药物毒理学研究的现状及与创新药物研究的关系_常福厚

胞系而无需怀孕动物的发育毒性体外替代试验方法。近年来诱导多能干细胞（iPSCs）的出现也为药物研发带来新的契机，国外已经开始着手将iPSCs应用于药物研发及药物安全性评价研究，如：用于药物抗血管生成的评价，用于药物的心脏毒性评价及电生理改变研究，肝毒性评价研究等。本研究的目的在于建立基于胚胎干细胞的药物安全评价体系。方法分别以小鼠胚胎干细胞（ES）、人胚胎干细胞（hES）、人诱导多能干细胞为试验载体（hiPS），参照ECVAM提供的EST试验操作程序，选用无胚胎毒性化合物：青霉素G；阳性化合物：5－氟尿嘧啶；以及未知毒性化合物T2毒素，分别作用于ES，hES，hiPS，利用3个毒理学反应终点鉴定化合物潜在的胚胎毒性：抑制ES细胞分化为具有收缩功能的心肌细胞的受试物浓度（分化抑制

50%的化学浓度，ID

50ES）；对3T3成纤维细胞产生细胞毒性的浓度（MTT检测3T3细胞生长抑制50%的化学浓度IC

50

3T3）；对ES细胞产生细胞毒性的浓度（MTT检测ES细胞生长抑制50%的化学浓度IC

50

ES）。结果所选干细胞模型对相应化合物测试结果表明，5-氟尿嘧啶IC503T3=0．1063，IC50ES=0．067，ID50ES=0．004；青霉素G IC503T3=1158．38，

IC

50ES=1067．64，ID

50

ES=918．85；T2毒素IC

50

3T3=3．18，IC

50

ES=1．34，ID

50

ES=0．57，从而利用已知毒性化合物验

证并建立了EST试验模型，并利用该模型预测T2化合物为强胚胎毒性化合物，同时研究了T2化合物的细胞毒性作用机制；建立了hES及hiPS的培养及心肌定向分化体系。讨论与结论胚胎干细胞的生物学特性决定其在药物研发、药物筛选过程中具有重要作用，尤其是诱导多能干细胞（hiPS）的出现，hiPS可以针对不同人、不同部位进行取材，可以获得各种类型的终末细胞，进行靶组织、靶细胞的毒性评价。此外，干细胞也可以作为组织培养/组织工程的种子细胞，开发出三维立体（3D）的细胞、组织、器官模型，用于药物的毒性评价，进一步缩小细胞水平与体内水平的差异。构建基于胚胎干细胞的药物安全性评价模型，可以实现药物研发及安全性评价的个性化，提高药物治疗、药物研发的针对性，并且可以避免动物实验带来的种属差异，降低药物研发费用、缩短研发周期，是药物大规模筛选的理想平台。

关键词：胚胎干细胞ES；诱导多能干细胞iPS；胚胎干细胞试验EST；药物安全性评价

国家自然科学基金课题(81202603);国家科技部国际合作课题(2011DFA32190);国家科技重大专项(2009ZX09501-034)

E-mail:pengsq@hotmail．com

TOXSTAＲT2006统计软件使用体会

卜文，沈连忠

（山东欣博药物研究有限公司，山东德州251500）

摘要：安全性评价试验产生的数据量很大，几乎不可能一个一个数据地进行分析。因此，借助统计学手段，把获得的大量数据进行统计学计算分析，得出药物毒性相关的信息是临床前安全性评价数据统计的目的所在。目前，国产统计学软件有DAS、国际统计学软件有SAS、SPSS等权威性软件，但均不能满足安全性评价数据一次统计量大的要求。用这些软件进行安全性评价数据处理，统计工作量很大，并且后期的结果解析和整理较复杂。尤其是，用SAS软件进行统计需要熟悉SAS编程的技术人员；用SPSS进行统计，也需要对SPSS的使用和数据结果的解析有很好地掌握才行。因此，需要一个能够方便实用的统计软件，帮助SD减轻统计的工作量。TOXSTAT2006数据统计分析软件能够对毒理学数据进行准确快速的统计分析，并且能够帮助SD减轻统计的工作量。

关键词：TOXSTAＲT2006软件

E-mail：buwenhl@126．com

药物毒理学研究的现状及与创新药物研究的关系

常福厚，白图雅，吕晓丽

（内蒙古医科大学药学院药理教研室，内蒙古呼和浩特市010110）

摘要：对于药物毒理学的研究最早还要追溯到1935－1937年期间所发生的"磺胺酏剂"事件，药物毒理学研究被正式提升到受法律保护的地位。以至后来出现的"反应停"事件之后，使人们对药物毒理学在保证用药安全性和提高药物研发成功率中的地位提到新的高度。近年来，随着现代生物医药技术的飞速发展，特别是基因组学、蛋白质组学和代谢组学等的出现为药物毒理学的发展赋予了新的契机，使之经历了研究思路、方法、技术和理念的巨大转变，由此推动了药物毒理学研究迈上新的台阶。药物毒理学研究进展主要体现以下两方面：①从传统的毒理学向发现毒理学转化。目前，发现毒理学的主要内容及技术主要包括：（a）建立药物毒性的早期优化和筛选系统。利用临床前先导化合物优化技术（PLOT），主要指各种高通量早期毒性优化筛选模型，筛检NME的一般毒性、细胞毒性和特殊毒性等。（b）用各种现代“组学”技术研究先导化合物的毒性作用机制。与传统毒理学相比，毒理组学技术（基因组学，蛋白质组学，代谢组学等）作为一种新的技术为毒理学研究开辟了

新的观察终点（endpoints）。（c）利用“硅上发现”系统预测NMEs的潜在毒性，利用信息和智能技术设计出的会聚软件（convergence），能快速和高效地优选出为数不多的，能够进一步可开发并最终可以成功上市的化合物分子结构。（d）利用定量结构活性模型（QSAＲ）分析化合物的毒性，QSAＲ方法自动化程度高，能快速地对物质进行分类标记、毒性分级以及危险性评估，有效减少动物的使用，具有广阔的发展前景。②药物毒理学研究以全程式新药安全性研究为评价的新模式。从传统的临床前评价、临床评价的两阶段模式，向早期发现毒理学、临床前评价、临床评价、上市后监督再评价的四阶段全程评价模式转变，形成了全程式新药安全性研究评价的新模式。药物毒理学研究贯穿于新药发现阶段、临床前安全性评价和上市后跟踪监督的全过程，因此药物毒理学研究在药物研究的各个方面都非常重要。“十五”期间，我国开始重点开发具有自主知识产权的创新药物，使医药研究由仿制为主向创新为主发生战略性转移。2008年，国家重大创新药物创制专项的立项和顺利实施，使我国创新药物研发的数量步入稳定上升期。随着药物毒理学研究思路的改变，各种新技术的成功应用将会进一步促进药物毒理学的发展，大大缩短创新药物研发周期、节省经费开支、提高创新药物研发的成功率。在国家政策的大力支持和引导下，通过业界同行的共同努力，药物的毒理学研究在提升和促进我国创新药物研发水平方面将发挥越来越大的作用。

关键词：毒理学；新药研发

E-mail：changfh@sina．com

药物线粒体毒性的评价策略与方法及其作用机制

郭家彬，袁海涛，张廷芬，侯明月，赵君，彭双清

（军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心，北京100071）

摘要：目的线粒体是药物毒性作用的重要靶标。在新药研发过程中，线粒体毒性已经成为多种药物研发失败或临床应用受限的重要因素。一些国际大型制药公司和管理机构纷纷将线粒体毒性评价作为候选药物临床前安全性评价的重要内容。针对药物致靶器官线粒体损伤的特点及可能机制，结合21世纪毒性测试策略，分别从体内和体外试验建立药物致线粒体毒性的评价方法，重点从线粒体氧化应激和线粒体生成角度探讨了药物致靶器官线粒体毒性的可能作用机制。方法应用人源心肌细胞和肝细胞等细胞系，综合采用高内涵筛选（HCS）、基因沉默等技术，通过体外试验研究了抗肿瘤药物多柔比星和解热镇痛药物对乙酰氨基酚等药物致靶器官线粒体毒性特征；同时应用抗氧化防御蛋白MT转基因小鼠通过体内试验观察多柔比星等药物的靶器官线粒体毒性特征与作用机制；过氧化物增殖体激活受体γ共激活因子1a（PGC-1a）和转录因子NＲ-E2相关因子2（Nrf-2）分别是调控线粒体生成和线粒体氧化应激的重要调控因子，针对药物致靶器官线粒体损伤的特点及其可能的毒性通路，重点从PGC-1a和Nrf-2信号通路研究药物对毒性通路的扰动作用及其与线粒体毒性之间的相关性。旨在药物发现和临床前研究阶段建立快速、敏感的线粒体毒性筛选与评价方法，阐明药物致线粒体毒性的作用机制。结果应用HCS等方法建立了基于人源细胞系的药物线粒体毒性高通量快速筛选方法，阐明多柔比星致心肌线粒体毒性的作用特征，证实多柔比星对PGC-1a等信号通路的干扰作用，提示PGC-1a等可能是调控多柔比星心肌细胞线粒体毒性的重要靶点。通过体内外实验表明金属硫蛋白敲除小鼠及其来源的心肌细胞多柔比星诱导的心肌线粒体毒性更为敏感，明确金属硫蛋白对药物诱导的氧化应激损伤具有保护作用，并阐明其保护作用机制与调节线粒体氧化应激与线粒体生成功能密切相关。结论选择合适的线粒体毒性评价方法和实验动物/细胞模型对药物进行线粒体评价，对于及早发现候选药物可能存在的线粒体毒性风险，阐明药物致线粒体毒性的作用机制具有十分重要的意义。

关键词：线粒体毒性；药物发现；靶器官；毒性测试

国家自然科学基金(81072711，81102424);国家科技重大专项(2009ZX09501-034;2012ZX09J12203);英国Unilever国际合作项目(CH-2011-1318)

E-mail:pengsq@hotmail．com

临床前安全性评价实验中兽医能力建设体会

盘建红，孙建华，任进

（中国科学院上海药物所药物安全评价中心兽医部，上海201203）

摘要：随着药物临床前安全评价机构发展和国际合作的日益增多，兽医功能在动物毒理实验过程和动物设施管理中职能分工越显明确，并逐步与国际同行接轨。在日常兽医能力建设和实践过程中不断总结和体会，认为下面几个方面对规范兽医工作，提高动物设施管理，保障动物质量有一定的借鉴意义。①保障动物质量符合实验要求。实验动物质量是动物实验最基本的保障，所以应将动物质量保障作为兽医工作的重中之重。建立一套行之有效的动物供应商管理制度：比如稳定的动物供

创新药物项目可行性研究报告(范本)

（内部资料，不得外传） ***项目 可行性研究报告 项目名称： 注册类别： 立项人： 江苏南星药业有限责任公司 新药研究中心 年月日

目录 第一章、项目概况 （一）项目来源 （二）功能主治及适应症 （三）注册类别 （四）开发阶段 （五）项目特点 （六）知识产权 （七）现有基础条件 （八）国家相关政策法规 第二章、**疾病及治疗药物概述 （一）**疾病概述 （二）世界**疾病的发病状况及中国区域**疾病发病状况（三）**疾病治疗方法的发展 （四）**疾病治疗药物的分类及发展 第三章、中国抗**疾病药物生产现状 （一）中国抗**疾病药物总体生产状况 （二）中国抗**疾病原、辅材料供应状况 （三）近两年中国抗**疾病新药上市状况 （四）抗**疾病药生产优势企业分析 （五）研究中心需要关注点

第四章、**项目的可行性及成熟性分析 （一）产品和技术开发论述 （二）技术的成熟性论述和产品可靠性论述 （三）原辅料来源分析 （四）产品注册及在研情况分析（同品种、类同品种、竞争品种注册及在研分析）（五）环境保护和安全分析 （六）技术风险分析（本项目的技术难点，注册风险分析及对策） 第五章、**疾病药物市场可行性分析 （一）市场规模与容量（产品所针对的适应症的临床用药现状及趋势，产品预测的市场容量等） （二）市场竞争状况（主要竞争产品的厂家、价格、市场份额，主要区域市场）（三）产品优劣势分析（SWOT分析） （四）市场定位 （五）产品方案和销售收入预测 （六）风险性分析（专利风险；数据来源的可靠性；市场、销售预测的准确性。）第六章、**项目实施计划 （一）技术方案论述（技术开发或者合作方案） （二）项目实施进度计划 （三）研发经费（RandD）预算 （四）需要解决的其他问题 第七章、项目产业化效益分析 （一）产品研发成本分析

药物毒理学重点复习知识总结

药物毒理学简答总结 第三章 一、简述肝损伤的类型及主要代表药 1.肝细胞死亡：对乙酰氨基酚、烷化剂 2.脂肪肝：丙戊酸、四环素 3.小管胆汁淤积：第一代头孢菌素、环孢素 4.胆道损害：亚甲基二本胺 5.肝纤维化：甲氨蝶呤、维生素A 6.血管损伤：达卡巴嗪 7.过敏性肝炎：氯丙嗪、氟烷 8.肝肿瘤：雄激素类、亚硝酸盐 二、肝脏是药物毒性靶器官的原因 1.血供丰富（1.5L/min） 2双重血供（门静脉2/3） 3.肝脏是重要代谢器官 4.肝血窦结构特殊 5.胆汁形成排泄 三、简述肝损伤的类型和主要代表药 第四章 一、.药物引起肾脏损伤的类型有哪些 ①性肾小管坏死 药物：氨基糖苷类、一、二代头孢、多粘菌素、过量阿司匹林、过量对乙酰氨基酚、金属离子、两性霉素B、麻醉药 ②小球肾炎和肾病综合征 药物：非甾体类抗炎药、锂盐、含巯基药物、阿霉素、丝裂霉素C、金属、汞制剂、吲哚美素、保泰松、利福平、磺胺类、海洛因 ③质性肾炎 药物：青霉素、头孢菌素类、氨基糖苷类、利福平、非甾体抗炎药、磺胺类、普萘洛尔、干扰素等 ④阻性肾脏衰竭（原因：结晶在肾小管沉积）药物：呋塞米、抗癌药、磺胺类 ⑤疮样综合征圈6其它：锂盐 药物：异烟肼、普鲁卡因胺、甲基多巴、苯妥英钠、氯丙嗪、利血平、奎尼丁、金制剂

二、肾是药物毒性靶器官的原因 1.血流丰富 2.肾小管浓缩 3.尿液PH变化 4.也可进行生物转化 5.免疫复合物易沉着 第五章 一、请例举临床上常见的心血管毒性药物 抗心律失常药： 奎尼丁，利多卡因等，是心脏传导速率减慢，早期心律失常，心动过缓，传导阻滞等； 洋地黄毒苷，地高辛等影响动作电位延续时间，AV传导减慢； 儿茶酚胺类药物如多巴酚丁酚，扎莫特罗等导致心动过速，心肌细胞死亡； 支气管扩张药：如肾上腺素，异丙肾上腺素等导致心动过速； 抗肿瘤药：如多柔比星等导致心肌病，心力衰竭； 抗病毒药：如利巴韦林等导致心肌病。 二、药物对心血管损伤类型 1.心力衰竭 2.心律失常（冲动形成异常冲动传导异常） 3.心肌炎与心肌病 4.心包炎 5.心脏瓣膜病 6.高血压 7.低血压 8.血管炎 三、.药物对心血管系统的毒性作用的机制有哪些 ①干扰离子通道和离子稳定：干扰Na离子通道、K离子通道、Ca离子通道、影响细胞内Ca 离子稳定 ②改变冠脉流量和心肌能量代谢 ③细胞凋亡与坏死，可诱导心肌凋亡药物：可卡因、罗红霉素、异丙肾上腺 第六章 一、试述药物对呼吸系统的毒性作用 1、呼吸抑制 （1）吗啡：急性中毒致死的主要原因 （2）巴比妥类：抑制呼吸中枢 （3）筒箭毒碱：阻断呼吸及神经肌肉接头的N2受体，引起呼吸麻痹。 2、哮喘 （1）解热镇痛抗炎药：某些哮喘患者服阿司匹林或其他解热镇痛抗炎药后可诱发哮喘，称为“阿司匹林哮喘”。 （2）β-受体阻断药:阻断支气管平滑肌上β2受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （3）拟胆碱药:毛果芸香碱、乙酰胆碱等可兴奋支气管平滑肌上的M受体，导致支气管收缩，引发哮喘。 （4)麻醉性药物：氯胺酮、普鲁卡因胺、利多卡因可引起支气管痉挛，引发哮喘 (5)其他：青霉素、头孢、磺胺类、喹诺酮类、多粘菌素B、新霉素、四环素等抗菌药，疫苗、抗毒素、血清等生物制品（机制：1型变态反应）

药物毒理复习题B

药物毒理学复习题B 一、概念 1. 剂量 2. 安全指数及意义 3. 非损害作用 4. 非临床研究 5. 急性毒作用带及其意义 6. 致畸性 7. 皮肤毒性试验 8. 毒药 9．微核 二、填空 1. 在点突变中，如果在DNA多核苷酸链上发生嘌呤相互取代或嘧啶相互取代的突变，叫，如果嘌呤取代嘧啶或嘧啶取代嘌呤，称。 2. 是口服药物的主要吸收部位。 3. Ames试验菌株鉴定实验包括：；；。 4. 一个药物的脂水分配系数大，表明其易溶于脂，反之表明易溶于水。凡易溶于脂的物质，在机体内就呈现，而易溶于水则呈现。 5. 是药物对骨髓造血机能最严重的损伤。 6. 胚胎对药物致畸最敏感的时期是，在此时期之前及后则敏感性均较差，如超过一定的时期，则失去敏感性，即使加大剂量也仅仅引起胚胎或胎儿死亡无致畸。 三、判断，正确的划√，错误的划×，不用改正 1. 微粒沉积到呼吸道前其大小可能发生变化。 2. 口服的药物在胃内的停留过程中大部分可被崩解、分散、和溶解。但由于胃缺乏绒毛，故吸收面积有限，除一些弱碱性药物有较好吸收外，大多数药物吸收较差。 3．急性毒作用带（Zac）值愈大，则急性毒性最小有作用剂量与可能引起死亡的剂量( 以LD50 表示) 的差距就愈小，此种药物引起死亡的危险性就愈大。 4. 过敏反应的形成必须具备三个要素：致敏原，致敏条件、激发。

5．芳香族药物中引入羟基后，由于极性增强而减小了毒性。 6. 药物通过结肠的速度较快，并且结肠中分泌液量小，不利于药物的吸收。 7．皮肤急性毒性试验是观察完整皮肤在一次接触外用药物短期内所产生的毒性反应。8．作用量积蓄及功能性蓄积均可用化学方法检测出。 9．葡萄糖—6—磷酸脱氢酶(G6PD) 缺陷人群要慎用伯氨喹啉、磺胺类等氧化类药物。10. 四氯化碳是公认的典型的肝脏毒物，毒性较强，对各种实验动物和人均能造成肝损害，常以它的毒性指数来比较其它肝脏毒物的毒性。 四、简答 1、慢性中毒 2.安全指数及意义 3.Ames试验原理 4. 药物对内分泌系统的毒性作用特点 5. 微生物回复突变的原理 6. GLP的研究过程中需要修改实验方案时，如何办？ 五、论述 Ames试验菌株鉴定实验包括哪些内容 药物毒理学复习题B答案 一、概念 1. 剂量：剂量的概念相当广泛，可指给予机体药物的量或与机体各部位接触药物的量，也可指药物被吸收入机体的量、或药物在靶器官作用部位或体液中的浓度等。由于被吸收进入机体靶器官的量不易测定，故剂量一词，一般指给予机体或与机体接触的量，并以每单位体重给予药物的重量来表示，如 g/kg体重，mg/kg体重。 2. 安全指数及意义：安全指数(SI)是指基本无害量与基本有效量之比值。其公式为 :SI=LD5/ED95 3. 非损害作用：非损害作用亦称无损害作用。一般认为非损害作用的特点是不引起机体形态、生长发育和寿命的改变；不引起机体功能容量和机体对额外应激状态代偿能力的损伤，应激状态是外界有害因素在机体引起的所有非特异性生物学作用的总称。

药物毒理学01

药物毒理学Drug Toxicology 陈立峰研究员

第一节药物的基本作用

药物毒理学 第一节毒理学概述 第二节中药不良反应 第三节急性毒性试验 第四节长期毒性试验 第五节特殊毒性试验

第一节毒理学概述 药物毒理学(drugtoxicology)：是研究药物对机体有害作用的科学。 主要研究药物不可避免地导致机体全身或局部发生病理学改变，甚至引起不可逆损伤或死亡； 同时也研究药物对机体有害作用的发生、发展与转归，以及毒理机制与危险因素。 由于药品是专供人类防治疾病使用的特殊物质，具有两重性，需要正确评价其药理效应和不良反应，与其他各毒理学分支有所区别。

药物毒理学研究也包括新药上市前的安全性评价和危险性评估。 药物毒理学包括描述性毒理学(descriptive toxicology)、机制毒理学(mechanistic toxicology)和应用毒理学(ap-plied toxicology)。 描述性毒理学：通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息。 一般通过动物试验而获得毒性资料，评估药物使用时对人类的毒性作用。

通常在商业性或政府机构的毒性实验室进行研究，以获得药物基本毒性信息(数据库等)，用于确定大多数 用药情况下对各种器官的毒性(危害)。 通常研究的内容有急性或长期毒性，包括遗传毒性、生殖毒性和致癌性；机体对毒物的代谢和清除，毒物的吸收、分布与蓄积；以及产生毒性作用的量效试验。机制毒理学：通过研究药物对细胞或组织产生毒性的生理、生化改变，阐明药物对机体毒性作用的机制。通常在细胞组织学、生物化学和分子生物学水平，明确药物产生毒性的生物学过程。

药物毒理学

第1章绪论 1、什么就是药物毒理学？它主要包括哪两方面得研究？ 药物毒理学就是研究药物与机体得有害交互作用及作用规律得科学，它既研究药物对机体得有害作用及作用机制，即药物毒效动力学，又称药物毒效学；也研究机体对产生毒性作用得药物得处置动态变化及规律，包括产生毒性作用得药物在体内随时间发生得量与质得变化，即药物毒代动力学，又称药物毒代学。 第2章药物毒效动力学 详见教材 第3章药物毒代动力学 详见教材 第4章药物对肝脏得毒性作用 1、药物引起肝损伤得类型主要有哪些？其常见得药物就是什么？ ⑴肝细胞死亡⑵脂肪肝⑶胆汁淤积⑷肝血窦损伤⑸肝纤维化与肝硬化⑹肝脏肿瘤。 常见药物：①抗微生物药：如四环素②激素类药：如性激素③抗癫痫药：如苯妥英钠④调节血脂药：如她汀类⑤非甾体抗炎药：如对乙酰氨基酚⑥全身麻醉药：如氟烷⑦抗肿瘤药物⑧中草药及中成药。 2、药物肝脏损伤得作用机制： ①药物在肝脏得代谢（耗竭体内还原型谷胱甘肽）②破坏细胞骨架③线粒体损伤④胆汁淤积⑤炎症与免疫反应。 第5章药物对肾脏得毒性作用

1、药物对肾脏毒性作用按损伤部位分有哪些类型？药源性肾损害表现有哪些临床综合征？请分别举例代表药物。 （一）按损伤部位分类：①肾小球损伤（肾小球就是肾单位中药物暴露得起始部位）：如嘌呤霉素②肾小管与集合管损伤（近端小管就是药物致肾损伤得最常见损伤部位）：如氨基糖苷类③肾乳头损伤：如非甾体抗炎药④肾间质损伤：如青霉素⑤肾血管损伤：如环孢素。（二）按临床表现分类：①急性肾衰竭：如氨基糖苷类②慢性肾衰竭：如非甾体抗炎药③急性间质性肾炎：如β内酰胺类④慢性间质性肾炎：如非甾体抗炎药、顺铂⑤梗阻性肾病：如磺胺⑥肾性尿崩症：如两性霉素B。 2、常见得具有潜在肾毒性得药物有哪些？ ⑴抗生素类：如氨基糖苷类（新霉素得肾毒性最强，链霉素得肾毒性最低）⑵非甾体类抗炎药（NSAIDS）：如阿司匹林、对乙酰氨基酚（短期服用NSAIDS停药后通常可逆转，长期服用引发以肾乳头坏死为特征得镇痛剂肾病，就是一种不可逆得病变）⑶免疫抑制剂：如环孢素⑷抗肿瘤药：如顺铂⑸对比剂⑹血管紧张素转换酶抑制剂⑺利尿药与脱水药⑻生物制剂⑼中药。 3、肾脏易受药物损伤得原因就是什么？ ⑴药物代谢方面：肾脏就是绝大多数药物与（或）其代谢物得最主要排出途径⑵血液供应方面：血流丰富，使肾皮质成为肾毒性药物得首要靶器官⑶解剖结构及物质成分构成方面：肾小球滤过膜得蛋白成分使其容易受药物免疫机制得损伤⑷生理功能方面：肾髓质及肾乳头部

2015药物毒理学复习题

2015药物毒理学复习题 第一章总论 一、填空题 1、从药物研制开发（临床前研究）的角度来看，药物的毒性作用可分为： ①，②，③，④。 2、从临床应用的角度来看，可将药物毒性作用列为几种：①，②， ③，④，⑤⑥。 3、大多数毒性作用是在治疗过程中给药后不久出现的，称为①毒性作用；有些毒性作用却可在给药后很久才出现，所以又称为②毒性作用。 4、有些药物的毒性作用在停药或减量可逐渐减轻消失，就称其为①毒性作用；而有的毒性作用一旦出现，就不可逆转，称为②毒性作用。 5、药物仅在首次接触的局部产生毒性效应，称为药物的①毒性作用；而药物被吸收进入循环分布于全身产生效应，则称为②毒性作用。 6、根据药物给药剂量及途径不同，毒性作用可分为药物对机体的①和 ②损伤两种。 7、终毒物与靶分子的反应类型包括：①，②，③， ④和酶反应。 8、药物毒性作用的靶分子通常是大分子，如核酸，尤其是①和②；但小分子如脂质也通常作为药物毒性作用的靶分子。 9、终毒物与靶分子反应的毒物效应包括：①，②和③。 10、药物毒性发展的第3步是毒物与靶分子反应而损伤细胞功能。包括：①和②。 11、毒性发展的第4步是①。修复机制可发生在分子、细胞和组织层面，其中分子层面的修复涉及②，③和脂质，而组织层面的修复则体现为④和增生。 12、修复不全的情况可发生在分子、细胞和组织水平。许多毒性类型涉及不同水平的机制，其中严重的结果有：①，②和③。 二、名词解释 药物毒理学（drug toxicology）： 量反应( graded response)

质反应( quantal response) 半数致死量（LD50）： 治疗指数(therapeutic index, TI) 毒性反应（toxic reaction）： 特异质反应 急性毒性试验（acute toxicity）： 终毒物(ultimate toxicant) 三、问答题 1．药物毒理学研究的目的及意义。

发现毒理学的研究进展

*基金项目:国家高技术研究发展计划(863计划)基金(2002AA2Z342D 和2004A A2Z3774) 综 述 发现毒理学的研究进展 * 王全军,吴纯启,廖明阳 (军事医学科学院毒物药物研究所,国家北京药物安全评价研究中心,北京100850) [摘要] 发现毒理学又称为开发前毒理学(Predevelopmental Toxicology),是指在创新药物的研发早期,对所合成的系列新化合物实体(New Chemical Entities,NCEs)进行毒性筛选,以发现和淘汰因毒性问题而不适于继续研发的化合物,指导合成更安全的同类化合物。发现毒理学的研究既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的定义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简述。 [关键词] 发现毒理学;新化合物实体(NCEs);毒性筛选 [中图分类号]R994 1;R965 1 [文献标识码]A [文章编号]1003-3734(2005)08-0958-04 Progresses of discovery toxicology research W ANG Quan jun,W U Chun qi,LI AO Ming yang (Institute o f Pharmacology and To xicology ,Academ y o f Military Medical Sciences ,National Beijing Center f o r Drug Sa fety Evaluation and Research ,Beijing 100850,China )[Abstract ] Discovery toxicology,also named predevelopmental toxicology,is to screen toxicities of new che mical entities (NCEs)in the discovery phase of ne w drug research,to discover and eliminate the compounds that are unsuitable for further development due to their toxicity as early as possible,and to optimize the next more safe compounds.Discovery toxicology research can break through the limitation and improve the efficiency of drug research.This article will present the concept of discovery toxicology,the essentiality of discovery toxicology research.The content,methods and current status of discovery toxicology in China are described too. [Key words ] discovery toxicology;new chemical entities(NCEs);toxicity screening 药物研发成功与否部分取决于在研发早期严格淘汰不适合进一步研发的化合物。在药物临床前阶段,毒性问题是研发失败的主要原因。在研发早期尽早发现候选化合物的潜在毒性是毒理学研究的重要问题。 多年来,新药研发越来越多地依赖于生命科学技术的研究进展。在新药设计方面,化学家参考药物作用靶、内源性配体和底物的化学结构特征,应用计算机辅助药物设计手段发现选择性作用于靶位的新药;在新药活性筛选方面,现代药物组合化学与体外高通量筛选的成功结合极大地提高了先导化合物的发现速度;在新药的药动学(ADME)研究方面,多种基于药物代谢酶或转运体的药动学筛选模型已开始应用于新药开发研究。这些新技术的成功运用大 大加快了药物研发早期的药物发现、药物合成、药效筛选的进程,从而产生大量的候选化合物。传统药物毒理学研究在时间、经费、样品消耗量和动物数等方面都花费巨大,在药物毒作用机制研究方面难以阐明一些临床使用药物的毒性机制和理想的应急解毒措施,因此传统药物毒理学无法满足因新的生物技术而产生的海量候选化合物的毒性筛选研究,成为限制整个药物研发的瓶颈。而发现毒理学(Discovery Toxicology)的研究将打破这个瓶颈,既可加快药物研发进程,提高研发成功率,又减少资源消耗。笔者就发现毒理学研究的含义、必要性、研究内容、研究方法和我国当前的研究现状作一简要综述。1 定义、产生背景和产生的必要性 伴随着科学技术的发展,当代毒理学的发展将 958

关于创新药物的研发和上市流程

关于创新药物的研发和 上市流程 Document number：PBGCG-0857-BTDO-0089-PTT1998

关于创新药物的研发和上市流程 (2013-02-12 17:21:48) 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。 一、靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占%，转运蛋白抑制剂占%，受体激动剂占%，受体拮抗剂占%，作用于离子通道的药物占%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制特定的信使

RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立 靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。 三、先导化合物的发现 新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有效的。过去半个多世纪以来，由于这个原因，先导化合物的发现随机性很强，如从煤焦油中分离出的本份被发现具有抗菌作用因而被开发成为一系列

药物毒理复习题A

药物毒理学复习题A 一、概念 1.毒物 2.危害性 3.半数致死量 4．微核 二、填空 1. 正常情况下，骨髓嗜多染红细胞中微核的检出率小鼠为左右，大鼠为左右。如遇致突变物质，微核的检出率可显著增加。 2. 口服降血糖药物最重要的毒性作用是。 3. 皮肤致敏实验的三种方法是：；②；③。 4. 突变可分为和，其结果可造成细胞/机体的死亡，或细胞/机体结构形态/功能的改变。 5. 近似致死量 (ALD) 是介于与之间的剂量。 三、判断，正确的划√，错误的划×，不用改正 1. 所有中草药均安全、无毒副作用，可放心使用。 2．恢复期观察一般不超过28天。 3．长期毒性作用带（Zch）比值愈大，表明引起长期毒性中毒的可能性愈小；反之，比值愈小，引起长期毒性中毒的可能性愈大，而引起急性中毒危险性则相对较小。 4．卤素有强烈的吸光子效应。在药物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增加，更容易与酶系统结合使毒性增强。 5. 甾体类避孕药直接作用于卵巢而抑制排卵。 6．肝损害时胆碱酯酶(CHE)活性降低。 7．在吸入给药时，猴是首先推荐的动物，因为它在呼吸系统的解剖学和生理学方面比其它动物更接近人类。 8．药物致敏作用的特点是经一定潜伏期后，再次接触药物才能激发出特定症状 9．急性毒性试验剂量水平的选择应是以测定LD50及剂量—反应曲线的斜率为目的。10．一般选择较年轻的或正处于生长发育阶段的动物是处于生长发育阶段的动物对药物的

毒性反应较敏感。 四、简答 1. 急性毒作用带及其意义 2. 制定GLP的目的 3. 哪些与受试药有关的因素能影响新药毒性试验? 4. 恢复期观察 5. 治疗指数及意义？ 6. 解热镇痛药对肾脏毒性作用的作用机制 五、论述 药物对机体毒性作用的一般规律 药物毒理学复习题A答案 一、概念 1. 毒物：在一定条件下，以较小的剂量给予时可与机体相互作用，引起机体功能性或器质性损害的物质都是毒物。 2. 危害性：是指药物与机体接触或使用过程中，有引起中毒的可能性。 3. 半数致死量：药物能引起一群实验动物50%死亡所需的剂量。 4．微核：骨髓细胞经致突变物作用，其染色体可发生畸变。其断裂的碎片在分裂间期留在子代细胞内形成规则的一个或几个圆形或椭圆形结构的小块物质，由于它比普通细胞核小，故称之为微核（micronucleus）。观察骨髓细胞中的微核率，有助于检验药物是否具有致突变作用。 二、填空 1.正常情况下，骨髓嗜多染红细胞中微核的检出率小鼠为4‰左右，大鼠为2‰左右。如遇致突变物质，微核的检出率可显著增加。 2.口服降血糖药物最重要的毒性作用是低血糖反应。 3.皮肤致敏实验的三种方法是：①局部封闭涂皮法（致敏）；②皮内法（致敏）；③皮内和涂皮相结合的方法。 4.突变可分为基因突变和染色体畸变，其结果可造成细胞/机体的死亡，或细胞/机体结构形态/功能的改变。

药物毒理学作业题

1.哌醋甲酯可引起肝细胞的C. 广泛性坏死 2.理化或生物物质对机体产生的任何有毒作用指B. 毒性 3.肾上腺皮质激素对肺的毒性作用可导致D. 肺栓塞 4.氟烷可导致C. 免疫性肝炎 5.“氧化性”药物非那西汀可引起 B. 氧化性溶血 6.短期用药后常见的肝毒性是B. 脂肪变性 7.药物对肝脏毒性作用的主要靶点是B. 肝细胞 8.药物对肝脏毒性作用的最初靶位是C. 区带 9.研究药物过敏性最理想的动物是D. 豚鼠 10.典型的自身免疫综合征是B. 类系统性红斑狼疮 11.药物对肾脏最常见的毒性反应是C. 急性肾功能衰竭 12.甲基多巴免疫系统的靶位是 D. 红细胞和血小板 13.肾脏毒性最大的氨基苷类抗生素是A. 新霉素 14.链霉素和异烟肼合用治疗结核病时可导致B. 红斑狼疮样肺炎 15.肝脏毒性的早期事件为B. 线粒体形态改变 16.碳酸锂可使甲状腺激素的释放B. 减少 17.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致生长素分泌B. 减少 18.毒物最有效的排泄器官是B. 肾脏 19.乙醇对肝脏的毒性作用主要可引起D. 大泡性脂肪肝 20.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用主要损害 B. 轴索 21.氯丙嗪对垂体的毒性作用可导致催乳素分泌A. 增加 22.链脲佐菌素可导致A. 糖尿病

23.有机磷酸酯类对神经系统的毒性作用可导致 B. 返死式神经病 24.对乙酰氨基酚引起肝坏死，仅特征性地损害C. 区带3 25.使用对乙酰氨基酚3年以上，可导致不可逆的B. 镇痛剂肾病 26.气体产生毒性作用的吸收部位是A. 肺泡 27.糖皮质激素对肾上腺的毒性作用导致肾上腺B. 萎缩 28.对乙酰氨基酚产生肾毒性的原因主要通过D. 细胞色素P450氧化酶 29.青霉素的毒性作用主要是通过A. Ⅰ型变态反应 30.双氯苯二氯乙烷对肾上腺的毒性作用导致肾上腺 B. 萎缩 31.多柔比星对神经系统的毒性作用可导致D. 神经元损害 32.游离胆红素过高可导致新生儿、早产儿 C. 核黄疸 33.胺碘酮对神经系统的毒性作用可导致 D. 髓鞘水肿 34.肝细胞被损伤后，溶酶体数量和体积常会 A. 增加 35.肾脏毒性最小的氨基苷类抗生素是B. 奈替米星 36.甲巯咪唑可使甲状腺激素的释放B. 减少 37.苯巴比妥对肺的毒性作用可导致 A. 肺癌 38.通常仅直接考虑药物毒性的结果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息指C. 描述性毒理学 39.产生氧化溶血毒性药物的共性是产生C. 硫血红素珠蛋白 40.使用雄激素类药物可导致睾丸B. 萎缩 41.治疗指数：通常将药物实验动物的LD50和半数有效量ED50的比值称为治疗指数，用以表示药物的安全性。 42.全身毒性：药物被吸收进入循环分布于全身产生效应。 43.安全药理学：研究药物治疗范围内或治疗范围以上剂量时，潜在不期望出现的对生理功能的不良反应。 44.化学源性低氧症：由于药物等化学物质的各种机制，使得血液循环供应外周

中国医科大学2020年12月考试《药物毒理学》答案

中国医科大学2020年12月考试《药物毒理学》答案 一、单选题 1.药物（毒物）在组织储存的常见部位有:() [A题目]血浆蛋白结合 [B题目]在肝和肾组织储存 [C题目]在脂肪组织储存 [D题目]在骨骼组织中储存 [E题目]以上全部 提示：请认真阅读以上题目，运用所学知识完成作答 【本题答案是】：E 2.通过干扰叶酸代谢而导致巨幼红细胞贫血的药物为:() [A题目]甲氨蝶呤 [B题目]苯妥英钠 [C题目]去氧苯比妥 [D题目]避孕药 [E题目]甲巯咪唑 提示：请认真阅读以上题目，运用所学知识完成作答 【本题答案是】：A 3.下列药物中，最常见的能引起急性肾小管坏死的为:() [A题目]非甾体抗炎药 [B题目]头孢菌素类抗生素 [C题目]四环素 [D题目]氨基糖苷类抗生素 [E题目]利福平 提示：请认真阅读以上题目，运用所学知识完成作答 【本题答案是】：D 4.关于药物引起肾脏毒性作用的机制，不包括:() [A题目]产生活性中间代谢产物 [B题目]细胞死亡 [C题目]离子平衡 [D题目]影响细胞内钙稳态 [E题目]抗原抗体反应 提示：请认真阅读以上题目，运用所学知识完成作答 【本题答案是】：C 5.关于肺源性肺出血，描述错误的是:() [A题目]咯血是肺出血主要的临床表现 [B题目]同时身体的其他部位也可见出血，如胃出血、血尿等 [C题目]抗凝血药还可并发胸膜出血，属于自发性胸膜出血

[D题目]抗凝血药如肝素、枸橼酸钠可引起血液系统凝血异常而导致肺出血 [E题目]奎尼丁可通过变态反应机制引起血小板减少，也可引起血痰 提示：请认真阅读以上题目，运用所学知识完成作答 【本题答案是】：C 6.多柔比星引起周围神经节细胞选择性损伤的机制，下列说法中正确的是:() [A题目]抑制DNA转录 [B题目]影响DNA回旋酶 [C题目]影响拓扑异构酶 [D题目]抑制mRNA翻译 [E题目]嵌入双链DNA中，影响DNA功能，阻止DNA复制和RNA转录 提示：请认真阅读以上题目，运用所学知识完成作答 【本题答案是】：E 7.有关有机磷酸酯引起的轴索病，描述错误的是:() [A题目]有机磷酸酯脂溶性强，可进入神经系统 [B题目]有机磷酸酯是一类难逆性胆碱酯酶抑制剂 [C题目]有机磷酸酯类可使体内生物大分子物质烷基化和磷酸化，从而导致迟发性神经毒性 [D题目]病变必须沿细胞体发展到轴索，出现轴索变性 [E题目]轴索变性在急性接触有机磷酸酯后并不立即发生，而是在7~10日后才发生 提示：请认真阅读以上题目，运用所学知识完成作答 【本题答案是】：D 8.关于氨基苷类抗生素具有前庭毒性和耳蜗毒性，描述错误的是:() [A题目]链霉素、卡那霉素、阿米卡星对耳蜗的毒性大于对前庭的毒性 [B题目]庆大霉素对耳蜗毒性小于前庭毒性 [C题目]氨基苷类抗生素耳毒性发生机制并不完全清楚 [D题目]耳毒性发生机制可能由于内耳淋巴液药物浓度过高，导致内耳毛细胞膜上钠钾离子泵发生障碍，最终使毛细胞受损 [E题目]耳毒性发生机制可能由于内耳淋巴液药物浓度过高，导致内耳毛细胞膜上钙泵发生障碍，最终使毛细胞受损 提示：请认真阅读以上题目，运用所学知识完成作答 【本题答案是】：E 9.可引起缺血性心脏病的药物不包括:() [A题目]洋地黄 [B题目]二甲麦角新碱 [C题目]吩噻嗪 [D题目]吲哚美辛 [E题目]长春新碱 提示：请认真阅读以上题目，运用所学知识完成作答 【本题答案是】：A

13 药物毒理学绪论

第一章药物毒理学绪论 药物毒理学(drug toxicology):研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科,它也就是药理学研究不可缺少的内容之一。 ?就是研究药物对生命有机体有害作用的科学 ?就是毒理学的分支学科之一 ?就是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关与交叉的药学边缘学科。 第一节毒理学概述 毒理学 (toxicology) : 传统毒理学:研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代毒理学:以毒物为工具,在实验医学与治疗学的基础上,发展为研究化学、物理与生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价与危险度管理的科学。 一、毒理学简史: (一)古代与中世纪毒理学 ?萌芽 5000前(3000-2000 B、C),有文字记载约3500年历史。 ?最早的毒物研究开始于1500 B、C,人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物与药物,如毒芹、铅与锑等。 ?公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯(Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物与矿物,描述配图,成为之后16世纪毒物的主要资料。 ?我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。 (二 )启蒙时代毒理学 ?产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理学 化学药物的合成——药物毒理学 ?产业革命后(19世纪) 工业革命快速发展,职业中毒——工业毒理学

(三 )现代毒理学 ?二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加,毒理学研究亦应运而生。 ? 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生,形成了毒理学研究的雏形:砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。 ? 20世纪50年代,FDA对毒理学的职能开始加强 ? 20世纪60年代,震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。 1、现代毒理学特点: ?研究范围不断扩大,合作研究机构应运而生。 ?研究内容不断深入,并取得了一些突破性进展。 ?在宏观管理与立法方面的作用日益重要,危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的与任务。 ?趋于早期参与新产品开发,与经济发展的关系更加密切。 ?学术队伍不断壮大,国际间学术交流不断发展。 2、众多学科交叉渗透 3、从高度综合到高度分化 4、新技术新方法在毒理学研究的应用 基因组学、蛋白质组学的原理与技术的发展与应用,为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特 生物标志物的研究与确定,为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。 5、系统毒理学 人类基因组计划(HGP,1990启动) 环境基因组计划(EGP,1998启动) 毒理基因组学(Toxicogenomics,2000) 系统毒理学(Systems toxicology,2002) …… 二、毒物(toxicant)

关于创新药物的研发和上市流程

关于创新药物的研发和上市流程 (2013-02-12 17:21:48) 药物从最初的实验室研究到最终摆放到药柜销售平均需要花费12年的时间。进行临床前试验的5000种化合物中只有5种能进入到后续的临床试验，而仅其中的1种化合物可以得到最终的上市批准。总的来说新药的研发分为两个阶段：研究和开发。这两个阶段是相继发生有互相联系的。区分两个阶段的标志是候选药物的确定，即在确定候选药物之前为研究阶段，确定之后的工作为开发阶段。所谓候选药物是指拟进行系统的临床前试验并进入临床研究的活性化合物。 研究阶段包括四个重要环节，即靶标的确定，模型的建立，先导化合物的发现，先导化合物的优化。 一、靶标的确立 确定治疗的疾病目标和作用的环节和靶标，是创制新药的出发点，也是以后施行的各种操作的依据。药物的靶标包括酶、受体、离子通道等。作用于不同的靶标的药物在全部药物中所占的比重是不同的。以2000年为例，在全世界药物的销售总额中，酶抑制剂占32.4%，转运蛋白抑制剂占16.0%，受体激动剂占9.1%，受体拮抗剂占10.7%，作用于离子通道的药物占9.1%等等。目前，较为新兴的确认靶标的技术主要有两个。一是利用基因重组技术建立转基因动物模型或进行基因敲除以验证与特定代谢途径相关或表型的靶标。这种技术的缺陷在于，不能完全消除由敲除所带来的其他效应（例如因代偿机制的启动而导致的表型的改变等）。二是利用反义寡核苷酸技术通过抑制

特定的信使RNA对蛋白质的翻译来确认新的靶标。例如嵌入小核核糖核酸（snRNA）控制基因的表达，对确证靶标有重要作用。 二、模型的确立 靶标选定以后，要建立生物学模型，以筛选和评价化合物的活性。通常要制订出筛选标准，如果化合物符合这些标准，则研究项目继续进行；若未能满足标准，则应尽早结束研究。一般试验模型标准大致上有：化合物体外实验的活性强度；动物模型是否能反映人体相应的疾病状态；药物的剂量（浓度）——效应关系，等等。可定量重复的体外模型是评价化合物活性的前提。近几年来，为了规避药物开发的后期风险，一般同时进行药物的药代动力模型评价（ADME评价）、药物稳定性试验等。 三、先导化合物的发现 新药研制的第三步是先导化合物的发现。所谓先导化合物（leading compound），也称新化学实体（new chemical entity，NCE），是指通过各种途径和方法得到的具有某种生物活性或药理活性的化合物。因为目前的知识还不足以渊博到以足够的受体机制指导药物设计以使药物的合成不必使用预先已知的模型，所以，先导化合物的发现，一方面有赖于以上两步所确定的受体和模型，另一方面也成为了整个药物研发的关键步骤。一般来说，先导化合物主要有如下几个来源：对天然活性物质的挖掘、现有药物不良作用的改进以及药物合成心中间体的筛选等。目前，主要有两个获得新的先导化合物的途径。一是广泛筛选，这种毫无依据的方法在实际操作上其实是比较有

药物毒理学复习大纲及习题资料-共15页

药物毒理学复习纲要 - 与考试内容不全相同 1. 毒理学“ Toxicology”与药物毒理学“ Pharmacotoxicology”的区别？ ①. 毒理学是指有关“毒物研究” ，而药物毒理学是指????.. ②. 现代毒物学是一门有关研究在特定情况下，机体接触化学、生物或物理物质而产生 有害作用(毒性)的科学。 ③. 药物毒理学是一门实验性科学，研究药物对机体有害作用发生发展表观特征和机 制、最终结果及其危险因素，主要用于对外源性物质的安全性评价和危险性评估。 2.“药物毒理学、毒性反应、毒代动力学、急性毒性试验、半数致死量”等概念及英文翻译。 ①. 药物毒理学( Pharmacotoxicology )：是一门关于研究药物对机体有害作用的科 学。主要研究人类在应用药物防病治病过程中，药物不可避免地导致机体全身或局 部病理学改变，甚至引起不可逆损伤或致死作用；同时也研究药物对机体有害作用 的发生发展与转归、毒理机制及其危险因素的科学。 ②. 毒性反应(toxic reaction )：指在剂量过大或药物在体内蓄积过多时，对用药 者靶组织(器官)发生的危害性反应。 ③. 毒代动力学( toxicokinetics )：它是运用药代动力学的原理和研究方法，探讨药 物毒性作用发生和发展规律的一门新兴学科。通过动物体内、外和人体外的研究方 法，在毒理学研究中根据产生毒性作用的剂量，获得药物的基本药代动力学参数， 定性定量地研究实验动物体内药物吸收、分布、代谢和排泄随时间的动态变化规律 与特点。 ④. 急性毒性试验( acute toxicity )：是指机体(实验动物)一日内一次或多次接触 药物产生毒性反应，甚至引起死亡。 ⑤. 半数致死量( LD50 )：指能引起50%的动物或实验标本产生死亡的浓度或剂量。 3.药物毒理学研究的领域： ①. 描述性毒理学( descriptive toxicology )：通常仅直接考虑药物毒性的结 果，为药物安全性评价和其他常规需要提供毒理学信息 ②. 机制毒理学 ( mechanistic toxicology )：通过药物对细胞或组织产生毒性 的生理生化改变研究，阐明药物对机体毒性作用的机制。 ③. 应用毒理学( applied toxicology )：基于描述性毒理学和机制毒理学提供的资 料，并通过系统的毒性研究明确特定受试药物是否呈现足够低的危险，新药临床 前安全性评价内容类似该研究范畴。 4.通常从药物毒理学角度而言，药物毒性作用可包括： (6 个) ①. 变态反应; ②. 毒性反应; ③. 致癌性; ④. 生殖毒性和发育毒性 ⑤. 致突变与遗传毒性 ⑥. 特异质反应。 5.影响药物毒性作用的主要因素？药物进入体内是否产生毒性作用，与下列4 个因素有关：

药物毒理学绪论

第一章药物毒理学绪论 药物毒理学（drug toxicology）：研究药物对机体的毒性反应、中毒机制及其防治方法的一门独立的学科，它也是药理学研究不可缺少的内容之一。 ?是研究药物对生命有机体有害作用的科学 ?是毒理学的分支学科之一 ?是一门与药学、药理学、临床药物治疗学密切相关和交叉的药学边缘学科。 第一节毒理学概述 毒理学 (toxicology) ： 传统毒理学：研究外源化学物对生物体损害作用的学科。 现代毒理学：以毒物为工具，在实验医学和治疗学的基础上，发展为研究化学、物理和生物因素对机体的损害作用、生物学机制、危险度评价和危险度管理的科学。 一、毒理学简史: (一)古代与中世纪毒理学 ?萌芽 5000前(3000-2000 B.C)，有文字记载约3500年历史。 ?最早的毒物研究开始于1500 B.C，人类最早的医书、古埃及的《埃伯斯草文稿》已记载了700多种的毒物和药物，如毒芹、铅和锑等。 ?公元50年希腊医生迪奥斯克理德斯（Dioscorides)所著的《药物论》,把毒物分成动物、植物和矿物，描述配图，成为之后16世纪毒物的主要资料。 ?我国明朝初的《本草纲目》等也记载了有关毒物。如砒石、钩吻、乌头、番木鳖等。 (二 )启蒙时代毒理学 ?产业革命前 由于社会上中毒、误服——法医毒理学 化学药物的合成——药物毒理学 ?产业革命后(19世纪)

工业革命快速发展，职业中毒——工业毒理学 (三 )现代毒理学 ?二次世界大战药品、农药、工业化学物生产的大量增加，毒理学研究亦应运而生。 ? 20世纪20年代许多药物毒性事件的发生，形成了毒理学研究的雏形：砷中毒、氨基比林退热、 2,4二硝基酚减肥、磺胺事件等。 ? 20世纪50年代，FDA对毒理学的职能开始加强 ? 20世纪60年代，震惊世界的“反应停事件”极大地推动了毒理学科学的发展。 1.现代毒理学特点： ?研究范围不断扩大，合作研究机构应运而生。 ?研究内容不断深入，并取得了一些突破性进展。 ?在宏观管理和立法方面的作用日益重要，危险度评定开始成为现代毒理学研究的主要目的和任务。 ?趋于早期参与新产品开发，与经济发展的关系更加密切。 ?学术队伍不断壮大，国际间学术交流不断发展。 2、众多学科交叉渗透 3、从高度综合到高度分化 4、新技术新方法在毒理学研究的应用 基因组学、蛋白质组学的原理和技术的发展和应用，为建立高通量毒性检测、有害因素鉴定方法提供了技术支特 生物标志物的研究和确定，为工业毒物、药物、环境毒物的危险度评价提供了工具。 5. 系统毒理学 人类基因组计划(HGP,1990启动) 环境基因组计划(EGP,1998启动) 毒理基因组学(Toxicogenomics,2000) 系统毒理学(Systems toxicology,2002) ……