小胶质细胞及免疫相关受体在老年痴呆症中的作用研究进展
小胶质细胞及免疫相关受体在老年痴呆症中的作用研究进展
何晓1,2，孙秉贵1,2*
(1. 浙江大学医学院神经科学研究所，浙江杭州310058；2. 卫生部医学神经生物学重点实
验室，浙江杭州310058)
摘要：老年痴呆症是最常见的一种神经退行性疾病，然而其发病机制尤其是迟发型老年痴呆症的发病机制仍不清楚。近年来大规模的基因组学及系统生物学分析发现，中枢神经系统小胶质细胞介导的天然免疫在阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）发病过程中扮演着非常重要的角色。在模式动物进行的功能学实验也证实，表达在小胶质细胞的多种受体或蛋白分子可以介导Aβ诱导的炎症反应或小胶质细胞对Aβ的清除。小胶质细胞在AD发病过程中起一个双刃剑的作用，需要更多的工作以揭示小胶质细胞对AD的影响，从而为更好地理解AD的发病机制提供新的认识。
关键词：老年痴呆症；小胶质细胞；天然免疫；淀粉样蛋白
中图分类号：R963 文献标识码：A 文章编号：0513-4870(2014)06
Roles of microglia and immune receptors in Alzheimer’s disease
HE Xiao 1,2, SUN Bing-gui 1,2*
(1. Institute of Neuroscience, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310058, China;
2. Key Laboratory of Medical Neurobiology of Ministry of Health of China, Hangzhou 310058, China)
Abstract：Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disease. The mechanisms underlying AD, especially late-onset AD, remain elusive. In the past few years, results from genome-wide association studies (GWAS) and systems approaches indicated that innate immune responses mediated by microglia played critical roles in AD. Functional analysis on animal models also showed that immune receptors or proteins expressed in microglia mediated Aβ-induced inflammation, or Aβ phagocytosis by microglia. Microglia plays double sword roles
收稿日期：2014-05-19；修回日期：2014-05-26.
基金项目：国家自然科学基金资助项目（91132713）；浙江省自然科学基金资助项目
in AD. More work is warranted to elucidate the exact roles of microglia in AD, which will facilitate our better understanding of the mechanisms underlying AD.
Key words: Alzheimer’s disease; microglia; innate immunity; amyloid β
老年痴呆症又称阿尔茨海默症（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的一种神经退行性疾病。AD患者主要的临床表现为学习记忆等认知功能下降，特征性的病理变化则包括脑组织中细胞外淀粉样斑块的聚集和神经细胞内神经纤维缠结的形成等[1, 2]。脑中β淀粉样蛋白（amyloid β, Aβ）过度聚集，尤其是可溶性的Aβ寡聚体异常增多可导致突触结构、突触传递及突触可塑性出现障碍，并可引起皮层及海马神经环路活动异常，可能是AD患者认知功能缺陷的原因[1,2]。过量的Aβ可导致Tau蛋白过度磷酸化，并使Tau蛋白在神经元中的分布出现异位迁移，从而可介导Aβ的神经毒性作用[3]。依据发病年龄和是否与遗传因素相关，可把AD 分为早发性（early onset）或家族性（familial）AD和迟发性（late onset）或散发性（sporadic）AD[1]。研究发现，编码淀粉样蛋白前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）、早老素1（presenilin 1, PS1）和早老素2（presenilin 2, PS2）的基因突变是导致早发性或家族性AD的主要原因。APP、PS1和PS2突变显著增加脑中Aβ的产生或增加Aβ中更易于聚合的Aβ42的比例，从而造成Aβ在脑中过度聚集[1]。相对于家族性AD，散发性AD约占所有AD患者的95%以上，但其致病原因还不清楚。病理解剖及影像学结果均发现，散发性AD患者脑中也有大量Aβ沉积，提示Aβ在散发性AD的发病过程中也有重要作用。散发性AD患者脑中Aβ异常聚集的确切机制还不清楚，但大量的研究结果提示，可能是由于Aβ的清除机制发生障碍，而不是因为Aβ的产生显著增加引起的[1]。哪些因素导致Aβ的清除出现障碍？Aβ聚集诱发神经毒性的机制是什么？近年来的研究表明，胶质细胞功能缺陷在其中扮演非常重要的角色。星形胶质细胞上水通道蛋白AQP4异常可影响脑部类淋巴系统（glymphatic system），阻碍其对脑内代谢产物包括过多的Aβ的清除[4]。另外，小胶质细胞介导的天然免疫（innate immunity）及炎性反应在清除Aβ以及介导Aβ神经毒性过程中也具有重要作用[5]。利用全基因组关联分析（genome-wide association study, GWAS）对散发/迟发性AD人群进行筛查，发现了20多个与其相关的基因变异位点，其中多个变异位点与小胶质细胞介导
的天然免疫有关[6]，尤其是2012年两个研究组发现，编码TREM2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2 protein）的基因突变（rs75932628-T）可使迟发型AD的发病风险增加3倍左右[7,8]。TREM2是表达在巨噬细胞、树突状细胞、破骨细胞、小胶质细胞等表面的一种受体，提示小胶质细胞是影响AD发病的重要因素。整合系统生物学分析也发现，免疫网络尤其是小胶质细胞特异的免疫网络与迟发性AD的病理变化有很高的相关性[9]，进一步表明小胶质细胞在AD发病过程中具有重要作用。但小胶质细胞在介导AD发病过程中的作用方式及机制还不十分清楚。本文首先简要介绍小胶质细胞以及小胶质细胞和AD的联系，然后重点综述介导Aβ吞噬或介导Aβ诱导的神经毒性的小胶质细胞受体，以及可以介导Aβ神经毒性的其他免疫细胞受体，以期为寻找新的AD药物治疗靶点提供新的思路。
1 小胶质细胞
小胶质细胞是中枢神经系统中的常驻免疫细胞，约占中枢神经系统细胞总数的5%~10%。虽然存在于中枢神经系统内，但和神经细胞包括神经元、星形胶质细胞及寡突胶质细胞等来源于神经外胚层不同[5]，小胶质细胞并非由外胚层的神经前体细胞分化发育而来。和中枢神经系统内的脉络丛、脑膜及血管周巨噬细胞也不同[5]，小胶质细胞不是来自于骨髓的造血干细胞。近年来的研究发现，小鼠脑内小胶质细胞来源于7.5~8天的胚胎卵黄囊中的骨髓祖细胞，在血脑屏障形成前迁移到中枢神经系统，并在此进行分裂增殖，最终以网格状的分布方式（grid-like distribution）存在于脑中[10-12]。最近的研究还提示，成体小鼠脑中可能潜伏着小胶质细胞的前体细胞[13]，在一定程度上可以补充被消除的小胶质细胞。
作为中枢神经系统中的免疫细胞，小胶质细胞在病理损伤过程中的作用受到较大关注，而其在生理情况下的正常功能还不清楚。双光子成像结果发现，小胶质细胞的突起在不停地向外伸展或收缩[14]，提示小胶质细胞时常处在警戒状态，而不是只在损伤情况下才变得活跃。小鼠出生后至3个星期左右是神经元及突触发育的一个关键阶段，在这段时间内，小胶质细胞的突起和神经元及其突触有着紧密接触和联系，可吞噬凋亡神经元及突触组分，对促进神经元存活、突触修剪、
及突触可塑性等有重要作用，从而影响脑内神经细胞间的功能链接等[15-17]。在成年期小鼠脑中，小胶质细胞可通过其分泌的BDNF（brain derived neurotrophin factor）影响突触可塑性，进而影响学习和记忆[18]。但最近的一项研究发现，短期（7天）或长期（2个月）消除成年小鼠脑中99%的小胶质细胞对小鼠的多种行为如焦虑、运动、学习记忆等没有明显影响[13]。这些明显不同的研究结果提示，成年期小鼠脑中小胶质细胞的作用有待更加深入的探索。
2 小胶质细胞与老年痴呆症密切相关
淀粉样斑块沉积是老年痴呆症（AD）的主要病理特征之一[1]。AD患者脑病理检查发现，在淀粉样斑块周围有大量小胶质细胞聚集，斑块内也有小胶质细胞浸润[19]，提示小胶质细胞可能影响AD的发病进程。离体研究结果表明，小胶质细胞可以吞噬并清除Aβ，而Aβ则可以和小胶质细胞上的一些受体结合，激活小胶质细胞并促使其释放炎性细胞因子[19]，进一步提示小胶质细胞与AD相关。近年来，多个研究小组对迟发型AD人群进行的基因组学分析发现，表达在小胶质细胞上的CR1、CD33和TREM2等基因某些位点的变异与AD相关的，尤其是TREM2变异（rs75932628-T）可使迟发型AD的发病风险增加3倍左右[6,7,8]，促使人们更加关注小胶质细胞对AD的影响。利用整合系统生物学技术，Zhang 等[9]对迟发型/散发性AD人群及对照人群相关脑区内不同分子网络模块与病理生理变化的相关性进行了分析。结果发现，免疫调控网络尤其是小胶质细胞特异的免疫网络异常与迟发型AD患者病理变化的相关性最强，同时还发现小胶质细胞蛋白TYROBP/DAP12可能在其中有重要调节作用[9]。以上结果均提示，小胶质细胞功能异常在迟发型/散发性AD中发挥重要作用。
在小鼠等模式动物进行的研究为小胶质细胞影响AD提供了佐证，同时有助于深入探究小胶质细胞影响AD的详细机制。小鼠小胶质细胞上表达多种受体，如CD33、CD36、TREM2、FcγRIIb、Scara1、CR1、CR3、TLRs等，纤维性聚合Aβ或可溶性Aβ寡聚体可与这些受体相互作用，一方面可诱导小胶质细胞吞噬并清除Aβ，从而保护小鼠免受Aβ侵害，另外也可能导致小胶质细胞被过度激活，从而引发炎性反应造成损伤[20-26]。小胶质细胞在不同年龄小鼠脑内存在的形态及功能有很大差异，也会随着机体所处的病理或生理状态不同而发生改变
[19]。因此，小胶质细胞在不同情况下可对AD产生不同的影响。然而，小胶质细胞在什么情况下会产生损伤或保护作用？这些作用是由哪些信号通路介导的？目前我们还不清楚。一般认为，小胶质细胞也存在老龄化的问题[19]，即在年轻健康的动物或人中枢神经系统中，小胶质细胞主要起保护作用，随着动物或人年龄的增加，其小胶质细胞的形态和功能也会随之发生变化，由原来的保护作用而倾向于主要是诱发炎症反应而损伤组织或细胞。对AD来讲，发病早期，小胶质细胞可能有助于Aβ的清除，但随着病程进展，小胶质细胞吞噬Aβ的能力下降，介导Aβ诱发的炎症反应的活性增强，从而引起相应部位神经系统损伤。
3 小胶质细胞受体与Aβ清除和Aβ的神经毒性
为了探讨小胶质细胞是否影响AD，Grathwohl等[27]利用CD11b-HSVTK小鼠结合GCV（ganciclovir）处理的方法，消除APP/PS1和APP23小鼠脑中的小胶质细胞。结果发现，消除90%以上的小胶质细胞（无论是在淀粉样斑块形成前还是形成后）对脑中淀粉样斑块的形成及Aβ的含量没有影响[27]，提示小胶质细胞可能不影响Aβ沉积及清除。然而，最近的多项研究表明，小胶质细胞不同受体及细胞因子参与Aβ的吞噬和清除[26]。例如，利用基因敲除或抗体中和等方法，抑制小胶质细胞IL-12和IL-23的共同亚基p40，可显著降低APP/PS1小鼠脑中Aβ沉积以及可溶性Aβ的量[28]。这些看起来矛盾的研究结果提示，要揭示小胶质细胞在AD中的作用和机制还需要更加深入的工作。以下主要介绍最近几年来发现的AD 相关的几种小胶质细胞受体或蛋白分子。
3.1 TREM2TREM2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2）即髓样细胞触发性受体2，主要表达在巨噬细胞、树突状细胞、破骨细胞和小胶质细胞等与天然免疫相关的细胞[29]。TREM2是一种跨膜糖蛋白，由胞外免疫球蛋白样结构域、跨膜结构域和胞质部分构成，属于免疫球蛋白家族成员。已经有研究表明，TREM2介导机体对细菌等外在病原体的吞噬和清除过程[29]。TREM2
介导的这一过程是其通过与跨膜衔接蛋白TYROBP/ DAP12结合，从而诱导下游的信号转导功能而实现的[30]。在中枢神经系统受到损伤时，小胶质细胞上表达的TREM2帮助清除凋亡的神经细胞及细胞碎片，并通过和DAP12作用抑制炎症反应[31]。
2012年两个独立的研究组在部分迟发型AD患者中发现了TREM2基因的一个罕见突变（rs75932628-T），导致TREM2氨基酸序列中第47位的精氨酸被组氨酸代替（R47H）[7,8]。这一突变使得迟发型AD的发病风险增加到几乎是原来的3倍[7,8]。通过系统生物学手段分析，发现小胶质细胞特异的免疫调控网络异常与迟发型AD的病理变化高度相关[9]，而TREM2结合蛋白DAP12在该网络调控中其重要作用，再次强化了TREM2与迟发型AD的关系。TREM2的配体还不知道，其rs75932628-T突变导致AD发病风险增加的原因也不清楚。一种可能是该突变使得TREM2介导的抗炎效应下降或消失，AD脑中过度的炎症反应得不到控制而终致神经损伤；另一种可能是TREM2介导Aβ的吞噬和清除，而该突变使Aβ的吞噬和清除受阻，从而引发病理变化。TREM2功能丧失会导致Nasu-Hakola病，该病患者表现有炎性神经退行性病变，但没有淀粉样斑块出现[32,33]，提示TREM2突变影响AD发病可能主要是由于炎症反应而非影响Aβ产生、沉积或清除。但需要更多工作以阐明TREM2突变诱发AD的过程和机制。
3.2 CD33 CD33由位于人类染色体19q13.33位点上的基因编码，是一种67 kD的蛋白质。CD33蛋白属于结合唾液酸的免疫球蛋白样凝集素家族中的I 型跨膜蛋白，主要表达在造血细胞和吞噬细胞，包括造血祖细胞、骨髓单核前体细胞、巨噬细胞、树突状细胞和小胶质细胞等[34]。CD33可以与唾液酸化的病原体相互作用，继而易化机体内病原体的内吞与清除，亦或是通过介导病原的内化来加速炎症反应过程。CD33的另一重要功能是可以抑制免疫细胞的功能，其机制可能是通过磷脂酰肌醇-3激酶依赖的和p38丝裂原激活的蛋白激酶依赖的途径来抑制人类单核细胞中诸如IL-1β、TNF-α以及IL-8的分泌，从而在调控天然免疫中有重要作用[34]。
CD33在神经系统中的作用还不清楚。上面刚提到的与迟发型AD病理变化高度相关且小胶质细胞特异的免疫网络中，除了DAP12作为主要调控子参与其中外，CD33也是一个重要组成部分[9]，表明CD33影响迟发型AD。最近的GWAS研究也发现，CD33基因的两个变异（rs3826656和rs3865444）与迟发型AD具有强烈的遗传学关联性[35,36]。在AD患者脑中，CD33蛋白、mRNA的含量以及CD33阳性的小胶质细胞数量均高于正常对照组[20]。CD33的rs3865444变异使AD患者脑中CD33表达下降、不可溶性Aβ42水平降低，同时对AD有保护作用[20]。在小
鼠的实验发现，CD33可抑制离体或在体Aβ的清除。敲除APP/PS1小鼠小胶质细胞中的CD33后，其脑中可溶性Aβ及Aβ斑块沉积的量均会减少[20]。这些结果提示，小胶质细胞CD33可能通过干扰Aβ的清除而影响AD。CD33基因变异可使其失活而增强小胶质细胞的吞噬功能。CD33如何影响Aβ清除还有待进一步研究，但可能与其抑制磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）信号通路从而阻止吞噬过程有关[37]。
3.3 CD36 CD36属于B型清道夫受体（scavenger receptor class B）的一种。小胶质细胞表面表达多种清道夫受体（scavenger receptors），包括Scarb1、Scarf、CD68、CXCL16、CD36和Scara1等。其中，CD36和Scara1可以结合Aβ，在Aβ清除过程中可能有作用。CD36也是一种主要的模式识别受体（pattern recognition receptor），参与脂质代谢及天然免疫等多种生理活动[38]。缺乏CD36可导致血清中的自由脂肪酸和三酰基甘油浓度增高，并可使心肌细胞对长链脂肪酸吸收不良，与动脉粥样硬化形成有关[39]。
在中枢神经系统，CD36主要表达在小胶质细胞表面。较早的离体研究表明，小胶质细胞上的CD36可以结合纤维性或可溶性Aβ，促使小胶质细胞释放诱发炎症的细胞因子，并介导Aβ激发的氧化应激反应[40]，提示AD脑中的炎性反应与CD36有关。最近有研究发现，CD36在调控Aβ激活NLRP3（NOD-like receptor family, pyrin domain-containing 3）炎性小体（inflammasome）过程中起重要作用[21]。小胶质细胞内的炎性小体是一个由多种蛋白组成的复合物，它可以激活Caspase1，而激活的Caspase1剪切IL-1β和IL-18的前体，产生成熟的炎性细胞因子IL-1β和IL-18[21]。因此，炎性小体在调控天然免疫中具有重要作用。Halle 等[41]在2008年的一项研究中发现，小胶质细胞在试图吞噬位于胞外的聚合的Aβ时，激活了NLRP3炎性小体，后者进一步激活Caspase1而促进成熟炎性细胞因子IL-1β和IL-18的生成和释放。最近的这项研究证实，Aβ激活NLRP3炎性小体是由CD36介导的[21]。Aβ在CD36作用下进入小胶质细胞，堆积在溶酶体中，并在此激活炎性小体，可能进一步引起AD的病理变化及功能障碍。事实上，在AD患者脑中已经检测到激活的NLRP3炎性小体，基因敲除NLRP3可增强APP/PS1小鼠脑中对Aβ的清除、降低Aβ沉积并能够改善其空间记忆等认知功能[21]。以上研究结果提示，降低或消除小胶质细胞的CD36有可能阻止Aβ诱发的炎性反应，从而对AD起保护作用。然而，CD36在调控Aβ诱导的病变中可
能起不同作用。Yamanaka等[23]发现，PPARγ（peroxisome proliferator-activated receptor γ）激动剂pioglitazone诱导的Aβ清除是依赖于CD36的小胶质细胞吞噬功能激活而引起的。因此，CD36一方面可介导Aβ诱发的炎性反应，另一方面则有助于清除Aβ。
3.4 Scara1 Scara1是A型清道夫受体（SR-A）中的一员。SR-A在体内有较广泛的配体，既可抵抗外来的细菌、病毒等微生物感染，亦对机体内源性有害物质起到免疫监视的作用[42]。较早的研究表明，Scara1可作为小胶质细胞上的一个受体，介导小胶质细胞对纤维状淀粉样蛋白的摄取[42]，从而有助于对其的分解和清除。另外，AD小鼠脑中Scara1的表达水平随着年龄增加而下降，提示其可能影响淀粉样蛋白的沉积[43]。根据Frenkel等[24]的最新研究结果，离体培养的巨噬细胞、小胶质细胞、单核细胞上都可通过表达Scara1来实现对可溶性Aβ的吞噬，而一旦删除Scara1，其吞噬可溶性Aβ的能力就会下降。同时，在体实验表明，敲除APP/PS1转基因小鼠中的Scara1导致其脑中Aβ聚集增多，并表现出更高的致死率；采用药理学方法上调Scara1则可明显减轻Aβ的集聚。以上结果提示，Scara1在清除Aβ过程中有重要功能。因此，上调小胶质细胞膜上Scara1的表达水平可能会成为AD治疗的有效靶点。
3.5 Beclin 1 Beclin 1蛋白由BECN1基因编码，是酵母自噬相关基因Atg6在哺乳动物的同源基因[44]。Beclin 1通过和PI3K（Vps34）结合，是诱导自噬（autophagy）发生的重要蛋白，在发育、肿瘤发生及神经退行性病变等过程中发挥重要作用[44]。小鼠神经元和胶质细胞上都有beclin 1表达。Pickford等[45]在2008年的一项研究中发现，AD患者大脑内嗅皮层中beclin 1的表达水平明显低于正常对照组，进一步研究发现，beclin 1基因敲除的神经元中Aβ的量明显增加，过表达beclin 1则可显著降低AD小鼠中Aβ的沉积，提示beclin调控AD 发病进程。其机制可能是由于beclin 1表达下降导致神经元自噬功能受损，不能有效清除APP或Aβ而引起。同一个研究组在2013年的工作中发现[46]，相对于对照人群，AD患者小胶质细胞中beclin 1的表达水平也显著降低，致使小胶质细胞吞噬Aβ能力下降，最终使得Aβ的沉积增加。作者发现，beclin 1缺失的小胶质细胞中，影响吞噬受体回归细胞表面的原因可能与beclin 1缺失导致小胶质细胞中retromer含量下降有关。Retromer是一个大的蛋白质复合物，负责将跨膜
受体等从内体（endosome）转运至反面高尔基体管网状结构（trans-Golgi network,TGN）或返回细胞表面，在蛋白质分选过程中起重要作用[47]。最近也有研究提示，retromer可协助APP从内体中转运至高尔基体，从而避免APP在内体中停留，减少APP被内体中BACE1剪切而产生Aβ的机会[48]。综上所述，beclin 1与Aβ生成调控密切相关。beclin 1表达水平下调一方面可抑制神经元的自噬而使Aβ生成增加，另一方面则可抑制小胶质细胞吞噬并降解Aβ而影响对Aβ的清除。
4 其他免疫相关受体与Aβ清除和Aβ的神经毒性
除了小胶质细胞上表达的受体介导Aβ清除和Aβ的神经毒性外，神经元上也表达一些免疫相关受体，在介导Aβ的神经毒性过程中起作用。小鼠PirB（paired immunoglobulin-like receptor B）及其人的同源基因产物LilrB2（leukocyte immunoglobulin-like receptor）是非经典的I型主要组织相容性复合物的免疫性受体[49]，在中枢神经系统内的神经细胞上有表达。最近研究发现，PirB和LilrB2可以和Aβ寡聚体以很高的亲和力结合，作为受体介导Aβ引起的海马突触长时程抑制效应及小鼠的认知功能障碍[50]。
最近发现的另一个结合Aβ的免疫受体是FcγRIIb。FcγRIIb主要在B淋巴细胞、巨噬细胞和中性粒细胞上表达，可以和抗体复合物的Fc片段结合，在对抗自身免疫形成中起重要作用。FcγRIIb在中枢神经系统中有表达，但其在中枢神经系统中的功能并不清楚。有研究发现，Aβ可通过激活JNK信号通路促进FcγRIIb生成[51]。Kam等[25]在2013年的工作表明，FcγRIIb可结合可溶性Aβ并介导其诱导的神经毒性。
这些最新的研究成果提示，免疫细胞受体介导Aβ的毒性作用，从而可能对AD的发生发展产生重要影响。
5 小结
APP、PS1和PS2基因突变导致Aβ生成显著增多是引发早发型/家族型AD 的重要原因。迟发型/散发型AD中异常聚集的Aβ，则可能是由于其清除机制发生障碍而引起的。最近几年来，大规模的基因组学或系统生物学分析提示，天然
免疫尤其是小胶质细胞介导的天然免疫与迟发型AD高度相关。一些功能性研究进一步发现，小胶质细胞在清除Aβ以及介导Aβ诱导的神经毒性过程中有非常重要的作用。一方面，表达在小胶质细胞上的受体或蛋白分子可以吞噬Aβ，进而将其降解予以清除；另一方面，Aβ和小胶质细胞上的特异性受体结合，激活小胶质细胞并促使其合成及释放炎性细胞因子，诱发过度炎症反应而导致神经损伤。此外，表达在神经元上的一些免疫性受体可介导Aβ引起的突触传递障碍及突触可塑性异常等，可能与AD中认知功能缺陷有关。
虽然小胶质细胞在AD中作用的研究取得了很大进展，但小胶质细胞对AD 来讲可能是一把双刃剑，仍然有许多问题需要进一步阐明。①哪些因素决定小胶质细胞是吞噬并降解Aβ，还是结合Aβ并引起炎症反应？②AD发病不同阶段中Aβ与小胶质细胞相互作用的方式有何差别？③表达在小胶质细胞表面的受体有哪些是Aβ真正的受体？④无论是离体还是在体实验，所研究的Aβ都是不同类型Aβ的混合物，因此与小胶质细胞相互作用的Aβ的真正面目有待进一步深入研究；⑤人和小鼠的小胶质细胞有何异同？在小鼠得到的研究结果多大程度可以适用于人类？对这些问题的深入研究将为理解小胶质细胞在AD中究竟扮演何种角色提供重要启示，并将有助于最终找到针对AD的新的药物治疗靶点。
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DNA+疫苗及其免疫途径的研究进展
DOI:10.3969/cmba.j.issn.1673-713X.2010.04.010 · 综述·DNA 疫苗及其免疫途径的研究进展 楚琰，吴兴安 DNA 疫苗（DNA vaccine）又称为核酸疫苗、基因疫苗，是指将含有编码某种抗原蛋白基因序列的质粒载体作为疫苗，采用某种方法直接导入动物细胞内，然后通过宿主细胞的转录翻译系统合成抗原蛋白，诱导宿主产生对该抗原蛋白的免疫应答，从而使被接种动物获得相应的免疫保护，以达到预防和（或）治疗疾病的目的。1990 年，Wolff 等[1]发现小鼠的骨骼肌细胞能捕获含外源基因的质粒并表达外源基因，首次提出了基因免疫的概念。1992 年，Tang 等[2]将含生长激素基因的质粒导入小鼠表皮细胞，88% 的被免疫小鼠产生了抗生长激素抗体，二次免疫后抗体水平显著提高。随后的大量动物实验都说明在合适的条件下，DNA 接种后既能刺激机体产生细胞免疫，又能产生体液免疫。于是，基因疫苗技术应运而生，并逐渐显示出作为第 3 代疫苗的优越性。 最近几年来，关于基因免疫的研究在世界范围内广泛展开，所涉及的范围包括人和动物的各种细菌性疾病、病毒性疾病、寄生虫病及肿瘤性疾病。目前，在医学上针对结核杆菌、艾滋病病毒、流感病毒和 T 细胞淋巴瘤的基因疫苗已进入临床阶段；而针对乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、戊型肝炎病毒、狂犬病病毒、牛疱疹病毒、人乳头瘤病毒感染及相关癌症、巨细胞病毒、淋巴细胞脉络丛脑炎病毒、疟原虫、利什曼病、乳腺癌、肺癌、前列腺癌等的核酸疫苗也正处于研究和开发之中。 虽然 DNA 疫苗研究已经取得长足的进展，但多数DNA 疫苗，尤其是针对大型动物和灵长类动物的 DNA 疫苗的免疫效果仍不理想，普遍存在免疫原性低、诱发的抗体滴度低以及不能完全清除病毒感染的问题，妨碍了其进一步的临床应用。因此，探索提高 DNA 疫苗有效性的策略和方法是目前 DNA 疫苗研制的重要环节。已有的研究表明，多种因素影响 DNA 疫苗的免疫效果，如目的基因的选择、质粒载体的选择、免疫佐剂的选择等，其中免疫途径的选择是一个重要方面。DNA 疫苗存在多种不同的免疫途径，不同免疫途径和免疫方式可对抗原 DNA 的吸收、表达和递呈产生影响，从而诱导出不同强度的免疫反应，其诱导的免疫应答机制也各不相同[3]。现有资料表明，不同 DNA 疫苗最佳的接种方式不同。因此，需根据客观情况进行优化选择。 本文就 DNA 疫苗免疫途径的研究进展作一综述。 1 注射免疫法 所谓直接注射法就是将重组质粒 DNA 直接注射到动物或人体的不同部位，如肌肉、静脉、腹腔、皮内和皮下等。该法需要大量重组质粒 DNA，但操作简单，无需复杂设备，是一种常用的方法。 1.1 肌肉注射 目前大部分研究者认为包括骨骼肌和心肌在内的横纹肌系统是最有效的摄取外源基因的组织[4]。肌肉组织具有安全、体积大、免疫接种容量大的优点，是一个可以长期分泌治疗性蛋白的有效平台，能引起有效的体液和细胞免疫应答，因此多被用来进行 DNA 免疫注射[5]。但是肌肉组织缺少相关的巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞，故其抗原提呈能力较弱。将质粒 DNA 注射进入肌肉组织后，最多只有1% ~ 2% 的肌纤维被转染，而影响质粒 DNA 扩散的主要屏障是肌束膜[4]。尽管如此，但由于肌肉组织的骨骼肌细胞可通过 T 小管或沟隙摄取 DNA，且可长时间持续表达，因而其内化质粒 DNA 及表达编码基因蛋白的能力远优于其他类型细胞，从而成为 DNA 疫苗最主要的免疫方法之一。DNA 转染的效率还与质粒 DNA 的大小、构型、肌细胞的状态等有十分密切的关系。一般而言，DNA 分子越小，越有利于肌细胞的摄取，反之则扩散和摄取的效率越低。超螺旋闭合环状双链质粒构象对质粒进入肌细胞并在其中有效表达是十分有利的；而线性或开环的双链质粒 DNA 的转染效率则较低。对肌细胞而言，处于再生状态的肌细胞摄取质粒 DNA 的能力较强。 研究表明[6]，肌肉内接种诱发的免疫类型以 Th1 型为主，包括激活 CD8+ 的 CTL，CD4+ 的 Th1 细胞以及产生 IgG2a 为主的 B 淋巴细胞，且所获得的免疫力随免疫次数增加而不断加强。其产生 Th1 型优势应答的机制除与巨噬细胞和 NK 细胞活化产生 Th1 类细胞因子有关外，尚与肌肉的部位有关。骨骼肌所属淋巴结为周围淋巴结，其内有较多 Th1 类细胞及可提供 Th0 向 Th1 类细胞分化的微环境，这也是骨骼肌成为比较理想的肌注部位的原因之一。 1.2 静脉注射 有文献显示[7]，静脉注射的免疫保护效率与肌注无显著差异。主要是由于虽然静脉注射导入 DNA 的转染率很低，但其内丰富的抗原提呈细胞及其对特异抗原的识别和高效提呈，能够弥补转染率的不足。 1.3 腹腔注射 腹腔注射由于可迅速吸引众多巨噬细胞吞噬处理侵入 基金项目：国家高技术研究发展计划（863 计划）（2006AA02A225）；军队科技攻关课题（2008G112） 作者单位：710032 西安，第四军医大学微生物学与病原生物学教研室通讯作者：吴兴安，Email：wuxingan@https://www.wendangku.net/doc/e28792385.html, 收稿日期：2010-03-29
PLA生物细胞免疫激活疗法
【权威疗法】--PLA生物细胞免疫激活疗法 “PLA生物细胞免疫激活疗法”运用现代纳米技术，萃取出纳米小分子“PLA生物细胞”，发现该分子细胞可将发炎增厚的组织溶解代谢掉，运用到治疗风湿方面，将大量PLA生物细胞通过特异通道到达病灶部位，通过预处理方案中的超大剂量的生物细胞破坏和阻断患者体内所有自身免疫T淋巴细胞克隆和记忆细胞营养供给，清除T淋巴细胞使其失去活性并排出体外。 并能有效阻滞相应神经，使椎间隙拉宽，迅速减轻疼痛，同时在修复免疫功能分子的作用下恢复弹性，承受受压能力。由于输入的PLA生物细胞含有大量营养神经细胞及清除无菌性炎症的药物，可使受压损伤的神经细胞在3-5天内重新再生，使局部创面得到愈合，使由于压迫刺激导致的神经根及椎管内水肿得到消退，疼痛症状消失。 由于PLA生物细胞免疫激活疗法治疗风湿病，不经过血管，而是运用超导向活检实施治疗，比其他方式更容易到达病变位置，药物在病变局部高度集中，随着药物浓度升高，疗效越显着。由于在病变部位进行治疗，所以药物对病变位以外的周围组织影响甚小，避免了全身用药的负面危害，大大减少了药物本身的毒副作用。 【技术优势】--PLA生物细胞免疫激活疗法 (1)、不开刀、不手术、不住院。避免传统开刀手术带来的大创伤、易感染、难除根的弊端。 (2)、避免吃药带来的副作用。避免了患者长期用药所造成的心脏、肾脏、肠胃等损伤出现。 (3)、直达病灶除病根，预防复发。直接清除炎性病原体，修复受损骨组织，提升免疫机能。 (4)、治疗更快捷、效果稳定持久。30分钟就可实现一次性治疗，防止了骨组织再次受破坏。 (5)、真正的“绿色”治疗方式。对关节周围正常组织无损伤，保持整个关节功能的完整性。 【治疗步骤】--PLA生物细胞免疫激活疗法 1、精准定位：通过影像学仪器，针对患者病情的个体差异，进行病灶的准确定位。 2、靶向介入病灶点：通过纳米技术，提取PLA生物细胞迅速分布于病灶部位，直达病灶除病根。 3、清理T淋巴细胞：PLA生物细胞到达病灶，分解大量免疫因子和修复因子，能够迅速杀灭病变的T 淋巴细胞并清理出体外。解除受到炎性病原体浸泡的关节滑膜及软骨组织，使疼痛僵硬状态随着炎性物质的消除而消失。 4、修复软骨恢复免疫平衡：快速修复受损组织，防止骨质遭到破坏，同时促进健康滑液再生，使坏死、病变组织得以修复并及时的生出新的骨组织，从而恢复正常生理功能、提升免疫力、调节抗体平衡、预防病原体再次入侵的目的。 【显著疗效】--PLA生物细胞免疫激活疗法 1.30分钟止疼痛。
趋化因子及其受体在免疫细胞中的作用
趋化因子及其受体在免疫细胞中的作用研究概述 趋化因子是目前成员最多的细胞因子家族，在人和小鼠中大概有50个内源性趋化因子。这些因子大约结合20多个跨膜受体。趋化因子的主要作用是控制免疫细胞的迁移模式，对细胞运动至关重要。趋化因子系统在初始T细胞产生，决定细胞的分化（如效应细胞和记忆细胞），影响调节性T细胞的功能，调节免疫细胞迁移和定位，已达到体内平衡。趋化因子在急性炎症和淋巴系统中对免疫反应的产生和调节具有重要作用。趋化因子在炎性疾病及癌症中的作用使其成为新的药物靶点。 趋化因子可以控制骨髓、血液及外周组织中的免疫细胞运输。CXCL12由CAR细胞产生，可以使发育中的中性粒细胞、B细胞和单核细胞保留在骨髓中。DC前体、肥大细胞前体和发育中的嗜酸性粒细胞通过未知机制保留在骨髓中。在没有CXCR4信号传导或CXCR2信号传导的情况下，嗜中性粒细胞离开骨髓并进入血液。B细胞通过CB2信号进入骨髓，并通过S1P1信号传导进入血液。B细胞可以使用CCR7、CXCR4和CXCR5信号进入淋巴结构。单核细胞响应CCR2信号进入血液以及CXCR4信号传导减少。单核细胞分化为促炎症（CCR2+）和抗炎（CX3CR1+）单核细胞。抗炎单核细胞可以通过CX3CL1进入外周组织。DC前体通过未知机制进入血液，并可以通过CCL20离开外周组织。在人类中，CXCL14也可能在抗炎单核细胞和DC前体迁移到外周组织中起作用。肥大细胞前体通过未知机制离开骨髓，并在CXCR2介导的信号后迁移至肠道。CCR3信号通过CCL11和CCL24（人和小鼠）以及CCL26（人）后，嗜酸性粒细胞进入血液并离开外周组织。
T细胞免疫学功能研究进展
T细胞免疫学功能研究进展 摘要过继性细胞免疫治疗(adoptive cellular immunotherapy, ACI)是目前较为有效的恶性肿瘤的治疗方法之一。随着技术的日趋成熟, 已在多种实体瘤和血液肿瘤的临床治疗中取得较好疗效。其中, 嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)T细胞技术是近年来发展非常迅速的一种细胞治疗技术。通过基因改造技术, 效应T细胞的靶向性、杀伤活性和持久性均较常规应用的免疫细胞高, 并可克服肿瘤局部免疫抑制微环境和打破宿主免疫耐受状态。目前, CAR的信号域已从第一代的单一信号分子发展为包含CD28、4-1BB等共刺激分子的多信号结构域(第二、三代), 临床应用广泛。但是, 该技术也存在脱靶效应、插入突变等临床应用风险。该文将就CAR-T细胞技术在恶性肿瘤免疫治疗中的应用及可能存在的问题作一综述。 关键词嵌合抗原受体；基因改造；过继性免疫细胞治疗；CD4+T 细胞；TH17 细胞；分化；调控机制；微RNA；T细胞；抗感染免疫；抗肿瘤免疫 早在1989年, Eshhar研究小组[3-4]就将免疫球蛋白样scFv和FcεRI 受体(γ链)或CD3复合物(δ链)胞内结构域融合形成嵌合受体, 即第一代CARs。表达CAR的T细胞以抗原依赖、非MHC限制的方式结合肿瘤抗原, 启动并活化特异性杀伤肿瘤反应。CARs表达的稳定性依赖于所用的胞内信号域。尽管最近研究报告显示, 去除CD3δ链的两个ITAMs磷酸化作用, 能减少T细胞转导后的凋亡, 有利于转基因的长期表达[5-6]。但是, 目前含CD3δ链的CAR-T细胞相对于含FcεRIγ链的CAR-T细胞临床研究更多。原因可能是因为CD3δ含有三个ITAMs, 而FcεRI γ链只有一个ITAM, 虽然体内表达率较低, 但是能更有效激活T细胞, 对肿瘤根除能力更强。此外, CAR-T细胞的跨膜区一般由同源或异源的CD3、CD8或CD28等二聚体膜蛋白组成, 通过CAR 二聚化以及与内源性TCR的相互作用产生的信号有助于T细胞的激活。 研究表明, T细胞的完全活化有赖于双信号和细胞因子的作用。其中第一
生物免疫疗法介绍
生物免疫疗法 1、CIK细胞简介 细胞因子诱导的杀伤细胞(cytokine induced killer cell，CIK)是一种新型的免疫活性细胞，它是将人外周血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养一段时间后获得的一群异质细胞，由于该细胞群中多数细胞同时表达CD3和CD56两种膜蛋白分子，故又被称为NK细胞样T淋巴细胞。CIK细胞具有增殖速度快、杀瘤活性高、杀瘤谱广及非MHC限制性杀瘤的优点。目前，CIK疗法被认为是新一代抗肿瘤过继免疫治疗的首选方案。 2、CIK细胞的抗肿瘤机制 （1）CIK细胞对肿瘤细胞的直接杀伤 CIK细胞能分泌穿孔素(proforin，PFP)和颗粒酶（granzyme），通过穿孔素/颗粒酶途径介导杀伤靶细胞。 （2）CIK细胞活化后产生大量细胞因子，发挥抑瘤杀瘤作用 CIK细胞活化后产生大量的炎性细胞因子，如IL-2、IL-4、IL-10、IFN-γ、TNF-α等，不仅对肿瘤细胞有直接抑制作用，还可通过调节机体免疫系统反应性间接杀伤肿瘤细胞。 （3）诱导肿瘤细胞凋亡 CIK细胞能活化肿瘤细胞凋亡基因，并且CIK细胞内FLIP、Bcl-2、Bcl-xl、DAD1和survivin 等抗凋亡基因表达上调。这些原因共同导致了CIK细胞可以通过Fas/FasL信号通路诱导肿瘤细胞的凋亡，从而对肿瘤进行有效的杀伤。 图1 CIK细胞杀伤肿瘤细胞途径与机制
图2 CIK细胞的抗肿瘤机制 3、CIK细胞的临床应用 （1）适应征 近年的临床研究显示，CIK细胞在临床治疗的早、中、晚期恶性实体瘤病例和白血病中均有较好的疗效。CIK细胞生物免疫治疗适用于： 病人在手术切除原发肿瘤后+CIK 化疗、放疗间期结合CIK细胞免疫支持治疗不仅能有效杀灭残留癌细胞，而且可以提高放化疗病人的自体免疫力，起到支持治疗的目的； 微创介入、氩氦刀、Cyber刀等治疗的同时或治疗后辅以CIK细胞治疗疗效更佳； 部分晚期癌症患者，自身体力条件不允许行放化疗的患者； 暂时不宜做手术、介入或其他治疗的肿瘤患者也可先进行CIK细胞治疗，提高身体机能状况，改善生活质量，争取其他治疗机会。 对部分化疗多药耐药瘤株同样具有强大杀伤作用（如p-gp阳性乳腺癌） （2）治疗策略
第三章-免疫细胞知识讲解
第三章免疫细胞 Chapter 3 Immunocytes 第一部分教学内容和要求 一、目的要求 掌握：淋巴细胞的种类、T、B细胞膜表面分子及功能，T、B细胞的功能、抗原提呈细胞的种类和功能，NK细胞的功能；熟悉：淋巴细胞的分化发育，单核-巨噬细胞和NK细胞的表面受体；了解：TCR基因和重排。 二、教学内容 1.T淋巴细胞的分化发育、膜表面分子、亚群及其功能。 2.B淋巴细胞的分化发育、膜表面分子、亚群及其功能。 3.NK细胞的膜表面分子、功能；NK细胞识别和杀伤靶细胞的机制。 4.巨噬细胞、树突状细胞、B细胞和非专职性抗原提呈细胞的分布及其在免疫中所发挥的作用。 5.中性粒细胞、嗜酸粒细胞、嗜硷粒细胞、肥大细胞、红细胞和血小板等细胞在免疫应答中的作用。 第二部分测试题 一、选择题 （一）单项选择题（A型题） 1.可刺激B淋巴细胞增殖转化的刺激物 A.PWM B.PHA C.ConA D.MHC E.BCG 2.中性粒细胞在血循环中存活的时间 A.数小时 B.十几小时 C.数天 D.数周 E.数月 3.可刺激T细胞增殖的刺激物是 A.ConA B.MHC C.SPA D.AFP E.LPS 4.具有特异性杀伤功能的细胞 https://www.wendangku.net/doc/e28792385.html,K 细胞 B.巨噬细胞 C.中性粒细胞 D.细胞毒性T细胞 E.NK细胞 5.淋巴细胞增殖试验可用来检测 A.细胞免疫功能 B.体液免疫功能 C.淋巴细胞数量 D.抗原提呈功能 E.补体功能 6.既具有抗原加工提呈作用又具有杀菌作用的细胞 A.树突状细胞 B.巨噬细胞 C.中性粒细胞 D.B细胞 E.T细胞 7.NK细胞表面的杀伤细胞抑制受体可识别 A.自身组织细胞表面的糖类配体复合物 B.肿瘤细胞表面的糖类配体 C.自身组织细胞表面的MHC-Ⅰ类分子 D.自身组织细胞表面的MHC-Ⅱ类分子 E.表达于感染细胞表面的病毒蛋白 8.具有SRBC受体的细胞是 A.T 细胞 B.B细胞 C.肥大细胞 D.NK 细胞 E.巨噬细胞 9.含有T细胞百分率最高的部位是 A.胸导管 B.胸腺 C.脾脏 D.外周血 E.扁桃体 10.参与非特异性免疫作用的细胞是 A.CD4+Th1细胞 B.CD4+Th2细胞 C.γδT细胞 D.αβT细胞 E.CD8+Tc细胞 11.B细胞识别抗原的表面分子是 A.C3 受体 B.mIg C.SRBC 受体 D.EB病毒受体 E.HIV受体 12.MHC-I类分子的受体是
CAR_T细胞免疫疗法研究进展
CAR-T细胞免疫疗法的研 究进展 浙江理工大学 任嘉锋自动化（2）班 学号：2013330301070 指导老师：解纯刚
CAR-T细胞免疫疗法的研究进展 任嘉锋2013330301070 浙江理工大学机械与自动控制学院自动化2班,杭州 摘要:嵌合抗原受体修饰T细胞（CAR-T细胞）技术是近年来发展非常迅速的一种过继性免疫治疗技术。这里的CAR指的就是嵌合抗原受体,由胞外抗原结合域scFv、跨膜结构域和胞内信号传导结构域组成。其通过基因修改技术，将能识别肿瘤相关抗原的抗体融合表达于自体T细胞的表面，被修改过的T细胞因此具有对肿瘤细胞的靶向杀伤力。从该技术被发明以来，CAR的设计已从仅包含单一CD3ζ信号传递结构域的第一代CAR 发展为加入了CD28 和CD137（4-1BB）等共刺激分子信号传递结构域的第二和第三代CAR。其中，针对CD19 的CAR-T 细胞在治疗血液肿瘤中取得的成果尤为引人瞩目，同时CAR-T 细胞在针对实体瘤的治疗方面也取得了一定的成绩,但该技术同时也存在脱靶效应和细胞因子释放综合征等临床应用风险。这里就CAR-T细胞免疫疗法的原理和在肿瘤的临床治疗领域的研究进展作综述性的阐述. 关键词:CAR-T细胞;免疫疗法;基因技术;肿瘤治疗 1.CAR-T细胞疗法的原理 采用嵌合抗原受体(chimeric antigen receptors，CARs)修饰的T细胞CAR-T 细胞治疗肿瘤的方法是近年来发展最快的一种肿瘤免疫新疗法。T细胞对肿瘤细胞具有很强的杀伤作用,在肿瘤免疫应答中起主要作用.但是肿瘤细胞表面的MHC(主要组织相容性复合物)在免疫编辑的过程中会出现表达下降的情况,这样长期形成的免疫逃逸机制, 能使肿瘤细胞成功躲避T细胞攻击, 肿瘤快速增殖。此外, 人体内肿瘤特异性的T细胞数量较少, 并且由于大多数肿瘤细胞不断表达自体抗原, 使得靶向这些抗原的T细胞通过免疫耐受机制被中和或移除, 数量进一步减少。 而CAR的修饰可使T细胞在获得靶向杀伤能力的同时获得更强的增殖及抗凋亡的能力，其肿瘤杀伤作用的发挥也不会受到主要组织相容性复合体(MHC)的
干细胞免疫疗法是世界上的终端疗法
——干细胞免疫疗法是世界上的终端疗法 当年一个全民补钙的理念，今天“双青胶囊”使补骨髓成为现实，全民补骨髓的趋势刚刚兴起，将给人类带来健康活力。 树老干枯，人老髓衰，骨髓饱满疾病全无，骨髓流失器官衰老，骨髓免疫寿命延长，年轻的骨髓让生命返老还童！骨髓是干细胞的种子，免疫细胞的源泉，“双青胶囊”能透过骨髓滋养孔对骨髓进行全方位的滋养调理，三个月等同全新的骨髓再造，全新的骨髓能激活人体静止的干细胞，提高造血干细胞的数量，修复免疫系统，主动发挥免疫调节作用，根本改变人体内部环境，从而起到对疾病的治疗作用，这是医疗史上的一场革命，也是世界上的终端疗法——干细胞免疫疗法。 一、干细胞疗法——现今世界上的终端疗法 干细胞疗法也叫免疫疗法。它的基础概念是——骨髓干细胞。这种细胞通过分化再生各种不同的细胞。简单的说，人体内骨髓的增多，能使造血干细胞数量提高，因此骨髓的再生和增强对于维持人体生命和免疫力都十分重要。骨髓再生能整体调节神经系统、免疫系统、内分泌系统。使这三大系统有效的增强调控能力。促使消化系统、循环系统、骨骼系统、呼吸系统、皮肤系统、生殖系统等六大系统自然恢复功能。均可使许多疾病不治自愈和内环境的稳定。使肌体健康生长和生存。干细胞作为一类未分化细胞和原始细胞具有自我复制能力，在一定条件下，干细胞可以定向分化肌体内的功能细胞，形成任何类型的组织和器官具有可朔性。因此被称为源泉细胞、万能细胞，它能抑制细胞变异，并能修复、排除变异细胞、再生、分化新的细胞。 当骨髓生成神经干细胞时，它可以治疗帕金森氏病症、老年性痴呆症、脊柱侧弯硬化及外伤所致的脊柱损伤、中枢神经肿瘤等；生成胰腺干细胞可治疗胰岛素依赖型糖尿病及其它型糖尿病；生成肝脏造血干细胞时可治疗慢性肝炎肝腹水肝硬化；生成角膜干细胞时可以治疗各种眼病，能使眼角膜再生。干细胞疗法应用于各种疾病的预防和治疗必将成为人类健康长寿的福音。 二、骨髓——免疫细胞的孵化器
生物免疫治疗的优缺点
生物免疫治疗的优缺点 癌症是一种严重威胁着我们身体健康的疾病，也是一种致命率较大的疾病。当我们患上这种疾病的时候，就代表着我们的生命即将走向尽头，开始了倒计时的日子。癌症不仅仅是一种致命性较大的疾病，它还会让很多的症状出现在我们的身上，让我们的身心健康都承受着巨大的压力。 在医疗界中，因为癌症死亡的人不在少数。即使看惯了死亡的医护人员，看到癌症对患者的折磨，还是会产生恐慌感。癌症会在患者的身体中出现很多的症状，尤其是疼痛这种症状。疼痛会贯穿癌症患者的整个治疗过程中，有些患者承受不住疼痛的折磨，甚至会产生轻生的念头，选择放弃自己的生命。为此，癌症治疗成为了一件至关重要的事情。 癌症一般都会使用手术治疗、放射治疗、化学治疗这三种治疗方式。但是这三种治疗方式却存在着一定的弊端。他们都会在患者的身体中出现很多的副作用，让患者苦不堪言。 为了弥补这三种癌症的治疗方式，在医疗人员的研究下，生物免疫治疗技术出现了。它是一种新兴的癌症治疗技术，可在一定的程度上缓解癌症患者的痛苦。 生物免疫治疗技术，是一种应用最广、最成熟的肿瘤生物治疗技术，目前临床上常用的是多细胞免疫治疗即自体免疫细胞治疗技术(用自己的细胞治自己的病)，它是提取患者自身的免疫细胞进行体外培养，然后再回输到患者体内，用自己的细胞治疗自己的病，不仅无明显毒副作用，还能改善免疫功能，故不会发生排异,治疗更简便、安全。 多细胞免疫治疗是采取患者外周血，经过培养增殖，培养出具有识别和杀伤肿瘤的DC细胞和直接杀伤肿瘤的CIK细胞，还有识别杀伤癌细胞能力最强的高纯度的NK细胞，以及NKT细胞和CD3AK细胞，再以打点滴的方式回输患者体内，五种细胞强强联合，能清除体内不同部位的微小残留病灶，有效防止肿瘤复发与转移。多细胞免疫治疗技术联合手术、化疗和放疗综合治疗，能起到良好的临床疗效，对不同肿瘤实施“个性化”免疫细胞治疗方案，进一步提高了治疗效果。这种联合应用多种免疫细胞实施个性化治疗的技术与方案将成为未来肿瘤治疗的发展趋势。 生物免疫治疗技术的优点： 效果确切，有效率高:对有些癌症，有效率高达90%。 无放、化疗毒副作用，病人不痛苦，耐受性好，杀瘤特异性强。 能够激发全身性的抗癌效应，对多发病灶或转移的恶性肿瘤同样有效。 可以帮助机体快速恢复被放、化疗破坏的抗癌免疫系统，提高远期抗癌能力。
细胞因子风暴研究进展
细胞因子风暴研究进展 Prepared on 22 November 2020
细胞因子风暴研究进展 细胞因子风暴（英语：Cytokinestorm）又称高细胞介质症（Hypercytokinemia），一种不适当的免疫反应，因为细胞因子与免疫细胞间的正回馈循环而产生。这也被认为是1918年流感大流行、2003年SARS事件、2009年H1N1流感大流行，以及H5N1高致病性禽流感中病毒致死的原因不过美国疾病控制与预防中心认为这一症状与H1N1之间的没有充分的证据可以展示其关联性。 症状为高烧、红肿、肿胀、极度疲倦与恶心。在某些情况下可能致命。治疗：当免疫系统对抗病原体时，细胞素会引导免疫细胞前往受感染处。同时，细胞素也会激活这些免疫细胞，被激活的免疫细胞则会产生更多的细胞素。通常来说，人体会检查并控制这个反馈循环。但是在有些情况下，情况会失控，导致一个地方聚集了太多被激活的免疫细胞。目前为止，还没有完全了解这一现象的具体成因，但是有推测认为可能是由于免疫系统对新的、高致病的病原体产生的过激反应。 细胞因子风暴有可能会对身体组织和器官产生严重的损伤，比如当其发生于肺部，过多的免疫细胞和组织液可能会在肺部积聚，阻塞空气进出，并导致死亡。 细胞因子风暴与各种感染性和非感染性疾病有关，甚至是治疗性干预尝试的不幸后果。已有研究证明其在移植物抗宿主病、多发性硬化症、胰腺炎或多器官功能障碍综合征中出现。随着研究的深入，对细胞因子风暴的细胞定位和分子机制有所了解，并有助于病毒性症状尤其是流行性感冒的治疗。 细胞因子是由细胞分泌出来用于细胞间信号传导和通信的多种小蛋白质，具有自分泌、旁分泌和/或内分泌活性，并且通过结合受体引发多种免疫应答。细胞因子的主要功能有控制细胞增殖和分化、血管发生、免疫、炎症反应的调节（表1）。 表一：与细胞因子风暴相关的因子主要类型及功能 类型功能 干扰素调节先天免疫，活化抗病毒性质，抗增殖作用。
肿瘤生物免疫疗法要做几个疗程
肿瘤生物免疫疗法要做几个疗程 生物免疫疗法一般需要做几个疗程是因人而异的，一般早期的肿瘤患者及时到院治疗，一到两个疗程就可达到预期的效果，甚至实现临床治愈，只需后期定期的复查既可；而对于一些中晚期的恶性肿瘤患者来讲，一到两个疗程可能起到的就是控制肿瘤的发展，如果想实现理想的治疗效果，就需要采取一些综合治疗方案，或是增加一到两个疗程的生物治疗，所以具体情况还要根据您目前的身体状况进行确定。不管治疗需要几个疗程，患者都不会有任何不良反应。 肿瘤生物免疫治疗，重启肿瘤患者免疫系统 肿瘤生物免疫治疗的诞生填补了手术、放化疗等常规疗法的不足，其不但具有清除体内不同部位的微小残留病灶，防止肿瘤复发与转移的作用，而且对病人受损的免疫系统又能起到恢复与重建的疗效。 生物免疫治疗应用免疫细胞群谱广，可以有针对性地联合应用多种免疫细胞，实现对不同肿瘤实施“个性化”免疫细胞治疗方案，进一步提高肿瘤治疗效果。手术后的肿瘤患者使用生物免疫治疗可以清除体内散在癌变细胞，预防多种肿瘤术后的复发和转移，如肝、肾部位肿瘤；食管、胃、肺、肠、乳腺等肿瘤患者在生物免疫治疗与放化疗结合使用的治疗中显示出很好的协同作用和疗效维持效果，大大改善了肿瘤患者的身体状况，减轻放化疗反应；处于康复期的肿瘤患者采用生物免疫治疗进行巩固治疗，可以控制肿瘤生长，维持疗效，并改善患者生活质量，提高患者生存机会和存活时间。 生物治疗肿瘤分为两大类，DC-CIK生物治疗和多细胞(高纯度NK)免疫治疗，多细胞(高纯度NK)免疫治疗是目前肿瘤(癌症)治疗最先进的技术。
葫芦岛市中心医院肿瘤生物治疗中心为了弥补单一使用“DC-CIK细胞”抗肿瘤的缺陷，在积累了丰富的生物免疫治疗(DC-CIK疗法)经验的基础上，增加(高纯度)NK、CD3AK、NKT三种免疫细胞的多细胞治疗模式，针对不同患者、不同阶段，有选择性地运用具有特异性的靶向免疫细胞，抑制肿瘤的生长、转移、复发，并同时提高机体免疫力，可独立使用，与手术、放化疗联合治疗效果更佳。以保障患者生活质量、提高远期生存率的治疗目标来指导癌症治疗，能从患者全身特点加以考虑，而不只是着眼于癌症病灶本身，是患者最好的选择。 多细胞免疫治疗具体流程 (一)与患者沟通交流 这个过程主要是为了让医生了解患者的大概病情，从而初步判断患者是否适合肿瘤多细胞免疫治疗 (二)检查并确定治疗方案 为患者做一些常规检查，客观详细分析患者病情，查看患者是否对多细胞免疫治疗存在禁忌症，如果符合多细胞免疫治疗的各项客观条件要求，专家会给患者制定具体的治疗方案。 (三)采集外周血单个核细胞 治疗方案经患者及家属同意后，便可以进行细胞采集，提取患者80ml-100ml 血液，这个过程患者不会感到任何不适。
免疫细胞治疗现状
免疫细胞治疗现状 一、免疫细胞治疗概念和分类 细胞治疗分为干细胞治疗和体细胞治疗（免疫细胞治疗）。前者包括ES、神经干细胞、骨髓干细胞、外周造血干细胞、间充质干细胞、脐带血干细胞、脂肪干细胞治疗等。后者体细胞治疗一般是指免疫细胞治疗。干细胞治疗是通过干细胞移植来替代、修复患者损失的细胞,恢复细胞组织功能,从而治疗疾病。 免疫细胞治疗技术是通过采集人体自身免疫细胞，经过体外培养，使其数量扩增成千倍增多，靶向性杀伤功能增强，然后再回输到患者体内，从而来杀灭血液及组织中的病原体、癌细胞、突变的细胞。免疫细胞治疗技术具有疗效好、毒副作用低或无、无耐药性的显着优势，成为继传统的手术疗法、化疗和放疗后最具有前景的研究方向之一。 免疫细胞治疗主要包括非特异性疗法LAK、CIK、DC、NK 和特异性TCR、CAR。（非特异性没有明确的免疫细胞靶点，是从整体上提高人体免疫力而达到缓解肿瘤症状，特异性治疗具有明确的靶点和机制，能通过激活或者抑制明确靶点来实现免疫系统对肿瘤的免疫激活）。 目前，国际最领先的是CAR-T细胞治疗，辉瑞、诺华等巨头与生物技术公司合作从事CAR或TCR开发，国内这块还没出成果，还处在临床试验阶段。而我国广泛使用的是非特异性细胞疗法，主要涉及CIK，DC-CIK治疗，比如双鹭药业，北陆药业，中源协和等公司已经运用于临床治疗中，还有些处在临床试验阶段。 二、传统非特异性细胞治疗 CIK细胞（细胞因子诱导的杀伤细胞），是将人体外周静脉血单个核细胞在体外用多种细胞因子共同培养而获得的一群异质性细胞，其中CD3+和CD56+双阳性细胞为其主要效应细胞，兼具T细胞特异性杀肿瘤和NK细胞非MHC限制性杀瘤的特点。目前CIK细胞主要用于手术后、放化疗后微小残留病灶的清除及调节患者免疫能力。 CIK 细胞具有提高机体免疫功能，清除肿瘤微小残余病灶，防止复发的作用，主要通过以下3 种途径发挥抗肿瘤作用。 （1）直接杀伤肿瘤细胞：CIK 细胞表面含有与靶细胞（肿瘤细胞）表面分子结合的受体，启动细胞溶解反应释放一些细胞毒颗粒或因子，从而溶解肿瘤细胞。 （2）释放细胞因子抑制或杀伤肿瘤细胞：CIK 细胞可分泌IL-2、IFN-γ、TNF-
细胞免疫的概念
细胞免疫的概念 凡是由免疫细胞发挥效应以清除异物的作用即称为细胞免疫。参予的细胞称为免疫效应细胞。目前认为具有天然杀伤作用的天然杀伤细胞（NK）和抗体依赖的细胞介导的细胞毒性细胞（antibody dependent cell-mediatedcytotoxicity,ADCC）如巨噬细胞（Mφ）和杀伤细胞（K）以及由T细胞介导的细胞免疫均属细胞免疫的范畴。前二类免疫细胞在其细胞表面不具有抗原识别受体，因此它们的活化无需经抗原激发即能发挥效应细胞的作用，故可视之为非特异性细胞免疫。而效应T细胞则具有抗原识别受体，因此它们必需经抗原激发才能活化发挥其效应细胞的作用，故可视之为特异性细胞免疫。 由T细胞介导的细胞的免疫有二种基本形式，它们分别由二类不同的T细胞亚类参与。一种是迟发型超敏性的T细胞（TDH，CD4+），该细胞和抗原起反应后可分泌细胞因子。这些细胞因子再吸引和活化巨噬细胞和其它类型的细胞在反应部位聚集，成为组织慢性炎症的非特异效应细胞。另一种是细胞毒性T细胞（TC，CD8+），对靶细胞有特异杀伤作用。 上述二种类型的效应T细胞的存在虽然均可经体外实验分别证实。但通常在体内反应过程中，二种类型的效应细胞均有不同程度的表现。 引起细胞免疫的抗原多为T细胞依赖抗原（TD抗原），与体液免疫相同，参与特异细胞免疫的细胞也是由多细胞系完成的。即由抗原呈递细胞（巨噬细胞或树突状细胞）、免疫调节细胞（TH和TS）以及效应T细胞（TDTH和TC）等。 在无抗原激发的情况下，效应T细胞是以不活化的静息型细胞形式存在。当抗原进入机体后，在抗原呈递细胞或靶细胞的作用下使静息型T细胞活化增殖并分化为效应T细胞。即由T细胞介导的细胞免疫应答也需经过抗原识别（诱导期）、活化与分化（增殖期）和效应期才能发挥细胞免疫作用。 由T细胞介导的主要细胞免疫现象有：①迟发型超敏性反应；②以胞内寄生物的抗感染作用；③抗肿瘤免疫；④同种移植排斥反应；⑤移植物抗宿主反应；⑥某些药物过敏症； ⑦某些自身免疫病。
免疫学研究现状及发展前景
合肥学院 Hefei University 医学免疫学 : 生物与环境工程系 专业:_ 12级生物技术 学号: 1202021037 姓名: 戎晓娜 指导教师: 李甤 2015年 4月 10日
医学免疫学综述 摘要:免疫(Immunity)的根本概念是机体识别自我与非我，产生免疫应答以清除异己抗原或者诱导免疫耐受以维持自身内环境稳定。免疫学(Immunology)是研究免疫系统的结构与功能的学科,涉及到免疫识别、免疫应答与免疫耐受免疫调节等的免疫学基本科学规律与机制研究以及免疫机制在相关疾病发生发展中的作用、免疫学技术在疾病诊断、治疗与预防中应用。 关键词：免疫学；临床应用；发生机制；发展前景 一．免疫学研究的主要内容 免疫学研究内容包括：一是基础免疫学研究,二是临床免疫学研究和应用,三是免疫学技术的研发与应用。综合来看,基础免疫学研究主要包括以下10个方面: 1：免疫系统的形成机制 2：免疫器官与免疫细胞组成以及不同种类免疫细胞和亚群的形成与相互之间调控机制 3：抗原的结构特性与免疫识别 4：免疫应答的关系与机制 5：免疫细胞感受外界危险信号、识别抗原的物质结构基础 6：天然免疫应答的细胞与分子机制 7：获得性免疫应答的细胞与分子机制 8：免疫耐受及免疫负相调控的方式与机制 9:免疫效应分子的结构、功能与作制
10:免疫细胞的功能调控及其信号转导机制 临床免疫学涉及的内容非常广泛,分支学科也很多,主要围绕着重大疾病如感染性疾病、肿瘤、自身免疫性疾病与过敏性疾病以及器官移植排斥等的发生发展机制、诊断与病程的动态观察和预后分析、治疗与预防措施开展应用性研究。具有挑战性的研究内容也很多,例如,肿瘤免疫逃逸机制与肿瘤防治新方法的设计以及肿瘤早期特异性免疫诊断如何提高,急性感染与免疫病理现象,慢性感染与免疫耐受现象,器官移植排斥的预警与免疫药物和免疫调节控制,自身免疫性疾病的诊断与治疗等等。 临床免疫学研究的热点包括应用基础免疫学研究的成果阐明肿瘤、感染、移植排斥、自身免疫性疾病等重要疾病的发病机制的研究、特异性的预防和治疗措施的建立、新型疫苗的研制和开发、免疫相关生物制品的研制和应用等。基础免疫学与临床免疫学结合更加紧密,基础研究与应用研究并重且紧密结合,两者相辅相成；基础免疫学为众多免疫相关性疾病的发展机制和治疗的研究提供理论指导,如HIV 疫苗研制、类风湿性关节炎的靶向药物治疗等。 另一方面,临床免疫学的实际问题为基础免疫学发展提供新的需求。如Tetramer-peptide检测CTL技术的发展,实验性动物模型的建立,以研究人类疾病的发病。免疫学与其他多医学与生命学科的交叉极大地促进了免疫学和其他学科的发展:如免疫学和生物信息学、结构生物学的交叉在分子、原子水平研究免疫识别、免疫反应的发生机制将有助于加深在基础免疫学方面对经典免疫学理论的认识,这种交叉也
生物免疫治疗已被纳入医保
生物免疫治疗已被纳入医保 郑大二院生物治疗中心 在当前的医疗界中，“看病难，看病难”一直是一个严重的民生问题，不仅反映出了医疗界的现状，也让众多的疾病患者的身体健康都承受着巨大的压力。在医疗界中，很多人患上了严重的疾病的时候，仅仅因为医疗费用负担太大，就放弃了疾病的治疗，最终失去了生命。这不仅仅是医疗界中存在的严重问题，对社会大众的身体健康也是一个严峻的挑战。生命诚可贵，难道就仅仅因为出不起医药费，就可以让自己的生命随意抛弃吗？ “看病难，看病贵”是医疗界的一个现状，这种现状尤其在癌症的治疗中最为凸现出来。癌症是一种死亡性疾病，当我们一旦患上这种疾病的时候，就代表着我们的生命即将走向了世界的尽头，我们就该开始慢慢的为生命倒计时。 但是研究表明，癌症在早期的时候，只要合理正确的进行治疗，还是能够让病情得到缓解的，甚至是治愈疾病。在医疗界中，延长癌症患者的寿命，带瘤生存，癌症治愈这样的病例并不在少数。但是有一个问题出现了，癌症即使能够治愈，那么在治疗期间那昂贵的治疗费用，是一个普通人能够负担得起的吗？的确是，癌症患者在进行治疗的时候，手术、放化疗、药物......这期间一些列昂贵的治疗费用，真的不是我们普通人能够承受得住的，很多人为了治疗癌症，倾家荡产，负债累累，还是没有筹到足够的钱治疗疾病。 多么可怕的一个事实啊！ 在癌症的治疗中，很多的治疗方式不断得出来，为癌症患者带来了生命的希望。其中，生物免疫治疗技术是一种新兴的癌症治疗技术，是21世纪癌症治疗最有效的方法，能够彻底杀灭患者体内的癌细胞，并且，生物细胞免疫技术是用自己的细胞治疗自己的肿瘤，因此，在治疗的过程中不会给患者的身体带来任何的痛苦，因为，生物细胞免疫技术具有无创伤、无毒副作用、增强免疫力、维护机体生理平衡、强效杀灭癌细胞以及阻止癌细胞复发和转移的治疗优势，美国国家癌症中心(USNCI)已经把它正式列入肿瘤综合治疗的第四大模式，各发达国家也先后将其作为面向21世纪的医疗探索方向。
免疫系统主要功能及表现
病理：超敏反应性疾病 免疫缺陷病 免疫监视：清除突变细胞（包括肿瘤细胞）清除病毒感染细胞 发生肿瘤 病毒持续性感染 免疫自稳：对自身成分处于耐受状态 对非己抗原产生适度免疫应答 清除衰老或损伤细胞 自身免疫性疾病 超敏反应性疾病 2 补体三条激活的途径比较： 经典激活途径 3 ：激活物：抗原 -抗体（ IgG1~3 和 IgM ） 复合物 参与的补体成分： C1， C4，C2，C3 ，C5~C9 所需离子：钙离子 镁离子 C3 转化酶： C 4b2b C5 转化酶： C 4b2b3b 起始分子： C19 生物学作用：协助抗体产生免疫效应，在感染中 /晚 期发挥作用 MBL 途径 2：激活物：病原体表面甘露糖，岩藻糖， N 氨基半乳糖 参与的补体成分： ,2,C4,C2,C3,C5~9 所需离子 : 镁离子 C3 转化酶： C 4b2b C5 转化酶： C 4b2b3b 起始分子： MASP 生物学作用：参与非特异性免疫，在感染早期发挥作用 旁路激活途径 1： 激活物： G- 菌，脂多糖，葡聚糖，酵母多糖，凝聚的 IgA 参与的补体成分： C3,B 因子， D 因子， P 因子， C5~C9 所需离子 :镁离子 C3 转化酶： C 3bBbP C5 转化酶： C 3bBb3b 起始分子 :C3 生物学作用 :参与非特异性免疫，在感染初期发挥作用 3 抗原的种类： 根据诱导抗体产生是否需要 T 细胞参与： 胸腺依赖性抗原：绝大多数是蛋白质抗原 产生的主要抗体： IgG 可引起细胞免疫，体液免疫 可产生免疫记忆 胸腺非依赖性抗原：多糖类物质 含多个重复排列的 B 细胞表位 IgM 不引起细胞免疫应答 不产生免疫记忆 根据抗原与机体的亲缘关系：异种抗原 自身抗原 异嗜性抗原 同种异型抗原 根据抗原是否在抗原提呈细胞内合成分：内源性抗原 外源性抗原 4 各类免疫球蛋白的主要特征和功能 IgG 1.血清含量最高，分子量最小，半衰期 23天。 2.出生 3个月开始合成， 3-5 岁达成人水平。 3.可活化 补体，介导调理吞噬和 ADCC 作用。 4.唯一能通过胎盘的抗体。 5.能与葡萄球菌蛋白 A （ SPA ）结合， 可纯化抗 体，免疫诊断 IgM 1.血清中为五聚体分子量最大 B 细胞表面为单体： mIgM,BCR 2. 个体发育中产生最早。 3.体液免疫应 答中产生最早 ,早期诊断。 4.激活补体能力强。 5.天然血型抗体是 IgM 。 IgA 1.分为两型：血清型 （单体 ）存在于血清，免疫作用弱。分泌型（ SIgA ）存在于乳汁，唾液及分泌液中 局部免疫防御 （一防） 激活补体免疫调理作用为二聚体， 有 J 链和分泌片。 为黏膜局部免疫的主要抗体。 可通过初乳传递给婴儿。 可作为 B 细胞分化成熟的标志。 2. 血清中含量很少。 IgE 1.血清中含量最低。2.可介I 型超敏反应。3.寄生虫感染时升高。 5 超敏特点 :I 型超敏反应的特点 : 发生快， 消失快， 可逆。 常引起生理功能紊 乱， 局部或者全身发生由结合在肥大细胞、嗜碱性粒细胞上的特异性 IgE 介导。 补体不参与。有明显的个体差异和遗传背景。 n 型超敏反应的特点：参与的抗体是IgG 、 IgM 。补体， 巨噬细胞，NK 细胞参与致病。靶细胞主要是血细胞和某些组织成分。 皿型超敏反应特点：参与的抗体为 IgG 或 IgM 。中等大小可溶性免疫复合物沉积是致病的因素。补体及中性粒细胞释放的溶酶体酶是引 起组织损伤的主要原因。病变局部特征是中性粒细胞浸润为主的炎症。 W 型超敏反应的特点：反应速度 慢，消退亦慢。 抗体、补体不参与。 炎症细胞因子参与致病。病变特征是以单核细胞、淋巴细胞浸润 为主的炎症反免疫系 统主要功 能及表现 免疫防御：生理：抗感染免疫作用 清除病原微生物及其他抗原 无严重组织细胞损伤，
免疫功能评估报告
免疫功能评估 解读 重庆斯德姆生物技术有限公司干细胞与再生医学技术研究院重庆再生医学与健康技术研究院
2018 年美国免疫学家詹姆斯·艾利森(James P.Alison) 和日本免疫学家本庶佑 (Tasuku Honjo) 因为在抑制消极免疫调节机制的研究 中发现了新癌症疗法作出的贡献，荣获年度诺贝尔生理学或医学奖。 詹姆斯·艾利森发现阻断CTLA-4 能够激活免疫系统的T 细胞，激活的 T 细胞会重新攻击癌细胞。 本庶佑首先鉴定PD-1 为活化 T 淋巴细胞上的诱导型基因，这一发现为 PD-1 阻断建立癌症免疫治疗原理作出了重大贡献。曾在201 3 年被《 Science 》评为年度十大科学突破之首。
2011 年美国免疫学家和遗传学家布鲁斯·博伊特勒(Bruce A.Be utler) 、卢森堡科学家朱尔斯·霍夫曼 (Jules A.Hoffmann) 和加拿大生 物学家拉尔夫·斯坦曼(Ralph M.Steinman) 三名科学家发现免疫系统 激活的关键原理，革命性地改变人们对免疫系统的理解，从而分享年 度诺贝尔医学奖。 布鲁斯·博伊特勒和朱尔斯·霍夫曼发现了关键受体蛋白质， 称为Toll 样受体（ Toll-like receptors ， TLR ）。 拉尔夫·斯坦曼在上世纪 70 年代第一个发现 DC(树突状细胞 )。D C 是目前已知功能最强大的专职抗原递呈细胞，具有强大的活化T 细胞能力，在获得性免疫启动中发挥重要的“信使”作用，从而引起一系列反应，制 造出抗体和“杀手”细胞等“武器”杀死被感染的细胞以及入， 侵的病原体。
〉〉〉安全防御系统 居家地点不同，保护住家安全的方法就不同。有些公寓有看门卫，有些房子建有栅栏，如果你有城堡，就需要配备一条护城河和一支弓箭部队，或者你可以选择其他一些特殊的家庭防御装置，比如安装锁、电子安全系统，养一只狗。 无论你选择的防御方法是什么，输入通行密码也好，用链条拴门也罢，还是要那种看门护院狗，其中的原因都在于你想要一个的安全 系统来保护你家里所有有价值的东西，从相册、立体声音响设备到传 家宝以及孩子们。 你的身体内也有自己的安全体系来抵御入侵者。皮肤和骨骼能在车祸中或是遇到打偏的高尔夫球时保护体内器官，头发保护头皮不受 紫外线侵害，眼睑保护眼球以防伸向眼睛的指头，但是你体内最重要 的安全系统是一个隐形的系统，你无法感觉或是看见它，而它却承担着抵御入侵病原体和帮助你康复的重任，这个系统就是人体的防御系统。 〉〉〉人体防线 人体有三道防线构成的防御系统，主要功能是抵御病原体的攻击。是由皮肤、黏膜、黏膜分泌物、杀菌物质 (如溶菌酶 )、免疫器官、免疫细胞、免疫活性物质等构成。 第一道防线 是由皮肤和黏膜构成的，他们不仅能够阻挡病原体侵入人体，而