拉莫三嗪的合成综述

龙岩学院文献检索拉莫三嗪合成综述

学院：化学与材料学院

专业：化学教育

学号：2010062135

姓名：陈柯

二0一三年十一月三十日

拉莫三嗪合成路线综述

陈柯

(化学与材料学院福建福清)

摘要：该文介绍了拉莫三嗪的合成路线，可以用不同的路线合成拉莫三嗪，例如2,3-二氯甲苯经氧化制得2,3-二氯苯甲酸，与氯化亚砜反应得到的2,3-二氯苯甲酰氯经氰化生成2,3-二氯苯甲酰氰，与氨基胍碳酸氢盐反应后闭环，制得抗癫痫药拉莫三嗪，总收率约12％。；或者是一种治疗双向情感障碍及癫痫病药物拉莫三嗪的合成方法，它是以2-氰基-(2,3二氯苯基)-2-胍亚胺基乙腈和正丙醇(CH3CH2CH2OH)溶剂为原料，在反应罐中经一步环合反应，生成拉莫三嗪。

关键词：拉莫三嗪合成抗癫痫药中间体

拉莫三嗪的通用名为拉莫三嗪片，其商品名为利必通（Lamotrigine），化学名称为3，5-二氨基-6-（2，3-二氯苯基）-as-三吖嗪，分子式为C9H7N5Cl2，由英国GlaxoSmithKline公司研制，1994年首次在澳大利亚上市，临床用作抗癫痫药，目前我国依赖于进口。

药理学研究的结果提示拉莫三嗪是一种电压性的钠离子通道阻滞剂，在培养的神经细胞中，它反复放电和抑制病理性释放谷氨酸（这种氨基酸对癫痫发作的形成起着关键性的作用），也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发。在为评价药物对中枢神经系统作用而设计的试验中，健康志愿者服用拉莫三嗪240 mg，所得结果与安慰剂无异；然而1000 mg苯妥英和10 mg安定都显著地损害细微的视觉运动的协调和眼球运动，增加和产生主观的镇静作用。另一项研究中，单剂口服600 mg的卡马西平明显地损害了细微视觉运动的协调和眼球运动，此时身体的摆动和心率均增加；然而，使用150 mg和300 mg剂量的拉莫三嗪，结果与安慰剂无差异。现对拉莫三嗪的合成路线综述如下。

实验部分：

拉莫三嗪的合成路线一

由价昂的2,3-二氯碘苯为原料制得1，总收率9.6%。本研究参考相关文献[2,3]，用2,3-二氯碘苯(2)[4]经浓硝酸氧化制得2,3-二氯苯甲酸(3)[5]，3与氯化亚砜反应生成2,3-二氯苯甲酰氯(4)[6],4与氰化亚铜反应生成2,3-二氯苯甲酰氰(5)，与氨基胍碳酸氢盐[7,8]和硝酸反应后，经KOH闭环制得1(图1)，总收率11.8%。

2,3-二氯苯甲酸(3)

500ml耐酸压力釜中加入2(15g，0.093ml)、98%硝酸(60ml，1.38mol)和水(300ml)，165-167℃、0.5-6MPa下反应4h。冷却析晶，过滤，滤饼溶于5%氢氧化钠溶液(250ml)，活性炭(1g)脱色，趁热过滤，滤液加浓盐酸调至pH2，析出白色晶体，冷却后过滤，得白色晶体3(16.7g，94%)，mp 168.7-169.3℃(文献[2] 167-169℃)。

2,3-二氯苯甲酰氯

3(39.4g，0.2mol)和新蒸氯化亚砜(100ml，1.35mol)加至250ml烧瓶中，冷凝管上端加无水氯化钙干燥管，搅拌下加热至回流反应21h，蒸除未反应的氯化亚砜，剩余物减压收集146-148℃/4.13kPa馏份，固化后得白色固体4(38.2g，91.2%),mp 30.9-31.1℃(文献[2]：收率85%，bp 146-148℃/31mmHg)。

2,3-二氯苯甲酰氯(5)

氰化亚铜(12g)、碘化钾(19.2g)和无水二甲苯(135ml)在氮气保护下加热回流反应24h，用分水器分除水。滴加4(10g，0.048mol)的无水二甲苯(36.6ml)溶液，搅拌加热至回流反应72h，冷却，过滤，滤饼用无水二甲苯洗涤，滤液和洗液合并，减压蒸除溶剂，剩余物减压收集134-136℃/5.33kPa馏份，固化得白色固体5(9.0g，93.8%)(文献[2]：94%)，mp 59.6-60.2℃。

拉莫三嗪(1)

氨基胍碳酸氢盐(12g，0.088mol)中慢慢加入8mol/L硝酸(60ml)，得到的白色悬浮物于25℃搅拌30min，滴加5(4.8g，0.024mol)的DMSO(12ml)溶液，继续搅拌3h，室温静置7d。加0.88mol/L氨水调至pH 12，冰水浴冷却下继续搅拌30min，过滤，滤饼用水洗涤，减压干燥，加至10%氢氧化钾的甲醇(60ml)溶液中，搅拌下加热至回流反应12h，蒸除甲醇，剩余物中加入冰水(120ml)，搅拌30min，过滤，滤饼用异丙醇重结晶，得到白色晶体1(0.9g，14.7%)，mp 215.8-218.2℃(文献[2]：收率15.6%，mp 216-218)。

图1 1的合成路线

酸性条件下，氨基胍碳酸氢盐与２，３－二氯苯甲酰氰生成中间体化合物席夫碱，其特征在于：所述中间体化合物席夫碱直接在碱性载体中微波加热环合反应即得到拉莫三嗪产物。本发明方法具有收率高、步骤少、操作简便、原料利用率高，采用微波促进的固相反应进行环合，避免了大量使用对环境不友好物质，更有利环保，显著降低了生产成本，提高了生产效率，具有显著的社会效益和经济效益。

拉莫三嗪的合成路线二

与现有技术相比，本实验有如下特点和进步：由于本实验的原料只有2-氰

基-(2,3二氯苯基)-2-胍亚胺基乙腈为起始原料和正丙醇(CH

3CH

2

CH

2

OH)溶剂，没

有强酸、强碱和其他有毒物质，其方法是采用一步环合反应制成，因此具有反应步骤少、收率高、操作简便、原料利用率高，避免了大量使用有毒有害物质，显著的降低了生产成本，具有很高的社会效益以及经济效益。所述拉莫三嗪的合成方法包括如下步骤：

1、备料：2-氰基-(2,3二氯苯基)-2-胍亚胺基乙腈和正丙醇(CH

3CH

2

CH

2

OH)

的重量配比1：5-20备齐原料；

2、粗制品：将原料放入反应罐中进行环合反应，环合反应的时间为0.5-8

小时，反应温度在60-90℃，反应完毕，溶液冷却至0-20℃析出结晶0.5-8小时，过滤得到拉莫三嗪粗品；

3、精制：将生成的拉莫三嗪粗品，放在精制罐中，按拉莫三嗪粗品与正丙

醇溶液比例1：5-20加入正丙醇溶液，升温60-70℃，使拉莫三嗪粗品全部溶解，再加入拉莫三嗪粗品量5-10%活性炭，升温至回流，搅拌时

间半个小时；

4、过滤、干燥：将上述精制液过滤，滤液冷却析晶，冷却温度为5-10℃，

冷却时间在0.5-10小时，有白色拉莫三嗪析出，过滤，得到拉莫三嗪湿精品，用双维回转干燥机干燥2-3小时，得到拉莫三嗪成品。

图2 拉莫三嗪的合成路线

① 2-氰基-(2,3二氯苯基)-2-胍亚胺基乙腈

②正丙醇(CH

3CH

2

CH

2

OH)

③最终产物拉莫三嗪

参考文献：

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[7] 邓洪, 廖齐, 林原斌. 拉莫三嗪的合成[J]. 中国医药工业杂志, 2006, 37(10): 657-658.

手性药物的合成与拆分的研究进展

手性药物的合成与拆分的研究进展 手性是自然界的一种普遍现象，构成生物体的基本物质如氨基酸、糖类等都是手性分子。手性化合物具有两个异构体，它们如同实物和镜像的关系，通常叫做对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。 目前市场上销售的化学药物中，具有光学活性的手性药物约占全部化学药40% } 50%，药物的手性不同会表现出截然不同的生物、药理、毒理作用，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性，因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值[Dl 1由天然产物中提取 天然产物的提取及半合成就是从天然存在的光活性化合物中获得，或以价廉易得的天然手性化合物氨基酸、菇烯、糖类、生物碱等为原料，经构型保留、构型转化或手性转换等反应，方便地合成新的手性化合物。如用乳酸可合成(R)一苯氧基丙酸类除草剂[}z}。天然存在的手性化合物通常只含一种对映体用它们作起始原料，经化学改造制备其它手性化合物，无需经过繁复的对映体拆分，利用其原有的手性中心，在分子的适当部位引进新的活性功能团，可以制成许多有用的手性化合物。 2手性合成 手性合成也叫不对称合成。一般是指在反应中生成的对映体或非对映体的量是不相等的。手J险合成是在催化剂和酶的作用下合成得到过量的单一对映体的方法。如利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酉旨、酞胺等衍生物，以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物，其优点在于反应条件温和、选择性强、不良反应少、产率高、产品光学纯度高、无污染。 手性合成是获得手性药物最直接的方法。手J险合成包括从手性分子出发来合成目标手性产物或在手性底物的作用下将潜在手性化合物转变为含一个或多个手性中心的化合物，手性底物可以作为试剂、催化剂及助剂在不对称合成中使用。如Yamad等和Snamprogetti 等在微生物中发现了能催化产生N-氨甲酞基一D-氨基酸的海因酶( Hy-dantoinase)。海因酶用于工业生产D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸。D一苯甘氨酸和D一对轻基苯甘氨酸是生产重要的临床用药半合成内酞胺抗生素(氨节青霉素、轻氨节青霉素、氨节头炮霉素、轻氨节头炮霉素)的重要侧链，目前国际上每年的总产量接近SOOOto 3外消旋化合物的拆分 外消旋拆分法是在手性助剂的作用下，将外消旋体拆分为纯对映体。外消旋体拆分法是一种经典的分离方法，在工业生产中己有100多年的历史，目前仍是获得手性物质的有效方法之一。拆分是用物理化学或生物方法等将外消旋体分离成单一异构体，外消旋体拆分法又可分为结晶拆分法;化学拆分法;生物拆分法;色谱拆分法;膜拆分和泳技术。 3. 1结晶拆分法 3.1.1直接结晶法 结晶法是利用化合物的旋光异构体在一定的温度下，较外消旋体的溶解度小，易拆分的性质，在外消旋体的溶液中加入异构体中的一种(或两种)旋光异构体作为晶种，诱导与晶种相同的异构体优先(分别)析出，从而达到分离的目的。在。一甲基一L一多巴的工业生产中就是使两种对映体同时在溶液中结晶，而母液仍是外消旋的，把外消旋混合物的过饱和溶液通过含有各个对应晶种的两个结晶槽而达到拆分的目的[3]。结晶法的拆分效果一般都不太理想，但优点是不需要外加手性拆分试剂。若严格控制反应条件也能获得较纯的单一对应体。 3. 1. 2非对映体结晶法

拉莫三嗪杂质整理总结

拉莫三嗪相关杂质整理列表 中文名英文名CAS号规格纯度结构式 拉莫三嗪杂质1 Lamotrigine Impurity 1 252186-78- 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 拉莫三嗪杂质2 Lamotrigine Impurity 2 94213-23-7 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 拉莫三嗪杂质3 Lamotrigine Impurity 3 661463-79- 2 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 拉莫三嗪杂质4 Lamotrigine Impurity 4 50-45-3 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 拉莫三嗪杂质5 Lamotrigine Impurity 5 252186-79- 1 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 拉莫三嗪杂质6 Lamotrigine Impurity 6 38943-76-9 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99% 拉莫三嗪杂质7 Lamotrigine Impurity 7 608-27-5 10mg-25mg-50mg-100mg ≥99%

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拉莫三嗪片致重症药物性多形红斑1例

拉莫三嗪片致重症药物性多形红斑1例 发表时间：2013-04-16T11:47:20.700Z 来源：《医药前沿》2013年第6期供稿作者：容玉仪[导读] 其抗癫痫机制为阻断电压依赖性钠通道，稳定细胞膜，抑制异常脑电波的传导。 容玉仪（珠海市第二人民医院广东珠海 519020） 【摘要】本文报道1例拉莫三嗪片致重症药物性多形红斑。用药前，需必须综合衡量用药的得益与风险；用药中，需告知患者密切关注自身药物反应，特别皮肤系统；用药后，使用糖皮质激素抗过敏需密切关注患者的精神状态，以防诱发癫痫。【关键词】拉莫三嗪药物性多形红斑 【中图分类号】R96 【文献标识码】B 【文章编号】2095-1752（2013）06-0304-01 One case of severe drug-induced erythema multiforme caused by lamotrigine Rong Yuyi(Second People's Hospital of Zhuhai City，Guangdong Zhuhai,519020,China) 【abstract】This paper reports one case of severe drug-induced erythema multiforme caused by lamotrigine. Benefit and risks must be integrated before treatment; Patients should be informed to pay close attention to drug reactions, particularly skin system; In order to reduce the incidence of epilepsy, patients used corticosteroids need to be pay close attention to the mental state. 【key words】lamotrigine drug-induced erythema multiforme 一、病例 患者，男，29岁。因1天前手、足掌侧出现大量红斑，肿痛明显，影响行走及手部运动。自诉2年前在外院诊断为“癫痫”，口服“丙戊酸钠缓释片1.0g×bid，维生素B6片”维持治疗，症状控制不佳。1月前与我院神经内科门诊就诊，增用“氯硝西泮片1mg×qn”，20天前自行增服“拉莫三嗪片50mg×bid”后，癫痫未再发作。患者否认肝炎、结核等传染病史，否认既往食物、药物过敏史。门诊以“药物性多形红斑；癫痫”收入院。 患者，T38.3℃，面部红肿，全身泛发类圆性红斑，部分中央有暗红色斑丘疹，呈靶形损害，皮疹一面部、前胸及手足掌侧为重，皮温较高。手足掌侧肿胀，压痛（+）。口腔及外阴粘膜未见皮疹。 入院后完善各项检查：血常规：WBC3.5G/L，EO：0.04G/L；空腹血糖GLU7.65mmol/L；肝功：ALT 89U/L；C反应蛋白：CRP 35.5mg/L。乙肝两对半：HBeAb（＋）；肾功、血沉、大便常规、糖化血红蛋白无明显异常；心电图：窦性心动过缓；胸部正位片：心肺隔未见明显异常。 医师考虑为“拉莫三嗪”导致多形红斑过敏性反应。住院期间给予“丙戊酸钠缓释片1.0g/次，bid，托吡酯片50mg/次，bid”抗癫痫治疗；给予”阿奇霉素0.5g/天，qd”预防感染；给予静滴甲泼尼龙120mg/天起始剂量逐步递减至60mg/天，连续进行25天抗过敏治疗，患者手足疼痛持续减轻。出院时，患者全身未见新发的皮损，原有皮疹基本消退。 二、分析 作为新型广谱抗癫痫药，拉莫三嗪1999年进入中国市场。其抗癫痫机制为阻断电压依赖性钠通道，稳定细胞膜，抑制异常脑电波的传导[1]。由于目前国内拉莫三嗪的用药量正处于上升通道，并且属于长期用药品种，其用药安全性备受关注。由于拉莫三嗪相关的皮肤反应常在用药开始后的2～8周内发生[2]，故本案例中使用拉莫三嗪与不良反应的发生有合理的时间关系，且该不良反应排除原患疾病及其他治疗的影响，故考虑患者不良反应为拉莫三嗪所致。 多形红斑实质为超敏反应，但具体过程仍不是十分清楚。目前多认为，多形红斑与药物自身理化性质、特定人群携带的HLA-B*1502基因相关[3]。常见可引起多形红斑的药物有：卡马西平、头孢哌酮钠舒巴坦钠和庆大霉素等。 根据拉莫三嗪相关性皮疹的发生特点，临床使用拉莫三嗪过程中应注意： 用药前，临床医师在选用拉莫三嗪前必须仔细询问患者过敏史。由于本药可引起严重的、致命的皮肤反应，对于涉及高危过敏因素的人群，如：儿科患者、存在多种药物联用的情况、肝肾功能不全或过敏体质患者，必须综合衡量用药的得益与风险。 用药中，由于拉莫三嗪导致皮肤反应可在用药开始后的2～8周内发生，本案例中患者在服用拉莫三嗪20天后出现药物性多形红斑。并且，据报道拉莫三嗪可导致致命的皮肤反应[2]，因此用药前务必告知患者：用药期间必须密切关注皮肤等系统的反应，在皮肤反应最初的体征出现，而未能发现其他的病因时即应停药[4]，并及时就诊。 用药后，拉莫三嗪导致的皮肤及软组织系统不良反应，选用糖皮质激素对症治疗，既可实现抗炎抗过敏的治疗目标，又可达到对抗该药引起发热的作用，但是拉莫三嗪不良反应转归时间较长，本案例连续使用甲泼尼龙注射液25天，而长时间使用糖皮质激素可诱发精神失常和癫痫[5]，因此，临床医师在停用拉莫三嗪而改用糖皮质激素类药物时，需密切关注患者的精神状态。此外，由于患者皮肤屏障功能受到破坏，细菌极易自皮损处入侵，故常认为需预防性使用抗菌药物。 参考文献 [1]宋唤春. 拉莫三嗪在癫痫患者中的效果观察[J].中国医院药学杂志，2012,32(12):967-969 [2]国家药典委员会.临床用药须知[M].北京:化学工业出版社,2010 :46-47 [3]万宏程,陈凯.多形红斑、Stevens-Johnson综合征及中毒性表皮坏死松解症的发病机制和治疗[J].2011,10(6):401-403 [4]《中国国家处方集》编委会.中国国家处方集[M].北京:人民军医出版社,2010:68-69 [5]中华医学会.糖皮质激素类药物临床应用指导原则[M].北京:卫生部办公厅,2011:14

手性药物的不对称合成90 (3)

手性药物及其不对称合成 [摘要]近年来不对称合成法应用在手性药物及药物中间体的制备中，使手性药物得到了快速的发展，不少手性药物及其中间体已经实现了工业化生产。本文介绍了手性药物及获取手性药物的方法，对不对称合成法尤其是不对称催化法在手性药物工业制备中的应用进行了综述。 [关键词]手性药物；制备；不对称合成；不对称催化 Chiral Drugs and Asymmetric Synthesis Abstract: In recent years ,since the asymmetric synthesis has been used in preparation of the chiral drugs and pharmaceutical intermediates ,there has been fast development in preparation of chiral drugs ,some of which has been already synthesed in industry scale .What is chiral drugs and the ways to abtain the chiral drugs are introduced .The methods of asymmetric synthesis,especially asymmetric catalytic reaction used in synthesis chiral drugs are reviewed . Key words :chiral drugs ,preparation , asymmetric synthesis;asymmetric catalytic synthesis 1 引言 2001 年10 月10 日,瑞典皇家科学院决定将2001年度诺贝尔化学奖授予在催化不对称反应领域做出突出贡献的3 位科学家:威廉·诺尔斯，野依良治与巴里·夏普赖斯。他们利用手性催化剂大大提升了单一对映异构体的产率，为手性药物的制备以及其他行业的发展都做出了突出的贡献。【1】 :2手性药物 手性药物(chiral drug)是指其分子立体结构和它的镜像彼此不能够重合的

拉莫三嗪

利必通片剂Lamictal 制造商葛兰素史克 药理作用药理学研究的结果提示拉莫三嗪是一种电压性的钠离子通道阻滞剂。在培养的神经细胞中，它反复放电和抑制病理性释放谷氨酸（这种氨基酸对癫痫发作的形成起着关键性的作用），也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发。在为评价药物对中枢神经系统作用而设计的试验中，健康志愿者服用拉莫三嗪240 mg，所得结果与安慰剂无异；然而1000 mg苯妥英和10 mg安定都显著地损害细微的视觉运动的协调和眼球运动，增加和产生主观的镇静作用。另一项研究中，单剂口服600 mg的卡马西平明显地损害了细微视觉运动的协调和眼球运动，此时身体的摆动和心率均增加；然而，使用150 mg和300 mg剂量的拉莫三嗪，结果与安慰剂无差异。 药代动力学拉莫三嗪在肠道内迅速而完全地被吸收，没有明显的首过代谢。口服给药后在2.5小时达到血浆峰浓度，进食后的达峰时间稍延迟，但吸收的程度不受影响。实验表明，当单次最高给药剂量达450 mg时，药代动力学曲线仍呈线性，稳态的最高血药浓度在个体之间差异颇大，但在同一个体浓度的差异很小。血浆蛋白结合率约为55% ；从血浆蛋白置换出来而引起毒性的可能性极低，分布容积为0.92-1.22 L/mg。在健康成人，平均稳态清除率是39±14 mL/分。拉莫三嗪的清除主要是代谢为葡萄糖醛酸结合物，然后由尿中消除。尿中排出的原形药不足10%，在粪便中所排除的与药物有关的物质仅约2%，清除率和半衰期与剂量无关。健康成人平均消除半衰期是24-35小时。UDP-葡萄糖醛酸转移酶已被验明是负责拉莫三嗪的代谢酶。在一项Gilbert综合征的受试者研究中，平均表观清除率比正常对照者下降32%，但比值仍在一般人群的范围内。本药轻度诱导自身代谢取决于剂量，然而无本药影响其它抗癫痫药的药代动力学之证据。本药与细胞色素P450酶代谢的药物之间的相互作用也未必可能发生，而本药的半衰期明显受到合用药物的影响，当与酶诱导剂如卡马西平和苯妥英合用时，平均半衰期缩短到14小时左右；当单独与丙戊酸钠合用时，平均半衰期增加到近70小时。清除率随体重调整，儿童高于成人，5岁以下的儿童最高。在一般情况下，拉莫三嗪的半衰期在儿童短于成人；当与酶诱剂如卡马西平和苯妥英同用时，平均值接近7小时；当单独与丙戊酸钠合用时，平均值增加到接近45-50小时。迄今，拉莫三嗪在老年癫痫病人的药代动力学尚未进行专门研究。然而，12例年龄在65-76岁之间的健康志愿者的单剂量研究和144例包括25位65岁和超过65岁病人的群体分析都表明对老年人不需调整剂量。对肾衰病人服用拉莫三嗪没有经验，肾衰的受试者中，单剂量的药代动力学研究表明拉莫三嗪的药代动力学未受到很大影响；但是，由于肾清除率的下降血浆中主要的葡萄糖醛酸代谢物的浓度几乎增加了近8倍。 毒理研究大范围致突变性试验的结果表明，本药对人类无遗传学危险。在大、小鼠的长期研究中，本药无致癌性。 适应症癫痫：对12岁以上儿童及成人的单药治疗（简单部分性发作、复杂部分性发作、续发性全身强直-阵挛性发作和原发性全身强直-阵挛性发作）。目前暂不推荐对12岁以下儿童采用单药治疗，因为尚未得到对这类特殊目标人群所进行的对照试验的相应数据。2岁以上儿童及成人的添加疗法（简单部分性发作、复杂部分性发作、续发性全身强直-阵挛性发作和原发性全身强直-阵挛性发作）。也可用于治疗合并有Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作。

利必通说明书(拉莫三嗪片)

利必通(拉莫三嗪片) 【利必通价格】￥130.00元 【利必通功效】拉莫三嗪片;拉莫三嗪片有效控制各种类型的癫痫发作. 【简述】 利必通(拉莫三嗪)为苯基三嗪类化合物，是一种新型的抗癫痫药,可抑制成四氮和电刺激所致的惊厥，缩短病灶、皮层和海马区兴奋后的放电时间，对抗部分和全身性癫痫发作，其作用机制可能是通过抑制脑内兴奋性氨基酸-谷氨酸、天门冬氨酸的释放，产生抗癫痫作用。 【利必通药理作用】 药理学研究的结果提示拉莫三嗪是一种电压性的钠离子通道阻滞剂。在培养的神经细胞中，它反复放电和抑制病理性释放谷氨酸（这种氨基酸对癫痫发作的形成起着关键性的作用），也抑制谷氨酸诱发的动作电位的爆发。在为评价药物对中枢神经系统作用而设计的试验中，健康志愿者服用拉莫三嗪240 mg，所得结果与安慰剂无异；然而1000 mg苯妥英和10 mg安定都显著地损害细微的视觉运动的协调和眼球运动，增加和产生主观的镇静作用。另一项研究中，单剂口服600 mg的卡马西平明显地损害了细微视觉运动的协调和眼球运动，此时身体的摆动和心率均增加；然而，使用150 mg和300 mg剂量的拉莫三嗪，结果与安慰剂无差异。 【利必通临床疗效】 利必通临床应用于癫痫：对12岁以上儿童及成人的单药治疗（简单部分性发作、复杂部分性发作、续发性全身强直-阵挛性发作和原发性全身强直-阵挛性发作）。目前暂不推荐对12岁以下儿童采用单药治疗，因为尚未得到对这类特殊目标人群所进行的对照试验的相应数据。2岁以上儿童及成人的添加疗法（简单部分性发作、复杂部分性发作、续发性全身强直-阵挛性发作和原发性全身强直-阵挛性发作）。 也可用于治疗合并有Lennox-Gastaut综合征的癫痫发作。 【利必通不良反应】 在本药作为单药治疗的试验中，不良反应的报导包括头痛、疲倦、皮疹、恶心、头晕、嗜睡和失眠。 在临床双盲、添加试验中，服用拉莫三嗪的病人中皮疹的发生率高达10%，服用安慰剂的病人为5%。2%的病人因皮疹导致停止拉莫三嗪的治疗。这种皮疹在外观上一般是斑丘疹，通常在治疗开始的前8周出现，停用拉莫三嗪后消失。罕见的、严重的皮疹，包括Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死溶解（Lyell综合征）已经有报道，曾出现过与死亡相关的罕见病例。发生皮疹总的危险性与下列因素很有关系：拉莫三嗪的初始剂量过大和拉莫三嗪治疗升级超过推荐剂量；同时应用丙戊酸钠，它能增加拉莫三嗪平均半衰期接近2倍。也有报导认为皮疹是过敏综合征的一部分，伴有多种形式的全身症状，包括发烧、淋巴腺病、颜面水肿和血液及肝的异常。这种综合征引起临床反应的严重程度有很大区别。罕见弥漫性血管内凝

手性药物

我报告的题目是手性技术与手性药物。 首先让我和大家一起来回忆一下药物给人类带来空前灾难的反应停事件。1953年，联邦德国Chemie制药公司研究了一种名为“沙利度胺”的新药，该药对孕妇的妊娠呕吐疗效极佳，Chemie公司在1957年将该药以商品名“反应停”正式推向市场。两年以后，欧洲的医生开始发现，本地区畸形婴儿的出生率明显上升，此后又陆续发现12000多名因母亲服用反应停而导致的海豹婴儿！这一事件成为医学史上的一大悲剧。 后来研究发现，反应停是一种手性药物，是由分子组成完全相同仅立体结构不同的左旋体和右旋体混合组成的，其中右旋体是很好的镇静剂，而左旋体则有强烈的致畸作用。 到底什么是手性药物？用什么技术或方法能够分别获得左旋体和右旋体来进行研究和安全有效地使用呢？ 这就是今天我要报告的主题——手性技术和手性药物。 要阐明这一主题，首先我们要认识什么是手性药物。手性药物分子有一个共同的特点就是存在着互为实物和镜像关系两个立体异构体，一个叫左旋体，另一个叫右旋体。就好比人的左手和右手，相似而不相同，不能叠合。 目前临床上常用的1850多种药物中有1045多种是手性药物，高达62%。像大家所熟知的紫杉醇、青蒿素、沙丁胺醇和萘普生都是手性药物。 手性是宇宙的普遍特征。早在一百多年前，著名的微生物学家和化学家巴斯德就英明地预见“宇宙是非对称的……，所有生物体在其结构和外部形态上，究其本源都是宇宙非对称性的产物”。 因此，科学家推断，由于长期宇宙作用力的不对称性，使生物体中蕴藏着大量手性分子，如氨基酸、糖、DNA和蛋白质等。绝大多数的昆虫信息素都是手性分子，人们利用它来诱杀害虫。很多农药也是手性分子，比如除草剂Metolachlor，其左旋体具有非常高的除草性能，而右旋体不仅没有除草作用，而且具有致突变作用，每年有2000多万吨投放市场，其中1000多万吨是环境污染物。Metolachlor自1997年起以单旋体上市，10年间少向环境投放约1亿吨化学废物。研究还发现，单旋体手性材料可以作为隐形材料用于军事领域。 左旋体和右旋体在生物体内的作用为什么有这么大的差别呢？由于生物体内的酶和受体都是手性的，它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。正如“一把钥匙开一把锁！”因此，1992年美国FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。 怎样才能将非手性原料转变成手性单旋体呢？从化学角度而言，有手性拆分和手性合成两种方法。经典化学反应只能得到等量左旋体和右旋体的混合物，手性拆分是用手性拆分试剂将混旋体拆分成左旋体和右旋体，其中只有一半是目标产物，另一半是副产物，而且需要消耗大量昂贵的手性拆分试剂。化学家一直在探索，是否有更经济的方法，将非手性原料直接转化为手性单旋体呢？ 上世纪60年代初，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性合成

手性药物拆分技术的研究进展

手性药物拆分技术的研究进展 摘要:简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和工业生产领域手性药物的拆分方法,包括:结晶拆分法,化学拆分法,动力学拆分法,生物拆分法,色谱拆分法,手性萃取拆分法和膜拆分法等,并简要介绍了每种方法的应用情况及优缺点。 关键词:手性药物; 外消旋体; 手性拆分 自然界存在各种各样的手性现象,比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质,都是手性的。据统计,在研发的1200种新药中,有820种是手性的,占世界新药开发的68%以上[ 1 ]。美国FDA在1992年发布了手性药物指导原则,该原则要求各医药企业今后在新药研发上,必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用,并且当两种异构体有明显不同作用时,必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的发展,手性药物的研究与开发,已经成为当今世界新药发展的重要方向和热点领域[ 2 ]。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现,即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中,光学纯的药物仅仅占20%;然而到了1997年, 100个中就有50个是以单一对映体形式存在,手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年,手性药物的全球销售额只有330亿美元;到了1996年,手性药物世界市场已增长到730亿美元; 2002年总销售额更是达到1720亿美元, 2010年可望超过2500亿美元[ 3～5 ]。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。 不同的立体异构体在体内的药效学、药代动力学和毒理学性质不同,并表现出不同的治疗作用与不良反应,研究与开发手性药物是当今药物化学的发展趋势。随着合理药物设计思想的日益深入,化合物结构趋于复杂,手性药物出现的可能性越来越大;另一方面,用单一异构体代替临床应用的混旋体药物,实现手性转换,也是开发新药的途径之一[ 1 - 3 ]。1985～2004年上市的550个新化学合成药物中,有313个药物具有手性中心,其中以单一异构体上市的手性药物为167个,手性药物数量呈逐年上升趋势; 2005年世界药物的销售总额为6 020亿美元,而手性药物的销售总额为 2 250亿美元,占全球制药市场销售总额的37% , 2010年可望超过 5 000亿美元[ 4 - 6 ]。总之, 手性药物大量增长的时代已经来临,手性药物制备技术的发展亦日趋完善,这为以制备和生产手性药物为主要内涵的手性工业的建立和发展奠定了基础。 手性药物的制备技术由化学控制技术和生物控制技术两部分组成。手性药物的化学控制技术可分为普通化学合成、不对称合成和手性源合成3类;手性药物的生物控制技术包括天然物的提取分离技术和控制酶代谢技术。以前手性化合物为原料,经普通化学合成可得到外消旋体,再将外消旋体拆分制备手性药物中间体或手性药物,这是工业生产手性药物的主要方法。1985～2004年上市的58个含有一个手性中心的手性药物中,有27个手性药物是通过手性拆分法生产的[ 4 ]。 1结晶法拆分 结晶法拆分包括直接结晶法拆分( direct crys ta llization resolution )和非对映异构体拆分( dias te reom er crys tallization resolution) ,分别适用于外消旋混合物( conglom e rate)和外消旋化合物( racem ic compound)的拆分。在一种外消旋混合物的过饱和溶液中,直接加入某一对映体的晶种,即可得到一定量的该对映体,这种直接结晶的拆分方法仅适用于外消旋混合物,其应用几率不到10%。外消旋化合物较为常见,大约占所有外消旋体的90%。通过与非手性的酸或碱成盐可以使部分外消旋化合物转变为外消旋混合物,扩大直接结晶法拆分的应用范围。 对于外消旋化合物,可采用与另一手性化合物(即拆分剂, reso lving agent)形成非对映异

拉莫三嗪片说明书

核准日期：2007年1月29日 修订日期：2011年1月24日 药品名称： 【通用名称】拉莫二嗪片 【商品名称】利必通？ Lamictal? 【英文名称】 Lamotrigi ne Tablets 【汉语拼音】 La Mo San Qin Pia n 成份: 本品主要成分及其化学名称为3, 5-二氨基-6-（2 , 3-二氯苯基）-as- 分子式CgHN k Cb 分子量 所属类别: 化药及生物制品>> 神经系统药物>> 抗癫痫药>> 钠通道调节药 性状: 本品为淡黄色、方圆形片。一面为多面形，另一面压印100” （100mg 片剂）。 嗪片 三吖嗪 Lamictal 50 ” （50mg 片剂）或“ Lamictal

适应症: 癫痫：对12岁以上儿童及成人的单药治疗： 1. 简单部分性发作 2. 复杂部分性发作 3. 续发性全身强直-阵挛性发作 4. 原发性全身强直-阵挛性发作 目前暂不推荐对十二岁以下儿童采用单药治疗，因为尚未得到对这类特殊目标人群所进行的对照试验 的相应数据。 两岁以上儿童及成人的添加疗法（add-on therapy ）: 1. 简单部分性发作 2. 复杂部分性发作 3. 续发性全身强直-阵挛性发作 4. 原发性全身强直-阵挛性发作 本品也可用于治疗合并有Lenno x-Gastaut 综合征的癫痫发作。 规格: 利必通片有两种规格，分别含拉莫三嗪50mg和100mg。 用法用量： 服用方法： 本品应用少量水整片吞服。 为保证治疗剂量的维持，需监测病人体重，在体重发生变化时要核查剂量。 如果计算出的拉莫三嗪的剂量（用于儿童和肝功能受损患者）不是整片数，则所用的剂量应取低限的整片数。 当采用本品单药治疗而停用其它联用的抗癫痫药物或其它抗癫痫药物增加到本品的添加治疗方案中，应考虑上述变化对拉莫三嗪药代动力学的影响（参见【药物相互作用】）。 单药治疗剂量： 成人及12岁以上儿童： 本品单药治疗的初始剂量是25mg,每日一次，连服两周；随后用50mg,每日一次，连服两周。此后, 每隔1?2周增加剂量，最大增加量为50?100mg,直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持剂量为100?200mg/ 日，每日一次或分两次给药。但有些病人每日需服用 500mg拉莫三嗪才能达到所期望 的疗效。 成人及12岁以上儿童单药治疗时所推荐的剂量递增方法见下表： 为降低皮疹发生的危险，初始剂量和随后的剂量递增都不要超过上表（参见【注意事项】）。

手性药物的合成综述

手性合成的综述 姓名： 学号： 专业： 院系： 目录 手性合成的概念与简介 (2) 手性药物的合成的发展历程 (3) 手性合成的方法 (5) 几种手性药物合成方法的比较 (7) 化学—酶合成法合成手性药物的实例 (7) 手性药物的研究现状和展望 (10) 参考资料 (13) 手性药物的概念与简介 手性（英文名为chirality, 源自希腊文cheir）是用来表达化合物分子结构不对称性的术语。人的手是不对称的，左手和右手相互不能叠合，彼此是实物和镜像的关系，这种关系在化学中称为“对映关系”，具有对映关系的两个物体互为“对映体”。 化合物的手性与其空间结构有关，因为化合物分子中的原子的排列是三维的。例如，图1中表示乳酸分子的结构式1 a和1 b，虽然连接在中心碳原子上的4个基团，即H, COOH, OH和CH3都一样，但它们却是不同的化合物。它们之间的关系如同右手和左手之间的关系一样，互为对映体。 手性是人类赖以生存的自然界的本质属性之一。生命现象中的化学过程都是在高度不对称的环境中进行的。构成机体的物质大多具有一定空间构型，如组成蛋白质和酶的氨基酸为L-构型，糖为D-构型，DNA的螺旋结构为右旋。在机体

的代谢和调控过程中所涉及的物质（如酶和细胞表面的受体）一般也都具有手性，在生命过程中发生的各种生物-化学反应过程均与手性的识别和变化有关。 由自然界的手性属性联系到化合物的手性，也就产生了药物的手性问题。手性药物是指药物的分子结构中存在手性因素，而且由具有药理活性的手性化合物组成的药物，其中只含有效对映体或者以有效的对映体为主。这些对映异构体的理化性质基本相似，仅仅是旋光性有所差别，分别被命名为R-型（右旋）或S-型（左旋）、外消旋。药物的药理作用是通过与体内的大分子之间严格的手性识别和匹配而实现的。 手性制药是医药行业的前沿领域，2001年诺贝尔化学奖就授予分子手性催化的主要贡献者。自然界里有很多手性化合物，这些手性化合物具有两个对映异构体。对映异构体很像人的左右手，它们看起来非常相似，但是不完全相同。当一个手性化合物进入生命体时，它的两个对映异构体通常会表现出不同的生物活性。对于手性药物，一个异构体可能是有效的，而另一个异构体可能是无效甚至是有害的。手性制药就是利用化合物的这种原理，开发出药效高、副作用小的药物。在临床治疗方面，服用对映体纯的手性药物不仅可以排除由于无效(不良)对映体所引起的毒副作用，还能减少药剂量和人体对无效对映体的代谢负担，对药物动力学及剂量有更好的控制，提高药物的专一性。因而具有十分广阔的市场前景和巨大的经济价值。目前世界上使用的药物总数约为1900种手性药物占50%以上，在临床常用的200种药物中，手性药物多达114种。全球2001年以单一光学异构体形式出售的市场额达到1 472亿美元，相比于2000年的1 330亿美元增长了10%以上。预计手性药物到2010年销售额将达到2 000亿美元。 在许多情况下，化合物的一对对映异构体在生物体内的药理活性、代谢过程、代谢速率及毒性等存在显著的差异。另外在吸收、分布和排泄等方面也存在差异，还有对映体的相互转化等一系列复杂的问题。但按药效方面的简单划分，可能存在三种不同的情况：1、只有一种对映体具有所要求的药理活性，而另一种对映体没有药理作用，如治疗帕金森病的L-多巴（图2中a），其对映异构体对帕金森病无治疗效果，而且不能被体内酶代谢，右旋体聚积在体内可能对人体健康造成影响；2、一对对映异构体中的两个化合物都有等同的或近乎等同的药理活性，如盖替沙星（图2中b），其左旋体和右旋体的活性差别不大；3、两种对映体具有完全不同的药理活性，如镇静药沙利度胺（又名反应停，图2中c），(R)-对映体具有缓解妊娠反应作用， (S)-对映体是一种强力致畸剂[1,2]。因此，1992年3月FDA发布了手性药物的指导原则，明确要求一个含手性因素的化学药物，必须说明其两个对映体在体内的不同生理活性，药理作用，代谢过程和药物动力学情况以考虑单一对映体供药的问题。目前，手性药物受到世界各国的关注和重视，手性药物的合成也成为目前各国研究的一项迫切的任务。 手性药物的合成的发展历程

拉莫三嗪单药治疗癫痫的临床疗效观察周成

拉莫三嗪单药治疗癫痫的临床疗效观察周成 发表时间：2016-05-26T09:27:06.380Z 来源：《航空军医》2016年3期作者：周成 [导读] 湘潭县人民医院探讨拉莫三嗪单药治疗癫痫的临床疗效。 湘潭县人民医院湖南湘潭 411228 【摘要】目的：探讨拉莫三嗪单药治疗癫痫的临床疗效。方法：选取我院2013年10月~2014年10月收治的92例癫痫患者，通过双色球随机分组法分为对照组（n=41）和观察组（n=41），观察组进行拉莫三嗪单药治疗，对照组进行卡马西平单药治疗，对患者进行电话随访，观察拉莫三嗪单药治疗癫痫的疗效。结果：通过统计两组临床治疗效果，观察组总有效率为75.6%，对照组总有效率为61.0%，观察组临床治疗效果高于对照组，差异显著，有统计学意义（P<0.05）。统计两组不良反应人数，观察组不良反应率为12.2%，对照组不良反应率为24.3%，观察组不良反应率低于于对照组，差异显著，有统计学意义（P<0.05）。结论：应用拉莫三嗪单药治疗癫痫不良反应少，临床效果显著，适合人群更为广泛，值得推广使用。 【关键词】拉莫三嗪；卡马西平；癫痫；临床疗效 癫痫是由于多种病因引起大脑神经元异常放电的一种临床综合征，是临床上比较常见，容易反复发病[1]。临床调查显示，近几年癫痫病的发病率呈上升趋势，若不能及时治疗，可能导致不可逆的脑损伤，甚至造成死亡[2]。癫痫症状的表现复杂多样，给临床诊断治疗带来了一定的困难。为了了解拉莫三嗪单药治疗癫痫的临床疗效，选取我院2013年10月~2014年10月收治的92例癫痫患者进行拉莫三嗪单药治疗，疗效显著，现报道如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 选取我院2013年10月~2014年10月收治的92例癫痫患者。纳入标准：①患者临床表现、相关体征和头颅CT确诊符合国际癫痫疾病诊断标准[3]；②癫痫至少发作2次以上，③抗癫痫药物治疗有效④患者年龄≥4 岁；⑤无严重神经系统疾病；⑥本人同意本次研究，签署知情同意书。排除标准：①排除其他神经系统疾病；②排除脑电图诊断异常者；③排除孕妇或可能怀孕者；④排除有肌阵挛发作者；⑤排除癫痫发时间无法清楚计数者；⑥排除服用能影响拉莫三嗪药性的药物的患者。其中对照组中男24例，女17例，平均年龄（31.3±11.7）岁，平均病程（2.3±1.2）年。其中观察组中男22例，女19例，平均年龄（32.5±12.4）岁，平均病程（2.2±1.5）年。对2组患者资料分析（P>0.05），具有临床可比性。 1.2 方法 所有患者入院后均进行详细可靠的病史采集，主要了解患者以下资料：性别、年龄、原发疾病，检查患者血常规、尿常规和抗癫痫药物血药浓度。辅助检查包括血常规、头颅CT、心电图等，根据具体病症进行脑电图检查。观察组采取拉莫三嗪单药治疗，具体方法：患者刚服用拉莫三嗪时的剂量为0.3mg/（kg.d），每周根据患者具体病症进行1次加量，直至剂量加至3mg/（kg.d）。成人分2次服用，维持治疗。对照组采取卡马西平治疗，具体方法为：开始服用卡马西平的剂量为10mg/（kg.d），每周根据患者具体病症进行1次加量，直至剂量加至≤400mg/（kg.d）。成人分2次服用，维持治疗。于治疗前及治疗后行常规检查。 1.3 观察指标 记录各型癫痫发作次数及不良反应。 1.4 疗效判定标准 疗效观察时间从药物用完开始，观察时间为6个月。统计发作次数，与治疗前发作频率对比：显效：持续用药6个月后，发作次数减少75%以上。有效：持续用药3个月后，发作次数减少减少50%~74%；无效：持续用药6个月后，发作次数减少≤50%。总有效率=（显效+有效）/例数。 1.4 统计学方法 将所收集整理的实验数据录入数据库，数据处理工具为SPSS13.0统计学软件，计数资料用（n%）表示，数据比较通过卡方（x2）检验，计量资料用（ x±s）描述，通过t检验，在P<0.05时，表示差异具有统计学意义。 2结果 2.1 两组临床疗效比较 通过统计两组临床治疗效果，观察组临床治疗效果高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。

拉莫三嗪片说明书

拉莫三嗪片 核准日期：2007年1月29日 修订日期：2011年1月24日 药品名称： 【通用名称】拉莫三嗪片 【商品名称】利必通? Lamictal? 【英文名称】 Lamotrigine Tablets 【汉语拼音】 La Mo San Qin Pian 成份： 本品主要成分及其化学名称为3，5-二氨基-6-(2， 3-二氯苯基)-as-三吖嗪 其结构式为 分子式 C9H7N5Cl2 分子量 256.09 所属类别： 化药及生物制品>> 神经系统药物>> 抗癫痫药>> 钠通道调节药 性状： 本品为淡黄色、方圆形片。一面为多面形，另一面压印“Lamictal 50”(50mg 片剂)或“Lamictal 100” (100mg 片剂)。

适应症： 癫痫：对12岁以上儿童及成人的单药治疗： 1. 简单部分性发作 2. 复杂部分性发作 3. 续发性全身强直- 阵挛性发作 4. 原发性全身强直- 阵挛性发作 目前暂不推荐对十二岁以下儿童采用单药治疗，因为尚未得到对这类特殊目标人群所进行的对照试验的相应数据。 两岁以上儿童及成人的添加疗法 ( add-on therapy ) ： 1. 简单部分性发作 2. 复杂部分性发作 3. 续发性全身强直- 阵挛性发作 4. 原发性全身强直- 阵挛性发作 本品也可用于治疗合并有 Lennox-Gastaut 综合征的癫痫发作。 规格： 利必通片有两种规格，分别含拉莫三嗪50mg和100mg。 用法用量： 服用方法： 本品应用少量水整片吞服。 为保证治疗剂量的维持，需监测病人体重，在体重发生变化时要核查剂量。 如果计算出的拉莫三嗪的剂量(用于儿童和肝功能受损患者)不是整片数，则所用的剂量应取低限的整片数。 当采用本品单药治疗而停用其它联用的抗癫痫药物或其它抗癫痫药物增加到本品的添加治疗方案中，应考虑上述变化对拉莫三嗪药代动力学的影响(参见【药物相互作用】)。 单药治疗剂量： 成人及12岁以上儿童： 本品单药治疗的初始剂量是25mg，每日一次，连服两周；随后用50mg，每日一次，连服两周。此后，每隔1～2周增加剂量，最大增加量为50～100mg，直至达到最佳疗效。通常达到最佳疗效的维持剂量为100～200mg/日，每日一次或分两次给药。但有些病人每日需服用500mg拉莫三嗪才能达到所期望的疗效。 成人及12岁以上儿童单药治疗时所推荐的剂量递增方法见下表：

手性药物的合成与生物转化

手性药物的合成与生物转化 摘要：药物分子的立体化学决定了其生物活性，手性已成为药物研究的一个关键因素，生物技术在手性药物合成中具有重要意义，利用酶催化的相关性质，通过酶拆分外消旋体酶法不对称合成等方法合成手性药物，采用定向进化技术酶分子修饰辅酶再生等方法对手性药物合成方法进行改进。 关键词：手性药物生物转化生物合成 手性(Chirality) 是自然界的本质属性之一。构成生命有机体的分子都是不对称的手性分子，生命界中普遍存在的糖为D型,，氨基酸为L型，蛋白质和DNA的螺旋构象又都是右旋的。手性药物( Chiral drug) 是指有药理活性作用的对映纯化合物。 手性药物的制备方法包括化学制备法和生物制备法，生物转化具有一些化学方法无可比拟的优点：反应条件比较温和；产物比较单一，具有很高的立体选择性（Enantioselectivity）、区域选择性（Regioselectivity）和化学选择性（Chemoselectivity）；并且能完成一些化学合成难以进行的反应。目前，生物转化已涉及羟基化、环氧化、脱氢、氢化等氧化还原反应；水解、水合、酯化、酯转移、脱水、脱羧、酰化、胺化、异构化和芳构化等各类化学反应。 生物合成手性药物法主要包括酶拆分外消旋体法、酶法不对称合成和微生物发酵法。 1 酶法拆分外消旋体合成手性药物 近年来随着酶技术的发展，利用酶的高度立体选择性进行外消旋体的拆分从而获得光活性纯的化合物是得到手性药物的重要途径。酶是由L-氨基酸组成，其活性中心构成了一个部队称环境，有利于对消旋体的识别，属于高度手性的催化剂，催化效率高，有很强的专一性，

反应产物的对映体过量百分率（ee）可达100%。因此，在售性药物合成过程中，用酶拆分消旋体是理想的选择。D-苯甘氨酸金额D-对羟基苯甘氨酸是生产半合成青霉素和头孢菌类抗生素的重要侧链。DSM公司（Geleen，荷兰）利用恶臭假单胞菌（Pseydomonas putida）和L-氨肽酶拆分DL-氨基酸酰胺获得了D-苯甘氨酸和D-对羟基苯甘氨酸。拆分过程中生成的不要的对映体可通过与苯甲醛形成的酰胺的Schiff碱性成加合物，在升高pH值时发生外消旋化，外消旋后的氨基酸酰胺可重复利用。 如果想成功地提供药物中间体和药物活性组分，就必须有供选用的大量合成平台，生物催化仅是其中的一个办法。虽然产生一种现代的药物活性组分中通常只有一步是采用生物催化的，但这常常是把手性引入到化合物中的关键一步，并且由于药物结构中，分子手性部分变得越来越重要，随着分子中手性中心的增多，生物转化方法的良好专一性和选择，就必然要比其他手性合成方法发展得更快。 2 酶法不对称合成手性药物 将具有氧化或还原作用的酶及相关微生物作的手性合成催化剂，催化前手性底物，从而构建药物的手性中心的反应，利用氧化还原酶、合成酶、裂解酶等直接从前体化合物不对称合成各种结构复杂的手性醇、酮、醛、胺、酸、酯、酰胺等衍生物以及各种含硫、磷、氮及金属的手性化合物和药物。Pfizer等采用脱氧核糖-5-磷酸醛缩酶来催化连续的醇醛缩合反应，利用1mol氨基醛和2mol乙醛反应形成氨基内酯，随后通过常规氧化、保护和酯化形成他汀侧链，这一生物催化