨＩＦ一１中。ＨＩＦ１以双亚 基形式和ＩＩｌＦｌ结合位点ＤＮＡ相互作用，进行转 求调控。ＨＩＦ一１“为ＨＩＦｌ所特有，仅在缺氧细胞 孩中存存。常氧环境中，ＨＩＦ—ｌｅｔ的含量甚微，很难 检测到．『『『『存低氧环境中．ＨＩＦ一１ａ却大量集聚并转 移至细胞核中，此过程称作核转位。其可能机制是 常氧ｒＪ“生的ＨＩＦ一１Ｑ被ｖｏｒｌ—ｈｉｐｐｅｌ—ｌｉｎｄａｕ蛋白结 台而被修饰，从而成为Ｕｂｉｑｕｉｔｉｎ蛋白酶降解的靶 ＬＩ标。这种酶解呈氧依赖陛，因此缺氧条件下降解 受阻…。Ｈ１Ｆ一１ｎ既是ＨＩＦ－ｌ的调节亚基，又是活 性亚基，低氧对ＨＩ卜＿１活性的调节主要通过该亚基。ＨＩＦ一１日义称芳香烃受体核转运蛋白（ＡＲＮＴ）”．为哺乳动物芳香烃受体复合物的亚基， 除与ＨＩＦ—ｌ“形成二聚体外，还可与其他ｂａｓｉｃ ｈｅｌｉｘｌｏ（，Ｐｈｅｌｉｘ／ＰＡＳ（ｂＨＩ。Ｈ／ＰＡＳ）蛋白形成二聚体．如芳香烃受体（ＡＨＲｌ。Ｈ１Ｆ１０在正常细胞和 缺氧细胞的细胞核和细胞质中均有表达。据研究 渺｛、 ｙｏｎｈｉｐｐｃｌ—ｌｉｒｌｄａｕ蛋白对Ｉ｛１Ｆ１Ｂ无结合修饰作用“。。ＨＩＦｌ“和ＨＩＦ一１０都属于ｂＨＩ。Ｈ／ＰＡＳ蛋白超家族。结构分析证明，ＨＩ。｝ｉ和ＰＡＳ结构域是形 成ＨＩＦ】异源■聚体所必需的部位．ＨＩＦｌＤＮＡ结合就是由此Ⅸ域介导…。ＨＩＦ—ｌ的干１：用尚不很清楚，可能与ＩｔｌＦｌ的稳定性及二聚化引起的活性构 象改变彳丁关。 ２低氧信号转导通路的调节机制 ２．１转录后或翻译后机制低氧信号对Ｈ１Ｆｌ“的凋节足发生在转录后或翮详后水平。Ｗｅｎｇｅｒ 等“１将人类ｔｔｅｐ６Ｂ细胞暴露于０．５％氧巾发现 ＶＥＧＦｍＲＮＡ水平和ＨＩＦｌＤＮＡ结合活性显若地提高ｒ，但ＨｌＦｌａｍＲＮＡ水平却没有多大变化．说明ＨＩＦＩＤＮＡ的结合不是ＨｌＦ１ｃｃｍＲＮＡ活动的结果。他们再将Ｈｅｌａｓ细胞在低氧和常氧中培养也发现ＨＩＦｌａｍＲＮＡ水平没有变化．充分说明ＨＩＦ一１“没有被转录凋节。这些结果同Ｋｉｍｕｒａ等”。的研究结果相符．ＨＩＦｌａ蛋白在低氧环境中显著升高，这个反应依赖干Ｈ１Ｆ一１“的稳定性而不足ＨＩＦ１ａｍＲＮＡ水平的升高。故认为ＨＩＦ１ｏｔ蛋白集聚是转录后或翻译后机制的结果”］。 ２．２信号转导通路 ２．２．Ｊ低氧感受机制埘哺乳动物机体来说，低氧的感受主要是通过颈动脉体的外周化学感受器和中枢的化学感受器来感受氧分压的下降，通过神经体液反射来增加向流和通气。『ｆ｜ｉ组织细胞的低氧感受就复杂的多．目前有４种研究结果”】。①血红素矗接感受低氧。血红索在氧合的情况下无活忡，而在低氧环境中处于还原状态下具有活性产生低氧信号，如Ｆｉｘ！．，一种血红素蛋白激酶，在还原状态下具有活性，它能磷酸化一种转录因子Ｆ１ｘｊ而使它活化，增强转录功能。②铁／硫簇（Ｆｅ／ＳＣｌｕｓｔｅｒ）感受低氧。在有氧的情况下，通过Ｆｅ／７ｓ的形成而使铁橱节蛋白１降解。而在低氧下，Ｆｅ／ｓ形成受阻而产生低氧信号。③ＮＡＤ（Ｐ）Ｈ氧化酶产生低氧信号。在 　万方数据

肺癌患者的护理常规(课件)

肺癌患者的护理常规 一、病因 1。吸烟吸烟是肺癌的重要危险因素。烟中含有各种致癌物质，其中苯并芘为致癌的主要物质，国内调查显示 80%－90％的男性肺癌与吸烟有关,女性约19。３%— 40％与吸烟有关. 2．职业已被确认的职业致癌因子有石棉，二氯甲醚，煤烟，焦油，烟草的加热产物等。 3。空气污染如室内被动吸烟,烧煤取暖产生的物质，城市中汽车的废气，工业废气,城市发病率大于农村. 4．电离辐射肺是对放射线敏感的器官之一,大量电离辐射可引起肺癌。 5。饮食与营养食物中维生素A含量低或血清维生素Ａ低，得肺癌的危险性高。 6.其他肺部慢性炎症、结核瘢痕、遗传因素等对肺癌的 发生可能也有一定的作用。 二、病理分类 （一）按解剖学分类 1.中央型肺癌(指发生在段支气管至主支气管的癌) ２．周围型肺癌(指发生在段支气管以下的癌）。 （二)按组织病理学分类:分为小细胞癌和非小细胞癌两大类. 1。非小细胞癌包括:1).鳞状上皮细胞癌(鳞癌）特点:最常见的肺癌. 与吸烟的关系最密切. 鳞癌细胞生长缓慢,转移较晚,手术切除机会相对较多。对化疗、放疗不如小细胞未分化癌敏感.2）大细胞未分化癌（大细胞癌）特点:恶性度较高，但转移较小细胞癌晚，手术切除机会相对较大.3）.腺癌：女性多见。特点:出现症状相对较晚。恶性度介于鳞癌与小细胞癌之间,对化疗、放疗敏感性较差。......感谢聆听 2.小细胞癌（小细胞未分化癌)特点：肺癌中恶性度最高的一种。小细胞癌对化疗、放疗较其他类型敏感。 三、临床表现 一．症状 １。呼吸系统症状

（1)咳嗽：最常见的早期症状，常以阵发性刺激性呛咳为首发症状. （2）咯血：多为持续性痰中带血，当癌肿侵犯大血管可引起大咯血。 (３）胸痛：病变累及胸膜或胸壁时,患者出现持续、固定、剧烈的胸痛。 （4）呼吸困难:因肿瘤压迫大气道引起呼吸困难。 (5)声音嘶哑：因肿瘤直接压迫或转移致纵膈淋巴结压迫喉返神经。 （6)上腔静脉阻塞综合征肿瘤压迫上腔静脉，使上腔静脉回流受阻，产生头面部,颈部,上肢水肿以及胸 前部淤血和静脉曲张，可引起头痛,头晕. 2。全身症状 (１）发热：多由继发感染引起,肿瘤坏死也可引起癌性发热，抗生素治疗效果差。 （2）食欲减退：体重下降,消瘦、明显乏力。 ３.癌肿压迫与转移 （1）中枢神经系统的转移:表现为颅内高压的征状,如头痛,呕吐,眩晕，复视，脑神经麻痹,一侧肢体无力甚至偏瘫. （2）骨转移：转移至肋骨,脊椎，骨盆时可有局部疼痛 和压痛。 （3）肝转移：表现为厌食，肝区疼痛,肝大，疼痛和腹 水. (４）淋巴转移：锁骨上淋巴结是肺癌转移的常见部位，固定而坚硬,逐渐增大，增多,可以融合，多无痛感， 淋巴结的大小不一定反应病程的早晚。 四、有关检查 （一）X线检查：是发现肺癌的重要方法之一，在肺癌的普查和诊断中占重要位置。 （二）痰液脱落细胞检查:是简单有效的早期诊断肺癌的方法之一。该检查设备简单,病人安全无痛苦。 (三）纤维支气管镜检查:可直接观察并配合刷检、活检等手段诊断肺癌。(最有效) 五、治疗要点

低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展

低氧诱导因子-1调控肿瘤代谢的研究进展摘要：低氧诱导因子-1（hypoxia-inducible factor 1，HIF-1）是一种对氧敏感的核转录因子，其表达与肿瘤的生长密切相关，尤其在调控肿瘤细胞能量代谢重编程中发挥着重要的作用，它通过激活编码葡萄糖转运体，糖酵解酶类以及丙酮酸脱氢酶激酶等基因，在低氧条件下实现由氧化磷酸化代谢方式向糖酵解方式的转变，维持了肿瘤细胞内氧化还原的稳态和能量供给。因此，靶向HIF-1及其编码的与代谢相关的酶系将成为肿瘤治疗的新策略。 关键词：低氧诱导因子；代谢重编程；糖酵解；靶向治疗 恶性肿瘤为了满足快速生长的需求，会发生代谢的重编程。在常氧条件下，正常组织细胞摄取葡萄糖进入糖酵解途径生成丙酮酸，经过三羧酸循环由线粒体氧化磷酸化产生三磷酸腺苷（ATP）。在缺氧条件下，丙酮酸在乳酸脱氢酶的作用下生成乳酸产生ATP。而肿瘤细胞无论氧气是否充足都以生成乳酸的糖酵解代谢方式产生能量，这种特殊的代谢方式称为有氧糖酵解[1]。随着肿瘤研究的不断深入，肿瘤细胞调控代谢重编程的重要信号通路及转录因子已初步阐明。本文将重点对低氧诱导因子-1（HIF-1）调控肿瘤细胞代谢重编程的分子机制及靶向HIF-1治疗策略的研究进行综述。 1 HIF-1的调节机制 转录因子HIF-1是由HIF-1α和HIF-1β两个亚基组成的异源二聚体蛋白[2]。在常氧条件下，HIF-1α蛋白的第402位和第564位脯氨酸残基在羟基化酶的作用下发生羟基化，然后被泛素化降解，这个过程需要氧气、α-酮戊二酸和二价铁离子作为底物参与其中[3]。在低氧条件下，羟基化酶的活性被抑制，HIF-1α蛋白迅速积累，并与HIF-1β形成二聚体结合于靶基因的低氧反应元件上，并招募共激活分子P300/CBP，激活靶基因的转录[4]。研究发现HIF-1能调控1000多个靶基因，其中大多数基因都是促进肿瘤细胞存活，包括代谢重编程，血管新生和迁移等相关的基因[5]。 2 HIF-1在恶性肿瘤中的表达 肿瘤细胞的快速生长，造成缺血缺氧的肿瘤微环境，在这种应激压力下，肿瘤细胞通过激活HIF-1α改变能量代谢模式。许多研究已证实，在肝癌、乳腺癌、

各种癌症的危险因素

各种癌症的发病机理及危害 每种癌症都有一定的危险因素，具有这种危险因素的人为该病的高危人群，即患这种癌症的危险性很大，要特别注意癌症的早期发现。 无论任何癌症，高危人群都包括以下3种情况，请特别注意一下： 长期吸烟 长期喝酒 有本种癌症家族史 所以，只要所有人都禁烟禁酒，癌症发病率会大大降低，请大家一定做到！ 请大家一定仔细阅读本资料。若本人身边存在诸多危险因素应最大限度消除，防患于未然。 肺癌危险因素： 1大气污染。城市工业废气是引起肺癌的重要原因之一。居住在城市工业区特别是化工区的居民。 2长期大量吸烟和大量饮酒。 3各种粉尘、化学物质的职业接触。如从事石棉、沥青、铬、煤、砷、镍、煤焦油以及镭等放射性元素接触的职业。 4慢性阻塞性支气管炎。 5有肺癌家族史者。 食管癌危险因素 1饮食因素： ①喜吃热食，进食太快，食物粗糙 ②吃过霉变食物，如花生玉米等。吃酸菜也容易罹患食管癌。 ③长期吃盐过多 ④长期摄入水果、蔬菜较少 2长期大量吸烟、饮酒 3有食管癌家族史 胃癌危险因素 1长期食用食盐腌制食物、熏制食物 2水果中新鲜水果、蔬菜少 3长期吸烟和大量饮酒 4有慢性萎缩性胃炎、胃溃疡、胃息肉、胃切除等胃病病史。 5有胃癌家族史 大肠癌危险因素 1高脂肪、低纤维饮食；饮食以肉、蛋、高脂肪为主；米面过于精细；蔬菜水果纤维素类食物吃的很少。 2习惯性便秘 3大肠腺瘤和大肠息肉 4溃疡性结肠炎、肠血吸虫病、慢性特异性溃疡性肠炎等，也容易发生癌变。 5长期大量抽烟喝酒 6有大肠癌家族史

肝癌危险因素 1五年以上乙肝、丙肝患者或病毒携带者；40岁以上男性有肝炎病史；临床已经确诊肝硬化。2吃黄曲霉毒素污染的食物。吃受黄曲霉毒素污染的大米、花生、小麦、大豆等粮食与受到黄曲霉毒素污染的花生、玉米油。 3肝血吸虫病史 4长期过量酗酒，长期抽烟 5肝癌家族史。 乳腺癌危险因素 1长期吃高脂肪、高热量食物； 2肥胖 3生育哺乳史：少生育、高龄生育和没有生育者；12岁以前月经初期的妇女以及55岁尚未绝经的妇女。产后人工喂养或哺乳时间超过2年者 4乳腺癌家族史 5相关药物治疗：常年使用甲状腺素治疗、长期口服避孕药、长期口服雌激素 6长期大量饮酒、长期抽烟 7乳腺相关疾病：囊性乳腺病、功能性子宫出血的妇女一侧曾罹患乳腺癌的妇女 8电磁辐射：各种电器产生的电磁辐射以及CT、拍片检查的放射线损伤。 子宫颈癌危险因素 1性生活因素：早婚、早育、多育、多次结婚或多个性伴侣等性生活混乱。 2感染：性卫生差或男性包皮垢的刺激，或性交频繁均可造成宫颈感染。 3雌激素服用过多与代谢异常；雌激素能引起宫颈上皮增生，诱发癌变。 4癌前病变：慢性宫颈炎及宫颈糜烂长期不愈可引起宫颈鳞状上皮不典型增生，其中有一部分可演变为癌症。 5长期吸烟、长期喝酒的 6有子宫颈癌家族史的。 卵巢癌危险因素 1婚育史：不孕妇女是高危人群 2社会地位：多发于社会高阶层与职业女性 3家族史：明显家族史 4长期吸烟、长期喝酒 5曾接受X线照射：妇女接受盆腔X线治疗者发生卵巢癌概率增加。 6营养与饮食习惯：饮食中摄取多量饱和脂肪酸的妇女患病风险加大，摄取大量纤维素与维生素A者发病率较低。 胰腺癌危险因素 1高脂肪饮食：高脂肪饮食与胰腺癌关系最为密切。脂肪摄入量越大，患病率越高。 2饮用咖啡：饮用咖啡与胰腺癌发病关系密切。 3长期吸烟 4长期饮酒 5有胰腺癌家族史 膀胱癌危险因素 1职业因素：长期从事染料、橡胶、煤气、塑料、冶金、印刷、污水处理等工作。 2长期吸烟、长期饮酒 3长期使用麻醉药品：比如非那西丁等 4长期嗜饮浓茶、浓咖啡的人

-Y缺氧诱导因子与肿瘤的关系

浙江医学２００７年第２９卷第９期 ［７］ＧｒｉｓｈｏｋＡ，ＰａｓｑｕｉｎｅｌｌｉＡＥ，ＣｏｎｔｅＤ，ｅｔａｌ．Ｇｅｎｅｓａｎｄｍｅｃｈａｎｉｓｍｓ ｒｅｌａｔｅｄｔｏＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｒｅｇｕｌａｔｅｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆｔｈｅｓｍａｌｌｔｅｍｐｏｒａｌＲＮＡｓｔｈａｔｃｏｎｔｒｏｌＣ．ｅｌｅｇａｎｓｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌｔｉｍｉｎｇ［Ｊ］．Ｃｅｌｌ，２００１，１０６：２３． ［８］ＮｉｅｔｈＣ，ＰｒｉｅｂｓｃｈＡ，ＳｔｅｇｅＡ，ｅｔａｌ．Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｃｌａｓｓｉｃａｌｍｕｌ－ ｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ（ＭＤＲ）ｐｈｅｎｏｔｙｐｅｂｙＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅ（ＲＮＡｉ）［Ｊ］．ＦＥＢＳＬｅｔｔ，２００３，５４５（２－３）：１４４－１５０．［９］ ＪｉｎａｗａｔｈＷ，ＦｕｒｕｋａｗａＹ，ＮａｋａｍｕｒａＹ．ＩｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎｏｆＮＯＬ８，ａｎｕｃｌｅｏｌａｒｐｒｏｔｅｉｎｃｏｎｔａｉｎｉｎｇａｎＲＮＡｒｅｃｏｇｎｉｔｉｏｎｍｏｔｉｆ（ＲＲＭ），ｗｈｉｃｈｗａｓｏｖｅｒｅｘｐｒｅｓｓｅｄｉｎｄｉｆｆｕｓｅ－ｔｙｐｅｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＳｃｉ，２００４，９５（５）：４３０－４３５． ［１０］ＤｕＹＬ，ＹｉｎＦ，ＹａｎｇＧＴ，ｅｔａｌ．Ｃｏｎｓｔｒｕｃｔｉｏｎｏｆｅｕｋａｒｙｏｔｉｃｅｘｐｒｅｓ－ ｓｉｏｎｖｅｃｔｏｒｏｆｓｉＲＮＡｓｐｅｃｉｆｉｃｆｏｒＭＡＤ２ａｎｄｉｔｓｅｆｆｅｃｔｏｎｔｈｅｇｒｏｗｔｈｏｆｇａｓｔｒｉｃｃｅｌｌｌｉｎｅＳＧＣ７９０１［Ｊ］．ＣｈｉｎｅｓｅＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌｕｌａｒａｎｄＭｏｌｅｃｕｌａｒＩｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，２００６，２２（３）：２９０－２９２． ［１１］ＤｕＹＬ，ＹｉｎＦ，ＬｉｕＣ，ｅｔａｌ．ＤｅｐｒｅｓｓｉｏｎｏｆＭＡＤ２ｉｎｈｉｂｉｔｓａｐｏｐｔｏｓｉｓ ｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇＢｃｌ－２ａｎｄｉｎｔｅｒｆｅｒｉｎｇｍｉｔｏ－ｃｈｏｎｄｒｉｏｎｐａｔｈｗａｙ［Ｊ］．ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎ，２００６，３４５（３）：１０９２－１０９８． ［１２］ＮａＬ，ＦｅｎｇＢ，ＹａｎｇｌｉｎＰ，ｅｔａｌ．ＲｅｖｅｒｓａｌｏｆｔｈｅＭａｌｉｇｎａｎｔＰｈｅｎｏｔｙｐｅ ｏｆＧａｓｔｒｉｃＣａｎｃｅｒＣｅｌｌｓｂｙＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＲｈｏＡＥｘｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄＡｃ－ｔｉｖｉｔｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎｉｃａｌＣａｎｃｅｒＲｅｓｅａｒｃｈ，２００４，１０：６２３９－６２４７．［１３］ＭｅｎｇＦ，ＤｉｎｇＪ，ＬｉｕＮ，ｅｔａｌ．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒａｎｇｉｏｇｅｎｅ－ ｓｉｓｂｙｖｅｃｔｏｒ－ｂａｓｅｄＲＮＡｉｎｔｅｒｆｅｒｅｎｃｅｆｏｒＲａｆ－１［Ｊ］．ＣａｎｃｅｒＢｉｏｌＴｈｅｒ，２００５，４（１）：１１３－１１７． ［１４］ ＨｏｎｇＬ，ＮｉｎｇＸ，ＳｈｉＹ，ｅｔａｌ．Ｒｅｖｅｒｓａｌｏｆｍｕｌｔｉｄｒｕｇｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｏｆｇａｓｔｒｉｃｃａｎｃｅｒｃｅｌｌｓｂｙｄｏｗｎ－ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎｏｆＺＮＲＤ１ｗｉｔｈＺＮＲＤ１ｓｉＲＮＡ［Ｊ］．ＢｒＪＢｉｏｍｅｄＳｃｉ，２００４，６１（４）：２０６－２１０． ［１５］ＰａｒｄｒｉｄｇｅＷＭ．Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓ，ｎｏｎ－ｖｉｒａｌＲＮＡｉｇｅｎｅｔｈｅｒａｐｙｏｆｂｒａｉｎ ｃａｎｃｅｒ［Ｊ］．ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＢｉｏｌＴｈｅｒ，２００４，４（７）：１１０３－１１１３． （收稿日期：２００６－０９－２２） 缺氧诱导因子与肿瘤的关系 胡甜甜 陈卫星 作者单位：３１０００３杭州，浙江大学医学院附属第一医院消化 内科 缺氧诱导因子（ｈｙｐｏｘｉａ－ｉｎｄｕｃｉｂｌｅｆａｃｔｏｒ１，ＨＩＦ－１）是细胞及组织缺氧情况下产生的一种氧依赖的转录激活因子，广泛存在于哺乳动物体内，能诱导多种缺氧反应性表达，使细胞及组织产生一系列反应以适应缺氧环境。研究发现，ＨＩＦ－１与肿瘤的发展、转移及肿瘤细胞的增殖与凋亡有密切联系。目前，通过抑制ＨＩＦ－１的表达及活性治疗各种肿瘤已成为研究的热点，现笔者就ＨＩＦ－１与肿瘤的关系做一综述。 １ＨＩＦ－１的表达调控 ＨＩＦ－１由ＨＩＦ－１α和ＨＩＦ－１β两个亚基构成，β亚基不受Ｏ２调节和影响，在正常细胞和缺氧细胞的细胞核和细胞质中均有表达。而α亚基受Ｏ２调节，常氧情况下，ＨＩＦ－１α半衰期为５ｍｉｎ。在缺氧及其他因素的影响下，ＨＩＦ－１α在细胞核中过表达，与进入细胞核的ＨＩＦ－１β结合，形成ＨＩＦ－１异二聚 体。 目前研究发现，ＨＩＦ－１α的稳定性主要通过翻译后修饰实现，主要有羟化、乙酰化、磷酸化及一些信号传导途径的作用［１］。 １．１羟化作用在常氧情况下，ＨＩＦ－１α的氧依赖 的降解结构区域（ｏｘｙｇｅｎ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎｄｏ－ ｍａｉｎ，ＯＤＤＤ）的第４０２及５６４位脯氨酸残基被脯氨 酸羟化酶（ｐｒｏｌｙｌｈｙｄｒｏｘｙｌａｓｅ，ＰＨＤ）羟化，羟化后的ＨＩＦ－１α与ｖｏｎＨｉｐｐｅｌ－Ｌｉｎｄａｕ肿瘤抑制蛋白（ｐＶＨＬ）结合，ｐＶＨＬ募集ｅｌｏｎｇｉｎＣ，ｅｌｏｎｇｉｎＢ，ｃｕｌｌｉｎ－２，和Ｒｂｘ１形成ＶＣＢ－Ｃｕｌ２Ｅ３复合体，该复合体能够特异地催化ＨＩＦ－１α经泛素－蛋白酶复合体途径水解。缺氧情况下可使ＰＨＤ失活从而增加 ＨＩＦ－１的表达。 另外，ＨＩＦ－１α羧基端的转录激活区（Ｃ－ＴＡＤ）上的８０３位天冬氨酸能被ＨＩＦ－１抑制因子（ＦＩＨ－１）羟化，从而阻止ＨＩＦ－１α与辅激活因子ＣＢＰ／Ｐ３００的相互作用。缺氧状态下，８０３位的天冬氨酸不被羟化，ＨＩＦ－１的Ｃ－ＴＡＤ与ＣＢＰ／Ｐ３００相互 作用，激活靶基因的转录［２］。 １．２ 乙酰转移酶ＡＲＤ１（ａｒｒｅｓｔ－ｄｅｆｅｃｔｉｖｅ－１）的乙酰化 作用 ＨＩＦ－１α的ＯＤＤＤ的第５３２位的赖氨酸可 被乙酰转移酶ＡＲＤ１乙酰化，乙酰化后可增强ＨＩＦ－１α与ｐＶＨＬ的结合能力，由此引起ＨＩＦ－１α 经蛋白酶复合体途径降解，乙酰转移酶活性不受氧的调节，但是在缺氧条件下，ＡＲＤ１的ｍＲＮＡ和蛋白水平可减少，由此引起缺氧情况下的ＨＩＦ－１的乙酰化减少，使ＨＩＦ－１表达增加。 １００９??

解偶联蛋白-2及缺氧诱导因子-1在肿瘤细胞中表达的意义

现代医药卫生2012年7月30日第28卷第14期J Mod Med Health ，July 30，2012，Vol.28，No.14解偶联蛋白-2及缺氧诱导因子-1在肿瘤细胞中表达的意义 戴纪刚1，汤兴平2，闵家新1，余祖滨1，张在永1（1.第三军医大学新桥医院胸外科，重庆400037；2.赤水市人民医院，贵州赤水564700） 【提 要】 解偶联蛋白-2（uncoupling protein -2，UCP -2）是线粒体内膜上的一种蛋白，能降低线粒体膜电位，限制三磷 酸腺苷（ATP ）合成，参与转运丙酮酸，与能量代谢关系密切；同时，UCP -2能控制线粒体内活性氧簇（ROS ）生成，与氧化应激、凋亡、肿瘤发生等过程也有密切联系。恶性肿瘤由于组织增生过快造成局部组织严重缺氧，但处于缺氧状态的肿瘤细胞仍能不断增殖和浸润，主要原因之一是缺氧引起肿瘤细胞一些基因和蛋白的表达发生改变，其中既有UCP -2的参与。有关研究结果证明，UCP -2在人结肠癌细胞中表达明显增加，且癌细胞的恶化程度与UCP -2的含量有正相关性。 【关键词】 肿瘤细胞； 缺氧； 转录因子； 膜转运蛋白质类； 线粒体蛋白质类； 解偶联蛋白-2； 缺氧诱导因子-1 文章编号：1009-5519（2012）14-2167-03 中图法分类号：R730.1 文献标识码：A 课题资助：国家自然科学基金面上项目（81172238）； 重庆市自然科学基金资助项目（2009C195）。 解偶联蛋白（uncoupling proteins ，UCPs ）是位于线粒体内膜上参与质子转运的一类蛋白家族，其可将呼吸链与三磷酸腺苷（adenosine triphosphate ，ATP ）产生过程解偶联，能降低线粒体膜电位，限制ATP 合成，参与转运丙酮酸，导致能量以热的形式消耗掉，从而调控机体能量代谢[1]，与能量代谢关系密切。早在1977年，在褐色脂肪细胞线粒体内膜上发现这种质子转运蛋白。当它被激活时，可产生质子的渗漏，使氧化磷酸化解偶联，ATP 合成降低，使产能转化为产热作用。此现象表明耗氧和二磷酸腺苷（ADP ）磷酸化之间并不是完全偶联的，该质子转运蛋白被称为UCPs [2] 。 目前，UCPs 家族主要分为5个亚型，各亚型在结构上有相互关联性，但组织分布不同。最初发现的UCP1只在棕色脂肪中表达，介导机体的产热反应，从而调控体温和机体能量代谢，在肥胖、糖尿病等代谢性疾病中发挥重要作用 [3] 。该蛋白家族的另一成员UCP2表达广泛，其主要生理功能与UCP1相差甚远，在产热和体 温调控中的作用有限，更主要的是通过介导“质子漏”，降低线粒体内膜的质子梯度，从而减少活性氧簇（reactive oxygen species ， ROS ）的产生和减轻氧化应激（oxidative stress ）反应[4]。UCP2分布 广泛，在多种组织如棕色脂肪组织、心、肺、肾和淋巴细胞等均有表达[5]。现已发现其与多种疾病密切相关，包括代谢综合征、糖尿病、高血压、心血管疾病以及肿瘤等[6]。而UCP2在肿瘤中的具体调控作用及其分子机制尚不清楚，本文就UCP2的基本生理功能及其在肿瘤中的病理生理调控作用进行综述[7]。 1UCP2的表达分布和活性调控 人UCP2基因位于第11号染色体，其基因在1997年被首次克隆，随后啮齿类动物的UCP2基因也被相继克隆[2]。各物种之间的UCP2基因序列一般是高度保守的，大鼠UCP2氨基酸序列与小鼠序列有99%一致，而与人UCP2氨基酸序列的一致性也高达 95%[8]，可见UCP2在机体生命活动中的重要性。UCP2蛋白氨基 酸序列与UCP1的一致性约为58%，而这也是两者生理功能有所偏重的结构基础。 UCP2是UCPs 蛋白家族中分布最广泛的蛋白，在心脏、肾脏、 肌肉、白色脂肪组织、肝脏、胰岛、脾、胃、肺及胸腺中都有相对高水平的表达[5，8-9]。 目前UCP2的基因表达和蛋白活性的调控机制尚不明确。现有的证据提示，机体代谢率、某些激素（如甲状腺激素），以及其他 一些生物活性分子（如脂多糖类、辅酶Q 和超氧阴离子等）都对 UCP2基因转录、翻译和蛋白表达功能有不同程度的调控作用，且 具有一定的组织特异性[10-11]。各种类型的激素及其代谢产物对 UCP2的调控作用提示其可能在机体物质和能量代谢中发挥着重 要的作用，而UCP2在出生后不同时期的表达差异提示其可能还参与调控机体的生长发育[12]。除此之外，多种生理和病理状态下 UCP2的表达上调，如禁食、高脂饮食、糖尿病等状态的共同生化 特征是超氧阴离子产生显著增加，这提示超氧阴离子有可能都是调控UCP2的表达和功能的重要分子[11，13-14]。 2UCP2基本生理功能和作用 UCP2同UCPs 蛋白家族的其他蛋白一样，基本生理功能都 是介导氧化磷酸化解偶联。线粒体内膜上的电子传递链在氧化底物的同时将质子泵到线粒体内外膜间隙，从而形成跨内膜质子梯度，由此产生质子势能导致质子在通过ATP 合成酶回流到线粒体基质的同时驱动ATP 合成酶将ADP 转化成ATP [15]。而UCP2可以提供一条质子回流基质的旁路途径而使其不产生ATP 。与UCP1不同的地方在于，UCP2发挥解偶联的主要作用并不是导致产热，而是调控ROS ，尤其是超氧阴离子的产生。 2.1线粒体ATP 的产生UCP2通过解偶联导致线粒体ATP 产 生减少，使能量以热能的形式消耗，而ATP 产量的减少可能会影响细胞的生理功能。UCP2基因敲除小鼠胰岛细胞中，ATP/ADP 比值的升高可支持上述观点，且这一现象与胰岛素分泌增加相关[1]。而与之不符的是大脑中UCP2的解偶联作用反而导致ATP/ADP 比值的升高，可能的解释是UCP2也有可能促进了脑细胞中线粒体密度的增加[12]。 2.2线粒体内钙离子摄取细胞内钙离子浓度的稳态是细胞生 理活动的必要条件。细胞内钙离子浓度受细胞膜上各种钙离子通道和细胞内钙库的精确调控。线粒体是重要的细胞内钙库，其对胞内钙离子浓度的调控依赖于线粒体内膜的电势[16]。UCP2可以通过解偶联降低线粒体内膜电势，从而影响线粒体对钙离子的摄取[5]。但UCP2的这种作用对肿瘤细胞调控中的作用机制尚不清楚。 2.3线粒体超氧阴离子的产生超氧阴离子及其他自由基都是 电子流经线粒体呼吸链时的副产物。正常细胞产生的超氧阴离子可被线粒体中的锰超氧化物歧化酶（manganese superoxide dis - mutase ，MnSOD ）和存在于胞浆中的铜锌超氧化物歧化酶（copper -zinc superoxide dismutase ，Cu/Zn -SOD ）转化为过氧化氢。过量产生 ·综述与讲座· ·2167·

导致肺癌的危险因素

导致肺癌的危险因素 肺癌的危险因素就是指会增加人们患肺癌的机会，比如吸烟、年龄，吸烟是可以被控制的，而患者的年龄，是不能改变的。 吸烟是目前为止肺癌最主要的危险因素，10个肺癌患者中有8个被认为是吸烟所致。吸烟时间越长，每天吸烟的数量越多，危险性越大。在肺癌发病之前停止吸烟，肺组织能够慢慢恢复至基本正常。在任何年龄停止吸烟都能减少肺癌、心脏病和脑卒中发生的危险性。即使在诊断出肺癌之后，停止吸烟也能帮助改善病人的呼吸和全身健康状况，并降低第二个肺癌发生的可能性，同时提高目前治疗成功的可能性。不吸烟者吸入其他人呼出的烟也会增加患肺癌的危险性。这通常也指二手烟或者环境烟草烟（ETS）。抽烟者的不抽烟配偶比不抽烟者的配偶患肺癌的危险性要高30%。暴露在工作场所烟草烟环境下的工人也容易患肺癌。 除了吸烟外，肺癌还有其它危险因素。氡是铀自然衰减时产生的没有气味的放射性气体。建在含有自然铀沉积物土地上的房子，室内氡气的水平可能比较高。氡气水平比较高的矿区会增加矿工肺癌发生的危险性。 工作中接触到石棉的人患肺癌的危险性增加。吸烟极大程度上增加石棉和氡气的致癌效果。空气污染只轻微增加了肺癌发生的危险性，只占1%不到的病例。有些人从来不吸烟且工作中没有接触石棉仍然患肺癌。目前为止，其机理不明，也没有明确的办法来防止这些癌症的发生。 可预防肺癌的植物化学物质： 1、番茄红素：番茄红素是番茄所富含的一种化学物质，它也可以预防肺癌。而且在烹饪番茄的过程中这种有益的物质的作用会增强。 2、异硫氰酸盐：这种化学物质可以在十字花科植物（比如说椰菜、花椰菜和芽甘蓝）中找到。它可以帮助我们抵抗香烟的致癌物质，抑制肿瘤生长，及抑制一些促进生长的类固醇激素。 3、异黄酮：异黄酮存在于黄豆和亚麻种子之中，它的某些生物学作用类似于雌激素。有证据表明黄豆中的5，7，45-三羟(基)异黄酮有预防肺癌的作用。 4、黄酮类化合物：它主要来源于苹果、柚子、洋葱、红酒和茶。在对黄酮类化合物的一项研究发现，吃苹果的人比那些不常吃水果的人癌症的发生率要低68%。而另一项研究发现，常常摄入洋葱、苹果和柚子的人比很少碰这些食物的人，肺癌的发生率要减少一半。另外，黄豆、草莓、椰菜、胡萝卜、柑橘、茄子、胡椒、南瓜和西红柿等食物中也含有黄酮类化合物。而黑巧克力中的黄酮类化合物业可以预防肺癌（但对其他肿瘤无效）。 5、隐黄质：又称玉米黄质，隐黄质是一种橙黄色的色素，一些研究报道进食富含隐黄质的食物可以减少发生肺癌的几率。富含隐黄质的食物包括南瓜、玉米、木瓜、橘子、甜椒、橙子和水蜜桃。但对这种物质还需进行进一步的研究。 想了解更多请关注刘献周四联疗法官方网站https://www.wendangku.net/doc/db13040629.html,/

吸烟与肺癌的关系统计分析报告(完成)

吸烟与肺癌的关系统计学分析报告 背景 自上个世纪五十年代以来，全球范围内已有大量流行病学研究证实吸烟是导致肺癌的首要的危险因素，肺癌死亡有87%是由于吸烟所引起的，吸烟过程中可产生40多种致癌物质，其中与肺癌关系密切的主要有多环芳烃类化合物、苯、砷、丙烯、烟碱（尼古丁）、一氧化碳、和烟焦油等，这些致癌物质可通过不同的机制，导致支气管上皮细胞DNA的损害，某些癌基因的激活，抑癌基因的突变和失活，导致细胞遗传信息转化癌变。目前影响中国人群肺癌发生的主要因素为精神因素，吸烟，室内环境污染，呼吸系统疾病及家族史，蔬菜和水果摄入量等。吸烟是肺癌发病中突出的致病因素，吸烟者癌症死亡率比不吸烟者高2～4倍。我国肺癌的发病正以每年4.5%的速度增加。 本文对今年住院的肺癌患者进行了吸烟状况的回顾性分析，现报告如下。 资料和方法 一、病例来源 1. 159例患者均为某医院住院明确诊断的肺癌患者，其中男性108例，女性51例，发病年龄28～90岁，平均61.61±10.51岁。 2.按1∶1配对方法随机选取非肺癌住院患者为对照，配比条件除性别相同外，同在一个年龄组内，排除与吸烟有关的疾病，平均年龄61.59±9.93岁。 二、分析内容 1. 一般项目：姓名，性别，年龄，职业； 2. 吸烟史：开始吸烟的年龄，吸烟年限，吸烟量，吸烟类型，戒烟情况； 3. 诊断类型：鳞状上皮癌(鳞癌)，小细胞未分化癌，腺癌，未定型癌； 4. 接触有害物质名称及年限，家庭患癌史等。 三、研究方法 1. 按患者吸烟与不吸烟的发病年龄，观察发病年龄高峰及二者差异。 2.按患者日吸烟量及吸烟年限分组，观察肺癌发病与吸烟的关系。 3. 按患者吸烟与否，日吸烟支数及肿瘤类型进行比较。 4. 统计方法：各种参数采用配对X2检验。 四．调查过程： 1、收集数据：小组每个人分别到不同的地段进行社会调查：如肿瘤医院进行调查访问，记录医院有多少肺癌患者，有多少人有吸烟的历史。有的到社区、街道去调查访问肺癌患