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MAPK信号通路与骨质疏松关系的研究进展

MAPK信号通路与骨质疏松关系的研究进展
MAPK信号通路与骨质疏松关系的研究进展

骨质疏松症的分类及诊断标准

骨质疏松症的分类及诊断标准 骨质疏松症主要分为原发性OP和继发性OP,原发性OP 除特发性外,分为I型和II型,I型又称为绝经后骨质疏松,为高转换型,主要原因为雌性激素缺乏;II 型又称为老年性骨质疏松,为低转换型,由于年龄的老化。 1.原发性特发性:幼年型成年型经绝期老年性绝经后骨质疏松症(I型):指主要由绝经后雌激素水平低落引起的骨质疏松症,常于绝经后5~l0年发病,属原发性骨质疏松症。其特征是全身的骨量减少及骨组织微结构改变,以至骨脆性增高,易于骨折,使妇女的残废率和死亡率增加,其治疗机理主要在于调节下丘脑-垂体-卵巢轴的功能,提高绝经后妇女体内性激素水平,抑制骨吸收,并通过对机体的全身性、多环节的调节作用而达到治疗的目的。 老年性骨质疏松症(II 型):老年人肾脏虚衰,三焦气化不利;或脾胃虚弱,气血亏虚,气虚无力行血;或脾虚湿盛;或久病入络,气血运行不畅;或寒凝筋脉等均可导致瘀血痰浊痹阻筋脉,致筋骨失养;同时,痰瘀还可导致肾虚的产生及进一步衰竭,从而诱发或加重老年性骨质疏松的产生。对于老年性骨质疏松的治疗,主要以补肾(温补肾阳,填补肾精)为主,并在补肾的基础上根据其临床表现分别采取健脾益气、补益肝肾、活血化瘀、化痰通络、温化寒湿等法。 2.继发性继发性OP是继发于长期用药的不良反应(如糖皮质激素),或继发于甲状腺机能亢进、糖尿病、肾小管性酸中毒、多发性骨髓瘤等疾病。

.内分泌性皮质醇增多症甲状腺功能亢进症原发性甲状旁腺功能亢进症肢端肥大症性腺功能低下糖尿病等.妊娠哺乳 .营养性蛋白质缺乏维生素CD缺乏低钙饮食酒精中毒等 .遗传性成骨不全染色体异常 .肝脏病 .肾脏病慢性肾炎血液透析 .药物皮质类固醇抗癫痛药抗肿瘤药(如甲氨蝶呤)肝素等 .废用性全身性骨质疏松见于长期卧床截瘫太空飞行等;局部性的见于骨折后Sudecks肌萎汐伤后肌萎缩)等.胃肠性吸收不良胃切除 .类风湿性关节炎 .肿瘤多发性骨髓瘤转移癌单核细胞性白血病 Mast-Cell病等 .其他原因吸烟骨质减少短暂性或迁徙性骨质疏松 骨的生长期:受精至20~25岁 平衡期:20~25稳定期,35~40岁骨吸收与骨生成平衡 骨衰老下降期:35岁以后开始衰老,骨量下降。妇女绝经后(50岁以后),10年内,每年以1.5~2%丢失。 骨质疏松难以控制的因素: ①绝经;②性别;③年龄;④种族;⑤体型瘦小(57kg 以下,危险性更大);⑥种族史。 骨质疏松可以改变的危险因素: ①日照不足;②长期低钙饮食;③不良的生活习性;④运动量少;⑤药物;⑥疾病。 骨质疏松的危险因素大小: 激素>糖尿病>外来激素>抗癫痫药>泻药>低钙饮食

白介素IL信转导及其通路研究概述

白介素IL-6信号转导及其通路研究概述 细胞因子是一类参与免疫系统的细胞之间通信的蛋白质,除此之外,许多细胞因子在免疫系统之外也具有调节功能。1986年白介素IL-6作为B细胞刺激因子被Kishimoto组分子克隆。IL-6在免疫系统外的活性还有肝细胞刺激因子和骨髓细胞分化诱导蛋白。 白介素IL-6含有184个氨基酸,属于糖基化蛋白质。IL-6可以由多种类型细胞合成和分泌,包括单核细胞、T细胞、成纤维细胞和内皮细胞。IL-6结合受体有两种,一种是特异性受体IL-6R(80kDa I型跨膜蛋白),另一种是gp130,是IL-6家族细胞因子的所有成员的常见受体亚单位。gp130可以在所有细胞表达,但IL-6R的表达受到更多的限制,主要发现于肝细胞、嗜中性粒细胞、单核细胞和CD4+ T细胞。 白介素IL-6受体gp130的二聚化会导致两种细胞内信号通路的启动:经典信号通路和反式信号通路(见下文)。白介素IL-6的受体IL-6R可以在细胞膜经过蛋白质水解,形成可溶性的IL-6R(sIL-6R),在人类中,也可以在翻译阶段进行剪接mRNA,进而产生sIL-6R。在经典信号通路中,IL-6与膜上的IL-6R结合,随后与结合在细胞膜上的gp130结合,启动细胞内信号传导。在IL-6反式信号通路中,IL-6与sIL-6R结合,IL-6和sIL-6R的复合物与细胞膜结合的gp130结合,从而引发细胞内信号。 白介素IL-6是最重要的炎症细胞因子之一。IL-6在通过膜结合和可溶性受体的信号传导中是独特的。有趣的是,这两种途径的生物学后果有很大差异,通过膜结合受体的经典IL-6信号通路主要是再生和保护性的,可溶性IL-6R的IL-6反式信号通路是促炎症的。响应于受体激活的IL-6的细胞内信号传导是通过STA T依赖和STAT独立的信号模块,其由复杂的调节网络调节。IL-6的复杂生物学对该细胞因子的治疗靶向具有影响。 白介素IL-6胞内信号通路可以简单的概述为:IL-6与受体复合物结合后,激活JAK1。JAK1磷酸化gp130细胞质部分内的酪氨酸残基,这些磷酸酪氨酸基序是STAT转录因子,SOCS3反馈抑制剂和衔接蛋白和磷酸酶SHP2的募集位点。SHP2连接到MAPK级联,使Gab1磷酸化,磷酸化的Gab1转移到质膜上,协调正在进行的MAPK和PI3K活化。Src家族激酶独立于受体磷酸化并激活Y AP。 白介素IL-6信号转导第一步:激活JAK。 大多数细胞因子受体缺乏胞内激酶活性,生长因子的受体例外。白介素IL-6胞内信号转导首先激活Janus激酶(JAK),开启酶促反应。通过JAK N末端的同源结构域内(JH)

细胞信号转导

细胞信号转导 李婧 2015212351 一、名词解释 内分泌 接触依赖性通讯 受体 G蛋白 第二信使 二、单项选择题 1、下列不属于信号分子的是 A.K+ B.cAMP C. cGMP D.Ca2+ 2、下列那个不是信号转导系统的主要特性 A.特异性 B.放大效应 C.整合作用 D.传递作用 3、()是细胞表面受体中最大的多样性家族 A.G蛋白偶联受体 B.RTK C.Notch D.细胞因子 4、G蛋白偶联受体中()是分子开关蛋白 A.G α B.Gβ C.GΘ D.Gγ 5、G蛋白偶联的光敏感受体的活化诱发()的关闭 A.cAMP–PKA信号通路 B.Notch信号通路 C.JAK-STAT信号通路 D. cGMP门控阳离子通道 6、()信号对细胞内糖原代谢起关键调控作用 -Ca2+ B.DAG-PKC C. cAMP–PKA D.RTK-Ras A.IP 3 7、()的主要功能是引发贮存在内质网中的Ca2+转移到细胞质基质中,使 胞质中游离Ca2+浓度提高 B.PIP2 C.DAG D.PKC A. IP 3 8、()主要功能是控制细胞生长、分化,而不是调控细胞中间代谢 A.RTK B. PKC C.PKB D.Wnt 9、Hedgehog信号通路控制 A.糖原代谢 B.细胞凋亡 C.细胞分化 D.氨基酸代谢 10、细胞通过配体依赖性的受体介导的()减少细胞表面可利用受体数目。 A. 抑制性蛋白产生 B.内吞作用 C.敏感性下调 D.消化降解 三、多项选择题 1、细胞分泌化学信号可长距离或短距离发挥作用,其作用方式分为 A.内分泌 B.旁分泌 C.通过化学突出传递神经信号 D.外分泌 2、下列()是糖脂 A.霍乱毒素受体 B.百日咳的毒素受体 C.甲状腺受体 D.胰岛素受体 3、下面关于受体酪氨酸激酶的说法正确的是 A.是一种生长因子类受体 B.受体蛋白只有一次跨膜 C.与配体结合后两个受体相互靠近,相互激活 D.具有SH2结构域

p38MAPK信号转导通路与细胞凋亡研究进展.

综述与进展 p38M APK信号转导通路与细胞凋亡研究进展 王誉霖1,张励才2 作者单位:1.安徽省宣城市人民医院麻醉科242000;2江苏徐州医学院作者简介: 王誉霖(1978,女,吉林市人,住院医师,硕士。研究方向:疼痛信号转导及调控。 主题词p38丝裂原活化蛋白激酶类;细胞凋亡;综述 中图分类号R345文献标识码A文章编号1674 8166(201012 1665 03 丝裂原活化蛋白激酶(mitog en2activated pr otein kinase,MA PK级联是细胞内广泛存在的丝/苏氨酸蛋白激酶超家族,是将细胞质的信号传递至细胞核并引起细胞核发生变化的重要物质。目前在人类已鉴定了4条MAPK途径:细胞外信号调节蛋白 激酶(ex tra cellular sig nal regulated protein kinase,ERK途径,C Jun 基末端激酶(c Jun N term inal kinase,JN K/应激活化蛋白(stress activated protein kinase,SAPK途 径,ERK5/大丝裂素活化蛋白激酶1(big MAP MAP kinase,BM K1途径和p38M APK(p38mitogen activated protein kinases,p38MA PK 传导途径[1]。p38 信号途径是 MAPK家族中的重要组成部分,多种炎症因子和生长因子及应激反应可使p38MAPK的酪氨酸和苏氨酸双磷酸化,从而激活p38M APK,使它在炎症、细胞应激、凋亡、细胞周期和生长等多种生理和病理过程中起重要作用。因此,p38MAPK 通路参与了多种刺激引起的信号级联反应,表明它在引起多种细胞反应中起重要作用,并且,p38在细胞凋亡中也有着重要的调节效应。1 p38M APK信号转导通路 丝裂原活化蛋白激酶(m ito gen activated pr otein kinase,MA PK级联是细胞内重 要的信号转导系统之一。在哺乳动物细胞M APK通路主要有:细胞外信号调节激酶(extracellular signal r eg ulated kinase,ERK ffi路、p38MA PK 通路、c jun 氨基末端激酶(c jun N term inal kinase,JNK通路和ERK5 通路[1]。其中,p38MAPK 是M APK 家族中的重要成员。

骨质疏松检查方法的研究进展

·综述·骨质疏松检查方法的研究进展 王芳洁综述,赵小兰△审校(第三军医大学西南医院健康管理中心,重庆400038) 【关键词】骨质疏松; 骨密度; 检查; 综述 DOI:10.3969/j.issn.1672‐9455.2016.08.054文献标志码:A文章编号:1672‐9455(2016)08‐1137‐03 骨质疏松症是一种以骨量减少、骨微结构损坏、骨强度下降、低能量损伤即可发生脆性骨折为特征的全身性骨骼系统疾病[1]。随着我国人口老龄化,骨质疏松症已经成为很严重的健康问题。《2013年中国骨质疏松性骨折防治蓝皮书》指出,中国50岁以上女性脊柱骨质疏松性骨折患病率为15%,而骨质疏松症在60岁以上的人群中患病率明显增高,尤其是女性患者比例明显增多[2]。骨质疏松症最严重的并发症就是发生脆性骨折,病死率和病残率的增加给社会、家庭带来沉重的经济负担。因此骨质疏松的早期诊断、及时防治显得尤为重要。骨密度(BMD)是指南推荐的客观的诊断骨质疏松和评估病情的指标,随着技术的改进,BMD的检测方法也越来越多,本文就 BMD的检测方法的研究进展进行综述。 1双能X线吸收法(DXA) DXA法是国际公认的BMD检测方法,DXA准确度和精密度较高,是诊断骨质疏松症的金标准[3‐6]。目前指南上采用的骨质疏松症的诊断是基于DXA测定[1],通过测定值计算出T值和Z值来诊断。采用DXA早期测量BMD可了解患者骨质疏松的病情严重程度和评价药物治疗效果,预测发生脆性骨折风险[7]。由于不同密度的组织对X线吸收不同,DXA的原理是采用两种不同能量的X线照射不同的组织,收集高能量和低能量射线通过不同组织而产生不同的衰减分布曲线,再根据计算机一系列运算和数据处理得出单位面积的骨量,即为BMD。DXA的常用测量部位是髋部、腰椎和前臂远端,也可以测量全身其他骨骼。DXA不仅可以测量出BMD,还能计算出两个标准差T值和Z值。DXA虽然临床应用广泛,但它的缺点也不容忽视。由于DXA所测量的是单位面积的骨量,是松质骨和皮质骨中骨量相加的总和,它不能区分松质骨和皮质骨,那么在腰椎退变严重、骨质增生严重时所测得的BMD值偏高,低估了骨折风险,同时由于X线的重叠影像这个缺点,一些与脊柱有重叠的组织如主动脉钙化、腹腔钙化、伪影等均会影响BMD的准确性[8]。 2定量超声(QUS) QUS是一种利用声波来检测BMD的技术,1984年由Longton等[9]首次应用QUS诊断骨质疏松,经过几十年的发展,QUS得到了较大的改进。QUS常用的检测部位是跟骨,由于跟骨松质骨含量高,能更好的评估骨质量,同时周围软组织少,对检测结果影响更小。有两个较常用的参数,一是反映骨量的参数‐宽带超声衰减(BUA),二是即可反映骨量又可反映骨质的参数‐‐声速(SOS),BUA主要与跟骨强度有关,而SOS主要反映跟骨松质骨的BMD情况[10]。QUS的优点是无创、无放射性、操作简单、设备便携、费用低廉等,但存在检测部位的限制、周围组织影响、不能检测腰椎或髋部等骨骼BMD 等缺点,同时目前国际上参数无统一的正常参考值,诊断无统一标准可循,在临床上的应用受到很大限制[11]。QUS更适合社区骨质疏松的初步筛查[12]。 3定量CT(QCT) QCT是一种可以分别测量松质骨和皮质骨BMD的检测方法,于1982年由Genant等[13]发明,利用X线的衰减原理,在CT机扫面时附加质量控制体模和校准体模,同时扫描患者腰椎和体模,将扫描的图像CT精确地转换为羟基磷灰石的等效的骨矿物质密度,通过计算机分析处理即可得出每个椎体骨松质的BMD值,然后取几个椎体BMD平均值反映腰椎的 BMD。QCT测量的BMD是体积BMD,其最大的优点在于不受检测部位的限制,可以根据需要选择相应的部位。同时松质骨的代谢转化率比皮质骨高,由于皮质骨的BMD远比松质骨高,在行DXA检查时松质骨的骨量改变往往会被密度高的皮质骨所掩盖,从而产生误差,降低了骨质疏松的检出率[14],因此选择性检测松质骨的BMD可以早期反映骨量的变化,从而做到骨质疏松的早期诊断和早期预防。DXA测量BMD是目前诊断骨质疏松和评价发生骨折风险的标准,有研究证明QCT测量BMD的结果与DXA具有高度一致性[15],由于DXA在空间分辨率方面存在局限性,QCT能够进行三维结构的测量,能够辨别骨的细微结构,可以排除小关节增生、骨质增生、椎体骨赘等因素的影响,QCT对骨质疏松的诊断率要高于DXA[16]。QCT分为单能QCT和双能QCT两种,单能QCT 方法不能分离松质骨中的脂肪组织,将脂肪等同于水,忽略了脂肪对BMD的影响,导致测量结果偏差,而双能QCT可以减少脂肪成分对结果的影响,但精确性比单能QCT低,同时患者辐射剂量较大[17]。QCT由于设备体积较大,检查费用较高,同时对患者的射线剂量比DXA高,所以现在QCT在临床应用方面没有DXA普遍[18]。此外,QCT的参考数据和诊断标准是只有欧美版本,而针对中国人全的参考数据和诊断标准还是空白[19]。 4显微CT(Micro‐CT) Micro‐CT技术是以体素为单元,在微米级水平超清晰地扫描骨小梁,精确计算出标本骨量参数,测试大量骨结构参数,从骨的质和量两方面提供一种全新的测量方法[20]。Micro‐CT 在骨微结构层面具有较强的优势,它是一种能全面、精确、立体测量骨微结构,更加精确地评价骨质量的技术。显微CT可早期发现骨质疏松症骨小梁骨微结构的变化,如果Micro‐CT结合染色技术,将达到与常规病理切片一致的结果,早期发现骨小梁结构变化,对骨质疏松做出早期诊断有重要意义[21]。Mi‐cro‐CT作为对骨组织细微结构检测的手段,为骨质疏松的诊断提供更准确的依据,但也存在设备价格昂贵、患者检查费用高、放射性较大等缺点,所以目前临床应用有一定的局限,但具有较好的实验研究前景。 △通讯作者,E‐mail:zhaoxiaolan65@126.com。

(完整版)细胞信号转导研究方法

细胞信号转导途径研究方法 一、蛋白质表达水平和细胞内定位研究 1、信号蛋白分子表达水平及分子量检测: Western blot analysis. 蛋白质印迹法是将蛋白质混合样品经SDS-PAGE后,分离为不同条带,其中含有能与特异性抗体(或McAb)相应的待检测的蛋白质(抗原蛋白),将PAGE胶上的蛋白条带转移到NC膜上此过程称为blotting,以利于随后的检测能够的进行,随后,将NC膜与抗血清一起孵育,使第一抗体与待检的抗原决定簇结合(特异大蛋白条带),再与酶标的第二抗体反应,即检测样品的待测抗原并可对其定量。 基本流程: 检测示意图:

2、免疫荧光技术 Immunofluorescence (IF) 免疫荧光技术是根据抗原抗体反应的原理,先将已知的抗原或抗体标记上荧光素制成荧光标记物,再用这种荧光抗体(或抗原)作为分子探针检查细胞或组织内的相应抗原(或抗体)。在细胞或组织中形成的抗原抗体复合物上含有荧光素,利用荧光显微镜观察标本,荧光素受激发光的照射而发出明亮的荧光(黄绿色或桔红色),可以看见荧光所在的细胞或组织,从而确定抗原或抗体的性质、定位,以及利用定量技术测定含量。 采用流式细胞免疫荧光技术(FCM)可从单细胞水平检测不同细胞亚群中的蛋白质分子,用两种不同的荧光素分别标记抗不同蛋白质分子的抗体,可在同一细胞内同时检测两种不同的分子(Double IF),也可用多参数流式细胞术对胞内多种分子进行检测。 二、蛋白质与蛋白质相互作用的研究技术 1、免疫共沉淀(Co- Immunoprecipitation, Co-IP)

Co-IP是利用抗原蛋白质和抗体的特异性结合以及细菌蛋白质的“protein A”能特异性地结合到免疫球蛋白的FC片段的现象而开发出来的方法。目前多用精制的protein A预先结合固化在agarose的beads 上,使之与含有抗原的溶液及抗体反应后,beads上的prorein A就能吸附抗原抗体达到沉淀抗原的目的。 当细胞在非变性条件下被裂解时,完整细胞内存在的许多蛋白质-蛋白质间的相互作用被保留了下来。如果用蛋白质X的抗体免疫沉淀X,那么与X在体内结合的蛋白质Y也能沉淀下来。进一步进行Western Blot 和质谱分析。这种方法常用于测定两种目标蛋白质是否在体内结合,也可用于确定一种特定蛋白质的新的作用搭档。缺点:可能检测不到低亲和力和瞬间的蛋白质-蛋白质相互作用。 2、GST pull-down assay GST pull-down assay是将谷胱甘肽巯基转移酶(GST)融合蛋白(标记蛋白或者饵蛋白,GST, His6, Flag, biotin …)作为探针,与溶液中的特异性搭档蛋白(test protein或者prey被扑获蛋白)结合,然后根据谷胱甘肽琼脂糖球珠能够沉淀GST融合蛋白的能力来确定相互作用的蛋白。一般在发现抗体干扰蛋白质-蛋白质之间的相互作用时,可以启用GST沉降技术。该方法只是用于确定体外的相互作用。

骨质疏松研究进展_孙志香

综 述 骨质疏松研究进展 孙志香,张振鹏,吴 静 (中南大学湘雅医院内分泌科,湖南长沙 410008) 中图分类号:R591 文献标识码:A 文章编号:1006-1703(2005)02-0110-04 收稿日期:2004-12-14;修回日期:2005-01-11 原发性骨质疏松症是以骨量减少,骨组织的显微结构发生改变,以松质骨骨小梁变细、断裂、数量减少,皮质骨多孔和变薄为特征,以致骨的脆性增高,易于发生骨折的一种全身性骨骼疾病。在临床上表现为腰背疼和病理性骨折,主要发生在中老年 人,尤其是绝经后妇女中,发生率高达60%以上。原发性骨质疏松症分为2种亚型,即I 型和Ⅱ型。I 型又称绝经后骨质疏松症,Ⅱ型为老年性骨质疏松症。随着人口老年化的进程,骨质疏松发生率呈逐年上升趋势,成为中老年骨痛、骨折及骨折致残的主要原因之一。本文综述近年来骨质疏松研究进展进行。 1 病因病理研究进展 通常,人们从峰值骨量获得及净骨丢失率两方面,来探讨骨质疏松的发病机理 [1] 。一般来说,低 峰值骨量结合高骨丢失率可导致骨质疏松,而激素如雌激素、甲状旁腺激素(PT H )、降钙素、活性维生素D 、甲状腺素等的调控因素、营养因素(如摄钙量低、微量元素缺乏、维生素缺乏等)、物理因素(如活动与负重、日光等)、种族和遗传因素、年龄和性别因素和妊娠因素等,都与骨质疏松有关[2]。 雌激素缺乏可导致绝经后妇女骨质疏松,这已成为大家的公识。而低负荷则是产生骨质疏松的另一个重要因素 [3] 。其生物力学机制是机械负荷 降低,使骨的应变低于骨塑形阈值,因而骨量减少,在生物学机制方面表现为骨重建过程异常,骨吸收明显大于骨形成。 目前,人们对骨质疏松的研究已深入到分子生 物学水平,并在其基因遗传学研究上取得了可喜的成果。如法国国家健康与医学研究院的科学家研 究发现,一个负责运送磷酸盐和钠的N TP2a 基因若异常,将使磷酸盐从体内流失,从而导致骨质疏松和肾结石。日本歧阜县国际生物研究所对1500名年龄在65-70岁妇女的“转化生长因子-β1(TGF -β1)”基因的碱基排列和血液中雌激素的浓度以及骨密度等进行了调查。结果发现,有两个碱基对闭经后骨量的减少起到了重要作用。我国医学遗传学专家在骨质疏松-假性神经胶质瘤综合征 遗传家系研究中发现,低密度脂蛋白受体相关蛋白5(LRP5)基因突变是该综合征的病因,该家系中携带此突变基因,但未发病个体的骨密度,显著低于正常人。 此外,维生素D 受体基因、I 型胶原基因和雌激素受体基因和IL -6基因等编码的蛋白质,都参与了调控骨代谢活动,因此对这些基因的研究现在已成为骨质疏松研究领域的热点。其中,I 型胶原基因在不多的研究中,就极其显著地表现出与骨量的相关性;雌激素受体基因与骨转换的关系也与临床雌激素水平下降引起的高骨转换率相吻合,因此有必要对这两种基因进行系统的研究。 骨转换是极其复杂的生理过程,需要许多激素、细胞因子及细胞协同完成。其中任一环节的变化,都影响骨量的获得和骨转换的平衡,而每一环节显然都受控于基因,而受控于多基因的可能性要比单基因大。因此,要从基因角度探讨骨质疏松问题并对它的发生做出预测,就必须对多基因及基因多态性进行全面研究[4] 。 冰岛遗传解码公司对该国200多个家族进行了分析,其中每个家族都包含多名骨质疏松症患

中国人骨质疏松症诊断标准专家共识(第三稿·2014版)

中国骨质疏松杂志2014年9月第20卷第9期Chin J Osteoporos,September 2014,Vol 20,No.9 Published online www. wanfangdate. com. cn doi: 10. 3969 / j. issn. 1006-7108. 2014. 09. 001 1007 编者按 中国老年学学会骨质疏松委员会各学科组专家委员会成立两年了,各学科专家委员会组织本领域专家开展 了学科指南或专家共识的编写工作。经过专家们多次认真讨论,反复修改,在2014年4月杭州国际会议上 各学科组报告了指南或专家共识,与会代表反响很好,并提出了进一步的修改建议,大部分专家委员会按期完 成了专家共识的编写工作。这些学科组的指南或共识参考了国外最新研究进展,贴近我国骨质疏松诊疗研的实 际,旨在为各级医疗或研究机构开展骨质疏松临床和研究提供参考或指导。本刊将在近期陆续刊登各学科组专 家委员会编写的指南或共识。本次刊登的指南或专家共识,以学科组署名的,表明该学科组专家委员会已建 立。有的学科组专家委员会尚未建立起来,将用学科组牵头单位的名义发表专家共识,2015 版指南或专家共识将全部以学科组专家委员会名义发表。这些专家共识将于2015年4月17日北京春季国际会议前夕在北京五环大酒店向与会代表再次报告,各单位如要建立研究手段,欢迎参会学习,请留意学会发出的后续通知。 中国人骨质疏松症诊断标准专家共识( 第三稿·2014版) 中国老年学学会骨质疏松委员会骨质疏松症诊断标准学科 组组长张智海刘忠厚李娜 其他审阅专家:张萌萌黄琪仁马远征王亮刘勇刘新宇朱钧蓝旭李士春杨鸿兵喻恒峰汤光宇张 伟姚伟武李绍林彭俊红周晟周劲松 中国医科大学航空总医院( 张智海) ; 中国老年学学会骨质疏松委员会( 刘忠厚) ; 北京积水潭医院( 李娜) ; 吉林大学第四医 院 ( 张萌萌) ; 上海市第六医院( 黄琪仁姚伟武) ; 解放军总参谋部总医院( 309医院) ( 马远征王亮) ; 青岛大学医学院 附属医院 ( 刘勇) ; 山东大学齐鲁医院( 刘新宇) ; 湖南省怀化第一人民医院( 朱钧) ; 兰州军区总医院( 蓝旭) ; 北京石景山 医院( 李士春) ; 北京密云中医院( 杨鸿兵) ; 江西省人民医院( 喻恒峰) ; 上海市第十人民医院( 汤光宇) ; 河北省三院( 张 伟) ; 南方医科大学第三附属医院( 李绍林) ; 武汉市普爱医院( 彭俊红) ; 甘肃省中医院( 周晟) ; 成都军区总医院( 周劲松) 中图分类号: R68文献标识码: A文章编号: 1006-7108( 2014) 09-1007-04 摘要: 中国老年学学会骨质疏松委员会组织专家在2000年第二稿的基础上,复习了近年来国际国内在骨质疏松症诊断方 面的研究进展,结合中国人群特点和中国骨质疏松症防治实际情况,制定本共识为各级医疗机构开展骨质疏松症诊疗工作 提供参考。骨密度测量在骨质疏松症诊断中有重要作用,可以参照WHO- 2. 5 SD的标准,也可以根据中国人群的实 际情况采用中国老年学学会骨质疏松委员会( OCCGS) 建议的- 2. 0SD或者骨量下降25%作为诊断标准。并提出了 在使用DXA骨密度诊断时需要注意DXA的局限性,避免漏诊。根据近年来定量CT研究的成果,首次在共识中建议 采用国际临床骨密度学会 ( ISCD) 和美国放射学院( ACR) 推荐的腰椎QCT骨密度低于80 mg / cm3作为骨质疏松 的诊断标准。首次建议在骨质疏松诊断中的FRAX应用。脆性骨折作为骨质疏松症诊断标准的重要性,并推荐综合影像 检查诊断脆性骨折和鉴别诊断。强调了骨生化检查的作用。 关键词: 骨质疏松症; 骨密度测量; 诊断标准; 影像学检查 Expe rt conse nsus on the diagnosis of oste oporosis in Chine se Population ZHANG Zhihai,LIU Zhonghou,LI Na The Osteoporosis Committee of China Gerontological Society Corresponding author: LIU Zhonghou,Email: occgs@ 126. com Abstract:Based on the year 2000 the 2nd version of the diagnosis of osteoporosis,the Osteoporosis Committee of China Gerontological Society ( OCCGS) has organized experts to learn the research advance in recent years all over the w orld,to consider the characteristics of Chinese population and the medical practice in the prevention and treatment of osteoporosis in China,and to make the follow ing consensus of the diagnosis of osteoporosis for guidelines of osteoporosis management in all levels of medical *通讯作者: 刘忠厚,Email: occgs@ 126.com

骨碎补及其有效单体防治骨质疏松症相关信号通路调节作用的实验研究进展

骨碎补及其有效单体防治骨质疏松症相关信号通路调节作用的实验研究进展 发表时间:2018-02-06T11:38:36.447Z 来源:《航空军医》2017年28期作者:湛洋1 于海龙2通讯作者 [导读] 本文总结了关于骨碎补及其有效单体分防治OP相关信号通路调节作用的实验研究的最新进展。 (1.辽宁中医药大学2015级硕士研究生辽宁沈阳 110032;2.原沈阳军区总医院骨科副主任医师副教授、硕士研究生导师辽宁沈阳110016) 摘要:随着我国人口老龄化的进程逐渐加快,骨质疏松症(osteoporosis,OP)的发病率也在逐年增高。对OP的预防及治疗已成为全世界共同关注的问题。关于骨碎补防治OP相关信号通路的调节作用的研究已经很深入,本文总结了关于骨碎补及其有效单体分防治OP相关信号通路调节作用的实验研究的最新进展,对骨碎补及其有效单体分的未来发展进行展望。 关键词:中药;骨碎补;骨质疏松症;通路;进展 OP是以全身骨量减少、骨小梁变细、骨折风险增加为特征的代谢性疾病,严重威胁我国老年人的生活质量[1.2]。如何防治OP已成为医学领域的热点。骨碎补作为常用中药之一,具有补肾强骨、续伤止痛之功效[3]。药理学研究认为骨碎补具有防治骨质疏松等药理活性[4],近年来科研工作者对骨碎补防治OP相关信号通路调节作用进行的实验研究主要有以下几个方面。 1.通过抑制骨转化率防治骨质疏松 田刚等[5]通过对去势雌性大鼠行骨碎补灌胃后3个月后发现,骨碎补组大鼠胫骨的骨小梁体积百分比显著升高,而骨小梁吸收面积百分比、骨小梁形成表面百分比、骨皮质及骨小梁矿化率显著下降,其实验结果表明骨碎补对去势雌性大鼠所导致的骨的高转化率有显著的抑制作用。 2.对促进骨形成信号通路的调控作用 在对骨碎补有效单体成分骨碎补总黄酮的研究结果提示其在诱导BMSC成骨分化过程中,Wnt/β-catenin信号通路可能参与早期分化[6]。柚皮苷作为骨碎补有效单体之一,在研究BMSCs成骨分化过程中对MAPK信号通路的影响时发现,柚皮苷能够显著上调ALP、BMP-2和OCN的表达,当分别单一加入p38、ERK1/2、JNK信号通路抑制剂时,加入不同抑制剂组的TGF-β1、BMP-2和Cbfa1 mRNA的表达量都有不同程度地降低[7]。由此说明柚皮苷促进BMSCs增殖分化可能与通过激活MAPK信号通路有关。有实验表明,骨碎补水提液可促进成骨细胞的矿化,上调成骨分化因子胰岛素样生长因子-1、BMP-2、BMP-6、ALP、OPN和OCN的mRNA表达[8]。骨碎补总黄酮作用于BMSCs 时,可以增加钙化量,并上调ALP、Collagen I、TGF-β1、BMP-2的表达[9]。通过对去卵巢OP模型的实验研究发现,骨碎补总黄酮灌胃12周,可显著上调股骨中Smad1、Smad5 mRNA的表达[10]。ZHU等[11]研究骨碎补总黄酮在晚期AGEs的作用下对成骨细胞的影响时发现,骨碎补总黄酮可以增加ALP、Collagen I和钙化结节的表达,提高磷酸化Smad1、Smad5、Smad8的表达。柚皮苷是补肾中药骨碎补的主要有效成分之一,柚皮苷作用于成骨细胞株MC3T3-E1,可增强ALP活性,促进OCN表达,上调BMP-2表达[12]。实验结果证明骨碎补发挥防治OP作用的机制之一可能是激活BMP-Smads通路。 3.对抑制骨吸收信号通路的调控作用 骨碎补总黄酮作用于去势大鼠OP模型后,可降低血清中CTSK含量和胫骨中的CTSK基因的表达[13]。故骨碎补可能通过CTSK信号通路来抑制破骨细胞的增殖分化,发挥其抑制骨吸收作用。其作用于去势OP大鼠后,可提高大鼠股骨BMD,骨碎补含药血清作用于BMSCs 也可促进OPG的表达[14]。骨碎补总黄酮可显著上调去势OP大鼠的破骨细胞中OPG基因的表达以及OPG/RANKL的比值,下调RANK、RANKL基因表达,进而达到抗骨质疏松的作用[15]。通过以上结果证明,OPG/RANKL/RANK信号通路是骨碎补及其有效单体防治OP的重要通路之一。 综上所述,骨碎补及其有效单体可通过降低骨转化率,主要通过调控OP相关信号通路,进而调控基因的表达,以达到防治OP的目的。各信号通路在防治OP中并不独立,而是彼此存在交叉、相互作用的系统。中药骨碎补及其有效单体具有整体调节和综合治疗的优势,因此进一步深入研究骨碎补及其有效单体在调控OP相关通路中的机制,对防治OP具有重要意义。 参考文献 [1]Rachner T D,Khosla S,Hofbauer L C. Osteoporosis:now and the future [J]. Lancet,2011,377(9773):1276. [2]张智海,刘忠厚,李娜,等.中国人骨质疏松症诊断标准专家共识[J].中国骨质疏松杂志,2014,20(9):1007-1010. [3]中华人民共和国药典(一部)[S].北京:中国医药科技出版社,2010:121. [4]彭双,韩立峰,王涛,等. 骨碎补中的化学成分及药理作用研究进展[J]. 天津中医药大学学报,2012,31(2):122-125. [5]田刚,张治国,付小伟,等. 骨碎补对卵巢切除所致大鼠骨质疏松症的治疗作用及其机理探讨[J]. 中国中医基础医学杂志,2013(1):47-49. [6]郭英,李佩芳,舒晓春,等. 骨碎补总黄酮对骨髓间充质干细胞成骨分化过程中Wnt/β-catenin信号通路的影响[J]. 中华医学杂志,2012,92(32):2288-2291. [7]汪甜,杨丽,张荣华,等. 柚皮苷在促大鼠骨髓间充质干细胞骨向分化过程中对MAPK信号通路的影响[J]. 中国病理生理杂志,2012,28(5):769-776. [8]Taiyuan H,Chen T L,Liao M H,et al. Drynaria fortunei J. Sm. promotes osteoblast maturation by inducing differentiation-related gene expression and protecting against oxidative stress-induced apoptotic insults.[J]. Journal of Ethnopharmacology,2010,131(1):70. [9]杨丽,朱晓峰,王攀攀,等. 骨碎补水提液对大鼠MSCs骨向分化的影响及机制研究[J]. 中药材,2013,36(8):1287-1292. [10]朱慧锋,王维佳,王珠美. 骨碎补总黄酮对骨质疏松大鼠Smad1 Smad5基因表达的影响[J]. 中华中医药学刊,2010(1):200-204. [11]Zhu X,Wang T,Zhang R,et al. Effects of Total Flavonoids in Drynaria fortunei(Kunze)J. Sm. on Osteoblasts Differentiation and Expression of p38 Protein Kinase and BMP-2/Smads Signaling after Treatment by AGEs[J]. Medicinal Plant,2013,1(1). [12]丁佩惠,唐琪,陈莉丽. 柚皮苷对小鼠成骨细胞MC3T3-E1增殖、分化和矿化的影响[J]. 中国中药杂志,2009,34(13):1712-1716.

骨代谢相关信号通路与抗骨质疏松新型药物的研发_章振林

52 药品评价 2015年第12卷第15期 引 言 原发性骨质疏松症是常见疾病,罹患于绝经后妇女和老年男性,其最大危害是会引起脆性骨折。因此,对骨质疏松的治疗目标 是降低首次骨折或再次骨折的发生风险。目前抗骨质疏松药物按机制可以分为抑制骨吸收和增加骨形成两类药物,抑制骨吸收代表药物是双膦酸盐类,而促进骨形成代表药物为甲状旁腺素。最近已经成功研发出一批新型抗骨质疏松药物,有些已经或者即将上市,我们对此充满期待,这些药物的研发成功正是源于罕见骨病致病基因的发现及对其机制的阐明。本文将少见骨病致病基因及其相关信号通路进行阐述,主要涉及OPG/RNKL/RANK 、WNT Wnt/β-catenin 和组织蛋白酶K 信号通路,及与之相关的抗骨质疏 松新型药物。 OPG/RNKL/RANK信号通路 该通路较早被学者们认识,不但涉及骨骼系统,而且对免疫、血液系统等均有重要作用。核因子κB(nuclear factor-kappa B ,NF-κB)受体活化素配体(receptor activator of nuclear factor κB ligand ,RANKL)与NF-κB 受体活化因子(receptor activator of nuclear factor κB ,RANK)结合后激活NF-κB ,促进破骨细胞的生成、分化和成熟,而骨保护素(osteoprotegerin ,OPG)可与RANKL 结合,阻止RANK 活化,抑制破骨细胞活性。如下一些少见或罕见遗传性骨病致病基因均涉及该通路。1. OPG 基因突变 青少年性畸形性骨炎 (juvenile B one metabolism related signal pathway and study of anti osteoporosis drugs 骨代谢相关信号通路与抗骨质 疏松新型药物的研发 上海交通大学附属第六人民医院骨质疏松和骨病科&骨代谢病和遗传研究室 章振林 中图分类号 R681 文献标识码 A 文章编号 1672-2809(2015)15-0052-04 摘要 最近有一些新型抗骨质疏松药物已经研发成功,这些药物正是基于罕见骨病致病基因的发现及对机制的阐明而研发的。本文将对少见骨病致病基因及其相关信号通路进行阐述,主要涉及OPG/RNKL/RANK 、WNT Wnt/β-catenin 和组织蛋白酶K 信号通路及与之相关的抗骨质疏松新型药物。关键词 OPG/RNKL/RANK ;WNT Wnt/β-catenin ;组织蛋白酶K ;信号通路;骨质疏松药物

骨质疏松发病机制研究进展

文献综述 骨质疏松发病机制研究进展 张月红 (军事医学科学院卫生学环境医学研究所,天津,300050) 摘要:骨质疏松是绝经后妇女常见疾病,主要的发病机制是雌激素缺乏,雌激素受体激活受限,肠钙吸收下降,调控破骨细胞与成骨细胞生成的细胞因子网络系统发生改变,破骨细胞生成增多,其功能活跃,抑制成骨细胞的生成和功能。骨质疏松发病还与雌激素受体、维生素D受体、Ⅰ型胶原和转化因子-β等基因多态性密切相关。本文就破骨细胞、成骨细胞、雌激素受体、基因多态性与骨质疏松发病机制的研究进展进行综述。 关键词: 骨质疏松; 发病机制; 雌激素; 细胞因子; 基因多态性 中图分类号:R681 文献标识码:A 文章编号:1001-5248(2004)02-0151-03 骨质疏松是全身骨量减少,骨组织显微结构破坏,骨密度降低,引起骨折危险性增加的一种疾病,多见于绝经后妇女。遗传、雌激素、营养和生活方式与骨质疏松发病密切相关,主要发病机制是雌激素缺乏导致破骨细胞增殖分化,破骨细胞功能活跃,同时抑制破骨细胞凋亡,从而使骨吸收速度超过骨形成速度,造成骨质有机物和无机物成比例地减少。另外,雌激素受体(ER)、维生素D受体(VDR)、Ⅰ型胶原和转化因子-β(TG F-β)等基因多态性与骨质疏松关系密切。 1 破骨细胞 破骨细胞来源于造血前体细胞,如集落形成单位-粒细胞巨噬细胞系(CFU-G M)或单核细胞系。骨吸收刺激因子是通过3条信号传导通路刺激成骨细胞或骨髓基质细胞产生破骨细胞分化因子(ODF):VitD〔1,25(OH)2D3〕受体通路;蛋白激酶A 途径〔甲状旁腺激素(PTH)、前列腺素(PG)E2〕; gp130通路(白介素)。骨保护素/破骨细胞生成的抑制因子(OPG/OCIF)是新发现的重要的细胞因子,能抑制上述刺激成骨细胞的3种传导通路,抑制破骨细胞的生成,属肿瘤坏死因子受体(T NFR)超家族成员,共有401个氨基酸残基,含有7个结构域(D1 作者简介:张月红(1968-),女,博士。从事创伤营养研究。 -7)和1个由21个氨基酸残基构成的信号肽,N端D1-4(22-179aa)与配基结合〔1〕。 OPG/OCIF通过与其配基结合来抑制和阻断该配基的信号传递,从而抑制破骨细胞的生成和分化。OPG/OCIF配基为骨保护素配体/破骨细胞分化因子(OPG-L/ODF),是新发现的重要的促进破骨细胞生成和分化的细胞因子,它与破骨细胞分化和活化受体(ODAR)/NF-kappa B受体活化区域(RANK)结合,促进骨髓破骨细胞前体形成破骨细胞,增强破骨细胞功能,降低破骨细胞凋亡。雌激素缺乏骨髓微环境中OPG-L/ODF和OPG/OCIF比例失调,导致骨质疏松的发生〔2〕。 白介素-1(I L-1)、白介素-6(I L-6)、巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF)、粒细胞巨噬细胞-集落刺激因子(G M-CSF)和肿瘤坏死因子(T NF)刺激破骨细胞增殖与分化、激活成熟破骨细胞和抑制破骨细胞凋亡,增强破骨细胞骨吸收的能力,雌激素可抑制造血干细胞、单核细胞和成骨细胞分泌这些细胞因子,绝经后雌激素缺乏,导致这些细胞因子产生增加,从而使骨吸收作用增强,导致骨质疏松的发生。最近研究结果表明雌激素通过调节c-Jun基因表达和c-Jun N末端激酶磷酸化,阻断受体活化区域配体(RANK L)/M-CSF诱导的激活蛋白-1(AP-1)转录,抑制骨髓单核细胞前体形成多核的破骨细胞,抑制骨吸收〔3〕。

信号通路拮抗剂与骨质疏松-万雷,黄宏兴,罗明,等

73 第16卷 第12期 2014 年 12 月 辽宁中医药大学学报 JOURNAL OF LIAONING UNIVERSITY OF TCM Vol. 16 No. 12 Dec .,2014 Wnt/β-catenin 信号通路是一条保守而重要 的胞内信号通路,参与了胚胎发育、组织器官生成等多种基本的生命过程。近年的研究表明Wnt/β-catenin 信号通路在骨组织的生长发育以及个体成年后的骨代谢平衡中扮演着重要角色。抑制Wnt/β-catenin 信号通路会引起骨代谢异常,导致骨质疏松,激活Wnt/β-catenin 信号通路会促进骨形成,是目前骨骼系统相关疾病发病机制和骨代谢研究的新热点[1]。本文针对Wnt/β-catenin 信号通路拮抗剂与骨质疏松的关系进行简要综述,探讨以Wnt/β-catenin 信号通路拮抗剂作为靶点治疗骨质疏松的应用前景。 1?Wnt/β-catenin信号通路组成和调节 Wnt/β-catenin 信号通路是最早被发现的Wnt 信号途径,在不同物种中Wnt/β- catenin 信号转导的分子机制具有极高的保守性。该通路的主要成分包括:配体Wnt 蛋白、受体卷曲蛋白(frizzled,Fz)和低密度脂蛋白相关受体蛋白5/6(LRP5/6)、胞质蛋白(β-catenin)和核内转录因子(TCF/LEF)等。Wnt 蛋白家族是细胞外富含半胱氨酸的分泌型糖蛋白,长度约为350~380个氨基酸,现已证实存在的Wnt 蛋白至少20种。受体Fz 存在细胞膜表面,是富含半胱氨酸的7次跨膜蛋白,在人类已经发现10种 Fz 分子。LRP5/6属于低密度脂蛋白受体超家族,主 要功能为维持体内胆固醇的稳定和介导脂蛋白和蛋白酶等大分子的细胞内吞作用。β-catenin 蛋白是由CTNNBI 基因产生的一种大小为88 kD 的产物,位于人3p22~p21.3染色体上。TCF/LEF 是细胞核内转录因子,属于HMG 家族,在人类主要有4个TCF/LEF,分别是:TCF1、LEF1、TCF3 和TCF4。 Wnt/β-catenin 信号通路处于失活的状态时,活化轴蛋白(Axin)、结肠腺瘤性息肉病蛋白APC (Adenomatous Polyposis Coli)和糖原合成酶激酶GSK3β(Glycogen Synthase Kinase-3β)形成一个巨大的蛋白复合体磷酸化胞质中的β-catenin,被磷酸化的β-catenin 进而被泛素化,最后被蛋白酶体降解。而当胞外的配体Wnt 与细胞膜上的跨膜受体Frizzled 及单跨膜受体LRP5/6结合后,Wnt 信号通路被激活。激活的受体将信号进一步传递给细胞质中的一系列蛋白,包括Dishevelled(Dsh)、GSK3β、Axin 和APC 等,导致Axin- APC-GSK3β复合体被破坏,使得β-catenin 从这个降解复合体中释放出来并在胞质中积累。此时由于细胞核内外的β-catenin 的平衡发生了变化,大量的β- catenin 进入细胞核与转录因子LEF/TCF 等结合,激活下游 靶基因的转录[2] 。 Wnt/β-catenin信号通路拮抗剂与骨质疏松 万雷,黄宏兴,罗明,赖圆圆,曾国勇 (广州中医药大学附属骨伤科医院,广东 广州 510240) 摘?要:Wnt/β-catenin 信号通路是重要的细胞信号转导途径,在细胞的增殖、分化中发挥重要作用。目前 的研究表明Wnt/β-catenin 信号通路在骨代谢中发挥重要作用,该通路的异常与骨质疏松的发生有关。Wnt/β-catenin 拮抗剂可以抑制Wnt/β-catenin 信号通路,导致通路表达异常,进一步研究Wnt/β-catenin 信号通路拮抗剂,设计出阻断该通路拮抗剂的物质,可为骨质疏松的治疗提供一种新的途径。 关键词:Wnt/β-catenin 信号通路;拮抗剂;骨质疏松 中图分类号:R681 文献标志码:A 文章编号:1673-842X (2014) 12- 0073- 03 收稿日期:2014-05-17基金项目:国家自然科学基金课题(81302991;81373653);广东省自然科学基金课题(S2011010005671;S2013010012173;S2013040016828)作者简介:万雷(1979-),男,河南周口人,副主任中医师,博士,研究方向:骨质疏松症的防治。 Antagonists of Wnt/β-catenin Signaling Pathway and Osteoporosis WAN Lei,HUANG Hongxing,LUO Ming,LAI Yuanyuan,ZENG Guoyong (Affiliated Orthopedics and Trauma Hospital,Guangzhou University of Chinese Medicine,Guangzhou 510240,Guangdong,China) Abstract:Wnt/β-catenin signaling pathway is an important cellular signal transduction pathway and plays an important role in cell proliferation and differentiation. Current researchs indicate that Wnt/β-catenin signaling pathway is significant in bone metabolism and its abnormalities relate to the occurrence of osteoporosis. Wnt/β-catenin signaling pathway antagonists can inhibit the Wnt/β-catenin signaling pathway and cause the pathway abnormal expression. Further studys of the Wnt/β-catenin signaling pathway antagonists and designing the materials to block the pathway antagonists can provide a new kind of osteoporosis treatment approach. Key words:wnt/β-catenin signaling pathway;antagonist;osteoporosis DOI:10.13194/j.issn.1673-842x.2014.12.028

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