2015全球首批代谢类药物NCE
深度解读：2015全球首批代谢类药物NCE
(2016-01-11 15:02:56)
一、基本情况
代谢系统疾病
一般来说，代谢性疾病即因代谢系统紊乱引起的疾病，原因包括代谢障碍和代谢旺盛等，主要包括糖尿病、糖尿病酮症酸中毒、高血糖高渗综合征、低血糖症、痛风、蛋白质-能量营养不良症、维生素A缺乏病、坏血病、维生素D缺乏病以及骨质疏松症。其中糖尿病患病人口不断增加，全球糖尿病患者约有3亿人，因此糖尿病药物也成为众多制药企业研发的重点。
代谢系统药物
代谢系统疾病危及生命，全球代谢系统药物的研发从未中断，其中糖尿病药物占据重要地位。随着一系列DDP-4抑制剂的相继上市和SGLT-2抑制剂在2014年的爆发性上市(见下图1)，2011年至2014年上市的代谢类药物逐年递增。但是在DDP-4抑制剂与SGLT-2抑制剂的热潮退却之后，2015年批准的代谢类药物数量相对减少。并且如果不出现新的热门靶点的情况下，在未来代谢类药物的上市将保持一个相对平稳的速率，很难重复2012-2014年的上市热潮。
图1 代谢系统药物批准年度变化
药物适应症
由于糖尿病发病率迅速上升，众多糖尿病药物纷纷涌入市场，近几年获批的代谢系统药物中，糖尿病药物居于首位。其次是脂肪及肥胖相关的药物、高尿酸血症及痛风等，还有一些孤儿药，如治疗罕见病戈谢病、乳清酸尿症，先天酶缺陷引起的尿素循环障碍，胆汁合成缺陷等疾病。
图2
2015年首批的代谢类疾病化药
2015年全球共批准代谢系统新化学药物共5个，其中有2个2型糖尿病药物、2个药物分别治疗乳清酸尿症和高尿酸血症，此外还有一个是治疗双下巴的美容产品（见下表）。
表1
二、DPP-4 抑制剂
2015年共批准了2个长效DPP-4抑制剂降糖药。DDP-4抑制剂是近十年来抗糖尿病的热门靶点，自2006年西格列汀上市后在全球有7个DDP-4相继上市，加上今年上市2个长效制剂，至今全球已有10个DDP-4抑制剂获批上市。下面我们以Trelagliptin为例回顾一下DPP-4抑制剂的作用机制。
图3
天然的GLP-1在体内极不稳定,半衰期仅有2分钟, 其第8位的丙氨酸容易被体内的二肽基肽酶4 (DPP-4)降解，并被肾脏迅速清除。
Trelagliptin作为长效选择性二肽基肽酶4（DDP-4）抑制剂，能有效抑制DDP-4活性，使餐后分泌的GLP-1和GIP不被DDP-4降解，延长GLP-1和GIP作用时间，促进胰岛素释放，降低餐后血糖。
由于GLP-1和GIP的分泌依赖于餐后血糖浓度升高，所以DDP-4抑制剂的降糖作用也是依赖于餐后血糖浓度的升高，其导致低血糖的风险相对较小。
已获得批准上市的10个DPP-4抑制剂中，首个为Sitagliptin phosphate。2006年该药在美国批准上市后，便掀起了DPP-4研究的热潮，随后的几年，数个DPP-4抑制剂连续获美国、欧盟、日本和中国批准上市。可见DPP-4抑制剂降糖机制及临床效果已获得制药企业及批准机构的认可。近几年，日本制药企业致力于DPP-4抑制剂的研发，先后有5个DPP-4抑制剂首先在日本获批上市, 而十个DPP-4抑制剂已全都进入日本市场。
表2
DPP-4抑制剂获得认可，因为它不仅在降糖疗效方面与传统降糖药物相似，而且还具有不增加患者体重，降低患者低血糖风险，修复胰岛和保护心血管等优点，已经成为治疗2型糖尿病的重要措施。
由于众多制药企业纷纷投入DPP-4抑制剂及SGLT-2抑制剂的研究，使得2000年后批准上市的糖尿病药物中，DPP-4抑制剂批准数量居于首位(见下图)。
图4
已经批准了这么多的DPP-4抑制剂，到底它们有何差异？我们来简单分析一下：
在已批准的10个DPP-4抑制剂中，仅2015年批准的Trelagliptin和Omarigliptin为长效DPP-4抑制剂，每周给药一次，药效延长，明显提高患者的依从性。
Trelagliptin和Omarigliptin 对DPP-4抑制作用的IC50分别为4.2 nM和1.6 nM, 相比较早上市的Sitagliptin， Saxagliptin、Gemigliptin和Alogliptin有明显优势(详细数据见下表)。
Omarigliptin的选择性明显优于其他9个DPP-4抑制剂，选择性>60000倍。而 Trelagliptin Succinate的选择性相对较小，仅为24倍。
据PMDA官方资料(Labeling)，武田的长效口服降糖药Trelagliptin100 mg，空腹血糖：-21.4 mg/dL, 餐后血糖：-48.5 mg/dL。默沙东的 Omarigliptin 25 mg, 空腹血糖：-12 mg/dL，餐后血糖：-37 mg/dL。两者均显示较好的降糖效果。
注：上表中选择性表示药物对DPP-8/9等亚型抑制的IC50与对DPP-4抑制的IC50的比值表3
默沙东的西格列汀作为第一个上市的DDP-4抑制剂，一直在DPP-4抑制剂市场占据统治地位，自2012年开始年销售均在40亿美元以上。年销售额超过10亿美元的有诺华的维格列汀和阿斯利康的沙格列汀，其中维格列汀呈缓慢增长的趋势，而沙格列汀2014年销售下降，年销售额跌破10亿美元（见下图）。其他DDP-4抑制所占市场份额有限，年销售额均小于5亿美元。2015年批准的长效的Trelagliptin和Omarigliptin销售情况，目前还未得到统计数据，这两个长效药物也许可以改变目前DPP-4抑制剂的市场布局。Trelagliptin是全球上市的首个每周口服一次的降糖药，也是武田在糖尿病市场投下的一枚重磅炸弹，但和Omarigliptin相比，市场销售情况究竟孰高孰低？我们拭目以待。
图5
目前众多企业已步入DPP-4抑制剂研发的行列，已进入II/III期临床的DPP-4抑制剂如下：
表4
由于近几年西格列汀一直占据DPP-4市场的统领地位，其他上市药物销售并不是非常乐观，加上今年两个长效DPP-4抑制剂药物进入市场，预估会对其他药物带来威胁，也打压了DPP-4抑制剂的研发进展。目前临床在研的药物中，GSK的Denagliptin、Phenomix的Dutogliptin以及诺华的NVP-728已经终止。还有5个药物已经进入临床II/III期。2016年是否有更好的DPP-4抑制剂诞生，我们翘首以盼。
受国外上市药物影响，我国DPP-4抑制剂的申报市场也异常火热（见下表）。目前，在我国上市的DPP-4抑制剂主要有磷酸西格列汀片、沙格列汀片、维格列汀片、利格列汀片和苯甲酸阿格列汀片。2013年和2014年我国DPP-4抑制剂市场增长势头迅猛。目前国内1.1类DPP-4抑制剂中江苏恒瑞的盐酸瑞格列汀已申请生产，其他均处于临床研究阶段。
三、Xuriden -遗传性乳清酸尿症
什么是遗传性乳清酸尿症呢？
遗传性乳清酸尿症是一种罕见的代谢紊乱疾病，据报道全球仅有20例左右的患者，所以该药是名副其实的孤儿药。
遗传性乳清酸尿症患者的乳清酸磷酸核糖转移酶和乳清酸核苷酸脱羧酶缺陷，从而导致机体不能够合成正常的尿苷（嘧啶类核苷酸），失去了最终产物对合成代谢的抑制作用。尿苷是核糖核酸的重要组成部分，同时乳清酸不能转变为脲苷酸（嘧啶类核苷酸），导致乳清酸大量出现在血液和尿液中。
遗传性乳清酸尿症的主要标志和病症包括血液异常（贫血、白细胞数量减少、嗜中性粒细胞数量减少）、因乳清酸结晶形成物堵塞尿道引发的尿道堵塞、发育停滞和生长迟缓。
Xuriden 是乙酰化的脲苷，可在体内代谢生成脲苷作为一种代替脲苷的口服类产品，治疗由脲苷合成缺陷引起的遗传性乳清酸尿症（作用机制见下图）。Xuriden作为口服颗粒剂，可与食物、牛奶、婴儿配方奶粉等混合服用，每天口服一次，, 每次60 mg/kg。
Xuriden 临床试验均达到预期的血液学指标，无不良反应。
图6
FDA的支持
Xuriden 是第一个被FDA批准用于治疗遗传性乳清酸尿症的药物，同时被授予孤儿药和优先审查，体现了FDA为罕见病患者提供治疗的决心。这是FDA自发起罕见儿科疾病审评卷项目以来发放的第三张券，也是FDA自2009年以来发放的第7张优先评审券。2015年9月8日上午，Wellstat公司发布将这张优先审评券转移给阿斯利康。
第二适应症
2015年12月11日该药于又被FDA批准用于成人及儿童癌症治疗中过量服用氟尿嘧啶及卡培他滨的治疗，或接受癌症治疗的四天内产生某些严重或危及生命的情况。该药在短短的两个月期间被FDA批准两个适应症可谓是速度惊人！
第二适应症批准缘由
氟尿嘧啶是5-氟尿嘧啶溶于注射用水并加氢氧化钠的无菌溶液。氟尿嘧啶是尿嘧啶的同类物，尿嘧啶是核糖核酸的一个组分。本药是以抗代谢物而起作用，在细胞内转化为有效的氟尿嘧啶脱氧核苷酸后，通过阻断脱氧尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，而干扰DNA的合成。主要用于治疗消化道肿瘤，也常用于乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。
而卡培他滨是罗氏公司生产的一种抗代谢氟嘧啶脱氧核苷氨基甲酸酯类药物，可在体内代谢为5-氟尿嘧啶, 主要治疗晚期或转移性乳腺癌，结直肠癌和胃癌。
过量服用氟尿嘧啶及卡培他滨导致DNA的合成受阻，细胞损伤或死亡，严重危及生命。
Xuriden以口服吸收，阻止氟尿嘧啶化疗所致细胞损伤和细胞死亡。
四、Zurampic-高尿酸血症，痛风
痛风是由嘌呤生物合成增加，尿酸产生过多或因尿酸排泄不良而致血中尿酸升高，尿酸盐结晶沉积在关节或软骨等组织中引起的反复性炎症疾病。目前全球痛风发病率正在上升，但治疗药物仅局限于已应用50 年之久的别嘌呤醇、武田的非布司他以及Fuji Yakuhin的Topiroxostat。
Lesinurad是由阿斯利康研发用于治疗高尿酸血症引起的痛风。于12月22日获FDA批准上市，Lesinurad是尿酸转运蛋白URAT1抑制剂。URAT1分布于肾小管腔，将过滤后的尿酸重吸收回血液。Lesinurad通过抑制URAT1，从而抑制尿酸的重吸收，降低血清尿酸水平，治疗高尿酸血症。
Lesinurad是由阿斯利康于2012年耗资12.6亿美元收购Ardea公司获得，并对该药寄予厚望，期望能帮助在不断增长的全球痛风市场中攫取更大的市场份额。
该药作用机制见下图。
图7
五、美容产品Kybella -双下巴
Kythera开发去氧胆酸（Kybella）为局部细胞溶脂药，用于成年中伴随颏下脂肪中度至严重凸起或丰满为改善外观（“双下巴”），于4月29日获FDA批准上市，是全球首个也是唯一一个用于消除“双下巴”的非手术治疗产品。
Kythera公司以8400万美元从前合作伙伴拜耳手中收回Kybella的全部权利。而艾尔建Allergan又于2015年8月以21亿美元收购Kythera公司，将美容产品Kybella收入囊中。进一步巩固了其在全球美容市场中的领先地位。
图8
每个点皮下注射0.2 mL去氧胆酸注射液，每次给药不超过50注射点或10 mL去氧胆酸注射液。临床试验中应答率明显高于安慰剂组，主要不良反应表现为注射部位水肿/肿胀，血肿，疼痛，麻木，红斑和硬结。
六、后记
2015年虽批准的代谢体系NCE不多，但代谢系统疾病仍是FDA以及制药企业关注的重点，糖尿病药物将会一直延续，孤儿药也越来越得到制药企业的青睐。2016年已经到来，相信会有更多更有效的药物出现，也希望能有更多的重磅药物诞生！