生物利用度与药物分子结构之间的关系_周鲁

2015年5月FDA口服速释制剂根据BCS分类系统的生物利用度与生物等效性研究及生物等效性豁免

口服速释制剂根据BCS分类系统的生物利用度与生物等效性研究及生物等效性豁免（草案） Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System Guidance for Industry 2015年5月 一、介绍 本指南为IND、NDA、ANDA、口服固体速释制剂的补充申请以及申请体内生物利用度或生物等效性研究的申请人提供建议。 这些生物等效豁免包括：（1）subsequent in vivo BA or BE studies of formulations after the initial establishment of the in vivo BA of IR dosage forms during the IND period；（2）in vivo BE studies of IR dosage forms in ANDAs. 美国食品及药物管理局颁发的“联邦法规21章”（21CFR）第320部分描述了药品申请和补充申请对生物利用度和生物等效性数据的要求。同时在21CFR 320.22部分有关于体内生物利用度或生物等效性豁免的有关条款。本指南是在2000年8月份颁布的“Waiver of In Vivo Bioavailability and Bioequivalence Studies for Immediate-Release Solid Oral Dosage Forms Based on a Biopharmaceutics Classification System”基础上的更新，指南中说明的关于口服固体制剂生物等效的豁免是基于BCS分类系统的方法。 本指南关于还将生物等效豁免拓宽至BCS 3类的药物，还包括一些其他的修改，比如对高溶解性和高渗透性的定义。 二、BCS分类系统 BCS是针对API的水溶性和肠道渗透性对药物进行分类的一个科学的框架性系统。 当涉及到制剂的溶出时，BCS系统需要考虑影响API从制剂中溶出的速率和药物的吸收程度的三个关键因素：1、溶出（dissolution）；2、溶解性（solubility）； 3、胃肠道的渗透性（intestinal permeability） BCS分类：

生物大分子结构与功能

生物大分子结构与功能——蛋白质折叠 蛋白质折叠是生物化学和分子生物学的前沿课题之一，近年来蛋白质折叠的研究日益引起人们注意的原因是多方面的。其一，遗传信息由DNA 到RNA再到蛋白质的过程是分子生物学的核心，通常称作分子生物学的中心法则，经过多年的研究人们对由DNA到RNA再到多肽链的过程已基本清楚，但是蛋白质的功能不仅依赖于其一级结构而且与空间结构紧密相关；其二，虽然蛋白质中一定的氨基酸顺序决定了其特定的空间结构的假说已被人们广泛接受，但是怎样由一定的氨基酸排列的多肽链生成具有一定的空间结构的蛋白质的问题仍未解决。只有透彻地了解了多肽链是如何通过自身内在的信息及与周围环境（包括与各种蛋白质因子）的相互作用才能最终了解蛋白质的空间结构与功能的关系。 基因工程和蛋白质工程是近年来生物技术发展的产物和先导，但人们发现通过基因工程和蛋白质工程所获得的多肽链有时并不能自身卷曲成有一定空间结构和完整生物学功能的蛋白质，其原因在于在多肽链的折叠上出了问题。因此从基因工程和蛋白质工程产物的翻译后加工的角度也要求人们了解蛋白质折叠的机理。 一、蛋白质复杂的三级结构信息贮存于氨基酸序列中 关于氨基酸序列与蛋白质空间结构的关系研究最早的工作是由C.Anfinsen (1960)关于核糖核酸酶的研究工作。他研究了核糖核酸酶的去折叠和重折叠过程。该酶是由124 个氨基酸组成的蛋白质，有四对二硫键，其组合有 105{[(2×4)!/24×4!]=105}种的可能方式。当用还原剂如b-巯基乙醇 (HOCH2-CH2-SH)作用时，二硫键被部分还原。继续加大b-巯基乙醇的量，二硫键可全部被还原。用8 M 的脲加b-巯基乙醇处理多肽链，分子内四对二硫键可全部被还原，肽链伸展为无规卷曲，酶活性完全丧失。但如果将脲和b-巯基乙醇透析掉并在空气中进行氧化，多肽链可又重新折叠为一个具有特定的三维结构和催化活性的酶，它与未经处理的酶具有相同的溶解度并可结晶并获得相同的 X-射线衍射图，其吸收光谱也相同。这是一个很好的蛋白质一级结构序列决定其三维结构的例子，即顺序决定构象。Anfinsen因此而获得1972年诺贝尔化学奖。 二、关于蛋白质折叠的理论模型 各种实验及理论计算均证明蛋白质的天然构象在热力学上是最稳定的。那么一个具有特定的生物学活性和功能的蛋白质究竟是如何找到这样一种热力学稳定的构象的呢？这至今仍是一个未解决的问题。我们可以以一个由100 个氨基酸组成的小蛋白质来进行讨论和考虑：假设在这100 个氨基酸组成的小蛋白质中每个氨基酸残基有三种不同的构象的话，那么总的构象数将是3100=5×1047 ，如果从一种构象变为另一种构象所需要的时间为10-13秒,那么在上述的构象空间寻求一遍需要5×1047×10-13＝5×1034秒＝1.6×1027 年！而实际上蛋白质的折叠是在10－1～10 3秒内完成的。由此可见，蛋白质的折叠不是一个对各种可能构象进行随机采样的过程。

制剂的生物利用度

制剂的生物利用度 (总分：35.00，做题时间：90分钟) 一、A型题(总题数：21，分数：21.00) 1.用尿药法来测定生物等效性时，集尿时间为 ?A．5个半衰期 ?B．7个半衰期 ?C．9个半衰期 ?D．11个半衰期 ?E．13个半衰期 （分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 2.公式F=[(Xu∞)T/(Xu∞)iv]×100％为 ?A．血药法测定药物的绝对生物利用度 ?B．血药法测定药物的相对生物利用度 ?C．尿药法测定药物的绝对生物利用度 ?D．尿药法测定药物的相对生物利用度 ?E．血药法测定药物的生物利用度 （分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 3.精密度考察结果用RSD表示，在生物样品测定时RSD应小于 ?A．20％ ?B．15％ ?C．10％ ?D．5％ ?E．2％

（分数：1.00） A. B. √ C. D. E. 解析： 4.生物等效性研究中，下列叙述中不正确的是 ?A．为克服个体差异对实验的影响，通常采用双周期的交叉实验?B．两个周期间为洗净期 ?C．洗净期要大于药物4～5个半衰期 ?D．半衰期小的药物间隔一周 ?E．实验前应禁食 （分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 5.两种制剂AUC比值在多少范围内可认为生物等效 ?A．70％～130％ ?B．70％～145％ ?C．80％～120％ ?D．90％～110％ ?E．100％ （分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 6.为迅速达到血浆峰值，可采取下列哪一个措施 ?A．每次用药量加倍

?B．缩短给药间隔时间 ?C．首次剂量加倍，而后按其原来的间隔时间给予原剂量 ?D．延长给药间隔时间 ?E．每次用药量减半 （分数：1.00） A. B. C. √ D. E. 解析： 7.关于生物利用度的描述，哪一条是正确的 ?A．所有制剂，必须进行生物利用度检查 ?B．生物利用度越高越好 ?C．生物利用度越低越好 ?D．生物利用度应相对固定，过大或过小均不利于医疗应用?E．生物利用度与疗效无关 （分数：1.00） A. B. C. D. √ E. 解析： 8.研究生物利用度的方法有 ?A．血药浓度法 ?B．尿药速率法 ?C．尿药亏量法 ?D．药理效应法 ?E．均可 （分数：1.00） A. B. C. D.

药物晶型

药物晶型 物质在结晶时由于受各种因素影响，使分子内或分子间键合方式发生改变，致使分子或原子在晶格空间排列不同，形成不同的晶体结构。同一物质具有两种或两种以上的空间排列和晶胞参数，形成多种晶型的现象称为多晶现象(polymorphism)。虽然在一定的温度和压力下，只有一种晶型在热力学上是稳定的，但由于从亚稳态转变为稳态的过程通常非常缓慢，因此许多结晶药物都存在多晶现象。固体多晶型包括构象型多晶型、构型型多晶型、色多晶型和假多晶型。 同一药物的不同晶型在外观、溶解度、熔点、溶出度、生物有效性等方面可能会有显著不同，从而影响了药物的稳定性、生物利用度及疗效,该种现象在口服固体制剂方面表现得尤为明显。药物多晶型现象是影响药品质量与临床疗效的重要因素之一，因此对存在多晶型的药物进行研发以及审评时，应对其晶型分析予以特别的关注。目前鉴别晶型主要是针对不同的晶型具有不同的理化特性及光谱学特征来进行的，现将几种常用且特征性强、区分度高的方法介绍如下，以供参考。 1 X-射线衍射法（X-ray diffraction） X-射线衍射是研究药物晶型的主要手段，该方法可用于区别晶态和非晶态，鉴别晶体的品种，区别混合物和化合物，测定药物晶型结构，测定晶胞参数（如原子间的距离、环平面的距离、双面夹角等），还可用于不同晶型的比较。X-射线衍射法又分为粉末衍射和单晶衍射两种，前者主要用于结晶物质的鉴别及纯度检查，后者主要用于分子量和晶体结构的测定。 1.1 粉末衍射粉末衍射是研究药物多晶型的最常用的方法。粉末法研究的对象不是单晶体，而是众多取向随机的小晶体的总和。每一种晶体的粉末X-射线衍射图谱就如同人的指纹，利用该方法所测得的每一种晶体的衍射线强度和分布都有着特殊的规律，以此利用所测得的图谱，可获得出晶型变化、结晶度、晶构状态、是否有混晶等信息。该方法不必制备单晶，使得实验过程更为简便，但在应用该方法时，应注意粉末的细度，而且在制备样品时需特别注意研磨过筛时不可发生晶型的转变。 1.2 单晶衍射单晶衍射是国际上公认的确证多晶型的最可靠方法，利用该方法可获得对晶体的各晶胞参数，进而确定结晶构型和分子排列，达到对晶型的深度认知。而且该方法还可用于结晶水/溶剂的测定，以及对成

第二章 第二节口服药物的吸收..

第二节影响药物吸收的生理因素 消化道的解剖学特征、生理学因素、解剖方面的物理化学特征等都可以对药物的吸收过程产生影响。口服药物的吸收在胃肠道上皮细胞进行，胃肠道生理情况的变化对药物的吸收有着较大的影响，因此掌握和熟悉各种影响吸收的生理因素有助于药物的剂型设计和临床合理用药。 一、消化系统因素 人的胃内pH在空腹时大约在1~3左右，进食后胃内pH可以上升至3~5，口服给与药物后也可导致胃内pH的变化，如口服抗胆碱药、胃酸分泌抑制剂及氢氧化镁等制酸剂可使胃内pH上升；小肠的pH在7.2~7.8之间，进食后对小肠内pH影响较小；十二指肠的pH在6左右。消化系统pH的变化可对药物的稳定性、溶解度、溶解速度和解离度产生影响，进而影响药物的吸收。 (一)胃肠液的成分与性质 正常人每日分泌胃液的量为1.5 L~2.5 L，其中主要成分为胃酸。由于胃液的pH呈酸性，使弱酸性药物解离少，分子型比例高，脂溶性高，有利于药物的吸收；弱碱性药物在酸性环境下解离多，分子型比例小，脂溶性低，吸收少。疾病、进食或药物可影响胃液的pH。主动转运的药物是在特定部位受载体或酶系统作用下吸收，不受消化道pH 变化的影响。 因为胃液的表面张力较低，有利于湿润药物粒子及水化片剂的包衣层，促进体液渗透进入固体制剂。 小肠自身分泌液是一种弱碱性液体，pH约为7.6，成人每天分泌量约1 L~3 L。小肠较高的pH环境有利于弱碱性药物的吸收。 胃蛋白酶、胰酶等可以消化食物，也能分解多肽及蛋白质物质，因此，多肽类和与蛋白质类药物口服后可因胃蛋白酶和胰酶的消化作用而分解失效。胆汁中含有胆酸盐，是一种表面活性剂，能增加难溶性药物的溶解度，提高这类药物的吸收速度和程度。 胃肠道黏膜表面覆盖一层黏性多糖－蛋白质复合物(glycocalyx)，具有保护黏膜的作用，有利于药物的吸附吸收；但是也有些药物可与其结合，从而影响药物的吸收。在复合物表面还存在一层不流动水层(stagnant layer)，是高脂溶性药物跨膜吸收的屏障，因

生物化学与分子生物学试题库完整

“生物化学与分子生物学” 题库 第二军医大学基础医学部 生物化学与分子生物学教研室编制 2004年7月

第一篇生物大分子的结构与功能 第一章蛋白质的结构与功能 一、单项选择题（A型题） 1.蛋白质的一级结构是指下面的哪一种情况？( ) A、氨基酸种类的数量 B、分子中的各种化学键 C、氨基酸残基的排列顺序 D、多肽链的形态和大小 E、氨基酸的连接方式 2.关于蛋白质分子三级结构的描述，其中错误的是:( ) A、天然蛋白质分子均有这种结构 B、具有三级结构的多肽链都有生物学活性 C、三级结构的稳定性主要是次级键维系 D、亲水基团多聚集在三级结构的表面 E、骨架链原子的空间排布 3、学习“蛋白质结构与功能”的理论后，我们认识到错误概念是（）。 A、蛋白质变性是肽键断裂所致 B、蛋白质的一级结构决定其空间结构 C、肽键的键长较单键短，但较双键长 D、四级结构蛋白质必定由二条或二条以上多肽链组成 E、蛋白质活性不仅取决于其一级结构，还依赖于高级结构的正确 4、通过“蛋白质、核酸的结构与功能”的学习，认为错误的概念是（）。 A、氢键是维系多肽链β-折叠的主要化学键 B、DNA分子的二级结构是双螺旋，维系其稳定的重要因素是碱基堆积力 C、蛋白质变性后可以恢复，但DNA变性后则不能恢复 D、谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸三者组成GSH E、蛋白质亚基具有三级结构，而tRNA三级结构呈倒L形 5、“蛋白质分子结构与功能”一章学习，告之我们以下概念不对的是（）。 A、氢键不仅是维系β-折叠的作用力，也是稳定β-转角结构的化学键 B、活性蛋白质均具有四级结构 C、α-螺旋的每一圈包含3.6个氨基酸残基 D、亚基独立存在时，不呈现生物学活性的 E、肽键是不可以自由旋转的 6、关于蛋白质分子中α-螺旋的下列描述，哪一项是错误的？（） A、蛋白质的一种二级结构 B、呈右手螺旋

生物利用度是指剂型中的药物被吸收进入血液的速度和程度。

生物利用度是指剂型中的药物被吸收进入血液的速度和程度。生物等效性是指一种药物的不同制剂在相同的实验条件下，给以相同的剂量，其吸收速度和程度没有明显的差异。 口服或局部用药的制剂，其活性成分的吸收程度受多种因素的影响，在这些内在因素中，已知影响吸收的因素有制剂工艺、药物粒径、晶型或多晶型，处方中的赋形剂、填充剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、包衣材料、溶剂、助悬剂等。生物利用度是保证药品内在质量的重要指标，面生物等效性则是保证含同一药物的不同制剂质量一致性的主要依据。生物利用度与生物等效性概念虽不完全相同，但试验方法是一样的。为了控制药品质量，保证药品的有效性和安全性，特制订本指导原则。何种药物制剂需要进行生物等效性或生物利用度试验，可根据有关部门颁布的法规要求进行。 一、生物样品分析方法的基本要求 在进行生物利用度和生物等效性评价时，首选色谱法，如HPLC、GC以及GC-MS、LC-MS联用技术，这些方法分离和定量同步进行，特异性好，选择相应的检测器灵敏度可达生物样品分析的要求。必要时也可采用生物学方法或生物化学方法。 由于生物样品取样量少、药物浓度低、内源性物质的干扰(如无机盐、脂质、蛋白质、代谢物)及个体差异等多种因素影响生物样品测定，为了保证方法的可靠性，必须建立生物样品分析方法，并对方法进行验证。 1．特异性 必须证明所测定的物质是原形药物或特定的活性代谢物，内源性物质和相应的代谢物不得干扰样品的测定。对于色谱法至少要提供空白样品色谱图、空白生物样品外加标准物质色谱图及用药后的样品色谱图。 2．标准曲线与线性范围 所测定物质的浓度与响应的相关性，用回归分析方法(如用加权最小二乘法)所得的回归方程来评价。标准曲线高低浓度范围为线性范围，在线性范围内浓度测定结果应可达到试验要求的精密度和准确度。 必须用至少5个浓度建立标准曲线，应使用与待测样品相同的生物介质，线性范围要能覆盖全部待测浓度，不允许将线性范围外推求算未知样品的浓度。标准曲线不包括零点。 3．精密度与准确度 要求选择3个浓度的质控样品同时进行方法的精密度和准确度考察，低浓度选择在最低定量限(LOQ)附近，高浓度在标准曲线的上限附近，中间选一个浓度，每一浓度至少测定5个样品。 精密度用质控样品的日内和日间相对标准差(RSD)表示，一般RSD应小于15％，在LOQ附近RSD应小于20％。 准确度是指用特定方法测得的生物样品浓度与真实浓度的接近程度，可用相对回收率表示，一般应在85％～115％范围内，在LOQ附近应在80％～120％范围内。4．最低定量限 最低定量限是标准曲线上的最低浓度点，也称灵敏度，表示测定样品中符合准确度和精密度要求的最低药物浓度，要求LOQ至少能满足测定3～5个半衰期时样品中的药物浓度，或C<[max]>的1/10～1/20时的药物浓度。 5．样品稳定性

药剂学专升本模拟题试卷答案

药剂学专升本模拟题 一、单选（共85题,共170分） 1. 根据药物生物药剂学分类系统以下哪项为Ⅱ型药物（）（2分） A.高的溶解度，低的通透性 B.高的溶解度，高的通透性 C.低的溶解度，高的通透性 D.低的溶解度，低的通透性 E.以上都不是 标准答案：C 2. 具一级吸收过程的给药方式是（）（2分） A.静注 B.静滴 C.口服 D.动脉注射 E.经皮吸收 标准答案：C 3. W-N法是用来求什么参数的（）（2分） A.K B.Ke C.V D.Ka E.Cl 标准答案：D 4. 单室静滴给药，增大滴注速率后（）（2分） A.可扩大有效治疗浓度的范围 B.能增强治疗效果 C.可缩短到达稳态所需要的时间 D.可提高稳态血药浓度 E.可延长药物半衰期 标准答案：D 5. 为了降低多剂量量给药后药物在体内的蓄积，可采用以下哪种方法（）（2分） A.减小K B.增大V C.增大Cl D.增大τ E.增大X0 标准答案：D 6. 下列哪一组为混杂参数？（）（2分） A.g、β、V、K B.K、K0、K12、K10 C.S、R、α、K21 D.A、B、α、β E.Ke、Cl、AUC、t1/2 标准答案：D 7. 有关生物利用度的描述，不正确的是（）（2分） A.生物利用度是指制剂中药物被吸收入体循环的速度和程度 B.以静脉给药为参比制剂计算出的F值为绝对生物利用度 C.仿制药物制剂的生物利用度越大于参比药物制剂越好 D.随机、交叉试验设计是为了消除个体间的差异 E.生物利用度试验可采用单剂量给药法，也可采用剂量给药法 标准答案：C 8. 下列关于注射给药的叙述错误的是（）（2分） A.注射给药不存在吸收过程 B.一般来说肌内注射吸收大于皮下注射 C.含药油溶液肌注可起到长效作用 D.注射部位血流越丰富吸收越快 E.肌注给药时，高渗溶液不利于药物的吸收 标准答案：A 9. 下列关于肾排泄的描述正确的是（）（2分） A.肝脏是药物排泄最重要的器官 B.药物的肾排泄包括肾小球滤过和肾小管分泌 C.尿量和尿液的pH值不会影响肾小管重吸收 D.肾清除率是指在单位时间内清除尿液中药物体积 E.有机酸和有机碱通过不同机制在肾小管进行分泌 标准答案：E 10. 下列关于多剂量给药的描述正确的是（）（2分） A. 单剂量小于多剂量 B.通过延长给药间隔可减少蓄积系数 C.波动度 D.为了使血药浓度很快达稳态，常采用首剂加倍 E.多剂量给药达稳态时血浓维持不变 标准答案：B 11. 下列哪项是多剂量函数式（）（2 分） A. B. C. D. E. 标准答案：C 12. 多剂量给药，经过7个半衰期，血药浓度可达稳态的百分之（）（2分） A.50 B.75 C.90 D.95 E.99 标准答案：E 13. 当按照半衰期进行给药时，首剂量常常为维持剂量的几倍（）（2分） A.1 B.2 C.3 D.4 E.5 标准答案：B 14. 肾功能减退患者，为调整给药方案，常常需测量患者的药动学参数是（）（2分） A.Cmin B.Cmax C.K D.K0 E.X0

仿制药晶型研究的技术指导原则

仿制药晶型研究的技术指导原则 2007年7月 美国FDA发布 2009年6月 药审中心组织翻译 西安杨森制药有限公司翻译 北核协会审核 药审中心最终核准

目录 I．简介 (1) II．术语定义：多晶型和多形态 (2) III．药物固体多晶型基本原理 (2) A．药物固体多晶型的重要性 (2) B．多晶型的特征 (2) C．多形态对原料药和制剂的影响 (3) 1．对溶解性、溶解度、生物利用度和生物等效性的影响 (3) 2．对药物制剂生产的影响 (4) 3．对稳定性的影响 (5) IV．简略申请中的多形态和同一性 (5) V．简略申请中对多形态的考虑 (6) A．建立多晶型质量标准必要性的评价 (6) B．原料药多晶型质量标准的建立 (6) C．建立药物制剂中多晶型质量标准必要性的评价 (7) 附件1 – 决策图表1建立多晶型质量标准必要性的评价 (8) 附件2 – 决策图表2原料药多晶型质量标准的建立 (9) 附件3 – 决策图表3口服固体和混悬剂型多晶型制定质量标准的评价 (10)

仿制药晶型研究的技术指导原则 I．简介2 申请者必须提交化学、生产和质量控制的资料以支持简略新药申请（ANDA）3的批准。该指南旨在协助原料药4存在着多晶型时5的简略新药申请。具体地，该指南提供了： z FDA关于当原料药存在多晶型时如何评价其同一性6的建议 z决策图表，对原料药和/或制剂中的多晶型进行监测和控制7的建议 FDA指南性文件，包括该指南，并非具有强制执行的法律职能。实际上，指南陈述了管理部门对某一个问题当前的看法，并且仅作为建议，除非当具体的法规或法令要求被援引时。在指南中用到的词语“应该”，是指建议，并非要求的意思。 1该指南是由美国联邦食品药品管理局药品评价和研究中心药物科学办公室下属的仿制药办公室制定的。 2尽管新药申请（NDAs）同样涉及多晶型的问题，但是该指南仅涉及在简略新药申请情况下多晶型的问题。 3参见21 CFR 314.94 (a)(9); 参见联邦食品、药品和化妆品法令505(j)(4)(A) 4在此指南中，术语原料药和活性成分可互换使用 5术语多晶型/多晶态polymorphic forms和polymorphs是同义词，并且在该指南中可以互换使用 6参见章节IV以获得更多的资料 7该指南旨在为企业就最常见的多晶型问题提供帮助。一个原料药可能存在很多的多晶型，但是有些结构可能是罕见的并且不太可能形成。例如，对一个已批准的药物制剂，其原料药可能存在20种多晶型，但是实际上只有一小部分多晶型能够在原料药和药物制剂的生产条件下生成。所以，我们建议申请者仅考虑在原料药生产、药物制剂生产过程中或者在原料药和制剂贮藏过程中可能会形成的多晶型。 II．术语定义：多晶型和多形态 我们建议简略新药申请的申请者进行是否原料药存在多晶型的研究。本指南中多晶型概括晶体状态或者无定形状态，也包括溶剂化物和水合物，具体描述如下8：z晶体状态时，由于分子在晶格中具有不同的排列或构象。 z无定形型状态，分子的排列没有规则，不具有可识别的晶格。 z溶剂化物是指晶格中含有当量或非当的溶剂9。如果该溶剂是水，则溶剂化物通常被称为水合物。

(高考生物)生物大分子的结构与功能

（生物科技行业）生物大分子的结构与功能

第一篇生物大分子的结构与功能 第一章氨基酸和蛋白质 一、组成蛋白质的20种氨基酸的分类 １、非极性氨基酸 包括：甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸 ２、极性氨基酸 极性中性氨基酸：色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、苏氨酸 酸性氨基酸：天冬氨酸、谷氨酸 碱性氨基酸：赖氨酸、精氨酸、组氨酸 其中：属于芳香族氨基酸的是：色氨酸、酪氨酸、苯丙氨酸 属于亚氨基酸的是：脯氨酸 含硫氨基酸包括：半胱氨酸、蛋氨酸 注意：在识记时可以只记第一个字，如碱性氨基酸包括：赖精组 二、氨基酸的理化性质 １、两性解离及等电点 氨基酸分子中有游离的氨基和游离的羧基，能与酸或碱类物质结合成盐，故它是一种两性电解质。在某一ＰＨ的溶液中，氨基酸解离成阳离子和阴离子的趋势及程度相等，成为兼性离子，呈电中性，此时溶液的ＰＨ称为该氨基酸的等电点。 ２、氨基酸的紫外吸收性质 芳香族氨基酸在280nm波长附近有最大的紫外吸收峰，由于大多数蛋白质含有这些氨基酸残基，氨基酸残基数与蛋白质含量成正比，故通过对280nm波长的紫外吸光度的测量可对蛋白质溶液进行定量分析。 ３、茚三酮反应 氨基酸的氨基与茚三酮水合物反应可生成蓝紫色化合物，此化合物最大吸收峰在570nm波长处。由于此吸收峰值的大小与氨基酸释放出的氨量成正比，因此可作为氨基酸定量分析方法。 三、肽 两分子氨基酸可借一分子所含的氨基与另一分子所带的羧基脱去１分子水缩合成最简单的二肽。二肽中游离的氨基和羧基继续借脱水作用缩合连成多肽。10个以内氨基酸连接而成多肽称为寡肽；39个氨基酸残基组成的促肾上腺皮质激素称为多肽；51个氨基酸残基组成的胰岛素归为蛋白质。 多肽连中的自由氨基末端称为Ｎ端，自由羧基末端称为Ｃ端，命名从Ｎ端指向Ｃ端。 人体内存在许多具有生物活性的肽，重要的有： 谷胱甘肽（GSH）：是由谷、半胱和甘氨酸组成的三肽。半胱氨酸的巯基是该化合物的主要功能基团。GSH的巯基具有还原性，可作为体内重要的还原剂保护体内蛋白质或酶分子中巯基免被氧化，使蛋白质或酶处于活性状态。 四、蛋白质的分子结构 １、蛋白质的一级结构：即蛋白质分子中氨基酸的排列顺序。 主要化学键：肽键，有些蛋白质还包含二硫键。 ２、蛋白质的高级结构：包括二级、三级、四级结构。

药学《药物动力学》山东大学网络考试模拟题及答案

药物动力学 一、名词解释 1. 生物利用度：指制剂中药物被吸收进入体循环的速度与程度。包括生物利用程度与生物利用速度。 2. 清除率：指单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。 3. 积蓄系数：又叫蓄积系数，或称蓄积因子，系指坪浓度与第1次给药后的浓度的比值，以R 表示之。 4. 双室模型：药物在一部分组织、器官和体液的分布较快，分别时间可忽略不计，则可以近似地把这些组织、器官和体液，连同血浆一起构成“中央室”，把药物分布较慢的组织、器官和体液等部分称为“周边室”，从而构成双室模型。 5. 非线性药物动力学：有些药物的吸收、分布和体内消除过程，不符合线性药物动力学的三个基本假设之一，呈现与线性动力学不同的药物动力学特征，这种药物动力学特征称为非线性药物动力学。 二、解释下列公式的药物动力学意义 1． ss ss ss C C C DF min max -= 药物血药浓度的波动度为稳态最大血药浓度与稳态最小血药浓度差，与平均稳态血药浓度的比值。 2． )1111()(0min τ τa k k a a ss e e k k V Fx k C ------= 多剂量血管外给药，当t ＝τ时，药物稳态最小血药浓度与时间的关系。 3． AUC MRT X V SS 0= 药物单剂量静注后，稳态表观分布容积为消除率与平均滞留时间的乘积。 4． ()()t e t e u e k x k e k x k dt dx βαβ αββαα--?--+?--=210210 二室模型静注给药，原药经肾排泄速度与时间的关系式。 5．0 0X V X K C m m ss -=τ

药理学总论试题

第一篇药理学总论 第一章～第三章 一、选择题 【A1型题】 1.药物 A.能干扰细胞代谢活动的化学物质 B.是具有滋补营养、保健康复作用的物质 C.是一种化学物质 D.可改变或查明机体的生理功能及病理状态，用以防治及诊断疾病的化 学物质 E.能影响机体生理功能的物质 2.药理学是重要的医学基础课程，因为它是 A.具有桥梁科学的性质 B.阐明药物作用机制 C.改善药物质量，提高疗效 D.为指导临床合理用药提供理论基础 E.可为开发新药提供实验资料与理论论据 3.药理学 A.是研究药物代谢动力学的科学 B.是研究药物效应动力学的科学 C.是研究药物与机体相互作用及其作用规律科学 D.是与药物有关的生理科学 E.是研究药物的学科 4.药效学研究的内容是 A.药物的临床效果 B.药物对机体的作用及其作用机制 C.药物在体内的过程 D.影响药物疗效的因素

E.药物的作用机制 5.药动学研究的是 A.药物在体内的变化 B.药物作用的动态规律 C.药物作用的动能来源 D.药物作用强度随时间、剂量变化消除规律 E.药物在机体影响下所发生的变化及其规律 6.大多数药物在体内跨膜转运的方式是 A.主动转运 B.简单扩散 C.易化扩散 D.膜孔滤过 E.胞饮 7.下列关于药物被动转运的叙述哪一条是错误的 A.药物从浓度高侧向浓度低侧扩散 B.不消耗能量而需载体 C.不受饱和度限速与竞争性抑制的影响 D.受药物分子量大小、脂溶性、极性影响 E.当细胞两侧药物浓度平衡时转运停止 8.药物主动转运的特点是 A.由载体进行，消耗能量 B.由载体进行，不消耗能量 C.不消耗能量，无竞争性抑制 D.消耗能量，无选择性 E.转运速度有饱和限制 9.下列哪种药物不受首过消除的影响 A.利多卡因 B.硝酸甘油 C.吗啡 D.氢氯噻嗪 E.普萘洛尔 10.生物利用度是指口服药物的 A.实际给药量 B.吸收的速度 C.消除的药量 D.吸收入血液循环的量 E.吸收入血液循环的相对量和速度 11.某药的血浆半衰期为24小时，若按一定剂量每天服药一次，约第几天 可达稳态血药浓度 A.2 B.3 C.4 D.5 E.6 12.按一级动力学消除的药物，其半衰期 A.随给药剂量而变 B.固定不变 C.随给药次数而变

提高药物生物利用度的方法

生物药剂学分类系统是基于药物的溶解度及膜通透性对所有药物进行科学分类的系统，共分成4类: 高溶解性和高透膜性( Ⅰ类) 、低溶解性和高透膜性( Ⅱ类) 、高溶解性和低透膜性( Ⅲ类)和低溶解性和低透膜性( Ⅳ类) 。 高溶解性和低透膜性( Ⅲ类)药物主要包括蛋白质、多肽、核酸、多糖、皂苷类药物等，多为基因工程药物或传统中药中水溶性活性成分。 某些水溶性的药物，药物极性太强，油水分配系数太低，反而导致药物不利于吸收，而且药物肠道不稳定，因此在提高该类药物生物利用度方法： 1. 极性或亲水性药物由于油水分配系数低或跨膜扩散能力差而不能有效地分配到小肠壁细胞膜，吸收差，可加入过量反离子与该药物合用，从而可以形成亲脂性较强的离子对而促进吸收； 2. 如果由于药物分子结构中氢键数目较多导致透膜速率下降时，可加入促渗剂改善膜渗透性； 3. 制备磷脂复合物解决某些药物生物度差的方法之一。可改变药物的油水分配系数，亲水药物制成复合物后大都亲脂性增强，且磷脂复合物在水中可分散成极小的囊泡结构利于透过生物膜。例如苦参素 4. 制备脂质体，利用脂质体也可提高药物的生物利用度，减少药物的降解。 5. 制备自乳化给药系统，例如山地明口服自乳化给药系统，药剂微乳史上的成功案例。 6. 制备口服纳米粒给药系统，利用纳米粒子的效应，直接被细胞膜胞饮或吞噬，通过生物膜而被吸收。一些大分子多肽类物同样存在生物利用度低和易失活降解的情况例如胰岛素，有将其制成固体脂质纳米粒的报道，可以借鉴一下。 7. 制剂学方法：将该类药物做成片剂后包裹肠溶衣，避免或大大降低肠道菌群或酶对主要的水解破坏。 8. 化学修饰，如制备前体药物 参考文献 吴诚，王玲，刘丽宏.提高难透膜水溶性药物口服生物利用度的方法研究进展，国际药学研究杂志，2012.39（4）：298 贺然，刘国琴，李琳.玻璃微球法制备胰岛素脂质体的研究,河南工业大学学报(自然科学版),2012,6

分子的属性对药物生物利用度的影响

分子的属性对药物生物利用度的影响 桑晓琳汤剑锋毛娉婷 摘要：药物分子的结构性质影响药物的生物利用度。决定分子性质的因素是相对分子质量、水溶性、电荷、脂溶性(分配性)和极性表面积等,通常是由分子骨架和整体分子所决定,无特异性的结构要求。不同的生物活性取决于这些不同特征的组合及其空间排布。在改变分子的结构以调整性质时,往往影响结构的空间位置。药物分子设计的技巧是整合这些因素成最佳配置,在早期研究阶段,应兼顾各种性质,使药效强度和选择性、药代动力学和药物的物理化学性质达到最佳的匹配,为此,要求表征药代的空间与药效学的选择性空间有结构交盖。 关键字：药物分子；结构；性质；生物利用度 引言 药物研究的临床阶段经常发现某些药物分子不能在靶部位引起期望的疗效，这就是因为，这个分子不能顺利地到达体内的活性位点，它的结构仍然需要优化。药物的吸收、分布、与受体生物大分子的结合和代谢等药动学过程，是今后药物设计发展的又一趋势。因此，改善药物的结构使其具有优良的药动学性质也是新药设计的重要内容。20世纪90年代中期，全世界的著名药物化学家在共同探讨21世纪的药物化学时，一致认为新先导化合物的发现、蛋白结构功能的关系、药效基团的研究、生物利用度控制是药物化学的前沿课题. 药物生物利用度与药物分子结构之间关系的研究工作开始于20世纪90年代。Bjorkroth 等用CoMFA(comparativemoleculal field analysis)作为三维QSAR方法，在一些clodronate 酯中把3种不同的生物活性数据与理化参数做了相关性分析。Karlen等研究了药物在人体小肠内渗透性的实验和理论得到的参数之问的关系。他们测定了同一系列的22种化合物在小肠内的吸收速率，并以此数据用多变量模型建立了一个吸收速率与药物理化参数相关联的定

FDA口服制剂生物利用度研究一般性考虑

FDA《口服制剂的生物利用度和生物等效性研究:一般性考虑》介绍2010-06-28 05:24:39| 分类：默认分类| 标签：|字号大中小订阅 审评四部审评七室陈俊春审校 I. 前言 本指导原则的目的是向计划在研究性新药申请（IND）、新药申请（NDA）、简化新药申请（ANDA）及其补充申请中包括口服制剂的生物利用度（BA）和生物等效性（BE）研究内容的申办者和/或申请者提供建议。本指导原则包含的建议是关于在申请口服制剂时如何满足第320部分（21 CFR 320）所规定的对BA和BE的要求。该指导原则也适合于可用全身暴露测量指标来确证BA和BE 的非口服给药制剂（如：经皮给药系统和某些直肠给药或鼻腔给药的制剂）。我们相信本指导原则将有助于申请者合理规划为申报NDA而在IND期间进行的BA和BE研究，以及为申报ANDA而进行的BE研究和为在NDA和ANDA批准后的某些变更而进行BE研究。 本指导原则对2000年10月份的指导原则进行了修订。我们在下述几个方面做了修订：(1) 研究设计和溶出方法的进展；(2) BA测量指标的比较；(3) 有比例关系的定义；(4) 免做生物等效性研究的条件。本指导原则还有一些修改是为了澄清一些问题。我们相信这些修订给进行口服制剂BA和BE研究的申办者提供了明确的指导意见。 FDA的指导原则文件，包括本指导原则，都不是法律的强制要求。相反，这些指导原则代表了管理当局对某个问题当前的想法，应当看作只是建议，除非引用了具体的法规要求。FDA指导原则中所用的单词“应该”的意思是提议或建议，而不是必须要求。 II. 背景 A. 总论 测定一个产品的BA和/或确定其BE的研究是支持IND、NDA、ANDA及其补充申请的重要内容。作为口服制剂IND和NDA的一部分，BA研究的重点是测定一种药物从口服制剂中释放并进入作用部位的过程。BA数据是对药物吸收比例以及其随后分布和消除情况的估计。BA一般可以通过测定一定时间内药物和/或其代谢产物在血液循环中的浓度，得到其全身暴露情况，由此确证BA。IND期间在临床试验过程中测定的药物全身暴露情况可以作为随后BE研究的基准。 确定两种产品之间BE的研究对于NDA和ANDA申报中新产品批准前发生某些变更，以及对NDA 和ANDA批准后的某些变更非常重要。BE研究中，申请者对一种受试制剂和一种参比制剂（RLD）的全身暴露情况进行比较。如果两种口服制剂生物等效，那么受试制剂中的药物活性成分的吸收速度和程度必须与参比制剂相同(参见21 CFR 320.1(e)和320.23(b))。 BA和BE研究都是法规要求的，具体取决于药物申请的类型。根据§ 314.94条，要求提供BE 信息以保证药学等效的受试制剂和参比制剂在治疗方面等效。关于BA和BE的法规要求在第320部分，该部分包括两个部分，A部分是总论，B部分有18节，包括了以下BA/BE的一般性要求：·提交BA和BE数据的要求(§ 320.21) ·免做体内BA或BE研究的标准(§ 320.22) ·确证体内BA或BE的依据 (§ 320.23) ·确定BA或BE的证据的类型 (§ 320.24) ·进行体内BA研究的指导原则(§ 320.25) ·单剂量给药BA研究设计的指导原则(§ 320.26) ·多剂量给药体内BA研究设计的指导原则(§ 320.27) · BA与一种急性药理学作用或临床证据之间的相关性(§ 320.28) ·用于体内BA研究的分析方法 (§ 320.29)

生物药剂与药物动力学名词解释)

1．药理学（pharmacology）：是研究药物与机体间相互作用规律和机理的一门学科。药物、机体、相互作用。 2．药物（drug）：是指能影响机体生理、生化和病理过程，用于治疗、预防、诊断疾病和控制生育的化学物质。 3．毒物（poison，toxicant）：指损害机体的一类化学物质。毒物与药物之间并无绝对的界限，仅存在着剂量的差别。 药理学的两个方面：（1）药物效应动力学（pharmacodynamics）：简称药效学，主要研究药物对机体的作用及其规律，阐明药物防治疾病的机制。 药物代谢动力学（pharmacokinetics ）：简称药动学，主要研究机体对药物处置的过程。包括药物在机体内的吸收、分布、生物转化（或称代谢）、排泄及血药浓度随时间而变化的规律。 受体的基本概念受体是存在于细胞膜、细胞浆或细胞核上的大分子化合物（如蛋白质、核酸、脂质等），能与特异性配体（药物、递质、激素、内源性活性物质）结合并产生效应。与受体结合的特异性物质称为配体或配基。而受体上能与配体相结合的活性基团，称为受点或位点。 向下调节（衰减性调节）：长期使用激动剂，可使受体数目减少；如用异丙肾上腺素治疗哮喘，可使受体向下调节，其疗效逐渐下降。 向上调节（上增性调节）：长期使用拮抗剂，出现受体数目增加；如用普奈洛尔突然停药，可出现肾上腺素能受体向上调节，而引起反跳现象，表现为敏感性增高 激动剂也称完全激动剂，有很大的亲和力和内在活性，能与受体结合产生效应。 部分激动剂具有一定的亲和力，但内在活性低，与受体结合后只能产生较弱的效应，却因占据受体而能拮抗激动剂的部分生理效应。 竞争性拮抗剂虽具有较强的亲和力，能与受体结合，但缺乏内在活性，不能产生效应，同时由于占据受体而拮抗激动剂的效应。但可通过增加激动剂浓度使其达到单用激动剂时水平，称竞争性拮抗剂。 pD2 (亲和力参数)：激动剂达最大效应一半时所需的浓度负的对数值。如-lg10 =7, -lg10 =4，此值越大，亲和力越大。但与浓度呈反比，实际浓度分别为10-7，10-4。 pA2 （拮抗参数)：激动剂与竞争性拮抗剂合用时，激动剂浓度加倍，其效应曲线方能达到单用激动剂最大效应，此时所需拮抗剂浓度负对数值称为pA2。如-lg10 =7, -lg10 =4，此值越大，拮抗力越大。但与实际浓度呈反比，如10-7，10-4。 量反应：药理效应的高低或多少，可用数字或量的分级表示：如心率、血压、血糖浓度、尿量等，这种反应类型称量反应。半数有效量（ED50）：指最大效应一半所用的药物剂量。质反应药理效应是用阳性或阴性来表示：如死亡、睡眠、麻醉、惊厥等出现不出现，结果以反应的阳性率或阴性率作为统计量。 半数有效量（ED50）：指半数实验动物出现阳性反应的药物剂量。（质反应和量反应的半数有效量的概念不同） 半数致死量（LD50）：指半数实验动物死亡的药物剂量。 治疗指数（TI）：用LD50/ED50表示。数值越大越安全。 安全指数：用LD5/ED95表示。 安全范围：在临床上，有时也用药物的最小有效量和最小中毒量之间的距离表示药物的安全性，称安全范围。其距离愈大愈安全。 首过效应（第一关卡效应）口服药物在胃肠道吸收后，首先要经过门静脉到肝，再进人体循环。有些药物在通过胃、肠粘膜及肝时极易代谢，故进入体循环量减少，这种现象称首过效应。如硝酸甘油的首过效应可灭活约90％，因此口服疗效差，舌下给药可避免首过效应。

热力学和药物的关系

热力学和药物的关系 学院：制药与食品工程学院 班级：14级制药工程一班 姓名：王思雨 学号：14220103

热力学和药物的关系 摘要：物理化学中的热力学知识在药物研究中有十分广泛的应用。这种应用帮助许多人展开了一门具有广阔发展空间的新边缘学科。在药物生产，选择合适的工艺路线，工艺条件，探索制药反应机理、研究药物稳定性、药物保存条件和期限等，就需要掌握物理化学的有关理论知识。其中，药物合成开发、药剂学和药理学等学科与热力学知识联系最为密切。 关键词：热力学，药物研究，药物合成，药物制剂，药理学 一、热力学概说 热力学（thermodynamics）是从宏观角度研究物质的热运动性质及其规律的学科，是物理学的分支。它与统计物理学分别构成了热学理论的宏观和微观两个方面。热力学主要是从能量转化的观点来研究物质的热性质，它提示了能量从一种形式转换为另一种形式时遵从的宏观规律，总结了物质的宏观现象而得到的热学理论。热力学并不追究由大量微观粒子组成的物质的微观结构，而只关心系统在整体上表现出来的热现象及其变化发展所必须遵循的基本规律。它满足于用少数几个能直接感受和可观测的宏观状态量诸如温度、压强、体积、浓度等描述和确定系统所处的状态。通过对实践中热现象的大量观测和实验发现，宏观状态量之间是有联系的，它们的变化是互相制约的，制约关系除与物质的性质有关外，还必须遵循一些对任何物质都适用的基本的热学规律，如热力学第零定律、热力学第一定律、热力学第二定律和热力学第三定律等。热力学以从实验观测得到的基本定律为基础和出发点，应用数学方法，通过逻辑演绎，得出有关物质各种宏观性质之间的关系和宏观物理过程进行的方向和限度，故它属于唯象理论，由它引出的结论具有高度的可靠性和普遍性。 化学热力学是研究物质的热性质及化学、物理过程的方向和限度等普遍规律的知识，即在指定条件下，某一化学反应应该朝哪个方向进行、进行到什么程

FDA《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍

发布日期20070716 栏目化药药物评价>>临床安全性和有效性评价 标题FDA《食物影响的生物利用度及饮食条件下的生物等效性研究》指导原则介绍作者赵亚男赵明 部门 正文内容 审评三部赵亚男、赵明 美国卫生与人类服务部 食品药品监督管理局 药品评审和研究中心（CDER） 2002年4月 BP I 前言 本指南为新药临床试验（INDs）、新药上市申请（NDAs）、仿制药申请和补充申请（ANDAs）的申办和/或申请者提供了食物对生物利用度和饮食条 件下生物等效性研究的建议。本指南适用于速释制剂和缓控释制剂。本指南 指出当用于口服制剂时，如何和21CFR320，314.50(d)(3)和314.94(a)(7)对

BA、BE要求一致。本指南对试验设计、数据分析、药物标签、试验如何实施方面提出了建议和参考。 II 背景 食物影响生物利用度的研究通常在IND阶段的新药和药物上进行，目的是比较饮食和禁食情况下，食物对新药的吸收速度和程度的影响。另一方面，针对ANDAs，饮食条件下生物等效性研究是比较在饮食情况下与对照品（RLD）的生物等效性。 A：食物影响生物利用度可能的机制 食物可能改变药物的生物利用度，可能影响参比制剂和试验制剂的生物等效性。食物对生物等效性的影响可能带来临床上严重后果。食物可能通过如下方式改变生物利用度： －延迟胃排空； －刺激胆汁流量； －改变胃肠道（GI）pH值； －增加内脏的血流量； －改变药物的代谢； －与制剂或药物发生物理和化学反应 刚刚摄取食物后服药，食物对药物生物利用度影响往往是最大的。食物的营养成分、热量、食物的体积和食物的温度能改变胃肠道的生理环境，由此影响药物在胃肠道内的滞留时间、溶解度、渗透性和机体可利用度。通常情况下，高脂、高热量食物更容易影响胃肠道的生理功能，结果导致药物或制