TGF-β Ⅲ型受体介导的信号通路及其在纤维化疾病中的作用

中国药理学通报 Chinese Pharmacological Bulletin2016 Dec；32(12) ：1629 ~ 34? 1629 ?网络出版时间：2016 - 12 - 5 15 :14 网络出版地址：http ://www. cnki. net/kcms/detail/34. 1086. R. 20161205. 1514. 002. html ?讲座与综述?

tgf-p m型受体介导的信号通路及其在纤维化疾病中的作用

厉歆然，孙妩弋，谷元婧，彭文婷，魏伟

(安徽医科大学临床药理研究所，抗炎免疫药物教育部重点实验室，抗炎免疫药物安徽省协同创新中心，安徽合肥230032)

doi： 10. 3969/j. issn.1001 - 1978. 2016.12.001

文献标志码:A 文章编号= 1001 -1978(2016)12 -1629 -06 中国图书分类号：R-05; R329. 25; R349.1; R364.24;R364. 32 摘要转化生长因子-p(transforming growth factor-p,TGF-P)在细胞的自我调控包括细胞增殖、分化、凋亡、胚胎发育、

免疫监督、血管再生等过程中发挥重要作用。TGF-p m型受 体(TpRm)是TGF-P超家族的辅助受体之一，T pR n不仅能 介导TGF-p超家族配体依赖的Smad经典通路，还可以介导 非Smad依赖的信号通路，参与调控细胞的多种信号通路，在 纤维化、肿瘤、心血管系统等疾病中发挥重要作用。该文就 T(3R M参与的信号通路及其在纤维化疾病中的作用作一综 述。

关键词:TGF-P n型受体;纤维化疾病;信号通路;p-arrestin2; Smad；MAPK

转化生长因子（transforming growth factor-p,TGF-(3)是 一类结构相似、功能相近的多肽组成的细胞因子，属于调节 细胞生长和分化的TGF-p超家族分子。在哺乳动物体内，TGF-p超家族参与调节多种细胞功能，包括细胞生长、分化、凋亡、胶原生成、免疫反应以及胚胎的生长[1]。TGF-p包含 3种高度相关的细胞表面受体——TGF-p I型受体（type I TGF-p receptor,T|3R I )、TGF-p II型受体（T|3R II)、TGF-pn 型受体(TpRm)[2]。T pR n是TGF-p超家族的辅助受体，既 可以介导经典的Smad信号通路，又可以介导非经典Smad 信号通路。近年的相关研究表明,TPRM通过其参与调节的 各种信号通路，在纤维化、肿瘤、心血管系统等疾病中发挥重 要作用。纤维化是由慢性组织损伤导致的细胞外基质（ex-tracellular matrix,ECM)的过度沉积。纤维化疾病发病人群

收稿日期:2016 -07 -28,修回日期:2016 -09 -01

基金项目：国家自然科学基金资助项目（No 81300332,81673444, 81330081);安徽省高等学校省级自然科学研究项目（No

KJ2012A153)

作者简介:厉歆然（1990 -),女,硕士生，研究方向：肝脏药理学,E- mail：ml5555430882@ 163. com；

孙妩弋（1981 -)，女，博士，副教授，硕士生导师，研究方

向：肝脏药理学，通讯作者，Tel: 0551-********, E-mail:

sunwuyi51@ aliyun. com；

魏伟（1960 -)，男，博士，教授，博士生导师，研究方向：

临床药理学，通讯作者，Tel: 0551-********, E-mail: wwei

@ ahmu. edu. cn 众多，患者往往有多个组织器官受累，尚缺乏有效的治疗方 法。研究表明,TPRM与纤维化疾病有着密切的关系，并在 纤维化疾病中发挥着重要作用。本文就TpRM介导的信号 通路及其在纤维化疾病中作用的研究进展作一综述。

1 TpRm的基因位点及蛋白结构

1.1TpRm的基因位点TpRm几乎表达于所有种类的细胞中，且是这些细胞中表达最丰富的TGF-p超家族受体，每 个细胞至少表达2x l05个T(3R n受体，而大多数I型、n型 受体只表达5 000 ~ 10 000个。编码T pR n的基因位于染色 体l P31-32,包含16个外显子、2个启动子，其中1个近端启 动子、1个远端启动子,这使得可以产生两种mRNA。在大 多数组织类型中，主要利用近端启动子开启转录[3]。

1.2 TpRIH的蛋白结构

1.2.1 T pR n基本结构T p R n以非共价连接的同源二聚体表达于细胞表面[3]。它由851个氨基酸构成的跨膜蛋白 多糖组成，其中包括1个含766个氨基酸的胞外域,1个疏水 跨膜域，以及1个缺乏酶活性含42个氨基酸的胞内域。TpRm胞外域包含1个氨基端独立结构域、1个可能与受体 的寡聚化反应有关的透明带结构域（_a pelucida domain, ZPD)，还包括两个独立的TGF-p配体结合域，其中一个为靠 近氨基端的远端结合域，另一个为靠近羧基端的近端结合 域[3_4]。TpRUI通过配体结合域结合 TGF-(31、TGF-(32、TGF-p3、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP) _2、4、7、生长分化因子 5 (growth differentiation factor5，GDF-5)和抑 制素A，另外通过糖胺聚糖(glycosaminoglycan，GAG)侧链的 结构修饰与成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor, FGF)结合[5]。尽管这些结构域有重叠，比如抑制素结合域 完全包含于T pR n近膜区域的ZPD结构中[6]，但是TpRn 拥有独立的抑制素和TGF-P结合域。T p R n的结构如Figl 所示。

1.2.2 TpRIH基本结构的功能TpRIH翻译后的结构修饰对T pR n的功能很重要。T p R n核心蛋白的分子质量被认 为是100 ku，然而由于GAG侧链的翻译后修饰，完全加工后 的T pR n的分子质量则为180 ~300 ku[3]。在缺失内源性 TpRUI的猪肾脏上皮细胞LLC-PK1中，表达GAG侧链高度 修饰的TpRIH,可以阻止TpR I和TpR n形成复合物，抑制 TGF-p信号的传导，从而抑制TGF-p l诱导的LLC-PK1细胞 的生长和胶原沉积[7]。T pR n的GAG侧链修饰可能对T(3R m调控细胞迁移的能力也有贡献，例如无论在卵巢癌细胞 Ovca429还是在正常卵巢上皮细胞中，缺失GAG侧链的TpR m突变体都会减弱T pR n 对细胞迁移的抑制[s]。