1H_吲唑_3_羧酸的合成工艺改进
收稿日期:2006-06-19
基金项目:国家自然科学基金项目(30371672);北京市自然科学基金项目(7042042)
作者简介:张东峰(1980-),男(汉族),吉林长春人,硕士研究生;黄海洪(1967-),女(汉族),江苏泗洪人,研究员,
主要从事药物合成与新药研发工作,Tel :(010)63165244,E 2mail :joyce @https://www.wendangku.net/doc/e09157110.html, 。
文章编号:1005-0108(2006)06-0366-03
1H 2吲唑232羧酸的合成工艺改进
张东峰,王燕,林紫云,黄海洪,饶尔昌
(中国医学科学院中国协和医科大学药物研究所,北京100050)
摘 要:目的改进1H 2吲唑232羧酸的合成工艺。方法以苯甲醛苯腙与草酰氯为原料得到N 2亚苄基氨基2N 2苯基2草氨酰氯,后者与三氯化铝反应得到关键中间体N 2亚苄基氨基靛红,再经水解得到1H 2吲唑232羧酸。结果与结论该方法以5513%的收率简单方便地制备了1H 2吲唑232羧酸,所用起始原料及试剂的成本低、反应条件温和、易于操作,适合工业化生产。
关键词:药物化学;工艺改进;化学合成;1H 2吲唑232羧酸中图分类号:R914.4 文献标识码:A
Improved synthesis of 1H 2indazole 232carboxylic acid
ZHAN G Dong 2feng ,WAN G Yan ,L IN Zi 2yun ,HUAN G Hai 2hong ,RAO Er 2chang
(Instit ute of M ateria Medica ,Chi nese A cadem y of Medical Sciences &
Peki ng U nion Medical College ,Beiji ng 100050,Chi na )
Abstract :Aim To improve the synthetic process of 1H 2indazole 232carboxylic acid.Methods The reaction of benzaldehyde phenylhydrazone with oxalyl chloride gave N 2benzylideneamino 2N 2phenyl oxamoyl chloride ,and then the product was treated with AlCl 3to afford the key intermediate N 2benzylideneamino 2isatin which was converted into 1H 2indazole 232carboxylic acid by refluxing with hydrochloric acid.R esults and conclusion This improved synthesis with an overall yield of 5513%shows the advantages of lower cost of starting materials and reagents ,mild reaction condition and simple operation ,it is suitable for industrial manufacture.
K ey w ords :medicinal chemistry ;process improvement ;chemical synthesis ;1H 2indazole 232carboxylic acid
1H 2吲唑232羧酸是在药物分子中引入32吲唑基的重要中间体,其多种衍生物还具有抗精子生成、抗关节炎及止吐等生物活性。随着医药工业的迅猛发展,1H 2吲唑232羧酸作为一种重要的化工产品已受到越来越多的关注。
1 合成路线
1H 2吲唑232羧酸(1)的合成方法主要有3种。
方法一是以靛红为起始原料,经开环、重氮化、还
原、再合环得到目标物[1,2]。其优点是方法简便、原料易得,但此法收率较低,尤其是产品中有大量
含锡杂质难于除去。文献[3]报道,用相似方法合成目标物,收率可达43%,Seefelder 和Armbrust 在专利[4]中将此法中的还原剂氯化亚锡用连二亚硫酸钠代替,收率可提高到80%,但作者经多次实验,收率仅在30%左右。方法二是以β2乙酰苯肼为起始原料,与水合氯醛及盐酸羟胺反应后,在浓硫酸作用下合环生成N 2乙酰氨基靛红,再经水解即得到化合物1,收率可达61%[5],但在以后的文献报道中未见有其他作者采用此法制备1H 2吲唑232羧酸。方法三是以邻硝基苯乙酸为起始原料,经酯化、催化氢化还原、合环、碱水解得到化
第16卷 第6期2006年12月 总74期
中国药物化学杂志
Chinese Journal of Medicinal Chemistry
Vol 116 No 16 p 1366Dec 12006
Sum 74
合物1,总收率约84%[6],但此法所用原料的价格较贵,生产成本高。
为了寻找一条操作简便、收率高、成本低的合成方法,作者进行了广泛的文献检索,意外发现,早在1924年,Stoll é和Becker [7]在研究N 2亚苄基氨基靛红(6)时发现,6在浓盐酸中加热生成了化合物1。但此反应未被人注意,在有关1H 2吲唑232羧酸的合成文献中均未见被提及。文献[7]
的方法是将苯甲醛苯腙(4)与草酰氯反应,生成的酰氯衍生物(5)在150℃加热或与无水三氯化铝在二硫化碳中反应即可得到N 2亚苄基氨基靛红(6),将6混悬于浓盐酸中采用水蒸汽蒸馏方式即脱去苯甲醛生成1H 2吲唑232羧酸(1)。
鉴于此法所用原料及反应试剂均为常用化工产品,价格便宜,方法简单,因此,在文献基础上作者对该方法进行了改进:1)将苯肼盐酸盐(2)与苯甲醛(3)反应生成的苯甲醛苯腙(4)用二氯甲烷提取,所得二氯甲烷溶液经无水硫酸镁干燥后直接进行下一步反应,以避免化合物4在干燥过程中被氧化变质而影响后续反应;2)在付氏反应中,不使用易燃且毒性大的二硫化碳,而改用氯仿作溶剂,并且在室温下反应;3)在水解N 2亚苄基氨基靛红(6)时,革除浓酸和水蒸汽蒸馏的方法,采用氯仿和6mol ?L -1盐酸作混合溶剂,经加热回流即得1H 2吲唑232羧酸(1)。合成路线见图1
。
Figure 1 The synthetic route of the target compound 1
2 合成实验
实验所用试剂和溶剂均为分析纯或化学纯。熔点仪为日本产Yanaco MP -500型,温度未经校正。核磁共振仪为Varian Mercury 400型,TMS 为内标。
211 N 2亚苄基氨基靛红(6)的制备
将苯肼盐酸盐(2)10g (0107mol )及醋酸钠1614g (012mol )加入100mL 水中,室温下搅拌溶解。将含有苯甲醛(3)7132g (0107mol )的体积分数95%的乙醇溶液20mL 滴入到上述体系中,外用冰水浴控制反应在室温进行。滴毕,用260mL 二氯甲烷提取反应混浊液,分出二氯甲烷
层,用饱和食盐水洗涤,无水硫酸镁充分干燥,过滤除去干燥剂。取草酰氯17136g (0114mol )置于1000mL 三颈瓶中,加入180mL 无水氯化钙浸泡干燥的二氯甲烷,并加热回流。将上面所得苯甲醛苯腙的二氯甲烷溶液在20min 内滴入到上述草酰氯溶液中,滴毕,搅拌回流115h 。浓缩除去溶剂及过量的草酰氯,得淡黄色固体(N 2亚苄基氨基2N 2苯基2草氨酰氯,5)2118g ,mp 104～
110℃(文献[7]:mp 110℃
)。取无水三氯化铝4516g (0134mol )置于1000mL 三颈瓶中,加入200mL 无水氯化钙浸
泡干燥的氯仿,外用冰浴冷至0～5℃,将上述所得化合物5的氯仿溶液150mL 在不高于10℃下滴入反应瓶中,滴毕,室温搅拌30min 。将反应液倒入约300g 冰中,搅拌分层,水层用氯仿提
取(100mL ×3),合并所有氯仿溶液,用水洗涤,减压浓缩至200mL 备用。若需要得到固体产物,可用无水硫酸镁干燥氯仿溶液,经过滤、浓缩即得棕红色固体(N 2亚苄基氨基靛红,6)16152g ,收率9517%,m p 145～152℃(文献[7]:mp 147℃)。212 1H 2吲唑232羧酸(1)的制备
将N 2亚苄基氨基靛红(6)的200mL 氯仿溶
液置于1000mL 茄型瓶中,加入6mol ?L -1的盐酸400mL ,加热回流18h 。反应过程中逐渐析出固体,冷至室温,过滤,固体用氯仿充分洗涤,得类白色固体716g 。粗品用300mL 体积分数45%的乙醇水溶液重结晶,活性炭脱色,得白色固体612g ,以起始原料盐酸苯肼计算总收率为5513%,mp 270～271℃[文献[6]:mp 270℃(升
7
63第6期张东峰等:1H 2吲唑232羧酸的合成工艺改进
华)]。1H 2NMR (400MHz ,DMSO 2d 6)δ:7127(t ,
J =716,712Hz ,1H ,52H )、7142(t ,J =810,712Hz ,1H ,62H )、7163(d ,J =814Hz ,1H ,42H )、8107(d ,J =814Hz ,1H ,72H )、12192(s ,1H ,N H )、13177(s ,1H ,COOH )。
3 结果与讨论
该方法将前3步反应连续进行,克服了中间产物不稳定的缺陷,从而提高了产物的收率与纯度。在苯甲醛苯腙与草酰氯的反应中,使用过量的草酰氯,以减少一分子草酰氯与两分子苯甲醛苯腙所发生的副反应
。在水解N 2亚苄基氨基靛红(6)时,采用在两相中反应,并用氯仿溶解生成的副产物苯甲醛,以便于化合物1的沉淀和析出。该方法以起始原料苯肼盐酸盐(2)计算总收率达到5513%,所用试剂和原料均为国产常用的化工产品,反应条件温和,收率稳定,操作简便,适合工业化生产。
参考文献:
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of an indazole analog of DL 2tryptophan [J ].J Am Chem S oc ,1952,74(8):2009-2012.
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indazole 232carboxylic acid [J ].J Heterocycl Chem ,1989,26(2):531-532.
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1123-1124.
文章编号:1005-0108(2006)06-0368-01
白花蛇舌草中的一个新蒽醌
康兴东,李铣,毛羽
(沈阳药科大学中药学院,辽宁沈阳110016)
从白花蛇舌草中分离得到一个新化合物,根据理化性质和谱学分析的方法确定其结构,将其
命名为2,62二羟基232甲基242甲氧基蒽醌。其结构如图1所示。
该化合物为黄色粉末,FeCl 3反应阳性,Born 2trager ′s 反应阳性,表明其可能为羟基蒽醌类化合
物。EI 2MS m/z :284[M ]+,结合NMR 谱,可确定该化合物为2,62二羟基232甲基242甲氧基蒽醌。
经Scifinder 检索系统检索,确定该化合物是未见文献报道的新化合物。
Figure 1 2,32dihydroxy 232methyl 242methoxy 2anthraquinone
A ne w anthraquinone from Hedyotis dif f usa Willd.
KAN G Xing 2dong ,L I Xian ,MAO Yu
(School of T raditional Chi nese M ateria Medica ,S henyang Pharm aceutical U niversity ,
S henyang 110016,Chi na )
A compound from Hedyotis dif f usa Willd.was isolated by the column chromatography on silica gel and
elucidated as 2,62dihydroxy 232methyl 242methoxy 2anthraquinone by the physico 2chemcial characters and spectroscopic methods (1D ,2DNMR ,UV ,EI 2MS ).This is a new compound.
863 中国药物化学杂志第16卷
363
Synthesis of a novel sedative 2hypnotic indiplon
FAN Shi 2yong ,M I Chun 2lai ,HE Xin 2hua ,L I Song ,ZHEN G Zhi 2
bing
An improved synthetic procedure of indiplon was reported.N 2{32[32(dimethylamino )212oxo 222propenyl ]2phenyl}2N 2methylacetamide (4)was synthesized from 32aminoacetophenone via three steps.(32Amino 21H 2pyrazol 242yl )222thienyl 2methanone (8)was synthesized from 22acetylthiophene via four steps.Indiplon (1)was obtained by the reac
2tion of 4and 8in the presence of glacial acetic acid.The structure of target compound was confirmed by MS ,1H 2NMR and element analy 2sis.The total yield was 3610%.The easily available and cheap starting material was used to synthesize indiplon.The purification method of the target compound was als o improved.
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Improved synthesis of 1H 2indazole 232carboxylic acid
ZHAN G Dong 2feng ,WAN G Yan ,L IN Zi 2yun ,HUAN G Hai 2hong ,RAO Er 2chang
The reaction of benzaldehyde phenylhydrazone with oxalyl chlo 2ride gave N 2benzylideneamino 2N 2phenyl oxamoyl chloride
,and the latter was treated with AlCl 3to afford the key intermediate
N 2benzylideneamino 2isatin ,which was converted into 1H 2inda 2
zole 232carboxylic acid by refluxing with hydrochloric acid.This improved synthesis with an overall yield of 5513%shows the ad 2vantages of lower cost of starting materials and reagents ,mild re 2action condition and simple operation ,it is suitable for industrial manufacture.
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A ne w anthraquinone from Hedyotis
dif f usa Willd.
KAN G Xing 2dong ,L I Xian ,MAO Yu
A compound from Hedyotis dif f usa Willd.was isolated by the column chromatography on silica gel and elucidated as 2,62dihy 2droxy 232methyl 242methoxy 2anthraquinone by the physico 2chemcial characters and spectroscopic methods (1D ,2D 2NMR ,UV ,EI 2MS ).This is a new compound.
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5— Table of contents
瑞替加滨的合成工艺改进
收稿日期：2013－04－28 作者简介：朱磊（1987－），男（汉族），江苏泰州人，硕士研究生， E-mail ：qpalzm0523@https://www.wendangku.net/doc/e09157110.html, ；*通讯作者：王浦海（1956－），男（汉族），江苏南京人，研究员，硕士生导师，主要从事药物化学教学与研究，Tel ：（025）58139412，E-mail ：wangpuhai@hotmail．com 。 文章编号：1005－0108（2014）01－0031－03 瑞替加滨的合成工艺改进 朱磊1，王佳乐1，王浦海 2* （1.南京工业大学药学院，江苏南京211816；2.南京工业大学江苏省药物研究所，江苏南京211816）摘要：目的改进抗癫痫药瑞替加滨的合成工艺。方法以对硝基苯胺（2）为起始原料，首先与氯甲酸乙酯反 应得到N -（4-硝基苯基）氨基甲酸乙酯（3），3经还原、氨基保护、硝化、脱保护制得N -（2-硝基-4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯（6），6与对氟苯甲醛反应生成N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（7）， 7不经分离直接以NaBH 4还原制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯（8），最后8经三氯化 铁/水合肼还原制得抗癫痫药物瑞替加滨。结果与结论目标化合物的结构经IＲ、1H-NMＲ、13 C-NMＲ和HＲMS （ESI ）谱确证。改进后的工艺操作简单，反应选择性高，成本低，利于工业化生产，总收率为62%（以对 硝基苯胺计）。 关键词：瑞替加滨；抗癫痫药；工艺改进中图分类号：O626；Ｒ914.5文献标志码：A 瑞替加滨（retigabine ，1）化学名为N -［2-氨基-4-（4-氟苯基甲基氨基）苯基］氨基甲酸乙酯， 是由GlaxoSmithKline 和Valeant 制药公司研发的神经元钾离子通道开启剂，是一种全新作用机制的抗癫痫药。该药于2011年3月在欧盟获准上市，2011年6月在美国获准上市，用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗。该药对耐药性部分癫痫的发作尤其有效， 可明显降低发作频率，为临床抗癫痫治疗提供了新方法［1－2］ 。本文作者对瑞替加滨的合成工艺进行改进。 1合成路线 文献报道的瑞替加滨的合成方法主要有以下 4种：1）以2-硝基-1，4-苯二胺为原料，与对氟苯甲醛反应后经过两次还原，再与氯甲酸乙酯反应制 得瑞替加滨（二盐酸盐）［3－4］ 。2）以2-硝基-5-氟 苯胺为原料， 与对氟苄胺反应后经还原反应，再与氯甲酸乙酯反应制得瑞替加滨（二盐酸盐）［3］ 。3）以4-氟-1，2-二硝基苯为起始原料，与对氟苄胺反应制得4-（4-氟苯基甲基氨基）-1，2-二硝基苯，经还原、与焦碳酸二乙酯进行酰化制得瑞替加 滨［5－6］ 。4）以N -（4-氨基苯基）氨基甲酸乙酯为原料，经氨基保护、硝化、脱保护，与对氟苯甲醛反 应制得N -［2-硝基-4-（4-氟苯基亚甲基氨基）苯基］ 氨基甲酸乙酯，再经过两次还原反应制得瑞替加滨（二盐酸盐，总收率为44%）［3］ 。 本文作者参考相关文献［3，7－8］ ，在文献［3］报 道的方法基础上，以廉价易得的对硝基苯胺（2） 为起始原料，经取代、还原、氨基保护、硝化、脱保 护、加成消去、还原反应制得瑞替加滨（1），总收率约为62%（以对硝基苯胺计），合成路线见图1 。 Figure 1The improved synthetic route to retigabine 第24卷第1期2014年2月总117期 中国药物化学杂志Chinese Journal of Medicinal Chemistry Vol.24No.1p．31Feb.2014 Sum 117
抗高血压药缬沙坦的新合成方法
化学试剂,2009,31(4),303～304 抗高血压药缬沙坦的新合成方法 邹江,杨琰,鲁峰,王文峰3 (北京赛科药业有限责任公司,北京 101111) 摘要:以2N 2三苯甲基252(4′2溴甲基联苯222基)四氮唑为原料,与L 2缬氨酸甲酯盐酸盐反应制得N 2[[2′2(2N 2三苯甲基2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯,然后经过脱三苯甲基保护、酰化、水解得到标题化合物,总收率4918%。 关键词:缬沙坦;血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;合成 中图分类号:O626.2 文献标识码:A 文章编号:025823283(2009)0420303202 收稿日期:2008206217作者简介:邹江(19792),男,山东人,硕士,研究方向为原料药及医药中间体。 缬沙坦(Valsartan ,1),化学名:N 2(12氧戊 基)2N 2[42[22(1H 2四唑252基)苯基]苄基]2L 2缬氨酸,是一种血管紧张素Ⅱ的1型(AT 1)受体拮抗剂,具有全新的降压机制,降压平稳、疗效强、作用时间长、患者耐受性好;作用部位确切,降压起效温和,对心率和细胞组织影响极小,长期用药对心肾功能有较好的保护作用。 文献[123]报道的关于缬沙坦的合成方法主要有:1)以4′2甲基222氰基联苯为原料,经过溴化、水解、氧化合成4′2甲酰基222氰基联苯,与L 2缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐缩合后还原得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2L 2缬氨酸苄酯,戊酰化后得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2N 2戊酰基2L 2缬氨酸苄酯,然后与三丁基叠氮化锡反应成四氮唑环,最后由催化氢解得到缬沙坦;2)4′2溴甲基222氰基联苯与L 2缬氨酸苄酯对甲苯磺酸盐反应得到N 2[42(22氰基苯基)苄基]2L 2缬氨酸苄酯,戊酰化、氢解、环合后制得缬沙坦;3)4′2溴甲基222氰基联苯L 2缬氨酸甲酯盐酸盐缩合得到N 2[(2′2氰基联苯242基)甲基]2(L )2缬氨酸甲酯,戊酰化得到N 2[(2′2氰基联苯242基)甲基]2N 2戊酰基2(L )2缬氨 酸甲酯,与三丁基叠氮化锡反应得到四氮唑物,经水解后得到缬沙坦。以上3种方法都是应用氰基与叠氮化物高温反应制备四氮唑环,污染大,危险性高。 本文根据最近专利文献[4]并在其基础上进行了工艺优化。以2N 2三苯甲基252(4′2溴甲基联苯222基)四氮唑为原料,与L 2缬氨酸甲酯盐酸盐反应制得N 2[[2′2(2N 2三苯甲基2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯(2);原文献中需要制备化合物2的氢溴酸盐,我们在反应过程中加入缚酸剂制备化合物2的游离碱,不 经纯化直接投入下一步反应中。由化合物2制备 N 2(12氧戊基)2N 2[[2′2(1H 2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯(4),原文献是先酰化后脱三苯甲基保护;我们在实验中发现,这样的酰化过程经常会伴随脱三苯甲基保护的副反应,不利于反应控制;我们调整了反应的次序,先脱三苯甲基保护得到N 2[[2′2(1H 2四氮唑252基)2(1,1′2二苯基)242基]2甲基]2L 2缬氨酸甲酯(3),然后再酰化得到化合物4。在水解的操作中,原文献采用三甲基硅醇钠的方法,成本高,反应条件苛刻;我们采用稀氢氧化钾(浓度<6%)低温(25～ 30℃ )反应的方式来进行水解,取得了不错的结果,产品缬沙坦中手性异构体含量<012%。整个工艺过程,中间体不经纯化直接投入下一步反应。合成路线如下所示。 3 03第31卷第4期邹江等:抗高血压药缬沙坦的新合成方法o
【CN109942659A】倍他米松中间体的合成方法【专利】
(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910175656.X (22)申请日 2019.03.08 (71)申请人 广西万德药业有限公司 地址 530105 广西壮族自治区南宁市南宁- 东盟经济开发区武华大道152号 (72)发明人 杨坤 于传云 潘玉秋 (74)专利代理机构 南宁胜荣专利代理事务所 (特殊普通合伙) 45126 代理人 梁山丹 (51)Int.Cl. C07J 3/00(2006.01) (54)发明名称 倍他米松中间体的合成方法 (57)摘要 本发明提供了一种倍他米松中间体的合成 方法，该倍他米松中间体的合成方法的合成以化 合物Ⅱ为起始原料，经加成反应、取代反应生成 倍他米松中间体。本发明提供的倍他米松中间体 的合成方法，提供了合成关键17位侧链的新方 法，避免了1,4双键同时存在对反应的限制，所用 辅料无毒或低毒，制备出的中间体性能稳定，收 率高、 成本低。权利要求书1页 说明书5页CN 109942659 A 2019.06.28 C N 109942659 A
1.一种倍他米松中间体的合成方法，所述倍他米松中间体Ⅰ 的结构式如下所示： 结构式中，R 9为α-OH或不代表任何原子或基团，所述虚线代表C -C键或者不代表任何原子或基团，其特征在于，所述倍他米松中间体Ⅰ的制备，是以由化合物Ⅱ为底物，经加成反应制得化合物Ⅲ，然后再经取代反应，得到化合物Ⅰ， 所述制备过程的化学反应方程式为： 2.根据权利要求1所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述加成反应，是指化合物Ⅱ，在加热下，经亚硫酸氢钠水溶液处理，制得化合物Ⅲ。 3.根据权利要求1所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述加成反应，反应温度为50-80℃，反应时间为0.5-2h。 4.根据权利要求2所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅱ亚硫酸氢钠的加入量，按照摩尔比，化合物Ⅱ：亚硫酸氢钠＝1:5-10。 5.根据权利要求1所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述取代反应，是指化合物Ⅲ在氰化试剂的作用下制备化合物Ⅰ。 6.根据权利要求5所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述氰化试剂为氰化钠或氰化钾中的任一种。 7.根据权利要求5所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ和氰化试剂加入量，按照摩尔比，化合物Ⅲ：氰化试剂＝1:1。 8.根据权利要求5所述的一种倍他米松中间体的合成方法，其特征在于，所述化合物Ⅲ先与有机溶剂混合均匀，再加入氰化试剂处理，制得化合物Ⅰ。 权 利 要 求 书1/1页2CN 109942659 A
高三化学作业 有机化学(选修) 14
宿豫区实验高中高三化学课堂创新作业（十四） 姓名 班级 得分 作业栏 订正栏 1、（09年）多沙唑嗪盐酸盐是一种用于治疗高血压的药物。多唑嗪的合成路线如下： ⑴写出D 中两种含氧官能团的名称： 和 。 ⑵写出满足下列条件的D 的一种同分异构体的结构简式 。 ①苯的衍生物，且苯环上的一取代产物只有两种；②与Na 2CO 3溶液反应放出CO 2气体； ③水解后的产物才能与FeCl 3溶液发生显色反应。 ⑶E F 的反应中还可能生成一种有机副产物，该副产物的结构简式为 。 ⑷由F 制备多沙唑嗪的反应中要加入试剂X(C 10H 10N 3O 2Cl)，X 的结构简式为 。 ⑸苯乙酸乙酯是一种常见的合成香料。请设计合理方案以苯甲醛和乙醇为原料合成苯乙酸乙酯（用合成路线流程图表示，并注明反应条件）。 提示：①R —Br+NaCN R —CN+NaBr ； ②合成过程中无机试剂任选； ③合成路线流程图示例如下： C 2H 5OH 浓硫酸 170℃ CH 2=CH 2 Br 2 CH 2CH 2Br Br 2、（10年）阿立哌唑(A)是一种新的抗精神分裂症药物，可由化合物B 、C 、D 在有机溶剂中通过以下两条路线合成得到。 线路一： 线路二： (1)E 的结构简式为 ▲ 。 CH 2COOCH 2CH 3 苯乙酸乙酯
(2)由C、D生成化合物F的反应类型是▲。 (3)合成F时还可能生成一种相对分子质量为285的副产物G，G的结构简式为▲。 FeCl溶液发生显色反应，(4)H属于α-氨基酸，与B的水解产物互为同分异构体。H能与3 且苯环上的一氯代物只有2种。写出两种满足上述条件的H的结构简式：▲。 (5)已知：，写出由C制备化合物的合成路 线流程图（无机试剂任选）。合成路线流程图示例如下： 3、（11年）敌草胺是一种除草剂。它的合成路线如下： 回答下列问题： （1）在空气中久置，A由无色转变为棕色，其原因是。 （2）C分子中有2个含氧官能团，分别为和填官能团名称）。 （3）写出同时满足下列条件的C的一种同分异构体的结构简式：。 ①能与金属钠反应放出H2；②是萘（）的衍生物，且取代基都在同一个苯环上； ③可发生水解反应，其中一种水解产物能发生银镜反应，另一种水解产物分子中有5种不同化学环境的氧。 （4）若C不经提纯，产物敌草胺中将混有少量副产物E（分子式为C23H18O3），E是一种酯。E 的结构简式为。 （5）已知：，写出以苯酚和乙醇为原料制备的合成路线流程图（无机试剂任用）。合成路线流程图例如下： 4、（12年）化合物H 是合成药物盐酸沙格雷酯的重要中间体，其合成路线如下：
缬沙坦粗品合成第一工序 甲酯
缬沙坦粗品合成第一工序甲酯 甲酯设备： （1）、2个反应釜1500升，（2）、2台水冲泵，（3）、1个1500升高位槽（抽氯化亚砜），（4）、1个甲醇罐2000升，（5）、1个蒸出甲醇罐，（6）、2个片冷冷却系统， 甲酯投料：缬氨酸150kg，甲醇（回收甲醇）860升+180升，氯化亚砜200kg，饮用水200升。 酯化操作工艺： 1、先将200kg的氯化亚砜抽入高位槽滴加待用。 2、打入酯化釜甲酯860升，再投入缬氨酸150kg盖好釜盖，开启冷冻系统，将釜内降温到-5—5度。 3、打开酸性废气，开始滴加氯化亚砜，滴加时控制釜内温度-10—15度滴加时控制时间2±0.5小时，滴加结束后升温30±10度，搅拌反应3小时。反应结束继续升温，将釜内加热到有回流状态，即温度在55—60度时反应回流5小时。 析晶操作工艺： 上述反应保温结束，将酯化釜内的料液转至结晶釜内开始升温，打开蒸馏阀门及配套的真空阀门、控制表压≤-0.06Mpa。釜内温度20—55度，减压蒸馏，当蒸出680±50升甲醇时停止蒸馏，打开甲醇管道阀门，向釜内加入180升新甲醇，再打开蒸汽阀门继续升温到
55—60度回流反应60±30分钟。 4、回流反应结束后，用冷却水将釜内料液温度降至40—50度。 5、打开真空系统，控制表压≤-0.06Mpa釜内温度35—75度，继续减压蒸馏，直至无液体流出（足够干）。 6、蒸馏结束打开氮气阀门，破釜内压力为0时关闭氮气，开废气阀门，将釜内降温至35±10度， 7、冷却完毕后，静止60分钟，再向釜内加入700升饮用水，搅拌至溶清，送入缩合釜内待用。 缬沙坦粗品合成第二工序缩合 缩合：设备2个5000升反应釜，一个盐酸高位槽1500升，一个螺冷，一台水冲泵抽料用，一个饮用水储罐2000升。 投料配比： 饮用水：700升、300升、300升、600；升饱和盐水300升、300升，碳酸钠275kg精致盐酸125升，联苯溴化物270kg、乙酸乙酯2700升、200升缬氨酸甲酯盐酸盐溶液700—800升 操作工艺 1、向釜内打入饮用水700升，然后抽缬氨酸甲酯盐酸盐溶液搅拌溶清。 2、向釜内投入碳酸钠275kg，搅拌到溶清。 3、向釜内加入2700升乙酸乙酯搅拌。
沙坦联苯的应用及合成工艺
沙坦联苯的应用及合成工艺 商品名：沙坦联苯； 英文名:2-Cyano-4'-methylbiphenyl; 简称: OTBN; 化学名: 2-氰基-4-甲基联苯; 化学分子式: C H N; 1411 分子量: 193.24 分子结构： ； 外观:白色或类白色粉末结晶; 熔程: 48°C～52°C; 含量≥99%;有关杂质含量不大于0.5%。 用途:用于合成新型沙坦类高血压药(洛沙坦、替迷沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等) 。 特性：沙坦联苯不溶于水,溶于甲醇、乙醇、THF（四氢呋喃）、苯、甲苯庚烷等有机溶剂。 目前治疗高血压、心脏病、中风、肾炎等循环系统疾病疗效较好的
药物是血管紧张素Ⅱ[简称A ( Ⅱ) ]拮抗体药品。 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ATⅡ）是作用于肾素--血管紧张素系统的一类药物，近年来广泛用于一线抗高血压临床用药，这类药物目前上市的有：络沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦品种，到1999 年底在国外上市的该类药物已达9个, 这无疑对高血压疾病的治疗是一大进步。沙坦类药物具有高效、长效、安全、可以口服、耐受性好、靶器官保护等特点,并避免了非选择性ACEI 类药物引起咳嗽的不良反应，优势明显，市场占有率不断提高，成为21 世纪市场上最具发展潜力的降压药物之一。 沙坦类抗高血压药物具有巨大的潜在市场, 这些药品售价昂贵，每吨高达数万美元。据统计, 2010年全球这类药物的市场已达到266亿美元。 大多数沙坦类药物都是以沙坦联苯(2-氰基-4-甲基联苯, 2-Cyano-4'-methylbiphenyl)作为其关键的中间体,但由于其生产技术难度大、设备繁杂、可操作性差、工业生产投入高、专利保护等原因,只有少数外国公司拥有此项产品的生产技术,国内尚处于开发阶段。因此这种中间体的开发研究和生产,备受国内各化工、制药企业的重视。 沙坦联苯是沙坦类药品的基础中间体，目前沙坦类药物的市场扩大速度越来越快，发展规模越来越大。
甾体激素行业分析
甾体激素行业分析
甾体激素行业分析
目录 一、甾体药物行业的基本情况 (4) 二、甾体药物行业竞争格局 (4) 三、甾体药物行业发展的利弊因素 (6) （一）行业发展的有利因素 (6) 2、产业转移 (7) 3、行业进入壁垒高 (7) 4、国家政策扶持 (8) 5、人口的自然增长、老龄化和经济发展 (8) 6、制剂产品的国内市场空间大 (9) （二）行业发展的不利因素 (9) 1、药品价格调控 (9) 2、研发投入不足 (9) 3、非关税措施阻碍国内企业进入国际市场 (9)
一、甾体药物行业的基本情况 目前，甾体药物最主要的为皮质激素类药物和性激素类药物，此外还包括麻醉类药物以及即将推出的治疗心脑血管疾病的药物。 甾体药物在化学药物体系中占有重要的地位。甾体药物的发现和成功合成被誉为二十世纪医药工业取得的两个重大进展之一（另一个是抗生素的发现和应用）。甾体药物对机体起着非常重要的调节作用，具有很强的抗感染、抗过敏、抗病毒和抗休克的药理作用，能改善蛋白质代谢、恢复和增强体力以及利尿降压，广泛用于治疗风湿性关节炎、支气管哮喘、湿疹等皮肤病、过敏性休克、前列腺炎、爱迪森氏等内分泌疾病，也可用于避孕、安胎、减轻女性更年期症状、手术麻醉等方面，以及预防冠心病、爱滋病、减肥等。目前，全世界生产的甾体药物品种已达300多种，其中最主要的为甾体激素药物。 我国甾体类药物的研究始于二十世纪五十年代初期。至五十年代末期，我国已开始生产黄体酮、丙酸睾丸素、甲基睾丸素等。进入上世纪九十年代，我国甾体药物行业发展开始加速，已成为我国医药工业体系的重要组成部分。 二、甾体药物行业竞争格局 国外主要生产厂家为少数大型跨国制药公司，包括美国辉瑞公司、法国罗素公司、法国阿凡特斯公司和英国葛兰素公司等。由于环保成本上升及我国具有原材料优势等多种因素，全球甾体药物生产出现了产业转移的趋势，我国已逐步成为世界甾体药物原料药生产中心。目前，我国甾体药物年产量占世界总产量的1/3左右，皮质激素原料药生产能力和实际产量均居世界第一位。皮质激素原料药与抗感染药、维生素和解热镇痛药已成为目前我国主要大宗原料药出口产品。 目前，我国甾体激素的生产规模、工艺以及产品质量总体上已接近世界先进水平，但在微生物转化技术和优良菌种的选育等关键生产技术方面与国外先进厂家存在差距，新产品的研发能力也不足。 从产品结构来看，我国甾体药物产业与国外先进水平差距还较大。由于科研开发能力相对滞后，国内生产的品种只有40余种，仅占全球的14%，且大多为中低档产品。皮质激素类药物中，我国生产的绝大多数为初中级品种，如泼尼松、氢化可的松、醋酸可的松等，醋酸确炎舒松、醋酸肤轻松、醋酸地塞米松和倍他米松等高级皮质激素品种产量所占比例还较低。性激素类药物方面，国外厂家已生产雌激素药物30余个品种，而我国仅能生产炔雌醇、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、炔雌醚、雌三醇、尼尔雌醇等几个品种；全球范围内孕激素已有近50种左右，而我国只能生产孕酮、己酸孕酮、甲孕酮、甲地孕酮、醋酸甲羟孕酮、氯地孕酮、炔诺酮、18-甲基炔诺酮、醋炔醚、妊娠素、米
近年高考有机合成推断真题名题(大全)
近年高考有机化学推断名题 （含答案详解详析） 注：没标年份的为2010年 1.（11分）（2007海南·21） 根据图示回答下列问题： （1）写出A 、E 、G 的结构简式：A ，E ，G ； （2）反应②的化学方程式（包括反应条件）是 ， 反应④化学方程式（包括反应条件）是 ； （3）写出①、⑤的反应类型：① 、⑤ 。 2.（07年宁夏理综·31C ）[化学—选修有机化学基础] 某烃类化合物A 的质谱图表明其相对分子质量为84，红外光谱表明分子中含有碳碳双键，核磁共振谱表明分子中只有一种类型的氢。 （1）A 的结构简式为 ； （2）A 中的碳原子是否都处于同一平面？ （填“是”或者“不是”）； （3）在下图中，D 1 、D 2互为同分异构体，E 1 、E 2互为同分异构体。 A B Cl 2 ① NaOH C 2H 5OH △ ② C (C 6H 10) ③1，2－加成反应 Br 2/CCl 4 D 1 NaOH H 2O △ E 1（C 6H 12O 2) Br 2/CCl 4 ④ ⑤ D 2 NaOH H 2O △ ⑥ E 2
反应②的化学方程式为；C的化学名称为；E2的结构简式是；④、⑥的反应类型依次 是。 3．[ 化学——选修有机化学基础]（15分）（08年宁夏理综·36） 已知化合物A中各元素的质量分数分别为C 37.5％，H 4.2%和O 58.3％。请填空 （1）0.01 molA在空气中充分燃烧需消耗氧气1.01 L（标准状况），则A的分子式是； （2）实验表明：A不能发生银镜反应。1molA与中量的碳酸氢钠溶液反应可以放出3 mol 二氧化碳。在浓硫酸催化下，A与乙酸可发生酯化反应。核磁共振氢谱表明A分子中有4个氢处于完全相同的化学环境。则A的结构简式是； （3）在浓硫酸催化和适宜的的反应条件下，A与足量的乙醇反应生成B（C12H20O7），B只有两种官能团，其数目比为3∶1。由A生成B的反应类型是，该反应的化学方程式是；（4）A失去1分子水后形成化合物C，写出C的两种可能的结构简式及其官能团的名称①，②。 4．（07年山东理综·33）（8分）【化学—有机化学基础】 乙基香草醛（ OC 2H 5 CHO ）是食品添加剂的增香原料，其香味比香草醛更加浓郁。 （1）写出乙基香草醛分子中两种含氧官能团的名称。 （2）乙基香草醛的同分异构体A是一种有机酸，A可发生以下变化： COOH KMnO4/H＋ HBr
化学化工浅谈缬沙坦的生产方法剖析
浅谈缬沙坦的生产方法 目录 目录..................................................... I 浅谈缬沙坦的生产方法...................................... II 摘要.................................................... II Abstract.................................................. III 1引言 .. (1) 1.1高血压疾病的概况 (1) 1.2关于高血压药物研制和开发的意义 (1) 1.3高血压药物研制现状 (2) 1.3.1血管紧张素II受体拮抗剂 (2) 1.3.2 AT1受体拮抗剂 (2) 1.3.3 AT2受体拮抗剂 (3) 1.3.4 ATI/AT2双重受体拮抗剂 (4) 1.3.5 AⅡ受体拮抗剂的前景介绍 (4) 2抗高血压药物缬沙坦的合成方法 (4) 2.1抗高血压药物缬沙坦 (4) 2.1.1缬沙坦的简介 (4) 2.1.2 缬沙坦的药理分析 (5) 2.2缬沙坦的合成方法 (5) 2.2.1先d后a路线合成法 (6) 2.2.2先a后d路线合成法 (8) 2.2.3先c后ad路线合成法 (10) 2.3缬沙坦的生产 (11) 2.3.1原料的检验 (11) 2.3.2各物质的合成 (15) 2.3.3缬沙坦的合成 (16) 2.3.4 结论 (16) 参考文献 (18) 致谢 (19) I
浅谈缬沙坦的生产方法 浅谈缬沙坦的生产方法 摘要 本文详细介绍了缬沙坦的各种合成方法，综合比较了各种合成方法的利弊，并分析了缬沙坦合成的国内外研究现状和发展趋势。 关键词：缬沙坦；合成；工艺流程 II
世纪药物发现史
世纪药物发现史
20世纪药物化学发展1900年Abel和Takamine利用改进的方法分离得到4g肾上腺素纯品。1901年，肾上腺素作为药品上市。1903年，Stolz等人合成得到肾上腺素。但很快发现合成品的活性是天然品活性的一半，并认识到天然品为左旋化合物，而合成品为消旋体。1908年，Fl?cher用酒石酸和合成的外消旋体作用后，得到纯的光学异构体，Hoechst公司将此光学异构体开发上市。 1902年，茶碱被用作利尿药。 1896年Einhorn从可卡因结构出发合成奥索卡因作为局部麻醉药。1902年Ritsert在奥索卡因的启发下制得苯佐卡因。1910年Einhorn将对氨基苯甲酸酯结构和氨基醇结构相结合，发现了普鲁卡因。从而完成由可卡因结构简化得到对氨基苯甲酸酯类局部麻醉药的工作。 1904年芳香砷化合物用于临床治疗梅毒，直至50年代Fischer和Dilthey合成得到苯巴比妥为第一个5，5-不对称双取代的巴比妥类药物。1911年巴比妥获专利并上市。从此有其它关于5，5-不对称双取代巴比妥类药物的报道。 1905年在已有的抗锥虫药物羟汞甲基苯甲酸钠（Afridolviolet）、锥虫蓝、锥虫红的基础上，研制合成了“无色染料”苏拉明。 1907年酒石酸锑钾用于治疗锥虫感染。1915年McDonagh发现酒石酸锑钾可用于治疗血吸虫病，1919年起在埃及及全球大规模用于治疗血吸虫病，直到发现吡喹酮以后才不再使用。 1908年安替比林上市，一直用到60年代合成得到磺胺。 1910年发现α―甘油基苯基醚具有中枢神经系统作用，其后将其用作肌肉松弛药。
1911年合成得到性质稳定的乙酰胆碱衍生物乙酰甲胆碱、卡巴胆碱、乌拉胆碱，并用作类副交感神经功能药物。 1912年Zuelzer分离纯化得到胰岛素。从吐根中分离得到吐根碱，1949年确定其结构。1952~1960年全合成得到吐根碱。 1914年Kendall从动物甲状腺水解得到甲状腺素结晶，并于1917年确定其结构和开始临床研究。Ewins等从麦角的提取物中分离得到乙酰胆碱。合成尿道消炎药物苯偶氮吡胺类化合物。发现N-丙烯基去甲吗啡，可拮抗吗啡诱导的呼吸道抑制作用。 1912年Iscovesco从动物卵巢中分离得到雌酮；1929年Doisy从怀孕的母马尿中首次分离得到雌酮结晶。 1920年发现汞类利尿药物，1922年制备各种有机汞的利尿药。 1864年从加拉巴豆属植物中分离得到毒扁豆碱，1919年和1923年分别确定其结构，1935年全合成得到毒扁豆碱。1929年发现有抗胆碱酯酶作用，可用于治疗青光眼。 1920年Sp?th全合成麻黄碱成功。1926年麻黄碱在美国批准用于临床，我国于1923年在北京协和医学院由陈先生和Schnide研究从麻黄中提取麻黄碱。 1923年Gulland和Robinson确证了吗啡结构。1950年Gates和Tschudi全合成吗啡成功。 1925年Windaus分离得到洋地黄毒甙的纯品。在对6-甲氧基-8-氨基喹啉衍生物进行研究时，得到扑疟喹。1928年确证其结构。 1926年Hess等人证实在日光照射下可将植物甾醇转化为维生素D，于1927年确认前维生素D是一已知物质——麦角甾醇。1932年Windaus用光照由麦角甾醇制备维生素D成功，并分离得到纯品，命名为麦角骨化醇（Ergocalciferol）。1936
缬沙坦工艺流程
缬沙坦半成品生产工艺 投料前检查确保合成系统、管道系统、放空系统、尾气吸收系统运行正常。生产过程中的尾气经放空总管去尾气吸收塔吸收处理。 反应原理及工艺流程简述 （1）甲酯缩合工序 L-缬氨酸与氯化亚砜反应生成L-缬氨酸甲酯盐酸盐，L-缬氨酸甲酯盐酸盐与溴代沙坦联苯反应生成N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐。 从人孔向甲酯反应釜R401中投入L-缬氨酸，真空抽入一定量的甲醇，夹套通入冰盐水降温至20℃以下，从高位槽经流量计向釜内滴加入氯化亚砜。约2小时滴完，滴加结束，夹套通入蒸汽升温至80℃回流反应5小时生成L-缬氨酸甲酯盐酸盐。反应结束，打开真空阀，压力保持在-0.09MPa减压蒸馏，蒸馏出来的甲醇冷凝后进入甲醇接收罐回收再利用。向釜内加入饮用水制成水溶液备用。 预先向缩合反应釜R402中加入饮用水，从人孔投入碳酸钠、溴代沙坦联苯，真空抽入一定量的醋酸乙酯，然后真空抽入上述甲酯反应釜中的备用水溶液，夹套通入蒸汽加热升温至40℃反应4小时。反应结束，静置半小时分层，从高位槽经流量计向釜内滴加盐酸，边滴加边搅拌2小时成盐，然后将物料通离心机离心甩料，滤饼烘干得缩合物N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐。 （2）粗品工序 N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐与特戊酰
氯反应生成N-（2，-氰基联苯-4-亚甲基）-N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯，N-（2，-氰基联苯-4-亚甲基）-N-戊酰基-L-缬氨酸甲酯再与叠氮钠和三乙胺反应生成N-（1-戊酰基）-N-【4-【2-（1H-四氮唑-5-基）苯基】苄基】-L-缬氨酸（缬氨酸） 向戊酰化反应釜R403中真空抽入一定量甲苯、加入经计量的饮用水，从人孔投入缩合物N-【（2，-氰基联苯-4-基）甲基】-L-缬氨酸甲酯盐酸盐和碳酸钠，搅拌溶解，然后从高位槽向釜内缓慢滴加特戊酰氯，保持温度在60℃以下，1小时滴完后继续反应2小时。反应结束，静置分层。下层水层去污水处理，夹套通入蒸汽，开启真空阀，将釜内的有机层在90℃和-0.09MPa条件下减压蒸馏甲苯，蒸馏出的甲苯冷凝后进入甲苯接收罐回收再利用。釜内剩余物料真空抽料到四氮唑反应釜R404。从人孔向四氮唑反应釜中加入三乙胺盐酸盐、叠氮钠，夹套通入蒸汽加热至100℃，回流反应15小时。反应结束，停止通入蒸汽，加入经计量的饮用水，从人孔投入亚硝酸钠，通入冰盐水降温至20℃以下，真空抽入一定量的盐酸，静置分层，下层水层真空抽入三乙胺回收釜；上层甲苯层在四氮唑反应釜中，加入经计量的饮用水，真空抽入一定量的液碱，控制温度50℃反应5小时。反应结束，真空进料到甲苯回收釜R406中静置分层，上层甲苯回收再利用，下层水层真空抽入一定量的醋酸乙酯和盐酸，静置分层，下层水层去污水处理。夹套通入冰盐水将上层有机层降温到0-5℃结晶，析晶半小时，物料进入离心机离心甩料，所得滤饼烘干得缬沙坦粗品，离心母液进入醋酸乙酯母液接收槽。从高位槽向三乙胺回收釜R405中的
药物合成工艺论文
阿普斯特是治疗银屑病的一种药物，其作用原理是磷酸二酯酶-4作为一种抑制剂，抑制参与引起银屑病病发的多个炎症的标志性活性位点，使其活性降低甚至于不参与病发，从而起到抑制治疗银屑病的效果。在临床试验中，用阿普斯特片治疗患者中观察到的副作用主要表现为腹泻,恶心和头痛，且产生副作用的人群数较少，多为孕妇和免疫缺陷的人群，因此该药物被批准使用，阿普斯特使FDA批准的首个也是唯一一个用于斑块型银屑病治疗的PDE-4抑制剂。 阿普斯特化学名为N-【2-[C（S）-1-(3-乙氧基-4-甲氧苯基)-2-（甲基磺酰基）乙基]-2，3-二氢-1,3-二氧-1H-异吲哚-4-】-乙酰胺，其为白色片状，分子式为C22H24N2O7S,分子量为460.5，是以3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料制备而成的，下面为其合成路线： 由于3-乙氧基-4-甲氧基苯腈在市面上可以购买到且经过一系列的化学反应,可以得到较多的需求产物，反应过程操作方便，反应比较温和，所需的基础物易得，所以适合于工业生产。 一实验内容 1 主要试剂于仪器 3-乙氧基-4-甲氧基苯腈、二甲亚砜、正丁基里、硼氢化钠、N-乙酰-L-亮氨酸（上述均购自上海达瑞化学有限责任公司），3-N-乙酰氨基邻苯二甲酸酐（自制）。四氢呋喃、甲醇、乙酸，柱色谱所用固定相为100~200目的硅胶。 NMR测定：德国BrukerAVIII400M核磁共振仪、集热式恒温加热磁力搅拌器、低温恒温搅拌反应浴、旋转蒸发仪、循环水式多用真空泵、真空干燥箱、三用紫外线分析仪、热风枪（均购自郑州科泰实验设备有限公司）。 2合成路线 (1)以3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛为原料 3-乙氧基-4-甲氧基苯甲醛在六甲基二硅胺基锂四氢呋喃溶液里，原料中 的醛基上的氢原子被氮所取代，因为醛基上的氧上有一对孤对电子，双 键容易被强还原性原子还原成单键，达到引入原子的作用，因为正丁基 锂上的锂离子有强的还原性，所以双键被还原为单键锂与氧连接在一起。 在二甲基砜的作用下，氧原子脱去，二甲基砜上的硫原子与碳相连，再 在三氟化硼的乙醚溶液中还原，氮被还原为亚胺。该过程所需的原料较 为昂贵且其合成出的亚胺产率仅有41%，合成环境需要在-78摄氏度下进 行，不适合工业化生产，所以该合成路线被舍弃。 (2) 3-乙氧基-4-甲氧基苯腈为原料
沙坦联苯的应用及合成工艺模板
沙坦联苯的应用及合成工艺 商品名: 沙坦联苯; 英文名: 2-Cyano-4'-methylbiphenyl; 简称: OTBN; 化学名: 2-氰基-4-甲基联苯; 化学分子式: C H N; 1411 分子量: 193.24 分子结构: ; 外观:白色或类白色粉末结晶; 熔程: 48°C～52°C; 含量≥99%;有关杂质含量不大于0.5%。 用途:用于合成新型沙坦类高血压药(洛沙坦、替迷沙坦、缬沙坦、伊普沙坦、伊贝沙坦等) 。 特性: 沙坦联苯不溶于水,溶于甲醇、乙醇、THF( 四氢呋喃) 、苯、
甲苯庚烷等有机溶剂。 当前治疗高血压、心脏病、中风、肾炎等循环系统疾病疗效较好的药物是血管紧张素Ⅱ[简称A ( Ⅱ) ]拮抗体药品。 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂( ATⅡ) 是作用于肾素--血管紧张素系统的一类药物, 近年来广泛用于一线抗高血压临床用药, 这类药物当前上市的有: 络沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦、坎地沙坦、奥美沙坦、依普罗沙坦品种, 到1999 年底在国外上市的该类药物已达9个, 这无疑对高血压疾病的治疗是一大进步。沙坦类药物具有高效、长效、安全、能够口服、耐受性好、靶器官保护等特点,并避免了非选择性ACEI 类药物引起咳嗽的不良反应, 优势明显, 市场占有率不断提高, 成为21 世纪市场上最具发展潜 力的降压药物之一。 沙坦类抗高血压药物具有巨大的潜在市场, 这些药品售价昂贵, 每吨高达数万美元。据统计, 全球这类药物的市场已达到266亿美元。 大多数沙坦类药物都是以沙坦联苯(2-氰基-4-甲基联苯, 2-Cyano-4'-methylbiphenyl)作为其关键的中间体,但由于其生产技 术难度大、设备繁杂、可操作性差、工业生产投入高、专利保护等原因,只有少数外国公司拥有此项产品的生产技术,国内尚处于开发阶段。因此这种中间体的开发研究和生产,备受国内各化工、制药企业的重视。 沙坦联苯是沙坦类药品的基础中间体, 当前沙坦类药物的市 场扩大速度越来越快, 发展规模越来越大。
甾体类激素原料药地塞米松生产工艺与市场分析
2012年第6期 0?引言 甾体药物中糖皮质激素药物作为当今最重要也是最主要的一类抗炎药，备受关注，也是药物研究的重点之一，世界上各医药公司也不断地研制开发出一些新的糖皮质激素药物供于临床使用。目前，全世界已经上市了许多糖皮质激素药物，临床上主要作为抗炎、抗过敏、抗哮喘、抗牛皮癣及抗湿疹等方面用药。 地塞米松作为甾体激素药物的代表品种之一，属于孕甾烷类肾上腺皮质激素。肾上腺皮质激素分为糖皮质激素和盐皮质激素，是参与人体的糖、脂肪、蛋白质三大物质代谢的重要激素，具有影响糖代谢、抗炎、抗过敏、抗毒素等作用，用于感染性和过敏性休克、严重的肾上腺皮质功能减退症、结缔组织病、严重的支气管哮喘等过敏性疾病，在临床上具有非常重要的地位。地塞米松属于糖皮质激素，自从上世纪四五十年代研制成功后，出于其抗炎作用强大，用量较少，水钠潴留和排钾作用轻微，能减轻机体组织对损害性刺激所产生的病理反应，所以广泛应用于临床，现在己经成为治疗脑水肿、休克、过敏性疾病、减少炎症等方面的一线用药，被誉为“皮质激素之王”。 地塞米松是目前临床应用较广，相对比较安全的甾体激素药物，同时它还陆续不断地衍发出多种新型的类似物，伴随着糖皮质激素蛋白受体研究进展成果，结合分子生物学手段体内作用机理的研究，已经进一步促进了用其生产出活性高副作用小的新型药物。地塞米松在原料药不断拓展的同时，片剂、注射剂、软膏剂等多种剂型得到了开发，在临床上发挥了其影响糖代谢，抗炎、抗过敏、抗毒等多种作用机制。在当前国内医院中，用药普及率已近100％，而且是列入《国家基本医疗保险药品目录》的药品。 1?地塞米松生产工艺国内外研究现状 近年来，国内企业和科研机构继续对地塞米松生产工艺及应用进行较深入研究，并取得了不少中国专利和成果。据美国化学文摘数据库检索，全球与地塞米松相关的外文研究文献、专利等共有100?683篇。据国内万方数据库检索，中国文献有22?372条与地塞米松相关的外文研究文献。 目前全世界用于制取甾体药物的原料有三大类：一是薯蓣皂素，从薯蓣科植物提取，主要是我国的黄姜和墨西哥的小穗花薯蓣；二是剑麻皂素、番麻皂素，从剑麻和番麻提取；三是豆甾醇、谷甾 甾体类激素原料药地塞米松生产工艺与市场分析 龚金梅，肖红卫，安?庆，刘消寒 （云南省科学技术情报研究院，云南?昆明?650051） 摘?要：地塞米松是目前临床应用较广，相对比较安全的甾体激素药物。在地塞米松原料药不断拓展的同时，片剂、注射剂、软膏剂等多种剂型得到了开发，在临床上发挥了其影响糖代谢，抗炎、抗过敏、抗毒等多种作用机制。在当前国内医院中，用药普及率已近100％。文章通过检索美国化学文摘数据库和中国万方数据知识服务平台的文献、专利及成果等信息，对地塞米松原料药的国内外生产工艺和市场现状进行分析，总结了地塞米松国内研究及生产存在的问题，对国内地塞米松原料药的开发提出了建议。 关键词：甾体激素；糖皮质激素药物；地塞米松；生产工艺 中图分类号：R?977.1 文献标识码：A 文章编号：1004-1168（2012）06-0069-04 收稿日期：2012-11-07
药物合成与制药工艺
药物合成与制药工艺课程设计 指导老师： ☆药物化学：李家明 ☆制药工艺学：李传润 设计名称：罗美昔布的合成工艺流程设计设计时间： 2012.3.1-2012.5.12 班级： 09 制药工程 小组成员：边术梓（09313001） 蔡华代（09313002） 陈捷（09313003）
课程设计说明书目录 一．前言 (3) （一）基本介绍………………………………………………-- （二）相关信息………………………………………………-- （三）药理学作用……………………………………………-- 二．部分GMP要求…………………………………………………-- 三．设计资料……………………………………………………-- 四．工艺路线选择………………………………………………-- 五．制法及流程说明……………………………………………-- 六．物料衡算……………………………………………………-- （一）物料衡算基准………………………………………-- （二）物料衡算过程………………………………………-- （三）物料平衡表………………………………………………-- （四）原料消耗定额……………………………………………-- （五）物料衡算图………………………………………………-- 七．能量衡算……………………………………………………-- （一）设备的热量衡算………………………………………-- （二）加热剂、冷却剂、压缩空气的计算……………………-- （三）设备选型………………………………………………-- （四）设备流程图…………………………………………--八．总结…………………………………………………………--九．参考文献…………………………………………………………--
临床药理学期末考试
临床药理学期末考试 所有答案请作答到“答题卡”，否则无效！ 一、选择题（单选，1分/题，共计30分） 1、决定药物吸收程度的重要参数是 A Cmax； B Tmax； C AUC： D Cl 2、下列哪种药物应用于新生儿可引起灰婴综合征： A庆大霉素；B氯霉素；C甲硝唑：D青霉素 4、在洋地黄化的患者，下列哪种药物最多见通过药代动力学相互作用而增加地高辛的血药浓度。 A硝苯地平；B维垃帕米；C尼群地干：D尼卡地平 5、下列那种解热镇痛药用于防治血栓形成： A布洛芬；B萘普生；C消炎痛；D阿司匹林 6、重症肌无力患者使用抗胆碱酯酶药1h，出现呼吸困难，出汗，瞳孔lmm，给予仪酚氯胺2mg 治疗效果不佳，可考虑： A肌无力危象；B胆碱能危象：C呼吸衰竭；D休克 7、下列那一种药物是α1受体阻断药： A哌唑嗪：B吡地尔；C酮色林；D洛沙坦 8、癫痫部分发作（精神运动型发作）的首选药物是； A苯巴比妥；B苯妥英钠；C卡马西平；D乙琥胺 9、下列那种病因引起的心衰不宜使用强心苷： A高血压病；B心脏瓣膜病；C缩窄性心包炎；D心脏收缩功能受损 10、能释放NO，使cGMP合成增加而松弛血管平滑肌，发挥扩血管作用的药物是： A硝基血管扩张药：B ACEI：C强心苷类；D强心双吡啶类 11、硝酸甘油、β受体阻滞剂、钙通道阻滞剂治疗心绞痛的共同作用是： A减慢心率；B扩张血管；C减少心肌耗氧量；D抑制心肌收缩力 12、具有预防和逆转心肌肥厚与心脏的构形重建的药物是： A强心苷；B ACEI：C β受体阻滞剂；D钙通道阻滞剂 13、对与交感神经兴奋性过高有关的窦性心动过速，甲亢所致的心律失常，首选： A普萘洛尔：B胺碘酮；C硝苯地平；D利多卡因 14、下列有关ACEI的叙述不正确的一项是： A降压作用强且迅速： B能逆转心室的肥 C降压谱广，副作用小： D使用时会加快心率，引起直立性低血压。 15、变异型心绞痛首选： A硝苯地平；B硝酸甘油；C普萘洛尔；D阿替洛尔 16、沙丁胺醇目前推荐给药方式： A气雾吸入：B口服；C静注：D静滴 17、第三代胃动力药是： A西沙必利；B甲氧氯普胺；C多潘立酮；D硫糖铝 18、对于恶性贫血的治疗主要采用： A叶酸；B维生素B12, C主要采用叶酸辅以维生素B12；D主要采用维生素B12辅以叶酸19、呋塞米最为常见的不良反应， A低钾血症；B耳毒性：C胃肠道反应；D高血糖症 20、目前治疗疱疹病毒感染的首选药物： A碘苷；B阿糖腺苷；C阿昔洛韦；D利巴韦林 21、齐多夫定的主要不良反应； A骨髓抑制；B末梢神经炎；C胰腺炎；D过敏反应 22、第3代磺酰脲类降糖药是： A格列本脲B格列吡嗪C格列齐特D格列美脲 23、非甾体抗炎免疫药： A对正常体温亦有降温作用； B对内脏平滑肌绞痛有效； C对慢性钝痛有良好的镇痛效果； D能根治类风湿关节炎 24、糖皮质激素隔日疗法用于某些慢性病的治疗时： A将一日总药量在隔日中午一次给予； B将二日总药量在隔日下午4时一次给予：C将二日总药量在隔日早晨一次给予； D隔日疗法以选择可的松制剂为好 25、干扰核酸代谢的抗恶性肿瘤药物是： A氟尿嘧啶；B烷化剂；C放线菌素；D长春新碱 26、用于治疗儿童急性白血病的抗叶酸药是： A环磷酰胺；B甲氨蝶岭：C氟尿嘧啶：D阿糖胞苷 27、能抑制二氢叶酸还原酶的药物是， A甲氨蝶呤；B放线菌素D：C阿糖胞苷；D氟尿嘧啶 28、抑制核苷酸还原酶的抗恶性肿瘤药物是： A氟尿嘧啶；B巯嘌呤；C甲氨蝶岭；D羟基脲 29、阿霉素的主要不良反应为： A肝脏损害；B神经毒性；C心脏毒性；D过敏反应 30、较常引起周围神经炎的抗恶性肿瘤药物是： A氟尿嘧啶；B巯嘌岭；C长春新碱：D甲氨蝶岭 二、名词解释（5分/题，共计30分） 1.时间药理学 2药物滥用 3.半衰期 4.稳态血药浓度 5.药物耐受性 6.不良反应 三、问答题（10分/题，共计40分） 1. 诊断药物不良反应的主要依据。 2. 影响药物作用的因素有哪些？ 3. 简述抗高血压药物的分类及代表药（一个）。 4. 简述胰岛素的适应症及使用时的注意事项。