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小剂量低分子肝素治疗自身免疫性习惯性流产40例

低分子肝素与普通肝素的抗凝对比 This model paper was revised by the Standardization Office on December 10, 2020

低分子肝素是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血药物,是普通肝素经过化学分离方法制备的一种短链制剂。与普通肝素相比,其特点在于:1.对Xa和XIIa因子的抑制作用比对IIa因子的抑制作用强，对血小板的影响小；2.抗凝作用强，普通肝素常会受血小板因子4的抑制，而低分子肝素不会；3.半衰期长，生物利用度高。其半衰期长为200到300分钟，是普通肝素的2到4倍;4.所引起的出血并发症少，一般无需监测抗凝活性。我个人觉得最后一点最重要，最实用：我所在的肾内科应用低分子肝素的时候很多，比如透析插管，应用低分子肝素可以防止插管部位血栓形成，同时又不用太担心出血的危险，所以只要病人经济允许（低分子肝素比普通肝素贵），就推荐使用海普宁、立迈青等低分子肝素制剂。肝素是由葡萄糖胺和葡萄糖醛酸交联而成的粘多糖酯，分子量为O.5~3万。由于其生物活性不一，仅低分子的1/3部分有较强的抗凝作用，高分子部分易致出血、血小板减少、脂质代谢异常等不良反应，临床范围应用受限。为此，近年国内外致力于低分子肝素的开发，将肝素经化学或酶解聚后生成平均分子量在4000~6500间的肝素片段。因分子量较小，不易被在血栓形成中血小板释血的血小板第Ⅳ因子中和，抗凝效果和纤溶作用得以增强，而抗血小板、诱发出血的作用大为减弱，对脂质代谢的影响极小，加之生物利用度高达98%，量效关系明确、固定剂量时抗凝效果易于预测，血浆半衰期较普通肝素长2~3倍，不透过胎盘屏障，给药更为方便而禁忌症少，因而倍受临床青睐，目前广泛用于下列疾病：血液透析：普通肝素虽为透析时的常用抗凝剂，但抗凝效价欠稳定，易致血小板减少、出血危险性大，久用尚有骨质疏松和脂类代谢紊乱之虑。近年尝试低分子肝素，发现该药抗凝血作用良好，不发生出血和脂代谢紊乱。推荐为普通肝素的安全、有效替代品。需要注意的是，该药各制品之间，因分子量、血浆清除率、剂量、用法及临床疗效和安全性各不相同，彼此间应视为明显不同的制剂，不可混用。

有区别的，首先分子组成上，肝素阴离子一个是结合一价的钠离子，另一个是结合二价的钙离子。在低分子肝素的应用上，二者的性质是不一样的，现在的医学发展的趋势是低分子肝素钙，是肝素钠的在加工产物。保证了肝素应用过程中的安全性。低分子肝素前体是肝素，而肝素是从猪大肠提取的。肝素是一类物质。通过裂解得到了依诺肝素、那曲肝素、达肝素、国产低分子肝素（克赛的裂解方式是制造工艺是不能仿制的）。由于裂解方式有差别得到了不同分子量和抗xa 与抗iia的比值不同（克赛比值最大4:1），导致抗凝的效果不同。所以国内的靠离子区分（不严谨）。注：低分子肝素是生物制剂，生物制剂的仿制和传统意义上的仿制是不同的。欧盟理事会、美国食品药品管理局以及美国和欧洲心脏病学会等权威机构的共识是：不同的生物制剂产品之间是不能互换的。这提示在临床选择药物时，应牢记不能仅凭仿制产品声称具有与依诺肝素相同的分子量、抗因子Xa或抗因子Ⅱa活性，和/或抗Xa/抗Ⅱa比值，就认为两者具有相同的药理学活性、相同的疗效和安全性。肝素(包括肝素钠、肝素钙、低分子肝素)、都是抗凝血药。肝素分类 (1)普通(标准)肝素是由猪或羊黏膜提取，平均分子量为15000，相当稳定。 (2)通常把分子量小于6000的称为低分子肝素。低分子肝素与普通肝素比较，其半衰期较长，抗血栓效果好，而抗凝出血倾向较弱，有取代普通肝素的趋势。近年临床常用的有：达肝素钠(法安明)、依诺肝素钠(克赛)、低分子肝素钙(速避凝、那屈肝素钙)。

(3)目前正在深入研究的肝素制剂中还有低抗凝活性肝素、改构型肝素、类肝素等,这些药物特点是具有低抗凝、高抗栓、作用时间长和出血作用少的优点，很有开发前途。肝素钠：本品系自猪的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的钠盐，属粘多糖类物质，通过激活抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)而发挥抗凝作用。它对凝血过程的三个阶段均有影响，在体内外均有抗凝作用，可延长凝血时间、凝血酶原时间和凝血酶时间。口服不吸收，皮下、肌肉或静脉给药均吸收良好。肝素钙与肝素钠作用相似，但本品皮下注射后不减少细胞间毛细血管的钙胶质，也不改变血管通透性，基本上克服了肝素钠皮下注射易致出血的副作用。本品还有明显的抗肾素和抗醛固酮的活性

有区别的，首先分子组成上，肝素阴离子一个是结合一价的钠离子，另一个是结合二价的钙离子。在低分子肝素的应用上，二者的性质是不一样的，现在的医学发展的趋势是低分子肝素钙，是肝素钠的在加工产物。保证了肝素应用过程中的安全性。低分子肝素前体是肝素，而肝素是从猪大肠提取的。肝素是一类物质。通过裂解得到了依诺肝素、那曲肝素、达肝素、国产低分子肝素（克赛的裂解方式是制造工艺是不能仿制的）。由于裂解方式有差别得到了不同分子量和抗xa与抗iia的比值不同（克赛比值最大4:1），导致抗凝的效果不同。所以国内的靠离子区分（不严谨）。注：低分子肝素是生物制剂，生物制剂的仿制和传统意义上的仿制是不同的。欧盟理事会、美国食品药品管理局以及美国和欧洲心脏病学会等权威机构的共识是：不同的生物制剂产品之间是不能互换的。这提示在临床选择药物时，应牢记不能仅凭仿制产品声称具有与依诺肝素相同的分子量、抗因子Xa或抗因子Ⅱa 活性，和/或抗Xa/抗Ⅱa比值，就认为两者具有相同的药理学活性、相同的疗效和安全性。肝素(包括肝素钠、肝素钙、低分子肝素)、都是抗凝血药。肝素分类 (1) 普通(标准)肝素是由猪或羊黏膜提取，平均分子量为15000，相当稳定。 (2) 通常把分子量小于6000的称为低分子肝素。低分子肝素与普通肝素比较，其半衰期较长，抗血栓效果好，而抗凝出血倾向较弱，有取代普通肝素的趋势。近年临床常用的有：达肝素钠(法安明)、依诺肝素钠(克赛)、低分子肝素钙(速避凝、那屈肝素钙)。 (3) 目前正在深入研究的肝素制剂中还有低抗凝活性肝素、改构型肝素、类肝素等, 这些药物特点是具有低抗凝、高抗栓、作用时间长和出血作用少的优点，很有开发前途。肝素钠：本品系自猪的肠黏膜中提取的硫酸氨基葡萄糖的钠盐，属粘多糖类物质，通过激活抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)而发挥抗凝作用。它对凝血过程的三个阶段均有影响，在体内外均有抗

低分子肝素钙注射液功能主治: 1. 在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病。 2. 治疗已形成的深静脉血栓。 3. 联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q波性心肌梗塞急性期的治疗。 4. 在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。注意事项: 由于存在发生肝素诱发血小板减少症的可能，在使用低分子肝素的治疗过程中，应全程监测血小板计数。罕见有发生血小板减少症的病例报道，有时很严重，可能与静脉或者动脉血栓有关。在下列情况下该诊断需要被考虑。血小板减少症。在治疗中，原来的血栓情况继续恶化。在治疗中出现血栓。弥散性血管内凝血。在这种情况下低分子肝素治疗必须被停止。 .使用注意事项。给药途径。不能肌注低分子肝素使用前应肉眼检查是否有任何颗粒物质以及是否发生变色。该溶液不能与其它制剂混合或被再次分发。不能与其它制剂混合。不良反应: 1. 根据系统器官分类和发生频率将不良反应列举如下。使用下列惯例将不良反应根据发生频率进行分类：非常常见≥1/10，常见≥1/100和＜1/10，不常见≥1/1000和＜1/100，罕见≥1/10，000和＜1/1000，非常罕见＜1/10,000。 2. 血液和淋巴系统异常。非常常见：不同部位的出血，尤其是那些还合并其他危险因素的患者（见【禁忌】和【药物相互作用】）。罕见：血小板减少症，有时是血栓性的（见【注意事项】），血小板增多症。非常罕见：嗜酸细胞过多症，治疗终止后可逆。 3. 免疫系统异常。非常罕见：超敏反应（包括血管性水肿和皮肤反应），类过敏反应。 4. 代谢和营养异常。非常罕见：与肝素诱导的醛固酮抑制有关的可逆性高钾血症，尤其是那些合并危险因素的患者（见【注意事项】）。 5. 肝胆系统的异常。常见：转氢酶升高，通常为一过性的。 6. 生殖系统和乳腺异常。

低分子肝素在抗凝方面较普通肝素的优势北京大学人民医院心内科许俊堂肝素类药物抗凝作用机制临床常规应用的肝素来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和糖氨多糖链的降解处理变成分子量5-30kDa，含17-100个糖单位的片段。肝素类药物发挥作用的基本机构单位是戊糖（pentosaccharide）序列，通常只要三分之一的肝素分子含有戊糖序列。肝素类药物本身不具有直接的可能活性，其作用在于和抗凝血酶（antithrombin）特异地结合，使抗凝血酶的构型发生改变，暴露出活性中心，灭活血浆中的凝血因子IIa(凝血酶)、IXa、Xa、XIa和XIIa等丝氨酸蛋白酶类，能够同时抑制凝血酶的产生和活性。肝素对因子IIa的灭活有赖于肝素-抗凝血酶-因子IIa三联复合物的形成，这需要糖单位的数目达到18个或者以上，少于18个糖单位不能灭火因子IIa。因子Xa的灭活无需形成三联复合物，少于18个糖单位的肝素仍可使因子Xa灭活。肝素分子多数在18个糖单位以上，对于因子IIa和Xa的灭活比例几乎是一样的；而低分子肝素一半以上的分子小于18个糖单位，不能灭活因子IIa，但仍能灭活因子Xa，因此，低分子肝素灭活因子Xa和因子IIa的比例为2~4/1。普通肝素的缺点肝素如果皮下注射，许多肝素分子被细胞外基质结合灭活，余下者才能进入血液；肝素入血后与多种血浆蛋白，与内皮细胞和巨噬细胞上的受体结合而灭活，导致小剂量肝素的生物利用度明显下降；与肝素结合的血浆蛋白许多是急性反应蛋白，在不同个体和同一个体的不同状态下（如疾病的急性期和慢性期），这些血浆蛋白的浓度和结合力会发生变化。基于以上情况，小剂量皮下肝素的效果非常差或者无效；同一剂量肝素在不同个体甚至同一个体的不同情况，达到的抗凝活性（APTT）明显不同；有的病人甚至较大剂量的肝素也不能达到有效的抗栓水平，称为肝素抵抗，肝素抵抗的另一个原因可能是体内抗凝血酶缺乏。由于细胞外基质、细胞表面的受体和血浆蛋白对肝素的结合会逐渐接近饱和，使得在结合接近饱和之前，肝素的生物半衰期是随着剂量的加大而延长的，结合与灭活饱和后半衰期保持不变。一个剂量的肝素，其得到的抗凝活性很难或者根本无法预测。肝素与血小板相互作用，激活的血小板释放的血小板第4因子是天然的肝素灭活剂，另外，肝素对与血小板或凝血酶原酶复合物结合的因子Xa不起作用。肝素可和vWF因子结合抑制vWF因子诱发的血小板聚集，也可直接与血小板结合抑制血小板聚集，并使微血管通透性增强，是肝素引起出血的主要原因。另一方面，肝素可使血小板聚集、破坏，是肝素引起血栓形成和血小板减少，继发出血的主要原因。以上情况更多见于大分子肝素，其作用不依赖于抗凝血酶Ⅲ。肝素制剂的另一缺陷是无法灭活和纤维蛋白或细胞外基质结合了的凝血酶，一旦停用肝素或血浆肝素水平下降，结合的凝血酶造成凝血活性的反弹，是血栓再闭塞的主要原因。肝素分子结构和大小的不同、代谢和清除的复杂性以及多种生理功能的存

低分子肝素钙注射液说明书通用名：低分子肝素钙注射液英文名：Low-molecular-weight Heparins Calcium Injection 汉语拼音：Difenzigansugai Zhusheye 本品主要成份是低分子肝素钙，系由肠粘膜获取的氨基葡聚糖(肝素)片段的钙盐。其结构式为： R=H或SO3(1/2Ca) R1=H或SO3(1/2Ca)或COCH3 R2=H且R3=CO2(1/2Ca) 或R2=CO2(1/2Ca)且R3=H 分子式：无分子量：平均分子量为3600—5000 【性状】本品为无色或淡黄色澄明液体。【药理毒理】低分子肝素钙具有明显的抗凝血因子Xa活性，抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶的活性较低(30 IU/ml)。药效学研究表明低分子肝素钙可抑制体内、外血栓和动静脉血栓的形成，但不影响血小板聚集和纤维蛋白原与血小板的结合。在发挥抗栓作用时，出血的可能性较小。

针对不同适应症的推荐剂量，低分子肝素不延长出血时间。在预防剂量，它不显著改变APTT。本品小白鼠皮下注射和尾静脉注射给药的LD50值分别为3764 mg/kg、1655mg/kg。【药代动力学】低分子肝素钙的药代动力学由其血浆中抗凝血因子Xa活性确定。皮下注射后3小时达到血浆峰值，然后下降，半衰期约3.5小时，用药后24小时仍可测定出抗凝作用。用药期间抗凝血因子Ⅱa活性低于抗凝血因子Xa活性，皮下注射给药的生物利用度接近100%。本品主要通过肾脏以少量代谢的形式或原形清除，在老年患者中消除半衰期略延长【适应症】本品主要用于血液透析体外循环中预防血凝块形成，也可用于治疗深部静脉血栓形成。【用法用量】注意：剂量由于每一种低分子肝素都用不同的单位系统(单位和毫克)表示剂量，而且有不同的规格，所以对每一种低分子肝素的剂量说明都必须特别注意。本品不能用于肌肉注射。在预防和治疗血栓栓塞性疾病，应皮下注射本品。在血液透析中预防血凝块形成，每次血透开始时应从动脉端给予单一剂量低分子肝素钙。皮下注射时通常的注射部位是腹壁前外侧，左右交替。针头应垂直而不是斜着进入捏起的皮肤皱折。应用拇指和食指捏住皮肤皱折直到注射完成。 1.治疗深部静脉血栓形成：用药剂量为每次85IU/kg，每日2次皮下注射，间隔12小时。可依据患者的体重范围，按0.1ml/10kg的剂量每12小时注射一次，见下表体重每次剂量 40-49kg 0.4ml 50-59kg 0.5ml

低分子肝素钙注射液【药品名称】通用名称：低分子肝素钙注射液商品名称：速碧林(Fraxiparine) 英文名称：Low-Molecular-Weight Heparins Calcium Injection 汉语拼音：Difenzigansugai Zhusheye 【成份】本品主要成分是低分子肝素钙（那屈肝素钙），系由肠粘膜获取的氨基葡聚糖（肝素）片段的钙盐。1ml 注射液含低分子肝素钙9500IU 抗Xa 因子（欧洲药典单位，相当于WHO 单位10250IU 抗Xa 因子）本说明书中所用单位皆为欧洲药典单位。化学结构式： 12+Ca 3/2n -O 3SO -HO CH 2OH O O OH R OR O O NHR O OR CH 2OR O -OH CO 2OSO 3HO O 2R 3 R=H 或SO 3 (1/2Ca) R 1=H 或 SO 3 (1/2Ca) 或 COCH 3 R 2=H 且 R 3=CO 2 (1/2Ca) 或 R 2= CO 2 (1/2Ca) 且 R 3=H 分子式：无分子量：平均分子量为3600－5000 辅料：药用盐酸溶液或氢氧化钙溶液，注射用水。【性状】本品为澄清或略显乳浊的无色或淡黄色澄明液体。【适应症】在外科手术中，用于静脉血栓形成中度或高度危险的情况，预防静脉血栓栓塞性疾病。治疗已形成的深静脉血栓。联合阿司匹林用于不稳定性心绞痛和非Q 波性心肌梗塞急性期的治疗。在血液透析中预防体外循环中的血凝块形成。【规格】预灌注射器内注射液包含：

容量注射器类型低分子肝素钙（IU抗Xa因子，欧洲药典单位）低分子肝素钙（IU抗Xa因子，WHO单位）无刻度1,9002050 无刻度2,8503075 有刻度3,8004100 有刻度5,7006150 有刻度7,6008200 有刻度9,50010250 【用法用量】 1ml低分子肝素相当于9500IU抗凝血因子Xa。在预防和治疗中，低分子肝素应通过皮下注射给药。在血透中，通过血管内注射给药。不能用于肌肉注射。皮下注射技术皮下注射时，患者易取卧位，注射部位为前外侧或后外侧腹壁的皮下细胞组织内，左右交替。注射针应垂直、完全插入注射者用拇指和食指捏起的皮肤皱褶内，而不是水平插入。在整个注射过程中，应维持皮肤皱褶的存在。预防性治疗下列推荐内容常规适用于所有全麻下施行手术的患者。硬膜外麻醉施行手术的患者，因理论上有增加硬膜外血肿形成的可能性，术前是否注射应酌情考虑。使用频率：每日注射一次剂量：中度血栓栓塞形成危险的手术对于中度血栓栓塞形成危险的手术，而且患者没有显示有严重的血栓栓塞危险，每日注射2850IU（）就可有效起到预防作用。大约在术前2小时进行第一次注射。高度血栓栓塞形成危险的手术：髋关节和膝关节手术使用的剂量应该随患者的体重进行调节。每日注射的剂量是：38IU/kg 术前，例如手术前12小时术后，例如手术后12小时以后每日使用，一直到手术后第三天从手术后第四天起剂量调整为57IU/kg。体重（kg）从术前到术后第三天每日每次速碧林从第四天起每日每次速碧林〈51 51-70〉70

注射用低分子量肝素钙说明书 [药品名称] 通用名称：注射用低分子量肝素钙商品名称：立迈青英文名称：Low Molecular Weight Heparin Calcium for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Difenziliang Gansugai [成份] 化学名称：由肝素钠裂解获得的硫酸氨基葡聚糖片段的钙盐分子量：平均分子量小于8000D 辅料：注射用水 [性状]本品为白色或类白色冻干块状物或粉末 [适应状]本品主要用于血液透析时预防血凝块形成，也可用于预防和治疗深部静脉血栓的形成 [规格]1）2500抗Xa国际单位/支；2）5000抗Xa国际单位/支 [用法用量] 1、血用完时预防血凝块形成； 1）本品每支含2500或5000抗Xa国际单位，用时加注射用水1m溶解。 2）每次透析开始时，应从血管通道动脉端注入5000抗Xa因子国际单位本品，透析中不再增加剂量或遵医嘱。 2、用于预防和治疗深部静脉血栓形成： 1）本品每支含2500或5000抗Xa国际单位，用时加注射用水1ml溶解。 2）手术前1-2小时，皮下注射2500抗Xa国际单位，手术后每天皮下注射2500抗Xa国际单位，术后连续用药5天。 3、腹壁皮下注射或遵医嘱。 [不良反应]偶见轻微出血，血小板减少，过敏反应，注射部位轻度血肿和坏死。 [禁忌]对本品过敏者，急性细菌性心内膜炎，血小板减少症禁用。 [注意事项] 1、不能用于肌肉注射。 2、下列情况慎用： 1）有过敏史者。 2）有出血倾向及凝血机制障碍者，包括胃及十二指肠溃疡、中风、严重肝肾疾患、严重高血压、视网膜血管性病变。 3）治疗期间，注意定期检测血小板计数及抗Xa因子活性。 [孕妇及哺乳妇女用药]孕妇慎用 [儿童用药]未进行该项实验且无可靠参考文献。 [老年用药]由于60岁以上老年人（特别是女性）对肝素较敏感，故使用本品期间可能易出血，须注意。 [药物相互作用]本品与非甾体类抗火药、水杨酸类药、口服抗凝药、影响血小板功能的药物和血浆增容剂（右旋糖酐）等药物同时使用时，应注意观察。因这些药物能增加出血危险性。[药物过量]出现过量情况时，可用盐酸鱼精蛋白或硫酸鱼精蛋白静脉注射中和本品，1mg 盐酸鱼精蛋白中和100抗议Xa国际单位本品。 [药理毒理] 药理作用：本品具有明显的抗Xa因子活性，药效学研究表明本品对体内、外血栓、动静脉血栓的形成有抑制作用，面对凝血和纤溶系统影响小。产生抗血栓作用时，出血可能性小。毒理研究：本品小白鼠皮下和尾静脉注射给药的LD50值分别为3764mg/kg,1655mg/kg。[药代动力学]本品的药代动力学由其血浆抗Xa因子活性确定。皮下注射后3小时达到血浆峰值，然后下降，但24小时内仍可监测，半衰期约3.5小时，用药期间抗IIa因子活性低于抗Xa因子活性，皮下注射生物利用度接过100%。 [贮藏]遮光，密闭保存。 [包装]本品采用管制西林瓶包装，12支/盒。 [有效期]36个月 [执行标准]WS1-（X-155）-2005Z-2007 [批准文号]1）国药准字H10980165；2）国药准字H10980166 [生产企业] 企业名称：兆科药业（合肥）有限公司生产地址：合肥市高新技术产业开发区天智路30号邮编：230088 电话：（0551）5310808 传真：（0551）5311222 网址：https://www.wendangku.net/doc/e217626623.html,

低分子肝素和普通肝素标准化管理处编码[BBX968T-XBB8968-NNJ668-MM9N]

低分子肝素和普通肝素治疗下肢深静脉血栓的临床观察【摘要】目的：比较低分子肝素（LMWH）和普通肝素（UFH）治疗下肢深静脉血栓（DVT）疗效和安全性。方法：85例DVT患者随机分为两组，低分子肝素组给予低分子肝素和华法令抗凝；肝素组给予普通肝素和华法令抗凝。比较治疗前后症状、体征和血管彩超检查情况。结果：UFH组总有效率达95.24%，LMWH组总有效率达93.02%，两组间治疗效果无显著差异；UFH组不良反应发生率为7.14%，LMWH组不良反应发生率为11.63%，两组间无显著差异。结论：低分子肝素和普通肝素治疗DVT均安全有效。【关键词】低分子肝素普通肝素下肢深静脉血栓疗效下肢深静脉血栓（DVT）是常见的外周血管疾病，可造成下肢血流障碍和静脉瓣膜功能不全，且可能发生急性肺栓塞危及患者生命。治疗主要目的是减少肺栓塞，预防血栓后综合征和慢性血栓栓塞性肺动脉高压。抗凝治疗是DVT的主要治疗方法，能有效改善侧枝循环，防止再发血栓。本报告采用低分子肝素（LMWH）和普通肝素(UFH)治疗DVT，比较它们的疗效，以指导临床用药。 1 资料和方法 1.1 一般资料选择我院2004年4月～2007年4月诊断为DVT的病例85例，普通肝素组42例，其中男18例，女24例，年龄24岁～70岁，平均年龄（50±14）岁。其中单纯DVT 12例，伴随2型糖尿病4例，骨折4例，妊娠4例，高血压病4例，剖宫产术后2例，脑梗死2例，脑出血2例，子宫切除术后2例，急性心肌梗死1例，急性闭塞性颅脑损伤1例，宫颈癌放疗术后1例，风湿性心脏瓣膜病1例，干燥综合征1例，合并肺栓塞1例。低分子肝素组43例，其中男20例，女23例，年龄27岁～75岁，平均年龄（51±12）岁，其中单纯DVT 14例，伴随骨折6例，2型糖尿病5例，高血压5例，妊娠3例，脑梗死2例，肺癌2例，乳腺癌2例，慢性肾功能不全2例，睡眠呼吸暂停1例，贫血1例。所选病例均经血管彩超明确诊断DVT。 1.2 诊断标准［１］ ①临床症状和体征：患肢肿胀、疼痛、发热、皮温增高，股三角区或小腿有明显压痛，Homan征阳性，肿胀严重者可导致肢体供血障碍而出现青肿等。排除急性动脉栓塞、急性淋巴管炎、小腿损伤性血肿等疾病。②肢围的测定：以髌骨上15 cm和髌骨下10 cm测量患肢及健侧肢围，求出肢围差，可作为观察治疗的标准之一。③血管彩超检查：下肢静脉彩超示病变的深静脉管腔内有实质性回声，部分或全部占据血管腔。两组病例治疗前后均行血管彩超检查，以确定血栓形成的部位，阻塞程度及作为判断疗效的主要手段。 1.3 给药方法低分子肝素组：低分子肝素钙6 150 U腹部皮下注射，每1次/12 h，至少应用5 d。24 h～48 h加用口服华法令，初始剂量2.5 mg/d～3.0 mg／d，重叠4 d～5 d，连续2 d测得国际

血液透析中肝素与低分子肝素的比较在血液透析过程中合理地使用抗凝剂是保证慢性肾功能衰竭患者透析质量的关键之一。普通肝素是常用于血液透析的抗凝剂。透析中采用的是全身肝素化法，就是给一个首剂量，然后每小时再给一个维持量，然而不同的患者对肝素的敏感性不同，同一患者对肝素的敏感性随时间的不同也会不一样，不能千篇一律。肝素的用量不够就会发生体外凝血，每次透析辉丢失少量血液，这是患者发生贫血的原因之一。遇到有出血倾向患者，肝素必须减少用量或者行无肝素透析。病人常常主诉穿刺针眼处压迫还几个小时还有出血，尤其是有出血倾向的患者更容易加重出血。虽然肝素是血液透析中常用的抗凝剂，但肝素也有一些不良反应，包括过敏，瘙痒，血小板减少，骨质疏松，高脂血症以及过度出血等。因此，对肝素有较多不良反应的病人可以考虑使用其他抗凝剂，如低分子肝素。低分子肝素钙是一种新型的抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）依赖性抗血栓形成药，对动、静脉血栓的形成有抑制作用，能刺激内皮细胞释放组织因子凝血途径抑制物，和纤溶酶原活化物，不被血小板第4因子中和且对血小板功能亦无明显影响。对血栓溶解有间接协同作用，临床上用于血液透析的抗凝及预防治疗深部静脉的血栓形成。同普通肝素相比，低分子肝素半衰期长，抗凝作用强，

对血小板、凝血活酶活化时间、凝血酶时间影响小。而在血液透析中使用肝素后，透析后的APTT、TT较前明显延长。低分子肝素在血液透析中抗凝效果、透析器凝血、机体出现副作用以及血液透析结束后人工压迫穿刺点止血时间等方面与普通肝素比较具有明显的优点。低分子肝素可防止体外循环凝血，改善透析膜生物相容性，从而保证透析质量，适用于血液透析又有出血倾向的患者。所以在血液透析中不管患者是否有出血倾向，尽量使用低分子肝素，不仅可以防止出血的危险性，还可预防体外循环凝血，大大减少近期及远期并发症的发生。

低分子肝素钙使用和注意事项

尤尼舒化学名为低分子肝素钙是由普通肝素通过亚硝酸分解、纯化而成的低分子肝素钙盐,具有快速而持续的抗血栓形成作用,并具有能改善血流动力学,生物利用度高,半衰期较普通肝素明显延长,出血的危险性较低,无须实验室监测等优点作用血液透析体外循环中预防血凝块形成预防及治疗深部静脉血栓形成用法不能用于肌肉注射。在预防和治疗血栓栓塞性疾病，应皮下注射。皮下注射时通常的注射部位是腹壁前外侧，左右交替。针头应垂直而不是斜着进入捏起的皮肤皱折。应用拇指和食指捏住皮肤皱折直到注射完成。在血液透析中预防血凝块形成，每次血透开始时应从动脉端给予单一剂量低分子肝素钙。用量治疗深部静脉血栓形成：用药剂量为每次

85IU/kg，每日2次皮下注射，间隔12小时。可依据患者的体重范围，按0.1ml/10kg的剂量每12小时注射一次. 注意：对体重大于100kg或低于40kg的患者，估计用量比较困难，可能出现低分子肝素用量不足或出血症状，对这些患者应当加强临床观察。不良反应出血是低分子肝素钙治疗过程中常见的并发症。表现为皮下出血，淤血甚至皮下血肿血小板减少，血栓栓塞并发症偶有血小板减少症、偶有血栓形成报道，低分子肝素钙治疗期间应定期监测血小板计数。过敏反应根据临床观察比较少见而且症状较轻。偶见哮喘、鼻炎、发热的过敏现象，极少敏感者可引起荨麻疹。一般无需停药，可给予抗过敏药物。其他副作用可致选择性醛固酮过少症。抑制肾上腺醛固酮的合成。注意事项

1. 与非甾体类抗炎药、水杨酸类药、口服抗凝药、影响血小板功能的药物和血浆增容剂（右旋糖酐）等药物同时使用时，应注意观察，因这些药物能增加出血危险性。 2.不能用于肌肉注射，一般选择深部皮下注射，一般在下腹部（避开脐周），药物应注在皮下脂肪层内。肝素注射的整个过程应注意避免针头外带有药液和药液外漏，注射完毕迅速拔针，用干棉球按住穿刺点5min以上，注射部位禁止热敷。 3.下列情况慎用（1）有过敏史者（2）有出血倾向及凝血机制障碍者。包括胃及十二指肠溃疡、中风、严重肝肾疾患、严重高血压、视网膜血管性病变。（3）妊娠妇女等。 4.出现过量情况时，可用注射盐酸鱼精蛋白或硫酸鱼精蛋白中和，1mg鱼精蛋可中和100单位肝素 5.治疗期间，注意定期检测活化的部分凝血活酶时间（ATPP）、血小板计数等指标。 6.注意观察大小便的颜色，有无牙龈出血、皮肤出血点、瘀斑等现象。对有胃肠道出史肝肾功能不全、高血压、高龄、脑卒中史等高危人群尤其应注意。

低分子肝素是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血药物,是普通肝素经过化学分离方法制备的一种短链制剂。与普通肝素相比,其特点在于: 1.对Xa和XIIa因子的抑制作用比对IIa 因子的抑制作用强，对血小板的影响小；2.抗凝作用强，普通肝素常会受血小板因子4的抑制，而低分子肝素不会；3.半衰期长，生物利用度高。其半衰期长为200到300分钟，是普通肝素的2到4倍;4.所引起的出血并发症少，一般无需监测抗凝活性。我个人觉得最后一点最重要，最实用：我所在的肾内科应用低分子肝素的时候很多，比如透析插管，应用低分子肝素可以防止插管部位血栓形成，同时又不用太担心出血的危险，所以只要病人经济允许（低分子肝素比普通肝素贵），就推荐使用海普宁、立迈青等低分子肝素制剂。肝素是由葡萄糖胺和葡萄糖醛酸交联而成的粘多糖酯，分子量为O.5~3万。由于其生物活性不一，仅低分子的1/3部分有较强的抗凝作用，高分子部分易致出血、血小板减少、脂质代谢异常等不良反应，临床范围应用受限。为此，近年国内外致力于低分子肝素的开发，将肝素经化学或酶解聚后生成平均分子量在4000~6500间的肝素片段。因分子量较小，不易被在血栓形成中血小板释血的血小板第Ⅳ因子中和，抗凝效果和纤溶作用得以增强，而抗血小板、诱发出血的作用大为减弱，对脂质代谢的影响极小，加之生物利用度高达98%，量效关系明确、固定剂量时抗凝效果易于预测，血浆半衰期较普通肝素长2~3倍，不透过胎盘屏障，给药更为方便而禁忌症少，因而倍受临床青睐，目前广泛用于下列疾病：血液透析：普通肝素虽为透析时的常用抗凝剂，但抗凝效价欠稳定，易致血小板减少、出血危险性大，久用尚有骨质疏松和脂类代谢紊乱之虑。近年尝试低分子肝素，发现该药抗凝血作用良好，不发生出血和脂代谢紊乱。推荐为普通肝素的安全、有效替代品。需要注意的是，该药各制品之间，因分子量、血浆清除率、剂量、用法及临床疗效和安全性各不相同，彼此间应视为明显不同的制剂，不可混用。

【药品名称】低分子量肝素钠注射液【成份】本品主要成分为低分子量肝素钠，系由肝素钠裂解获取的硫酸氨基葡聚糖片段的钠盐。【性状】本品为无色至淡黄色的澄明液体。【适应症】 1.治疗急性深部静脉血栓。 2.血液透析是预防血凝块形成。 3.治疗不稳定性心绞痛和Q波心肌梗塞。 4.预防与手术有关的血栓形成。【规格】（1）0.2ml：2500IU （2）0.4ml：5000IU 【用法用量】 1.治疗急性深部静脉血栓每日一次用法：200IU/kg体重，皮下注射每日一次，每日总量不可超过18000IU。每日二次用法：100IU/kg体重，皮下注射每日二次，该剂量使用于出血危险较高的患者。通常治疗中无需监测，但可进行功能性抗-Xa测定。皮下注射后3-4小时取血样，可测得最大血药浓度。推荐的血药浓度范围为0.5-1.0IU抗-Xa/ml。治疗至少需要5天。 2.血液透析期间预防血凝块形成血液透析不超过4小时：每次透析开始时，应从血管通道动脉端注入本品5000IU，透析中不再增加剂量或遵医嘱。血液透析超过4小时，每个小时须追加上述剂量的四分之一或根据血透最初观察到的效果进行调整。 3.治疗不稳定性心绞痛和非Q-波心肌梗塞皮下注射120IU/kg，每日二次，最大剂量为10000IU/12小时，至少治疗6天。 4.预防与手术有关的血栓形成伴有血栓栓塞并发症危险的大手术：术前1-2小时皮下折射5000IU，术后每晚皮下注射2500IU直到患者可活动，一般需5-7天或更长。具有其他危险因素的大手术和矫形手术：术前晚间皮下注射5000IU，术后每晚皮下注射5000IU。治疗须持续到患者可活动为止，一般需5-7天或更长。也可术前1-2小时皮下注射2500IU，术后8-12小时皮下注射2500IU，然后每日早晨皮下注射5000IU。【不良反应】本品可产生不同程度的不良反应：出血：使用任何抗凝剂都可产生此反应，出现此种情况时，应立即通知医师部分注射部位瘀点、瘀斑、轻度血肿和坏死。局部或全身过敏反应血小板减少症（血小板计数异常降低）：应立即通知医师少见注射部位严重皮疹发生，向医师咨询增加血中某些酶的水平（转氨酶）在蛛网膜下腔/硬膜外麻醉时使用低分子量肝素，有出现椎管内血肿的报道当出现任何未提及的不良反应时应立即向医师或药师咨询【禁忌】下列情况禁用本品：对肝素及低分子量肝素过敏

低分子肝素钙【作用与用途】本品主要用于预防和治疗深部静脉血栓形成，也可用于血液透析时预防血凝块形成。【用法用量】腹壁皮下注射(以下注射剂量以“AXaIU 抗因子Xa活性根据单位IU”表示): 1.血液透析时预防血凝块形成应根据患者情况和血透技术条件选用最佳剂量。每次血透开始时用从血管通道动脉端注入本品单一剂量。对没有出血危险的患者，可根据其体重使用下列起始剂量：体重小于50kg，50～69kg，大于或等于70kg者分别给予0.3ml、0.4ml、0.6ml.对于有出血倾向的患者应适当减小上述推荐剂量。若血液透析时间超过4小时，应根据最初血液透析观察到的效果进行调整，再给予小剂量本品。 2.预防血栓形成○1普通手术，每日0.3ml，皮下注射通常至少持续7天。首剂在术前2～4小时给予(但硬膜下麻醉方式者术前2～4小时慎用。○2骨科手术(常规麻醉)，第一天术前12小时，术后12小时及24小时各皮下注射给药40AXaIU/kg。术后第2,3天每天给药40AXaIU/kg，术后第4天起每天给药60AXaIU/kg。至少持续10天。 3.治疗用药对深部静脉血栓治疗量应根据患者体重及血栓或出血的高危情况确定，一般每日用量为184～200 AXaIU/kg，分2次给予(即92～100 AXaIU/kg，每日2次)，

每12小时给药一次，持续10天。【注意事项】 1.不能用于肌内注射(肌注可致局部血肿)。硬膜外麻醉方式术前2～4小时慎用。 2.对本品过敏者、急性细菌性心内膜炎患者、血小板减少症患者以及在有本品时体外凝集反应阳性者禁用。对下列患者要慎用并注意监护(因为可能发生过敏反应或出血)：有过敏史者；有出血倾向及凝血机制障碍者(如胃、十二指肠溃疡)；脑卒中，严重肝、肾疾患，严重高血压，视网膜血管性病变，先兆流产者；已口服足量抗凝药者。本品不宜作为循环术中抗凝剂。 3.治疗前应进行血小板计数，本品较少诱发血小板减少症，但仍有可能在用药5～8天后发生，故应在用药初1个月内定期进行血小板计数。【不良反应】出血倾向低，但用药后仍有出血的危险，本品偶可发生过敏反应（如皮疹、荨麻疹）;罕见中度血小板减少症和注射部位轻度血肿和坏死。【观察要点】与【应急处臵】参照肝素。

肝素科技名词定义中文名称：肝素英文名称： heparin 定义1： N-硫酸和艾杜糖醛酸含量较多的一种糖胺聚糖，由D-β-葡糖醛酸(或L-α-艾杜糖醛酸)和N-乙酰氨基葡糖形成重复二糖单位组成的多糖。所属学科：生物化学与分子生物学(一级学科) ；糖类(二级学科) 定义2： N-硫酸化程度高和艾杜糖醛酸含量较多的一种糖胺聚糖。是由D-β-葡糖醛酸（或L-α-艾杜糖醛酸）和N-乙酰氨基葡糖形成重复二糖单位组成的黏多糖。由紧靠血管的肥大细胞产生，并贮存于肥大细胞的颗粒中，应一定的刺激而释放，具有抗凝血作用。所属学科：细胞生物学(一级学科) ；细胞结构与细胞外基质(二级学科) 本内容由全国科学技术名词审定委员会审定公布简介英文：heparin；简写为Hep 肝素首先从肝脏发现而得名，天然存在于肥大细胞，现在主要从牛肺或猪小肠黏膜提取。肝素是一种由葡萄糖胺，L-艾杜糖醛苷、N-乙酰葡萄糖胺和D-葡萄糖醛酸交替组成的黏多糖硫酸脂。制剂分子量在1200～40000，抗血栓与抗凝血活性与分子量大小有关。肝素具有强酸性，并高度带负电荷肝素是一种酸性黏多糖，主要是由肥大细胞和嗜碱性粒细胞产生。肺·心·肝·肌肉等组织中含量丰富，生理情况下血浆中含量甚微。无论在体内还是体外，肝素的抗凝作用都很强，故临床把它作为抗凝剂广泛使用。药理作用 1、抗凝血：（1）增强抗凝血酶3与凝血酶的亲和力，加速凝血酶的失活；（2）抑制血小板的粘附聚集；（3）增强蛋白c的活性，刺激血管内皮细胞释放抗凝物质和纤溶物质。 2、抑制血小板，增加血管壁的通透性，并可调控血管新生。 3、具有调血脂的作用。 4、可作用于补体系统的多个环节，以抑制系统过度激活。与此相关，肝素还具有抗炎、抗过敏的作用。临床应用 1、肝素是需要迅速达到抗凝作用的首选药物，可用于外科预防血栓形成以及妊娠者的抗凝治疗，对于急性心肌梗死患者，可用肝素预防病人发生静脉栓栓塞病，并可预防大块的前壁透壁性心肌梗死病人发生动脉栓塞等。

低分子肝素钙注射液说明书通用名:低分子肝素钙注射液英文名:Lowmolecularweight Heparins Calcium Injection 汉语拼音:Difenzigansugai Zhusheye 本品主要成份就是低分子肝素钙,系由肠粘膜获取得氨基葡聚糖(肝素)片段得钙盐。其结构式为: R=H或SO3(1/2Ca) R1=H或SO3(1/2Ca)或COCH3 R2=H且R3=CO2(1/2Ca) 或R2=CO2(1/2Ca)且R3=H 分子式:无分子量:平均分子量为3600—5000 【性状】本品为无色或淡黄色澄明液体。【药理毒理】低分子肝素钙具有明显得抗凝血因子Xa活性,抗凝血因子Ⅱa或抗凝血酶得活性较低(30 IU/ml)。药效学研究表明低分子肝素钙可抑制体内、外血栓与动静脉血栓得形成,但不影响血小板聚集与纤维蛋白原与血小板得结合。在发挥抗栓作用时,出血得可能性较小。

针对不同适应症得推荐剂量,低分子肝素不延长出血时间。在预防剂量,它不显著改变APTT。本品小白鼠皮下注射与尾静脉注射给药得LD50值分别为3764 mg/kg、1655mg/kg。【药代动力学】低分子肝素钙得药代动力学由其血浆中抗凝血因子Xa活性确定。皮下注射后3小时达到血浆峰值,然后下降,半衰期约3、5小时,用药后24小时仍可测定出抗凝作用。用药期间抗凝血因子Ⅱa活性低于抗凝血因子Xa活性,皮下注射给药得生物利用度接近100%。本品主要通过肾脏以少量代谢得形式或原形清除,在老年患者中消除半衰期略延长【适应症】本品主要用于血液透析体外循环中预防血凝块形成,也可用于治疗深部静脉血栓形成。【用法用量】注意:剂量由于每一种低分子肝素都用不同得单位系统(单位与毫克)表示剂量,而且有不同得规格,所以对每一种低分子肝素得剂量说明都必须特别注意。本品不能用于肌肉注射。在预防与治疗血栓栓塞性疾病,应皮下注射本品。在血液透析中预防血凝块形成,每次血透开始时应从动脉端给予单一剂量低分子肝素钙。皮下注射时通常得注射部位就是腹壁前外侧,左右交替。针头应垂直而不就是斜着进入捏起得皮肤皱折。应用拇指与食指捏住皮肤皱折直到注射完成。 1、治疗深部静脉血栓形成: 用药剂量为每次85IU/kg,每日2次皮下注射,间隔12小时。可依据患者得体重范围,按0、1ml/10kg得剂量每12小时注射一次,见下表体重每次剂量 4049kg 0、4ml 5059kg 0、5ml 6069kg 0、6ml 7079kg 0、7ml

低分子肝素与普通肝素的抗凝对比 Document number：NOCG-YUNOO-BUYTT-UU986-1986UT

低分子肝素是20世纪70年代发展起来的一种新型抗凝血药物,是普通肝素经过化学分离方法制备的一种短链制剂。与普通肝素相比,其特点在于:1.对Xa和XIIa因子的抑制作用比对IIa因子的抑制作用强，对血小板的影响小；2.抗凝作用强，普通肝素常会受血小板因子4的抑制，而低分子肝素不会；3.半衰期长，生物利用度高。其半衰期长为200到300分钟，是普通肝素的2到4倍;4.所引起的出血并发症少，一般无需监测抗凝活性。我个人觉得最后一点最重要，最实用：我所在的肾内科应用低分子肝素的时候很多，比如透析插管，应用低分子肝素可以防止插管部位血栓形成，同时又不用太担心出血的危险，所以只要病人经济允许（低分子肝素比普通肝素贵），就推荐使用海普宁、立迈青等低分子肝素制剂。肝素是由葡萄糖胺和葡萄糖醛酸交联而成的粘多糖酯，分子量为~3万。由于其生物活性不一，仅低分子的1/3部分有较强的抗凝作用，高分子部分易致出血、血小板减少、脂质代谢异常等不良反应，临床范围应用受限。为此，近年国内外致力于低分子肝素的开发，将肝素经化学或酶解聚后生成平均分子量在4000~6500间的肝素片段。因分子量较小，不易被在血栓形成中血小板释血的血小板第Ⅳ因子中和，抗凝效果和纤溶作用得以增强，而抗血小板、诱发出血的作用大为减弱，对脂质代谢的影响极小，加之生物利用度高达98%，量效关系明确、固定剂量时抗凝效果易于预测，血浆半衰期较普通肝素长2~3倍，不透过胎盘屏障，给药更为方便而禁忌症少，因而倍受临床青睐，目前广泛用于下列疾病：

每日2次皮下注射，间隔12小时。可依据患者的体重范围，按0.1ml/10kg的剂量每12小时注射一次. 注意：对体重大于100kg或低于40kg的患者，估计用量比较困难，可能出现低分子肝素用量不足或出血症状，对这些患者应当加强临床观察。不良反应出血是低分子肝素钙治疗过程中常见的并发症。表现为皮下出血，淤血甚至皮下血肿血小板减少，血栓栓塞并发症偶有血小板减少症、偶有血栓形成报道，低分子肝素钙治疗期间应定期监测血小板计数。过敏反应根据临床观察比较少见而且症状较轻。偶见哮喘、鼻炎、发热的过敏现象，极少敏感者可引起荨麻疹。一般无需停药，可给予抗过敏药物。其他副作用可致选择性醛固酮过少症。抑制肾上腺醛固酮的合成。注意事项 1. 与非甾体类抗炎药、水杨酸类药、口服抗凝药、影响血小板功能的药物和血浆增容剂（右旋糖酐）

等药物同时使用时，应注意观察，因这些药物能增加出血危险性。 2.不能用于肌肉注射，一般选择深部皮下注射，一般在下腹部（避开脐周），药物应注在皮下脂肪层内。肝素注射的整个过程应注意避免针头外带有药液和药液外漏，注射完毕迅速拔针，用干棉球按住穿刺点5min以上，注射部位禁止热敷。 3.下列情况慎用（1）有过敏史者（2）有出血倾向及凝血机制障碍者。包括胃及十二指肠溃疡、中风、严重肝肾疾患、严重高血压、视网膜血管性病变。（3）妊娠妇女等。 4.出现过量情况时，可用注射盐酸鱼精蛋白或硫酸鱼精蛋白中和，1mg鱼精蛋可中和100单位肝素 5.治疗期间，注意定期检测活化的部分凝血活酶时间（ATPP）、血小板计数等指标。 6.注意观察大小便的颜色，有无牙龈出血、皮肤出血点、瘀斑等现象。对有胃肠道出史肝肾功能不全、高血压、高龄、脑卒中史等高危人群尤其应注意。一旦发现出血现象应立即停药。