新型植物甾醇路线法合成黄体酮及其关键中间体的研究_徐志超
医药中间体生产工艺介绍
医药中间体生产工艺介绍
什么是中间体?中间体是精细化工产品当中非常重要的一个类型，其实质是一类“半成品”，主要广泛用于医药、农药、涂料、染料以及香料的合成。在医药领域，中间体是用来生产原料药的。所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。医药中间体是医药行业产业链中的重要环节。按应用领域可分为抗生素类药物中间体、解热镇痛药用中间体、心血管系统药用中间体、抗癌用医药中间体等大的类别。 我国每年约需与化工配套的原料和中间体2000多种，需求量达250万吨以上。经过30多年的发展，我国医药生产所需的化工原料和中间体基本能够配套，只有少部分需要进口。而且由于我国资源比较丰富，原材料价格较低，有许多中间体实现了大量出口。经调查发现，2012年我国医药中间体行业产量约810万吨，到2018年达到了1032万吨。 国内医药中间体行业在市场方面做到了较强的竞争力，甚至部分中间体生产企业已经有能力生产分子结构复杂、技术要求较高的中间体，一大批有影响力的产品开始主导国际市场。但是，总体上现阶段我国中间体行业仍正处于产品结构优化升级的发展时期，工艺技术水平还是比较低的。多数医药中间体行业内产品仍以初级医药中间体为主，大量高级医药中间体以及新药的配套中间体产品生产企业较少。
德兰梅勒利用膜分离设备浓缩医药中间体，既可简化原有的操作工艺，又可得到较高纯度的产品，同时降低医药行业的生产成本，是用于医药中间体脱盐及浓缩很有效的方法。 医药中间体生产工艺如下： 首先将含有1%至25%盐的医药中间体原料依次通过微滤膜和超滤膜除去溶液中大分子颗粒、有机物和胶体。其次，将去除大分子颗粒、有机物和胶体的原料液冷却降温至10℃至25℃。将冷却后的原料液依次通过增压泵和高压泵增压，采用纳滤恒容脱盐技术进行医药中间体洗盐和浓缩，在脱盐过程中加入渗滤液的速率与膜通量相等，控制温度2℃至45℃，操作压力2.0Mpa至3.8Mpa。脱盐后浓缩液直接进入下一工序，最后采用纳滤恒容脱盐技术进行医药中间体洗盐和浓缩，对透过液中有经济价值的物质可以选择性的浓缩回收。 德兰梅勒根据医药中间体纯化处理要求定制性价比高的工艺包，对整个医药中间体浓缩系统进行全面分析和合理设计，使医药中间体浓缩系统设计、制造、生产各工艺环节得到有效控制，以实现整套工艺包的经济性能与技术优势双结合，从而为客户提供既专业又完善的流体分离纯化工艺包设计。
头孢克肟中间体合成工艺的改进研究
第40卷第2期2010年4月 精细化工中间体 FINE CHEMICAL INTERMEDIATES Vol.40No.2APRIL 2010 作者简介：李爱军（1968-），男，河北石家庄人，教授，博士，从事药物及精细化学品研究。（E-mail ：liaj@https://www.wendangku.net/doc/fa4669362.html, ）收稿日期：2010-03-15 !!!!!!!!!!! !! !!!!!!!!!!! !! 医药及中间体 头孢克肟中间体合成工艺的改进研究 李爱军，冯宝，刘倩春 （河北科技大学化学与制药工程学院，河北石家庄3050068）摘 要：对头孢克肟中间体2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-［［（Z ）-（叔丁氧羰基）甲氧］亚胺基］乙酸-2-苯并噻唑硫酯（1）的合成工艺进行了改进研究，即以廉价的乙酰乙酸甲酯为原料，经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1，总收率17.9%。其中2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-羟亚胺基乙酸甲酯采用了一锅合成法，简化了操作。 关键词：头孢克肟；乙酰乙酸甲酯；中间体；合成中图分类号：R978.1+1 文献标志码：A 文章编号：1009-9212（2010）02-0048-03 Improvement on the Synthesis of an Intermediate for Cefixime LI Ai-jun ，FENG Bao ，LIU Qian-chun （College of Chemical and Pharmaceutical Engineering ，Hebei University of Science and Technology ， Shijiazhuang 050018，China ） Abstract ：2-（2-Amino-4-thiazolyl ）-2-［［（Z ）-（t-butoxycarbonyl ）methoxy ］imino ］-acetic acid 2-benzothiazolyl thioester （1），an intermediate for cefixime ，was synthesized from methyl acetoacetate via 2-（2-amino-4-thiazolyl ）-2-（Z ）-hydroxy imino methyl acetate （4）in 17.9%overall yield.4was prepared in one-pot synthesis.Key words ：cefixime ；methyl acetoacetate ；intermediate ；synthesis 1 前言头孢克肟为藤泽药品工业株式会社1987年开 发的第二代口服广谱头孢类抗生素［1］ ，是临床应用于治疗感染性疾病的重要抗生素类药物，在国内外得到了广泛的应用，目前头孢类抗生素药物的研究开发已是中国医药发展的重点，2-（2-氨基-4-噻唑基）-2-（Z ）-叔丁氧羰基甲氧亚胺基乙酸活性硫酯（1）是合成头孢克肟的重要侧链，因此对1的合成研究具有较重大的意义。 1的合成方法有多种［2-6］，主要是以乙酰乙酸丙 烯酯为原料，或以2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（Z ）-羟亚胺基乙酸为原料，与对硝基苄溴，溴乙酸叔丁酯反应水解，这些方法，有的原料难以制备，有的需用到钯盐，价格昂贵，因此不适合工业生产。笔 者综合考虑文献方法的优缺点，以乙酰乙酸甲酯为原料，经溴化、亚硝化、环合、醚化、水解、硫酯化6步反应制备1，方法无特殊反应，易操作，所得产品质量较好。 2实验部分2.1 反应方程式
氯沙坦中间体合成
SHORT PAPER 506A Rapid and Efficient Synthesis of 2-Butyl-5-Chloro-3H -Imidazole-4-Car-boxaldehyde K. Srinivas,* C. K. Snehalatha Nair, S. Ramesh, M. Pardhasaradhi Specialty Gas Based Chemicals & Processes Division, FCL Lab, Indian Institute of Chemical Technology, Hyderabad 500 007, India E-mail: kantevari@https://www.wendangku.net/doc/fa4669362.html, Received 22 December 2003; revised 7 January 2004 SYNTHESIS 2004, No. 4, pp 0506–0508Advanced online publication:09.02.2004 DOI: 10.1055/s-2004-815961; Art ID:Z18103SS ? Georg Thieme Verlag Stuttgart · New York Abstract: A rapid, efficient, cost effective procedure has been de-veloped for the synthesis of 2-butyl-5-chloro-3H -imidazole-4-car-boxaldehyde. Preparation of methyl pentanimidate was accomplished in just 12 hours, followed by a sequence of reactions without isolation and purification of the formed intermediates. The final compound was purified by simple acid-base treatment to get a product with 99.9% HPLC purity. Key words: imidazole, imidates, Vilsmeier reagents, nitrile, tetra-zole Introduction Losartan-K, popularly known as Cozaar, was the first non-peptide angiotensin II receptor antagonist to get ap-proval for the treatment of hypertension.1,2 Due to its high market value over the world,3 cost effective synthesis of its intermediates viz, 4-bromomethyl-2,2-biphenyltetra-zole 1 and 2-butyl-5-chloro-3H -imidazole-4-carboxalde-hyde (2) attracted the attention of several labora-tories.2,4–8 Having developed an efficient process 9,10 for the intermediate 1, we have now focused our interest on developing a novel procedure for the most important in-termediate 2 in the synthesis of Losartan-K (Scheme 1).The literature methods 4,7 developed for the preparation of 2 make use of 2-butyl 4-hydroxymethyl imidazole pre-pared via the reaction of pentanimidate hydrochloride, di-hydroxy acetone and ammonia at high temperature and pressure.11 The alcohol thus formed was then converted to 2 by oxidation-chlorination 12 or chlorination-oxidation 5methods. This procedure is not commercially viable be-cause of the use of high temperature and pressure and also due to the formation of dichloroimidazole as byproduct.Although later methods 12 employed trimethylsilyl (TMS)protected alcohol, the procedure is not suitable for com-mercial exploitation because of the added cost of TMS in the process. The alternate approach described by Griffith et.al,13,14 involve the preparation, isolation and distillation of methyl pentanimidate, its condensation with glycine and then cyclization-chlorination-formylation using Vils-meier reagents. In the above procedure, preparation of methyl pentanimidate in dibutyl ether itself takes six days for completion of the reaction, followed by work up pro-cedures at several stages to isolate and purify the interme-diates. In our attempts to prepare Losartan-K, we 15 have targeted a fast and industrially viable process for the preparation of 2. We herein report an improved and practical procedure for the preparation of 2-butyl-5-chloro-3H -imidazole-4-carboxaldehyde (2) (Scheme 2), wherein methyl pentan-imidate was made in just 12 hours without any solvent,followed by a sequence of reactions without isolation and purification of the formed intermediates. The final com-pound 2 was purified by simple acid-base treatment fol-lowed by recrystallization (99.9% HPLC purity). Results & Discussion Pentanimidate hydrochloride is generally prepared 4,14 by passing HCl gas through a solution of valeronitrile and MeOH in Et 2O–dibutyl ether at –15 °C to 0 °C and main-taining the reaction mixture at 4 °C for six days. Our re-peated attempts on this reaction made us realize that ether Scheme 1 D o w n l o a d e d b y : Z h e j i a n g U n i v e r s i t y . C o p y r i g h t e d m a t e r i a l.
医药中间体合成及工艺复习题：
一、简答题：20～25分 1、何为药物中间体（医药中间体）？* 所谓医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。 这种化工产品，不需要药品的生产许可证，在普通的化工厂即可生产，只要达到一些的级别，即可用于药品的合成。 2、世界医药工业发展的特征是什么？ 1.与其他行业相比，医药工业受世界经济的影响较小 2. 产品更新换代速度较快 3. 行业研发费用大，利润率高 5.行业集中度不断提高 6. 医药行业受各国医药政策影响很大 3、什么叫“基本药物目录”？* “基本药物制度”是世界卫生组织在上个世纪70年代中期提出的，主要是针对发展中国家，一些贫穷落后的国家，如何有效地运用相对短缺的卫生资源，满足本国的基本卫生医疗需求。最新版是2007年，收录的品种一般在300多种以上，覆盖了大多数疾病。我国在上个世纪70年代末期引入基本药物的理念，医改后，于2009年年底前出台符合国情的基本药物目录。 世界卫生组织提供的基本药物目录是西药。新医改中又明确提出基本药物目录在制定过程当中要坚持防治必须，这就意味着包括了预防、治疗、诊断方面的基本用药，安全有效，价格合理，使用方便，还要强调分析病症。增加中药目录，这也是我们国家一个特色。 4、世界原料药发展的大致趋势？ 1.交易市场仍在扩大 2. 生产向新、特、小发展 3.合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化 4.原料药的生产中心将逐步向我国和印度转移 5.市场竞争日趋激烈 5、我国医药中间体发展的特征？ 1.企业大多为私营企业，经营灵活，投资规模不大，基本在数百万到一两千万元之间； 2.企业地域分布比较集中，主要以浙江台州和江苏金坛为中心； 3. 随着国家对环保日益重视，企业建设环保处理设施的压力正在加大； 4. 产品更新速度快，一般入市3～5年后利润率便大幅度下降，迫使企业必须不断开发新产品或改进工艺，才能获得较高的利润； 5. 由于医药中间体生产利润高于一般化工产品，生产过程又基本相同，有越来越多的小型化工企业加入到生产医药中间体的行列，导致业内无序竞争日益激烈； 6.与原料药相比，生产中间体利润率偏低，而原料药与医药中间体生产过程又相似，因此部分企业不仅生产中间体，还利用自身优势开始生产原料药。 6、何为伪拟效应？何为阻断效应？、、
雷迪帕韦的合成及其主要中间体的研究进展
雷迪帕韦的合成及其主要中间体的研究进展 摘要： 雷迪帕韦（Ledipasvir），前身为GS-5885，是由吉利德科学公司开发的一种NS5A蛋白酶抑制剂[1]。雷迪替韦完成III期临床试验后，用于治疗基因型1丙型肝炎的雷迪帕韦/索非布韦的固定剂量组合的片剂，于2014年2月10日被美国药典收录。2014年10月10日组合产品雷迪替韦/索非布韦获得美国FDA批准，商品名Harvoni[2]。雷迪帕韦通过对NS5A 蛋白的抑制作用，从而阻断了病毒RNA的复制[3]。雷迪替韦拥有六个手性中心，其中处于桥杂环化合物1，3,4位与螺杂环6位上，这将是其合成工作中的重点?本文通过参考大量文献综述了雷迪替韦的合成研究进展及其最新的合成路线，并对其关键步骤——主要的中间体做出了深入的研究? 关键词：雷迪帕韦（Ledipasvir），NS5A抑制剂，丙肝,手性，中间体，制备。 1.简介: 丙型病毒性肝炎，简称为丙肝，是一种由丙型肝炎病毒（HCV）感染引起的病毒性肝炎，主要经输血、针刺、吸毒等传播。丙肝的的潜伏期往往是1.5-2个月，经过一段的潜伏期之后，便出现肝炎的常见症状有疲乏、身体无力、食欲减退、部分出现黄疸等症状。丙肝患者右下腹部感觉不舒服，恶心呕吐，食欲减退。丙型肝炎发病机理仍未十分清楚，当HCV在肝细胞内复制引起肝细胞结构和功能改变或干扰肝细胞蛋白合成，可造成肝细胞变性坏死，表明HCV直接损害肝脏，导致发病起一定作用。但多数学者认为细胞免疫病理反应可能起重要作用，发现丙型肝炎与乙型肝炎一样，其组织浸润细胞以CD3+为主，细胞毒T细胞（TC）特异攻击HCV感染的靶细胞，可引起肝细胞损伤。[4] 雷迪帕韦(Ledipasvir),化学名称：GS-5885,英文化学名: Methyl N-[(2S)-1-[(6S)-6-[5-[9,9-Difluoro-7-[2-[(1S,2S,4R)-3-[(2S)-2-(methoxyc arbonylamino)-3-methylbutanoyl]-3-azabicyclo[2.2.1]heptan-2-yl]-3H-benzimidazol -5-yl]fluoren-2-yl]-1H-imidazol-2-yl]-5-azaspiro[2.4]heptan-5-yl]-3-methyl-1-ox obutan-2-yl]carbamate,CAS NO.：1256388-51-8,分子式C49H54F2N8O6,分子量为：889.00，其商品名为：Harvoni (与索非布韦组合)。化学结构为图1.1所示:
医药中间体合成及工艺复习题：
医药中间体合成及工艺复习题： 一、简答题：20～25分 1、何为药物中间体（医药中间体） 医药中间体，实际上是一些用于药品合成工艺过程中的一些化工原料或化工产品。 2、世界医药工业发展的特征是什么 a.与其他行业相比，医药工业受世界经济的影响较小 b. 产品更新换代速度较快 c. 行业研发费用大，利润率高 d. 行业集中度不断提高 e. 医药行业受各国医药政策影响很大 3、什么叫“基本药物目录”？ 有世界卫生组织提出的能够满足大部分人口卫生保健需要的药物目录。 4、世界原料药发展的大致趋势？ a.交易市场仍在扩大 b.生产向新、特、小发展 c.合同化生产趋势加强，合同合作方式多样化 d.原料药的生产中心将逐步向我国和印度转移 e.市场竞争日趋激烈 5、我国医药中间体发展的特征？ 1. 企业大多为私营企业，经营灵活，投资规模不大，基本在数百万到一两千万元之间； 2. 企业地域分布比较集中，主要以浙江台州和江苏金坛为中心； 3. 随着国家对环保日益重视，企业建设环保处理设施的压力正在加大； 4. 产品更新速度快，一般入市3～5年后利润率便大幅度下降，迫使企业必须不断开发 新产品或改进工艺，才能获得较高的利润； 5.由于医药中间体生产利润高于一般化工产品，生产过程又基本相同，有越来越多的 小型化工企业加入到生产医药中间体的行列，导致业内无序竞争日益激烈； 6.与原料药相比，生产中间体利润率偏低，而原料药与医药中间体生产过程又相似， 因此部分企业不仅生产中间体，还利用自身优势开始生产原料药。 6、何为伪拟效应？何为阻断效应？ 有机分子中的氢原子被氟原子取代后，体积不会有较大的变化，从而使得含氟有机化合物往往不被生物体中的酶受体所识别，有机氟化合物能毫无困难的代替非氟母体进入生物体内参与到代谢过程中。即“伪拟效应” 含氟有机化合物中的C-F键的键能大于C-H键键能，且氟原子难以F+的形式离去，导致含氟有机化合物氧化还原稳定性很强，使在生物体内不易被代谢，阻碍其正常的代谢循环。即“阻断效应”(block effect)。 7、何为相转移催化剂(PTC)？ 能加速或者能使分别处于互不相溶的两种溶剂(液－液两相体系或固－液两相体系) 中的物质发生反应的催化剂。 8、相转移催化剂的优点有哪些？ (1)不使用昂贵的特殊溶剂,且不要求无水操作,简化了工艺 (2) PTC的存在,使参加反应的负离子具有较高的反应活性 (3)具有通用性,应用广泛 (4)原子经济性(合成过程中，合成方法和工艺应被设计成能把反应过程中所用的所 有原材料尽可能多的转化到最终产物中
依折麦布中间体的合成工艺研究
依折麦布中间体的合成工艺研究 蔡金刚１赵世明２＊，罗振福２肖如亭１ １．天津理工大学化学化工学院，天津３００１９１；２．天津药物研究院化学制药部，天津３００１９３ 摘 要：以氟苯和戊二酸酐为起始原料，经傅－克反应、羰基保护、水解、酰胺化、偶联反应，合成了依折麦布（Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ）的重要中间体（Ｓ）－３－｛４－［２－（４－氟苯基）－［１，３］－二氧杂环戊烷－２－基］－丁酰｝－４－苯基－噁唑烷－２－酮（＿１），总收率３６．７％，该工艺反应条件温和、原料价廉易得、收率较高，具有工业化前景。 依折麦布；依折麦布；中间体；合成 Ｒ９７９．１＋２Ａ１００９－９２１２（２０１１）０４－００３７－０３ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｏｆ Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ ＣＡＩ Ｊｉｎ－ｇａｎｇＺＨＡ０ Ｓｈｉ－ｍｉｎＬＵＯ Ｚｈｅｎ－ｆｕＸＩＡ０ Ｒｕ－ｔｉｎｇ 蔡金刚（１９８４－），男，湖北孝感人，硕士研究生，研究方向：化学工艺。（Ｅ－ｍａｉｌ：ｃａｉｊｉｎｇａｎｇ２００２＠１６３．ｃｏｍ） 赵世明，副研究员，从事新药开发研究。 （Ｅ－ｍａｉｌ： ｚｈａｏｓｍ＠ｔｊｉｐｒ．ｃｏｍ） ２０１１－０６－２２
２实验部分
＠＠［１］ Ｍｅｎｇ Ｃ Ｑ， Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ． Ｓｃｈｅｒｉｎｇ－Ｐｌｏｕｇｈ［Ｊ］． Ｃｕｒｒ Ｏｐｉｎ Ｉｎｖｅｓ ｔｉｇ Ｄｒｕｇｓ， ２００２， ３ （３）： ４２７． ＠＠［２］ 苏雨，蒋述斌．依折麦布联合降脂治疗及其多效性研究进展 ［Ｊ］．中国新药杂志，２０１０，１９ （８）： ６６６－６７０． ＠＠［３］ 蔡正艳，宁奇，周伟澄．Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ合成路线图解［Ｊ］．中国医 药工业杂志，２００４，３５ （４）： ２５１－２５３． ＠＠［４］ Ｂｏｄｉ． Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ ａｎｄ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉ ａｔｅｓ ｕｓｅｄ ｉｎ ｔｈｉｓ ｐｒｏｃｅｓｓ： ＷＯ， ２００７０７２０８８［Ｐ］．２００７－０６－２８． ＠＠［５］ Ｓａｗａｎｔ． Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ ｔｈｅ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ ａｚｅｔｉｄｉｎｏｎｅｓ： ＷＯ， ２００７０１７７０５［Ｐ］． ２００７－０２－１５． ＠＠［６］ Ｅｓｃｕｄｅ Ａ Ｇ． Ｐｒｏｃｅｓｓｅｓ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒｉｎｇ ｉｎｔｅｒｍｅｄｉａｔｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ ｕｓｅｆｕｌ ｆｏｒ ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ Ｅｚｅｔｉｍｉｂｅ： ＵＳ， ２００９０２２７７８６ ［Ｐ］． ２００９－０９－１０．
α-氨基酸中间体的合成
α-氨基酸中间体的合成 【实验目的与要求】 1. 了解亚硝化反应的原理及一般操作方法 2. 掌握锌—冰醋酸还原的方法及氨基保护的方法 【实验原理】 C OC 2H 5 CH 2C OC 2H 5O O AcOH C OC 2H 5C C OC 2H 5 O O NOH AcOH C OC 2H 5 CHNH 2C OC 2H 5 O O 2C OC 2H 5 CHNH C OC 2H 5 O O OCCH 3 【实验原料、试剂与仪器】 循环水泵，鼓风干燥箱，旋转蒸发仪, 三用紫外灯，熔点仪，制冰机，红外分光光度计。 【实验方法与步骤】 1. 异亚硝基丙二酸二乙酯的制备 250mL 三口瓶中，加入18.3mL （0.32mol ）的冰醋酸和16.2g （0.1mol ）丙二酸二乙酯，搅拌，冰浴冷却至10℃以下，将20.9g （0.3mol ）亚硝酸钠溶于30mL 水中，缓缓滴入反应瓶中，保持温度，不超过10℃，约一小时滴完，移去冰浴，自然升温，待反应液温度不再升高时，用热水浴加热，使反应液保持在30~35℃，反应四小时。 反应液置于分液漏斗中，静置分层（如有可能，放置过夜），分出上层油状物，约30g 备用，粗油为亚硝基丙二酸二乙酯，可不经纯化，直接用于下一步反应。 2. 乙酰基丙二酸二乙酯 将自制的丙二酸二乙酯粗油置于250mL 三口瓶中，加入70mL 冰醋酸，分批加入
26.1g（0.4mol）锌粉，整个过程维持反应温度30~35℃，约一小时完成，继续搅拌二十分钟，反应液冷至20℃以下，滴加30.0g（0.29mol）醋酸酐，控制反应温度20~25℃，约十五分钟加完，继续搅拌四十分钟，反应液过滤，滤饼用少量冰醋酸酸洗一次，合并滤液及洗涤液，减压蒸尽乙酸，得到大量固体，加水（约30mL），加热溶解，如不澄清则需过滤，冷却，析出结晶，用冰浴冷却使结晶完全，有大量白色固体析出，过滤，得白色结晶（略带黄绿色），固体以冰水洗一次，干燥称重，如颜色较深，可用热水重结晶一次。产品为乙酰氨基丙二酸二乙酯，白色（或略带黄绿色）晶体，熔点93~96℃ 收率约为60% [思考题] 1.亚硝化反应为何在低温进行 2.亚硝化反应与硝化反应比较，有何相同之处？有何不同之处？ 3.粗油的含水量多少对下面的反应有何影响？是对还原反应的影响大，还是对氨基乙酰化 反应的影响大？ 4.粗油在测定干燥的情况下，下面两步反应是否能同时进行? (即同时加入冰醋酸与酸酐, 再分批加入锌粉，还原与保护同时进行)为什么？
奥美拉唑中间体的合成
奥美拉唑中间体的合成 摘要：奥美拉唑又名洛塞克，是第一个应用于临床的质子泵抑制剂。有抑酸作用强，持续时间长，有高度选择性，副作用小等特点。用于治疗胃及十二指肠溃疡、返流性食管炎、卓一艾氏综合症等。2-硝基-4-甲氧基-氨基苯为奥镁拉唑重要的中间体，本文改变原有反应条件改进，以廉价的扑热息痛为原料，经甲基化、硝化、还原等反应，最终得到2-硝基-4-甲氧基-氨基苯。通过反复实 验，得到橙红色结晶的2-硝基-4-甲氧基-氨基苯，收率70%。该工艺简单，条件温和，原料为工业常见产品，且价格便宜，设备简单，操作方便，收率较高，适合工业化生产 关键词：奥美拉唑，抗溃疡药，2-硝基-4-甲氧基-氨基苯 1. 刖言 奥美拉唑是优良的胃酸分泌抑制剂。是瑞典ASq'RA公司研究开发的一种质子泵抑制剂类抗溃疡药。 该药能高度选择性抑制胃部H K+- ATP酶（质子泵）,从阻止胃酸分泌形成至最后的过程，无论对人体的基础胃酸,还是其它形式的应激胃酸分泌均可产生强有效的抑制作用。同时具有疗效显著，复发率低， 副作用少且发生率低，服用方便等特点，临床应用日趋广泛，可治疗十二指肠溃疡，胃溃疡和反流性食管炎，并可消除难治性溃疡危象，因此也得到临床上的重视。奥美拉唑于1988年上市，到1992年已有65 个国家批准使用。国内用于临床依靠进口，国家“九五”计划把该药列为二类新药进行开发。奥美拉唑（omeprazole ）,化学名为5-甲氧基-2-｛［（4-甲氧基-3 , 5-二甲基-2-吡啶基）甲基］亚磺酰基｝-1H-苯并咪唑,分子式G7H9NOS ,分子质量为345.41，化学结构式如图1所示。纯净的奥美拉唑为白色结晶或结晶性粉末,溶于二氯甲烷、三氯甲烷，几乎不溶于乙腈和乙酸乙酯，熔点为147?150 C。奥美拉唑呈弱碱性,在pH值为7?9的条件下化学稳定性好。其合合成方法较多，常用2,3,5-三甲基吡啶经氧化、硝化、 甲氧基化、在乙酐中重排、碱性水解、氯化亚砜氯化，与2-巯基-5-甲氧基苯并咪唑缩合成硫醚，最后氧化制得。其合成方法在文献［1-3］中有详细解说。 图1奥美拉唑结构式 2-硝基-4-甲氧基-氨基苯是合成奥美拉唑的重要中间体，其合成方法国内外有很多种，其中以廉价的 扑热息痛为原料，改进原有的反应条件，经过反复实验，以混酸为第二步反应的硝化剂，经过不同的混酸比浓度，得到较好的实验效果，使2-硝基-4-甲氧基-氨基苯收率提高，从而使奥美拉唑的收率提高。参照文献［1］设计如下所示的路线来制备。 具体的合成路线如下：
有机农药中间体乙基氯化物的生产工艺分析
有机农药中间体乙基氯化物的生产工艺分析毕业论文 题目有机农药中间体乙基氯化物的生产工艺分析 姓名学号 系(院)_ _班级 指导教师_ 职称_ ___ 2011 年05月 22 日 淄博职业学院毕业论文 摘要 农药是保障我国农业生产持续发展的化工产品，品种繁多，多数农药在生产过程中污染较为严重，有机磷酸酯类农药是农药中最重要的一类。乙基氯化物是有机磷农 、毒死蜱、三唑磷和二药的一种重要中间体，可用于合成辛硫磷、对硫磷、苏化203 嗪磷等有机磷农药。目前国内工业化生产乙基氯化物主要采用五硫化二磷法，即由五硫化二磷先与乙醇反应制得乙基硫化物，再经氯化制得乙基氯化物，副产物氯化硫可用亚硫酸钠分解。本文简单介绍了乙基氯化物的发展、主要特性及应用，详述了以五硫化二磷为原料，在吡啶催化下，生产乙基氯化物的现状。重点论述了乙基氯化物的生产工艺过程。 关键词:乙基氯化物;五硫化二磷;吡啶;生产工艺 淄博职业学院毕业论文 目录
第一章前 言 ..................................................................... . (1) 1.乙基氯化物的特 性 ...................................................................... 1 第二章实验部 分 ..................................................................... .. (2) 2.1乙基氯化物的生产现 状 (2) 2.1.1三氯硫磷 法 ..................................................................... ......................................2 2.1.2五硫化二磷 法 ..................................................................... ..................................2 2.2五硫化二磷法生产乙基氯化物的原 理 (3) 第三章数据分析 (3) 3.1乙基氯化物生产工艺流程 图 (3) 3.1.1硫化工 段 ..................................................................... .........................................3 3.1.2氯化工
依折麦布中间体的合成工艺研究
第41卷第4期2011年8月 精细化工中间体 FINE CHEMICAL INTERMEDIATES Vol.41No.4August 2011 11111111111 11 11111111111 11 医药及中间体 依折麦布中间体的合成工艺研究 蔡金刚1，赵世明2*，罗振福2，肖如亭1 （1.天津理工大学化学化工学院，天津300191；2.天津药物研究院化学制药部，天津300193）摘 要：以氟苯和戊二酸酐为起始原料，经傅-克反应、羰基保护、水解、酰胺化、偶联反应，合成了依折麦布（Ezetimibe ）的重要中间体（S ）-3-{4-［2-（4-氟苯基）-［1，3］-二氧杂环戊烷-2-基］-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮（1），总收率36.7%，该工艺反应条件温和、原料价廉易得、收率较高，具有工业化前景。关键词：依折麦布；依折麦布；中间体；合成中图分类号：R979.1+2 文献标志码：A 文章编号：1009-9212（2011）04-0037-03 Synthesis of the Intermediate of Ezetimibe CAI Jin-gang 1，ZHAO Shi-min 2*，LUO Zhen-fu 2，XIAO Ru-ting 1 （1.Dept of Chemistry and Chemical Engineering ，Tianjin University of Technology ，Tianjin 300191，China ； 2.Centre for Chemical Pharmaceutical Research ，Tianjin Institute of Pharmaceutical Research ，Tianjin 300193，China ） Abstract ：（S ）-3-{4-（2-（4-FluorophenyL ）-［1，3］dioxolane-2-yl ］-butyril ）-4phenyl-oxazolidine-2-one （1）is a key intermediate for the preparation of Ezetimibe.1was synthesized starting from fluorobenzene and glutaric anhydride ，via Friedel-crafts alkylation ，carbonyl protection ，hydrolysis ，amidation and coupling ，in overall yield of 36.7%.The results showed that this synthetic route is suitable for industrial production with advantages of low cost ，mild reaction conditions ，and high yield.Key words ：ezetimibe ；ezetimibe intermediate ；synthesis 作者简介：蔡金刚（1984-），男，湖北孝感人，硕士研究生，研究方向：化学工艺。（E-mail ：caijingang2002@https://www.wendangku.net/doc/fa4669362.html, ） 联系人：赵世明，副研究员，从事新药开发研究。（E-mail ：zhaosm@https://www.wendangku.net/doc/fa4669362.html, ） 收稿日期：2011-06-22 1 前 言 依折麦布（Ezetimibe ）是由先灵葆雅（Schering- Plough ）制药公司和默克（Merck ）公司联合开发的新 型胆固醇吸收抑制剂［1］ 。该药于2002年11月在德 国和美国首次上市。临床实验证实依折麦布和他汀类联合用药在降脂及达到治疗目标水平上比他汀类药物单一用药更为安全、有效。有资料显示他汀类药物的多效性在联用依折麦布后也得到了证实［2］ 。 根据起始原料的不同，依折麦布的合成主要有 4种［3］。这4种合成方法涉及了低温反应（-78℃）、 格氏反应、色谱柱分离，甚至是手性柱分离等工 业化难于实现的苛刻条件，合成难度较大，且收率偏低。 文献［4-5］提供了一种工艺简单、无需苛刻条件的方法制备依折麦布，中间体可以低廉的成本制得，并可高效分离，其通过乙二醇对羰基进行保护，后脱羰基保护，3-（S ）羟基的对应选择催化收率可达88%~98%，总收率26.6%。其重要中间体 1的合成，需首先由Z-4-羟基苯亚甲基-4-氟苯基 胺与溴苄反应制备Z-4-苄氧基苯亚甲基-4-氟苯基胺，再与（S ）-3-{4-［2-（4-氟苯基）-［1，3］-二氧杂环戊烷-2-基］-丁酰}-4-苯基-噁唑烷-2-酮（6）反应。由于该反应过程中间体1的收率和纯度较差，影响最终产物依折麦布的收率。笔者在此基础上