长效蛋白生物药研究进展-2014

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［基金项目］国家“重大新药创制”科技重大专项(2012ZX09304010)［作者简介］梁成罡，男，研究员，研究方向:激素及生物技术药物质量控制。联系电话:(010)67095987，E-mail :liangchenggang@nicpbp．org．cn 。

［通讯作者］王军志，男，研究员，研究方向:生物技术药物质量控制。联系电话:(010)67095782，

E-mail :wangjz@nicpbp．org．cn 。·专家评述·

长效蛋白生物药研究进展

梁成罡，

王军志（中国食品药品检定研究院，北京100050）

［摘要］治疗用蛋白药物由于具有小分子化学药物无法比拟的高特异性和亲和力，在很多关系到人类健康的重大疾病治疗中发挥着不可替代的作用。但是，由于蛋白自身结构复杂、不稳定、易于被人体内蛋白酶解清除，体内半衰期较短，限制了其进一步的发展。因此，通过蛋白质工程技术优化蛋白结构、化学修饰等手段，提高蛋白药物的体内半衰期，已成为当今蛋白药物研发的重点方向。围绕这一主题，本文就当前比较成功的几种蛋白长效化技术进行了综述。

［关键词］长效；蛋白药物；半衰期［中图分类号］Ｒ977．6

［文献标志码］A

［文章编号］1003－3734（2014）20－2388－06

Ｒesearch progress of long-acting protein therapeutics

LIANG Cheng-gang ，WANG Jun-zhi

（National Institutes for Food and Drug Control ，Beijing 100050，China ）

［Abstract ］Due to their highly target specific recognition and high affinity which could not be mimicked by smaller chemical molecules ，protein therapeutics play important roles in the treatment of many critical human disea-ses．However ，because proteins are inherent complex ，instable and susceptibility to endogenous protease and circu-late clearance ，they usually have short in vivo half-life．This is a crucial obstacle for their more successful develop-ment．Therefore ，using protein engineering techniques and modification manipulation to increase the protein's half-life in vivo is being a most active field in the new protein drug development．This review focused on this topic ，and provided an overview of several current popular strategies for extension the half-life of protein therapeutics．

［Key words ］long-acting ；protein therapeutics ；half-life 在多种疾病治疗的细胞学过程中，

涉及小分子药物几乎不可能模拟的非常复杂和微妙的蛋白相互

作用机制，只有具有高度靶点特异性和亲和力的蛋白药物才能发挥作用。根据其药理学活性，治疗性蛋白药物主要可分为以下几类：①替代疗法，针对由于遗传病、生理或病理性代谢异常造成的缺乏。②加强现有的细胞和生理系统途径，以抵抗某种异

常。③提供人体没有的新功能或活性机制。④干

扰或拮抗人体与疾病相关的某种分子或组织。⑤作为靶向载体携带治疗分子。蛋白药物的分子类型主要包括单抗、细胞因子以及激素和酶类等

［1］

。目前全球已经有300多个蛋白质药物品种上

市，

FDA 批准了共140种蛋白质药物，总销售额超过500亿美金，还有200多个重组蛋白质药物处在研发的各个不同阶段。截至2013年，全球处方药市场销售前50名中22个是生物技术产品，世界前20位畅销药中有9个是重组蛋白药物。

虽然蛋白药物在细胞水平和胞外生理系统水平疾病治疗机制中有着无可替代的优势，但蛋白质在分子性质上其实并不是理想的药物候选物。首先，

作为功能和结构高度相关的复杂大分子，蛋白质药物稳定性较差，如容易形成蛋白聚体、氨基酸侧链异质化、可溶性低等，使其生产和贮存难度很大；其次，蛋白药物容易通过各种清除途径被人体内的蛋白酶降解，体内半衰期较短，为了维持其疗效临床应用中需要频繁给药，患者的依从性较差；再者，所有的蛋白药物对于病人来说都有潜在的免疫原性问题，抗体的产生是一个主要的安全性问题，并导致药效的降低［2］。由于很多以延长药物半衰期为目的的策略，同时能够提高蛋白药物稳定性并减少免疫原性。因此，通过蛋白优化设计和工程改造获得长效蛋白药物是提高重组蛋白成药性的重要策略，已成为当今蛋白新药研发的重点方向和高热度领域。

蛋白药物的体内清除机制包括肾小球过滤清除、外周血介导的蛋白降解清除、肝脏清除、血浆蛋白酶降解、及受体介导的内吞清除作用等，通常一种蛋白的体内代谢包含一种以上的清除机制［3］。在肾小球滤过屏障（glomerular filtration barrier，GBM）作用下，低于50kDa的小相对分子质量蛋白能够通过肾小球过滤和降解快速清除，与此同时，内皮细胞的蛋白多糖和GBM形成阴离子屏障，能够阻碍带负电荷的蛋白分子通过［4］；另外，血清蛋白能够依靠外来因子的电荷和表面性质，经范德华力、离子相互作用或疏水作用与其发生作用，并会导致随后在脾、肝、肺等部位通过网状内皮组织（reticuloendothlial system，ＲES）摄取而清除，对于相对分子质量较大等不能通过肾小球过滤的蛋白，肝胆管清除、血清蛋白介导ＲES清除机制成为主要清除途径；受体介导的细胞内吞、溶酶体降解作用也是蛋白清除的重要途径［5，7］，但在这种机制中，一些血浆蛋白如血清白蛋白、IgG等，能够通过新生儿Fc受体（FcＲn）介导的再循环机制，逃避内吞进入溶酶体降解，从而具有较长的半衰期［4，6］；对于某些免疫原性比较强的蛋白质药物，能够通过抗原递呈激发免疫系统形成免疫复合物而快速清除；最后，由于血浆蛋白酶的广泛存在，许多蛋白质最终被降解而清除。因此，针对这些体内清除途径，可以通过提高蛋白流体力学半径、增加分子量、调整蛋白理化性质，以及和血清白蛋白、IgG融合等方式延长蛋白血浆半衰期，本文对这几个方面的蛋白修饰和工程化技术进行综述。

1聚乙二醇修饰

聚乙二醇［poly（ethylene glycol）］是一类聚醚类聚合物，具有高度的亲水性以及免疫学惰性，是经美国食品药品监督管理局（FDA）批准的极少数能作为体内注射药用的合成聚合物之一。聚乙二醇修饰又称分子的PEG化（pegylation），即将活化的聚乙二醇与蛋白质分子相偶联。由于PEG独特的理化特性，如较低的相对分子质量多分散性、良好的水相和有机溶剂可溶性，其得到广泛应用。蛋白经PEG修饰后，PEG中每个乙氧基单位可以结合2 3个水分子，可将球形修饰蛋白的表观相对分子质量提高5 10倍，大大提高水化半径。这种流体力学体积增加的PEG化蛋白能够显著减少肾小球过滤引导的快速清除水平并改变生物分布；可减少电荷密度、提供空间位阻，使血清蛋白难以接近，从而大大降低ＲES清除；可以屏蔽抗原决定簇，降低免疫系统识别作用；这种位阻效应还可以在体内阻止蛋白水解酶的降解。此外，水合状态能够增强产品的溶解性、由于PEG化表面的相斥作用降低聚体形成从而提高蛋白的热稳定性［7－9］。

PEG化蛋白药物可按照PEG本身的分子形式或偶联的方式不同进行分类，根据PEG结构可分为线性、支链两种修饰方式，根据PEG与蛋白质分子上的极性氨基酸残基偶联方式可分为：巯基、氨基、羧基、羟基修饰。早期开发上市的PEG化蛋白药物由于偶联技术的限制，多以随机修饰为主；而近几年来，出于对工艺控制、质量表征以及药物本身有效性、安全性的考虑，各种定点修饰技术受到各药物研发机构的亲睐。如Nulasta（Amgen）和刚批准的PEG化IFNb（Biogen Idec），利用末端氨基与Lys氨基解离常数的细微差异，在N末端定点修饰，添加了一个20kDa的直链PEG；Bayer公司的PEG化重组人凝血八因子，通过蛋白质工程引入半胱氨酸，利用巯基进行定点修饰；诺和诺德公司（Novo Nordisk）则着重发展糖基化PEG修饰技术，即利用酶促反应，将PEG分子偶联到蛋白分子糖末端的唾液酸上（重组7，8，9因子）；而Ambrx公司的ＲeCODE技术，则是通过非天然氨基酸引入特异性的活性基团进行修饰，目前定点修饰的GH在Ⅱ期临床。除此之外，利用酶催化也可将PEG添加到特定序列和氨基酸残基上。PEG修饰蛋白药物，和抗体交联药物类似，由于需要在蛋白质上进一步修饰，对于质量研究、工艺控制、产品质控都有很高的挑战。对于相对分子质量相对小的细胞因子、生长激素等蛋白来说，PEG化带来的位阻效应阻碍与相应受体的结合而导致表观活性降低。修饰后药物由于体内半衰期延

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长，生物学活性往往更高。这种PK/PD的不一致性，需要在开发这一类药物时引起足够的重视。

2长肽链融合修饰技术

最近几年出现了模拟PEG修饰的替代技术，是在蛋白药物上链接一个无空间结构的亲水长肽链从而使药物的半衰期大大延长。例如美国Amunix公司的XTEN技术。该技术的主要优势是：①可以通过基因工程的方法将该PEG多肽类似物与蛋白药物融合表达，无需任何化学修饰及修饰后的纯化步骤。可在大肠杆菌中可溶性表达，产量和收率较高，生产成本比PEG修饰蛋白大大降低。②与PEG修饰蛋白相比，避免了化学修饰本身固有的一些缺陷，如工艺较难控制、质量表征困难等问题，产品均一性好［10－11］。③该修饰产品在体内可正常代谢降解，不会在体内大量蓄积。但无空间结构的亲水肽链不能降低蛋白的免疫原性。运用该技术，Amunix公司已联合开发了几个长效产品：如用于Ⅱ型糖尿病治疗的Exenatide-XTEN（VＲS-859）已进入Ⅰ期临床、用于生长激素缺陷治疗的hGH-XTEN（VＲS-317）已进入Ⅱ期临床，也在和Biogen公司合作开发长效凝血八因子。另外，Arne Skerra团队开发的PAS化技术，通过设计一具有稳定随机构象，200到600个氨基酸大小的蛋白质，可以基因融合至蛋白药物的N 或C端延长半衰期。目前项目处于临床前开发阶段。

3多糖基化修饰

许多血浆蛋白具有丰富的N糖和O糖翻译后修饰，研究已表明N-糖蛋白通过末端富含唾液酸的糖基化增加水化半径和蛋白质的负电荷，从而降低降低肾小球过滤并减少受体介导的内吞作用，显著增加蛋白半衰期，同时由于唾液酸亲水性好，糖基化蛋白的溶解性和稳定性也较高。此外，糖基化蛋白也可以通过糖基末端的甘露糖、乙酰氨基葡萄糖或海藻糖，经由凝集素样受体介导避免蛋白的降解［12］。因此可以通过添加糖基化修饰位点，利用重组蛋白的翻译后修饰提高半衰期。例如：已上市的高度糖基化EPO———Aranesp，通过额外添加了两个N糖修饰位点，半衰期延长了3倍［13］。长效IFNa 衍生物，含有5个N糖位点，虽然体外活性有所降低，然而由于半衰期显著提高（25倍），体内活性得以提高。已上市的长效卵泡刺激素（Elonva）通过C 端添加hCGb亚基的一段富含O糖修饰的羧基末端肽（CTP）序列，半衰期提高了1倍，给药频率在一定程度上得到了降低。

与添加糖基化修饰位点，利用重组蛋白的翻译后修饰增加糖基化相对应的，是通过化学修饰的方法添加糖链延长半衰期。例如：羟乙基淀粉（HES），从糯玉米中分离出的支链淀粉，是被批准的修饰剂，具有良好的安全性，且由于结构与糖苷类似，不存在免疫原性问题。可以通过化学反应调整HES的大小及结构，从而调整偶联药物的半衰期［14］。HES化技术由Fresenius公司开发，例如：将EPO蛋白化学偶联60KDa的HES。近年来，聚唾液酸（PSA）修饰技术也得到一定的发展，PSA发现于细胞膜表面，是一种生物相容性和可生物降解的天然高分子。具有代表性的是Lipoxen公司的PolyXen技术，有多个经聚唾液酸化修饰的蛋白药物处于临床及临床前研发阶段，例如：长效EPO（ErepoXen），胰岛素（SuliX-en）［15］。壳聚糖，从葡萄糖单体衍生出来的一天热多糖，由于结构复杂，经化学修饰后的产物不均一，应用相对较少。

在引入糖基化位点时需要确认糖基化修饰完全，避免高Mannose和一些有潜在免疫原性的糖结构。和PEG修饰类似，糖基化也可能导致PK/PD 不一致。由于糖基化是关键质量属性，多糖基化蛋白药物的工艺控制有很大挑战性。

4融合蛋白

在血浆蛋白中，IgG、白蛋白和转铁蛋白的半衰期要长于其他蛋白。这3种蛋白相对分子质量大于肾脏过滤阈值，能够在内吞后再循环，在人体内半衰期可达2 3周。蛋白质、多肽和这些蛋白融合后，往往可以显著增加半衰期。

4．1Fc融合蛋白在自然环境下，免疫球蛋白IgG1，IgG2，IgG4亚型虽然也会受到由抗原-受体介导的细胞内吞及降解的影响，但由FcＲn介导的再循环机制起主导作用使其半衰期较长，约3 4周［16］。免疫球蛋白与FcＲn的作用位点为Fc区域，在酸性环境下，IgG与细胞膜上的FcＲn相结合，避免了溶酶体的降解。在中性环境下，重新被释放到血液中。越来越多的Fc融合蛋白药物应用到临床治疗中，除了可以提高半衰期以外，还可以利用Fc 形成二聚体，提高药效。由于结构限制，Fc一般融合在靶标蛋白的C端并形成二聚体，这种融合方式往往导致生物学活性显著降低。对于某些蛋白，单价融合或其他融合方式可能更有利。此外，目前Fc 主要采用IgG1亚型的，可能会有由于ADCC和

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CDC活性带来的不必要的副作用。这些在设计融合分子的时候都要仔细评估。

国外有多个Fc融合蛋白上市或处在后期临床研究阶段。其中Entenercept（TNFＲ2-Fc），Afliber-cept（VEGFＲ2-Fc）和Abetacept（CTAL4-Fc）等已成为重磅药物。国内除了TNFＲ-Fc（益赛普）和VEG-FＲ-Fc（康巴昔普）上市之外，也有一些处在临床或临床申报阶段，如GCSF-Fc和重组人促卵泡激素（FSH）Fc融合蛋白注射液。

4．2白蛋白融合蛋白人体中白蛋白主要在肝脏中合成，经由内皮细胞进入到血管内部，在正常人体中的浓度约34 54g·L－1。它是人体许多分泌物的组成部分，例如：乳汁、汗液、眼泪等，在人体中半衰期19d，最终在皮肤或肌肉中被降解。其较长半衰期和Fc类似，也是通过依赖于pH的FcＲn介导的，与FcＲn的作用位点和Fc的不重叠［17］。

蛋白药物通过化学修饰或基因融合的方式与白蛋白结合。例如：ConjuChem LLC公司的PC-DAC TM 技术，在给药前多肽药物与HSA相结合，使GLP-1的半衰期延长了6000倍［18］以上。Balugrastim，G-CSF与HSA基因C端融合，目前已完成临床Ⅲ期试验，半衰期提高了7倍以上，且意外的是通过与白蛋白融合G-CSF聚体减少。GSK的GLP-1-HSA的融合蛋白已获批上市，给药瓶率降低到每周1次。CSL的rFVIIa-FP和rIX-FP与HSA基因N端融合［19］，Merrimack在研的双特异性抗体片段，依次与HSA基因N和C端融合，目前均在临床试验阶段。4．3转铁蛋白（transferrin，Tf）融合与Fc和HSA融合相比较，Tf融合应用相对少。Tf与其受体在内吞体中，pH降低时和受体解离而避免进入溶酶体降解。糖基化和非糖基化的Tf人体半衰期大约为14和10d。与Tf融合可以显著增加蛋白和多肽的半衰期。由于Tf作为转运分子的特性，通过特定的改造，有可能使得融合蛋白穿透血脑屏障［20］。

不同种属的FcＲn具有一定的同源性，但是对于IgG和白蛋白的结合差异有显著差异。因此要审慎解释不同动物模型获得PK结果及其外延到人体使用的情况时。另外，研究表明，抗体或Fc融合蛋白和FcＲn的亲和力，与其体内半衰期具有相关性。例如：Xencor和Medimmune等公司通过蛋白质工程技术，构建Fc突变体，提高与FcＲn的亲和力，在动物实验中发现半衰期显著提高，但是还缺乏人体试验数据的验证。根据HSA与FcＲn的作用机制，近年来人们尝试运用基因工程的方法，获得与FcＲn 不同亲和力的HSA变体，从而调控药物-HSA融合物的半衰期，满足不同药物的临床需求。在采用动物模型进行HSA-药物融合物PK评估时，需要考虑不同动物种属之间的差异。因为鼠源白蛋白与人FcＲn（hFcＲn）、鼠FcＲn（mFcＲn）的亲和力依次为HSA的5，10倍以上，不同种属间差异较大［21］。在采用不同动物模型外推HSA-药物融合物PK情况时，需要充分理解内源白蛋白，内源FcＲn和HSA-药物融合物（与同一受体的不同亲和力，不同的血液浓度）的复合作用。

5亲和标签融合

由于Fc和白蛋白相对分子质量大，而且只能在蛋白的C端或N端融合，融合往往导致活性降低和其他特性改变。蛋白药物通过化学修饰或基因融合的方式与白蛋白或Fc的较小相对分子质量的结合模块相连，在进入人体后，可以通过与白蛋白和IgG 结合而改变组织分布和降低肾脏过滤。各种不同的模块分子包括：天然的白蛋白结合分子，多肽、抗体片段及其他具有白蛋白结合活性的替代物。例如诺和诺德公司的德谷胰岛素，是将胰岛素B30位苏氨酸去除后，通过谷氨酸连接子，在B29位赖氨酸残基上结合一个十六碳脂肪酸，注射后德谷胰岛素分子以可溶性的多聚六聚体结构在皮下贮存，缓慢释放入血液，单体进入血液后通过脂肪酸链与血清白蛋白结合，既可以防止肾小球滤过，又可以通过受体介导的再循环机制降低清除速度，从而使其血液半衰期超过25h［22］。年销售额已超过20亿美金的利拉鲁肽，是用脂肪酸修饰的GLP-1类似物，也是此种长效修饰的成功典范。Affibody公司的Albumod TM 技术，通过基因融合链球菌蛋白G的白蛋白结合区域（ABD），而与血液中的白蛋白特异性结合延长半衰期。目前有多个药物处于临床前研究阶段。Ablynx利用白蛋白结合的单结构域抗体和其他单结构域治疗抗体融合将单结构域抗体的半衰期从几分钟延长到2 3d［23］。因为亲和标签一般较小，在融合或化学偶联后，往往很大程度上能够保留蛋白质药物的活性和功能。

6其他蛋白质工程技术

蛋白质的理化性质由一级结构决定，通过蛋白质工程技术改变蛋白的一级结构，也可改变部分蛋白的溶解和体内释放特性。目前糖尿病治疗药物中销售额最高的甘精胰岛素就是通过通过改变蛋白序

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列获得长效作用的典范。甘精胰岛素是通过将胰岛素A链羧基端的天门冬氨酸用甘氨酸替换，在B链羧基端连接两个精氨酸而获得。这种改变使其等电点从5．4提高到6．7，降低了生理条件下的溶解性，皮下注射后立即聚合，形成甘精胰岛素沉淀物，延迟吸收，从而使体内作用时间延长至24h［24］。IL2几个疏水氨基酸的改变是其成药性的关键。很多细胞因子是通过受体介导的内吞作用被清除的，可以根据结构改变与受体的结合特性，使之在内吞体内与受体解离而再循环。对于某些蛋白来说，降低与LＲP家族清除受体的结合也可以增加体内稳定性。

在很多情况下，蛋白质药物本身的不稳定性，以凝血八因子为例，由于蛋白本身非常不稳定，PEG修饰和Fc融合都只能带来非常有限的改善（＜50%）。而针对其他凝血因子的深入研究发现，FIX和FX的体内半衰期与酶原中的激活肽（activation peptide，AP）相关，替换AP就能显著影响体内稳定性。通过改造FIX引入FVIIa的特异活性，也可以获得长效的活性蛋白。由于免疫原性造成半衰期缩短的情况下，非定点PEG化并不能完全解决问题。这种情况下，可以考虑在免疫原性强的热点引入PEG或糖基化位点来降低免疫原性，甚至可以考虑酶活性位点嫁接（activity center grafting），或酶表面氨基酸人源化（resurfacing）等方法来降低免疫原性。这个系统方法在L-asparaginase得到相应的验证［25］。

7结论与展望

目前有多种策略可以延长蛋白药物的半衰期，从通过PEG化修饰增加蛋白分子的流体力学半径至今已有20多年的时间，新的技术例如通过基因融合PEG类似物，具有生物可降解，缺少免疫原性，易于生产等优点。而且，通过深刻理解血液中白蛋白和免疫球蛋白具有较长半衰期的潜在机制，而产生了Fc融合，白蛋白融合技术。蛋白药物不管采用何种方式与Fc或白蛋白结合，融合物的半衰期比野生型药物延长。但是此半衰期的提高取决于多个因素，包括：药物本身的稳定性，内源清除机制，药物对于Fc或白蛋白的FcＲn作用部分的影响，以及所采用的评估半衰期的模型。在进行蛋白质改造，融合或修饰过程中，需要从每个蛋白的特性出发选择最合适的方式，在取得目标产品特征的前提下，尽量保持蛋白质的生物活性和产品均一性。另外，蛋白质工程和蛋白质修饰导致产品复杂程度增加，对产品的生产工艺验证，分析表证，质控和审批都带来新的挑战。需要各方面携手进行深入研究。

传统的重组蛋白和多肽药物经过30年的发展，进入一个瓶颈期：治疗效果明显、药物发展后继乏力，相对有限的市场拥挤中各个大的生物技术公司竞争激烈。但由于其明确的治疗机制和可开发人体内源蛋白的优势，市场份额不会萎缩和替代，开发长效修饰药物等新的机制和新技术会给蛋白和多肽生物药发展带来新机遇。今后5 10年，由于结构生物学的快速进展，我们对蛋白的结构和功能会有更深入的了解。在此基础上，下一代蛋白质工程药物，除了上述的几种通用技术，重点将在于对蛋白质结构的改造，一方面改善已有的药物，另一方面，增加很多功能蛋白的成药性。

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编辑：赵文锐/接受日期：

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编辑：周卓/接受日期：2014－09－29

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生命科学与生物技术研究进展2009

中国医药生物技术２０１０年２月第５卷第１期ＣｈｉｎＭｅｄＢｉｏ蛐ｏｌ，Ｆｅｂｒｕａｒｙ２０１０，Ｖ０１．５。Ｎｏ．１ ＤｏＩ：１０．３９６９／ｅｍｂａｊ．ｉｓ姐．１６７３－７１３Ｘ．２０１０．０１．０１７ 生命科学与生物技术研究进展２００９赵贵英，张树庸 ２００９年生命科学与生物技术研究在世界范围内的新进 展、新技术、新成果层出不穷，本文就国内外相关研究进展 简况以信息传递形式加以总结。 １国外研究进展简况 １．１最古老的原始人化石研究结果列２００９年十大科学进 展之首 迄今最古老的人是“阿尔迪”人，他们生活在距今４４０万 年以前，居住地为如今的埃塞俄比亚。这是来自９个国家 不同专长的４７名科学家为期１５年的艰苦卓绝以及高度 协作的研究成果。其列在美国Ｓｃｉｅｎｃｅ杂志２００９年度十大 科学进展之首。 实际上，最早的“阿尔迪”化石发掘于１９９４年，但获 得该发现的研究团队非常谨慎，他们没有匆忙地公布结果， 而是对１５万个动物和植物化石进行了长达１０多年的详 尽分析和材料处理，并且还将化石送到世界各地不同的实验 室进行评议。最后他们才公布了自己具有划时代意义的发现 和分析。 １．２雷帕霉素延长实验鼠寿命 研究人员发现，利用免疫抑制药物雷帕霉素对小鼠体内 一种关键性的信号通道进行调制，能帮助它们延长寿命。这 是人们首次在哺乳动物身上取得结果。该发现中值得注意的 是，科学家是在这些小鼠进入中年时才开始进行治疗的。 １．３甲型Ｈ１Ｎ１流感 ２００９年３月，在墨西哥爆发“人感染猪流感”疫情， 迅速波及全球蔓延。世界卫生组织（ＷＨＯ）初始将此流感 定为“人感染猪流感”，２００９年４月３０日世界卫生组 织、联合国粮农组织和世界动物组织宣布，一致同意使用 Ａ（Ｈ１Ｎ１）型流感。我国卫生部公布中将这一词定为“甲 型Ｈ１Ｎ１流感”。截至２００９年１２月１８日，世界卫生组 织公布最新疫情，甲型Ｈ１Ｎ１流感已在全球造成１万人 死亡。 甲流的流行，让更多的人了解了人畜共患病这个概念， 狗流感、猪流感、猫流感、羊流感开始引起大家的关注，甚 至有人提出流感病毒在人、畜、禽三者身上整合变异的“超 流感”。同时，新型传染病频发，也为人和自然的和谐发展 提出新的考验。 １．４基因疗法治愈色盲 眼科专家小组将特殊的基因注入两只患有色盲症的猴 子眼中，让猴子第一次看到红色和绿色。华盛顿大学的杰 伊?内特兹认为，通过基因治愈色盲是一项被认为“绝对不 可能”的事，但现在的成就说明基因疗法的效果。 ?要闻回顾? １．５破解人类表观基因组 ２００９年１０月１４日，美国索尔克生物研究所利用强大的计算机和新技术绘制了两种人类细胞的表观基因图谱，分别为胚胎干细胞和肺部纤维原细胞，这是首张人类表观基因组图谱。通过将其与患病细胞表观基因组对比，科学家就可发现表观基因组中的缺陷是如何导致癌症以及其他疾病的。在了解先天和后天因素如何影响人类的健康方面实现重大突破。 １．６艾滋病疫苗曙光出现 ２００９年９月，美国和泰国的研究人员对两种原有疫苗混合而成的新疫苗进行了测试，整个实验有１．６万名志愿者参加，结果表明，这种疫苗可使接种者的感染风险降低３１％。这是研究人员首次证明疫苗能预防艾滋病病毒感染。１．７孤独症或是基因变异惹的祸 美国联邦政府２００９年１０月公布最新数据显示，１％的美国儿童患有孤独症系列综合征（ＡＳＤ）。研究人员找到孤独症“疑凶”——５号染色体的变异。５号染色体变异是１５％孤独症患者的主要病因。研究人员对涉及大脑内产生连接的蛋白进行编码的基因变异进行研究后发现，这些基因变异极为常见。 １．８骨质疏松症新药另辟蹊径 当前治疗骨质疏松症的药物主要是通过减少破坏骨质细胞来起作用，破坏骨细胞随着年龄增大而增多。目前，一种正接受美国ＦＤＡ审查的新药ｄｅｎｏｓｕｍａｂ却另辟蹊径——它通过抑制破坏骨骼细胞来起作用。２００９年８月公布两项研究显示，ｄ曲ｏｓｕｍａｂ可减少妇女以及正接受前列腺癌治疗的男性骨折的几率。 １．９发现导致老年痴呆的新基因 ２００９年９月科学家再次发现了３个可能引起老年痴呆症的新基因，研究发现，其中的两个基因同老年痴呆患者大脑的淀粉样蛋白斑块有关，这些蛋白斑块在大脑的堆积导致神经细胞死亡并使患者出现认知障碍，第３个基因则影响神经的连接。这３个基因如何增大老年人罹患老年痴呆症的风险目前尚不清楚。 １．１０无需插入基因也可以实现人体细胞重组 美国伍斯特理工学院与ＣｅｌｌｔＩＩｅｒａ公司的研究人员通过降低细胞暴露的大气氧含量，及将称为成纤维组织细胞生 作者单位：１００５００北京，中国医学科学院医药生物技术所（赵贵荚）；１０００１２北京实验动物研究中心（张树庸） 通讯作者：张树庸，Ｅｍａｉｈｚｈａｎｇｓｙ＠ｍａｉｌ．１ａｓ．∞．∞ 收稿日期：２０ｌｍ０１．２１ 万方数据

现代生物技术研究进展

现代生物技术研究进展 luojuan 摘要：生物技术是21世纪最具有发展前景和活力的学科，世界各国都将生物技术视为一项高新技术，生物技术在相关领域中的应用也成为应用技术研究中的热点。生物技术又叫生物工程，是综合运用生物学、细胞生物学、微生物学、生物化学等基础科学和生化工程等原理和技术而形成的一门综合性的科学技术。 关键词：现代生物技术细胞工程酶工程发酵工程基因工程蛋白质工程研究进展 一、现代生物技术概述[1] 生物技术包括传统生物技术和现代生物技术。传统生物技术主要是自然发酵技术和自然杂交育种技术。现代生物技术是指以现代生物学研究成果为基础，以基因工程为核心的新兴学科。现代生物技术主要包括：细胞工程、酶工程、发酵工程、基因工程、蛋白质工程。 二、细胞工程研究进展[2] 细胞工程的概念及其基本操作细胞工程属于广义的遗传工程,是将一种生物细胞中携带的全套遗传信息的基因或染色体整个导入另一种生物细胞,从而改变细胞的遗传性,创造新的生物类型。它包括细胞融合、细胞重组、染色体工程、细胞器移植、原生质体诱变及细胞和组织培养技术。 近年来，在该领域的研究最引人注目的是细胞融合技术和细胞杂交，并取得一些突破性研究进展。应用细胞融合技术可以培育新型生物物种。可实现种间育种。 1975年英国科学家研制成功了淋巴细胞杂交瘤技术，由此技术获得的单克隆抗体很快应用于临床实践，被称为20世纪80年代的“生物导弹”。目前单克隆抗体技术已用于治疗诊断癌症、艾滋病等多种疑难疾病，及快熟诊断人类、动物和农作物病害等方面，成为细胞工程在医学上最重要的成就之一。 日本秋田生物技术公司和遗传资源开发利用中心联合采用细胞工程的原生质体突变，将“秋田小町”稻育成“新秋田小町”新品种。该稻试种过程中，产量大大提高，取得了明显的经济效益。我国科学家利用细胞工程的原生质体育种在世界上首创了食用菌属间原生质体杂交。这种属间杂交新品种，既有香菇的独特香味和优良品质，又有平菇的高产量、生长周期短、易栽培、抗逆性强等特性。 随着细胞工程技术的不断发展，植物细胞和组织培养这一细胞工程技术也无例外地得到发展，目前已在许多植物上，特别是在农林生产实践中得到了广泛应用。尤其在林木优良品种和无性系的快速繁殖方面进展较快。 细胞工程已成为当代社会经济重要支柱性技术之一。 三、酶工程的研究进展[3] 酶工程就是在一定的生物反应装置中，利用酶的催化功能，将相应的原料转化成有用物质的一门技术。 化学酶工程又称初级酶工程，主要由酶学与化学工程技术相互结合而形成。在开发自然酶制剂方面，大规模生产和应用的商品酶只有数十种，如水解酶、凝乳酶、果胶酶等。在食品工业中的应用主要是淀粉加工，其次是乳品加工、果汁加工、食品烘烤及啤酒发酵；在轻化工业中的应用主要包括洗涤剂制造、毛皮工业、明胶制造、胶原纤维制造、牙膏和化妆品的生产、造纸、废水废物处理和饲料加工等；在能源开发上的应用主要是利用微生物或酶工程技术从生物体中生产燃料，也可利用微生物作为石油勘探、二

生物工程的最新进展和研究热点

当今世界，我们所处的这个时代，是科学技术飞速发展、知识信息爆炸的知识经济时代，世界各国都在相互竞争，竞争的焦点集中在科学技术上，谁的科技发达，谁的综合国力就强大。 现在世界七大高新技术分别是：现代生物技术、航天技术、信息技术、激光技术、自动化技术、新能源技术和新材料技术。 其中生物技术列在首位，生物技术之所以令世界各国如此重视，是因为它是解决人类所面临的诸如食物短缺、人类健康、环境污染和资源匮乏等重大问题上有着不可比拟的优越性，还因为它与理、工、农、医等科技的发展、与伦理道德、法律等社会问题都有着密切的关系。 高新技术的重要特征之一是学科横向渗透，纵向加深，综合交错，发展迅速。所以世界各国争相投巨资发展，确定生物技术为21世纪经济和科技发展的优先领域。 基因工程 基因工程( 又称DNA 重组技术、基因重组技术) , 是20 世纪70 年代初兴起的技术科学, 是用人工的方法将目的基因与载体进行DNA重组, 将DNA 重组体送入受体细胞, 使它在受体细胞内复制、转录、翻译, 获得目的基因的表达产物。这种跨越天然物种屏障, 把来自任何生物的基因置于毫无亲缘关系的新的寄主生物细胞之中的能力, 是基因工程技术区别于其他技术的根本特征。 基因工程技术是一项极为复杂的高新生物技术, 它利用现代遗传学与分子生物学的理论和方法, 按照人类所需, 用DNA 重组技术对生物基因组的结构和组成进行人为修饰或改造, 从而改变生物的结构和功能, 使之有效表达出人类所需要的蛋白质或人类有益的生物性状。基因工程从诞生至今, 仅有30 年的历史, 然而, 无论是在基础理论研究领域, 还是在生产实际应用方面, 都已取得了惊人的成绩。首先,基因工程给生命科学自身的研究带来了深刻的变化。目前科学家已完成了多种细胞器的基因组全序列测定工作。其次, 基因工程具有广泛的应用价值, 能为工农业生产、医药卫生、环境保护开辟新途径。 基因组研究应该包括两方面的内容：以全基因组测序为目标的结构基因组学和以基因功能鉴定为目标的功能基因组学，又被称为后基因组研究，成为系统生物学的重要方法。 我国在结构生物学研究方面具有较好的基础。60年代，我国科学家在世界上首次人工合成了胰岛素；70年代初又测定出1.8 埃; 分辨率的猪胰岛素三维结构，成为世界上为数不多的能够测定生物大分子三维结构的国家，这些研究工作处于当时的世界先进水平。 基因克隆是70年代发展起来的一项具有革命性的研究技术，可概括为∶分、切、连、转、选。 "分"是指分离制备合格的待操作的DNA，包括作为运载体的DNA和欲克隆的目的DNA；"切"是指用序列特异的限制性内切酶切开载体DNA，或者切出目的基因；"连"是指用DNA连接酶将目的DNA同载体DNA连接起来，形成重组的DNA分子；"转"是指通过特殊的方法将重组的DNA 分子送入宿主细胞中进行复制和扩增；"选"则是从宿主群体中挑选出携带有重组DNA分子的个体。基因工程技术的两个最基本的特点是分子水平上的操作和细胞水平上的表达，而分子水平上的操作即是体外重组的过程，实际上是利用工具酶对DNA分子进行"外科手术"。DNA克隆涉及一系列的分子生物学技术，如目的DNA片段的获得、载体的选择、各种工具酶的选用、体外重组、导入宿主细胞技术和重组子筛选技术等等。从不同的重组DNA分子获得的转化子中鉴定出含有目的基因的转化子即阳性克隆的过程就是筛选。目前发展起来的成熟筛选方法如下：（一）插入失活法 外源DNA片段插入到位于筛选标记基因（抗生素基因或β-半乳糖苷酶基因）的多克隆位点后，

生物技术药物研究进展及发展趋势

生物技术药物研究进展及发展趋势 生物技术作为高端前沿技术，在21世纪的人类发展历程中一直受到高度的重视与关注，生物技术药物研究的突破直接关系到人类挑战病魔的胜利与否，对于保障人们的身体健康和提高人们的生活水平有着非常重要的作用。本文从我国生物技术药物研究的现状入手进行分析，探究未来生物技术药物研究的趋势与相关问题的解决措施。 标签：生物技术；药物；发展趋势 引言 生物技术是指在现代生命科学的基础上，人们按照预先的设计改造生物体或加工生物原料，满足人类发展需要的一门技术，其改善人类健康和生存条件的作用日益突显。生物技术制药就是把生物技术应用到药物制造领域，通过对DNA 进行切割、插入、连接和重组，从而获得目标药品的过程。 生物技术制药因为集生物学、医学和药学等先进技术为一体，对技术水平要求高，同时药品关系到人身健康，管理程序复杂，因此生物技术制药的发展之路任重道远，本文试图通过走访成都知名的恩威集团、地奥集团、太极集团等制药企业，以及研究相关政策规定，对我国生物技术制药的优势、存在的问题进行探讨，并进一步梳理生物技术制药可能发展的方向和趋势。 一、我国开展生物技术制药研究的优势及进展现状 我国是拥有世界上最多的生物基因资源的3个国家之一，生物资源的多样性，为我国进行转基因动植物的研究、人造器官的研究以及中草药有效成份的研究、改良和化学合成提供了良好的条件。同时我国既是人口大国，也是农业和畜牧业大国，具有全球最大的生物技术产品消费的目标市场，为生物技术制药提供了广阔的市场空间。 我国生物技术制药的研究和开发起步于上世纪的70年代，通过国家从产业政策上不断加大对生物技术及其产业发展的支持力度，我国生物技术制药领域与国外差距越来越小，在基础设备、上游及中试方面已经有大批技术实力较强的单位涌现，培养和锻炼了生物技术制药的专业人才。目前我国已有重组人干扰素、促红细胞生成素、白细胞介素-2、生长素、葡激酶、重组改构人肿瘤坏死因子、神经生长因子、人胰岛素等较多基因工程药品投入市场。据统计，《自然》等著名刊物上生物技术方面的论文25%是华人完成或参与完成的，华人科学家在国际生物技术领域发挥着重要的作用。 二、我国的生物技术药物研究进展存在的问题 虽然我国在生物技术制药领域具有较好的优势条件，并且也取得了不错的成

生物学进展综述

浅析澳洲苷蔗蟾蜍入侵及其启示 课程名称：生物学进展 姓名：戚德涛 学号： 2201150219 班级：临床医学（五年制）二班

浅析澳洲苷蔗蟾蜍入侵及其启示 临床医学五年制二班 2201150219 戚德涛 摘要:随着人类社会的发展，各个大陆、国家之间的交流日益丰富，然而伴随着人们的各种生活、生产活动，很多“多动”的动植物也都搭上了顺风车，进行了漫长而又辉煌的“迁徙之旅”，这就是生物入侵。人们后来才意识到自己将为自己的行为付出代价，经济损失、环境破坏，对抗还是接纳生物入侵这一事件也许还未可知。 1、生物入侵的方式 1.1有意引入 福寿螺、克氏原螯虾、牛蛙或水葫芦等是人们出于观赏、养殖有意引入的，在野外放养或弃养后任其自生自灭，最后在野外形成自然种群对动物区系中的土著种造成一定危害，并对当地农业经济造成一定影响[1]。 1.2无意引入 像植物还可能由邻近地域借助河流、风力等方式自然扩散或随交通工具传播进入、随植物引种进入、国际上商品交易或压舱水由于检查不严格随商品带入并发展为野生等方式，动物则多是依附于植物而进入外地。 1.3甘蔗蟾蜍入侵起始 1935年澳大利亚价值不菲的糖类作物，即将被贪婪的蔗糖甲虫破坏殆尽，政府想尽办法，希望能阻止这场由本土蔗糖甲虫引发的噩梦。科学家们不负众望，很快就找到了答案——那就是中美洲的苷蔗蟾蜍。苷蔗蟾蜍在原产地就以甲虫为食。这个由外来物种抑制本土害虫的办法听上去既廉价又有效，获得了人们的一致赞同。同一年科学界们引进了102只苷蔗蟾蜍，进行大范围试验。一开始，澳大利亚人像欢迎救世主一样欢迎这些蟾蜍，不幸的是，这些蟾蜍却另有打算，它们放过那些极难捕捉的蔗糖甲虫，却开始大肆捕食田野中数量庞大的其他昆虫，试验结果错得可怕。失望透顶的科学家们，只得使用杀虫剂来解决甲虫问题。终于获得成功的他们，彻底忘记了失败的蟾蜍试验。然而这些被遗忘的外来物种是不会自行离开的。于是，一场新的噩梦开始了。苷蔗蟾蜍的繁殖能力远远超出了科学家们的想象。甘蔗蟾蜍的繁殖是爆发式的，远远超过了他们在中美洲的繁殖速度，几年时间。原先的102只蟾蜍，十分轻易地变成了数百万只。一场新的战争，开始了... 2、生物入侵的危害 2.1对动植物健康的危害 生物入侵还对人类健康甚至生命产生严重危害并影响国际贸易。一些重大人畜疾(疫)病，给人类健康和社会稳定带来威胁与恐慌，成为影响国际贸易的技术壁垒之一。时下，“疯牛病”、“口蹄疫”、“西尼罗河脑炎”、“猪霍乱”、“鸡流感”等动物疾病的传播均称为“生物入侵”，其特点是不受时间和国界限制可以传播到世界各地，传染给其它生物。大多数传染性的疾病本身在其主要分布区域里都是人类传播的生物入侵者，如天花。另外引入种亦可作为疾病的载体，

浅谈生物技术药物的研究进展及趋势

龙源期刊网 https://www.wendangku.net/doc/f710451023.html, 浅谈生物技术药物的研究进展及趋势 作者：代润松 来源：《新课程·中学》2017年第11期 摘要：随着科学技术水平的不断提高，生物技术药物为人类的疾病治疗与预防做出了卓 越的贡献，这也使世界各个国家高度重视生物技术药物的研究工作。为此，通过对国内外在生物技术药物的研究进展进行阐述，以此探讨生物技术药物的未来发展趋势。 关键词：生物技术；药物；研究进展；发展趋势 一、生物技术药物的研究进展 （一）国外生物技术药物的研究进展 自20世纪80年代人工胰岛素诞生以来，生物技术药物的研发进入了高速发展时期，各个国家纷纷大力开展生物技术药物的研发工作，仅在20世纪90年代中末期，美国的FDA机构就批准了三四十种生物技术药物，近些年来生物技术药物的批准种类逐年递增，在21世纪初期，所批准的药物就已高达将近80种。欧美等其他发达国家在生物技术的种类上也不断丰富。除此之外，国外还对以往生物技术药物的适应症进行了明确统计，这些生物技术药物主要包括用于血友病、血小板减少症、急性心肌炎治疗的重组血液因子，用于治疗糖尿病、生长素缺乏症、甲状腺病、低血糖的重组人激素，用于治疗贫血、皮肤病、神经性溃疡等症病的促红细胞生长因子，此外还有重组干扰素、白介素，治疗甲肝、乙肝病毒的疫苗、用于癌症治疗的单克隆抗体等。 （二）国内生物技术药物的研究进展 我国对生物技术药物研究予以了高度重视，目前我国在生物技术药物的研发成果主要包括IFN类型药物、GM-CSF药物、EPO药物、EGF药物及其衍生物、胰岛素、TNF药物、乙肝疫苗、胸苷激酶细胞制剂等诸多种类，在新型活性蛋白质突变体方面，我国相继研发出了肿瘤坏死因子突变体、神经营养因子突变体、人降钙素突变体、尿激酶突变体、重组水蛭突变体、人重组血红蛋白突变体。在融合蛋白的生物技术研发方面，我国研发出了TNF/1L-6融合蛋白、用于前列腺癌症治疗的TNF/PSP94融合蛋白、血小板单链抗体/尿激酶原融合蛋白、尿激酶/水蛭素12肽融合蛋白及用于帕金森治疗的酶氨酸转化酶/BDNF融合蛋白。在克隆天然活性物质基因药物研发方面，相继研发出鲨肝HSS、SCDI抑制因子、TGGIP抑制蛋白、SFP、AOP、蜂毒多肽等。随着生物技术药物种类的不断增长，现有的生物技术药物在主要分类上共包括单克隆抗体、激素、基因治疗剂、疫苗、细胞因子、反义药物及抗血栓因子等，特别是近些年来核酸基因药物的产品种类正在不断增加，正处于研发过程中的疫苗更高达九十几种，而处于临床试验中的反义药物种类也在不断上涨，相比于20世纪，我国在生物技术药物的研发种类上要超过以往三倍，并且仍在不断增长中。

分子生物学主要研究内容

分子生物学主要研究内容 1. 核酸的分子生物学。 核酸的分子生物学研究 核酸的结构及其功能。由于 核酸的主要作用是携带和传 递遗传信息，因此分子遗传 学是其主要组成部分。由于 50年代以来的迅速发展，该 领域已形成了比较完整的理 论体系和研究技术，是目前分子生物学内容最丰富的一个领域。研究内容包括核酸/基因组的结构、遗传信息的复制、转录与翻译，核酸存储的信息修复与突变，基因表达调控和基因工程技术的发展和应用等。遗传信息传递的中心法则是其理论体系的核心。 2. 蛋白质的分子生物学。 蛋白质的分子生物学研究执行各种生命功能的主要大分子──蛋白质的结构与功能。尽管人类对蛋白质的研究比对核酸研究的历史要长得多，但由于其研究难度较大，与核酸分子生物学相比发展较慢。近年来虽然在认识蛋白质的结构及其与功能关系方面取得了一些进展，但是对其基本规律的认识尚缺乏突破性的进展。 3.细胞信号转导的分子生物学。 细胞信号转导的分子生物学研究细胞内、细胞间信息传递的分子基础。构成生物体的每一个细胞的分裂与分化及其它各种功能的完成均依赖于外界环境所赋予的各种指示信号。在这些外源信号的刺激下，细胞可以将这些信号转变为一系列的生物化学变化，例如蛋白质构象的转变、蛋白质分子的磷酸化以及蛋白与蛋白相互作用的变化等，从而使其增殖、分化及分泌状态等发生改变以适应内外环境的需要。信号转导研究的目标是阐明这些变化的分子机理，明确每一种信号转导与传递的途径及参与该途径的所有分子的作用和调节方式以及认识各种途径间的网络控制系统。信号转导机理的研究在理论和技术方面与上述核酸及蛋白质分子有着紧密的联系，是当前分子生物学发展最迅速的领域之一。 4.癌基因与抑癌基因、肽类生长因子、细胞周期及其调控的分子机理等。 从基因调控的角度研究细胞癌变也已经取得不少进展。分子生物学将为人类最终征服癌症做出重要的贡献。

现代生物技术在环境保护中的应用研究进展

现代生物技术在环境保护中的应用研究进展 摘要介绍了我国生态环境现状，阐述了现代生物技术在治理环境污染应用方面的优点及其在环境保护中的应用情况，并对其应用前景进行了展望，以期促进现代生物技术在环境保护中的应用。 关键词现代生物技术；环境保护；应用；前景 随着现代工业技术的迅速发展，我国国民经济社会总体发展速度较快，城市化进程的步伐也日益加快。在经济高速发展过程中，环境问题也随之而来。为了全面建设小康社会，保证国民健康，维护社会可持续、健康发展，必须采取有力措施进行环境保护。因此，积极利用现代生物技术、加强环境保护已经成为人民日益关注的课题。为了实现社会健康、持续发展，实现各类资源的永续利用，环保工作者的首要工作任务就是努力保护和提高环境质量。 1 我国生态环境现状 在我国过去几十年的经济快速发展中，由于片面重视经济GDP的高速发展而忽视了经济发展中的环境保护，导致目前环境状况十分严峻。近年来虽采取了大量控制措施，但环境质量下降的趋势仍在继续。我国是世界上环境污染最为严重的国家之一，由于工业“三废”污染、农用化肥和农药的污染，造成水体污染严重，无法利用。全国约300个城市工业生产和居民生活用水较为短缺，成为缺水城市，占全国600个城市中的50%；而农村这一情况更加严重，约有1亿人口和2亿头牲畜饮水困难。在广大农村，由于水体和土壤的严重污染，耕地利用效率大大降低，不仅减少了有效耕地面积，而且直接威胁居民身体健康，引发各类疾病[1]。目前的当务之急就是要尽快应用高新技术，综合治理和保护环境，从而有效控制环境污染，保持生物多样性和生态平衡。 2 现代生物技术在治理环境污染方面的优点 由于基因重组技术的发现和应用，一项以基因工程为核心的现代生物技术迅速崛起，并成为高新产业革命的重要标志之一。现代生物技术是以DNA分子技术为基础，包括微生物工程、细胞工程、酶工程、基因工程、蛋白质工程等一系列高新技术。环境生物技术是由现代生物技术与环境工程相结合的新兴交叉学科，是应用生物圈的某部分使环境得以控制，或治理预定要进入生物圈的污染物的生物技术。这一技术在解决环境问题过程中显示出了独特的功能和显著的优越性，不仅充分体现出这项技术是一个纯生态的过程，且从根本上体现了可持续发展的战略思想。在环境的保护和污染治理中，环境生物技术与传统方法相比较，具有明显优势。生物转化技术可以真正实现清洁生产的目的，其充分利用生物过程减少生产中产生的污染，很大程度上代替了传统生产中的化学过程，更有利于实现无废生产，促进了生产工艺的生态化。现代生物技术的发展，尤其是酶工程、细胞工程、基因工程等，提高了生产效率，强化了环境生物处理过程，在工农业生产中应用这些技术，可以降低成本，其高专一性等特性为环境生物技术在环境保护中的应用展示了更为广阔的前景。 3 现代生物技术在环境保护中的应用 3.1 环境监测与评价 近年来，国内外研究较多的是应用PCR技术生物芯片、生物传感器等生物高新技术进行环境监测。Niedrhauser等利用PCR技术检测了食品中的单核细胞生利斯特氏菌（易导致人类脑膜炎）。传统方法至少需10 d时间，应用PCR技

生物科学研究进展

未来生物科学技术的发展趋势 从1665年，英国的物理学家胡克用自己设计并制造的显微镜观察栎树软木塞切片时发现其中有许多小室，状如蜂窝，称为"cell"，这是人类第一次发现细胞，到可用基因编辑生命个体的时代，才过去350余年，生物科学的发展日新月异，任何现存的可能性随时都会被颠覆。孤雌生殖、基因编辑、干细胞全能性的诱导等日益发展成熟的技术，将会在未来的某一点汇聚到一起，作用于前所未有的一项工程——生物智能技术，这将可能是第四次科技革命的交点。 有人认为，孤雌生殖虽然简单、高效，但是后代的基因变异极小，当生存环境改变时，后代可能因无法适应新环境而灭绝。而有性生殖却可以产生具有丰富变异的后代。在环境有所变化时，多样性的后代中只要有一小部分能够适应和生存下来，整个物种就不会灭绝。 近年来，群体遗传学家研究指出，数百万年以来，人类男性Y染色体一直在丢失基因和退化，数万年后，男性将消失殆尽，倒真有“女儿国”的隐忧了。布莱恩·塞克斯的科幻小说《亚当的诅咒：一个没有男人的未来》也反映了这种隐忧。其实，人类的未来远没有这么悲观。经过数千万年的演化，灵长类中源自X 染色体的Y 染色体才“丢盔弃甲”地演变成现在这种形状。不排除Y 染色体会继续丢失个别基因，但Y 染色体已趋于演化上的稳定状态，这与精子的特殊功能是一致的。也许，数万年后，科技发达，女性或可以靠孤雌生殖和克隆技术繁殖后代。借助孤雌生殖这个窗口，人类不仅可以窥探到大自然演化的奥妙，而且能够自信地走向未来！ 干细胞是一类具有自我更新和多分化潜能特性的细胞．可以作为治疗性克隆的研究与治疗资源及研究人类疾病的模型，广泛应用于再生医学、细胞替代治疗及药物筛选等研究领域。干细胞的生物学特性决定了其广泛的应用价值。一方面，干细胞可以在体外培养环境中。无限增殖，经过10余年的研究．已建立了一套成熟规范的干细胞体外培养体系；另一方面，干细胞是一种具有多分化潜能的细胞。在体外培养环境中给予一定的诱导条件．就可以将干细胞定向分化成为特定类型细胞，然后移植到机体相应的病变区替代原本失去功能的病变细胞，以治疗多种疾病，如心血管疾病、糖尿病、恶性肿瘤、骨及软骨缺损、老年性痴呆、帕金森氏病等。由此可见。干细胞具有巨大的研究价值和应用前景。

生物技术制药的研究进展

动物乳腺生物反应器的研究进展 班级：生物工程学号：071454116 姓名：刘俊超 摘要：动物乳腺生物反应器(Mammary Bioreactor)是一种利用动物转基因技术 在乳腺细胞中表达多肽药物、工业酶、疫苗和抗体等蛋白的技术。该技术具有低投入高产出的特点，其效率是利用以大肠杆菌和动物细胞培养技术的100倍，是一种非常有潜力的高新技术。本文综述了乳腺生物反应器的原理，研究进展与应用。 关键词：乳腺生物反应器；研究进展；应用 1乳腺生物反应器的原理 乳腺生物反应器(mammary gland bioreactor)技术是指利用乳腺特异表达的乳蛋白基因的调控序列构建表达载体，制作转基因动物，指导外源基因在动物乳腺中特异性、高效率地表达，以期从转基因动物乳汁中源源不断地获得外源活性蛋白。 乳腺生物反应器的原理是应用重组DNA技术和转基因技术，将目的基因转移到尚处于原核阶段(或1～2细胞的受精卵)的动物胚胎中，经胚胎移植得到转基因乳腺表达的个体。外源基因在乳腺特异性表达需要乳蛋白基因的一个启动子和调控区，即需要一个引导泌乳期乳蛋白基因表达的序列，这样才能将外源基因置于乳腺特异性调节序列控制之下，使其在乳腺中表达，再通过回收乳汁获得具有生物活性的目的蛋白。 2研究现状 2.1国外进展 GordonL[l] 等将重组DNA 采用显微注射方法导人小鼠受精卵，首次获得了带有外源基因的转基因小鼠。Palmiter等[2]将大鼠生长激素基因显微注射到小鼠的受精卵中，获得比普通小鼠大得多的“硕鼠”，并提出可以从转基因动物中提纯有价值的药用蛋白。此后，国外在此项技术上不断取得新的进展。荷兰的Phraming公司[3]培育出含人乳铁蛋白的转基因牛，每升牛奶中含有人乳铁蛋白1 g。英国爱丁堡制药公司[4]已培育成功含a一1一抗胰蛋白酶(AA T)的转基因羊，每升羊奶中会有此种蛋白30 g。V elander W H 等L3 报导用转基因猪生产人蛋白C的量为1 g／L。美国Genzyme Transgene公司与日本的Somitomo Metals[5]合作共同开发其产品凝血酶原Ⅲ，转基因山羊中表达量为4 g／L。美国Gen—pharm International 公司[6] 用酪蛋白启动子与人乳铁蛋白(hLF)的cDNA 融合，获得世界上第一头名为Herman 的转基因公牛，该公司可用非转基因母牛生产转基因后代，1／4后代母牛乳汁中表达了hLF。Halter等[7]人报道，在转基因羊乳腺中表达因子Ⅶ已获得成功。Bleek等[8]从转基因猪的乳汁中获得了W AP。Wa1．1iamLg]在转基因猪的乳汁中提取到人体蛋白C(hPC)，并且这种乳腺生物反应器生产的hPC具有与人血浆中分离的天然hPC相同的活性。Utomo等[10-11]将W AP驱动的rtTA 因子在小鼠乳腺上皮上大量表达。英国的PPL医疗公司[12]用基因打靶技术获得了两只定位整合的转基因苹Cuypid和Diana，并已将这一技术用于人类蛋白的开发。英国PPL公司[13]。又将人类AAT基因整合到胎儿成纤维细胞的procollagen基因座位，用转基因细胞生产克隆羊，每升乳中AAT蛋白的含量达到650 nag。最近，荷兰科学家培育成功的转基因牛含有的促红细胞生成素(EPO)，EPO能促进红细胞的生成，对肿瘤化疗以及肾脏机能下降引起的红细胞减少具有积极的治疗作用。 目前，国外在乳腺生物反应器技术研究上取得了巨大的进展，已有数十种产品在多种实

生物药物的研究发展前景1

生物药物的研究发展前景 专业：生物制药 学号：XXXXXXX 姓名：XXXX

摘要：阐述了生物技术药物的定义、分类及生物药物的特点,总结了国内外生物技术药物的研究和发展状况，分别从美国、欧洲、日本和中国总结生物技术药物的研究及发展，对中国当前生物医药所面临的问题和形势做简单介绍。又从几个方面介绍我国生物医药的发展趋势，我国地理、环境、生物多样性等优势，说明我国生物制药有广阔的发展空间。最后，综 述我国制药产业的发展前景，进一步说明生物制药发展前景美好。这对于了解生物制药业、发展地方经济具有一定参考价值。 关键词：生物药物、生物技术药物、生物制药、发展 1.生物药物的概述 1.1 生物药物的概念 生物药物（biopharmaceutical）又称生物技术药物，是指运用生物学、医学、生物化学等的研究成果，利用生物体、生物组织、体液或其代谢产物，综合应用化学、生物技术、分离纯化工程和药学等学科的原理与方法加工，制成的一类用于预防、治疗和诊断疾病的物质。生物药物包括从动物、植物、海洋生物、微生物等生物原料制取的各种天然生物活性物质及其人工半合成的天然物质类似物。 1.2 现代生物药物的分类 ①基因重组多肽、蛋白类制剂 ②基因药物 ③天然生物药物 ④合成或半合成生物药物 现在生物技术药品已应用和渗透到医药、保健食品和日化产品等各个领域，尤其在新药研究、开发、生产和改造传统制药工业中得到日益广泛目的应用，生物制药产业已成为最活跃，进展最快的产业之一。 1.3 生物药物的特点 1.3.1 分泌量极低, 生理、药理活性极高 大多数细胞生长因子在组织中的含量比一般内分泌激素更低, 但引起的生物学反应却有逐级放大的作用。 1.3.2 多数细胞因子具有多功能性 一种细胞生长因子对特定类型的细胞具有多种不同的作用, 并且对多种类型的细胞起作用。因此, 多数细胞生长因子都是多功能因子, 具有广泛的药理活性, 尤其在抗肿瘤、抗病毒和免疫调节等方面起着重要作用。 1.3.3能够获得天然来源难以得到的生理活性物质, 使之成为新药 如人生长激素( hGH )治疗侏儒症, 以往由于难以从人组织获得而主要从动物脏器提取, 不仅来源困难, 且由于免疫抗原性的缘故, 在使用上受到限制。此外, 动物脏器还存在病毒污染等诸多问题,对病人治疗会造成严重后果。1985年发现采用人脑垂体提取的人生长激素治疗侏儒症, 导致克雅病( CJD )的传播, 而基

现代生物技术产业化发展的现状与趋势

现代生物技术产业化发展的现状与趋势 摘要：综述了现代生物技术的发展现状，介绍了农业生物技术的疫苗、工业生物技术、医药生物技术及其在生物技术领域中的应用情况，介绍了生物技术领域重点攻关课题研究进展，展望了今后的发展方向。 关键词：现代生物技术产业化现状与趋势 1 前言 生物技术也称生物工程，它是在分子生物学基础上建立的、为创建新的生物类型或新生物机能的实用技术，是现代生物科学和工程技术相结合的产物。具体而言，生物工程技术包括转基因植物、动物生物技术、农作物的分子育种技术、医药生物技术、纳米生物技术、重要疾病的生物治疗等。当前，世界生物技术发展已进入大规模产业化的起始阶段，蓬勃兴起和迅猛发展的生物医药、生物农业、生物能源、生物制造、生物环保等领域，正在促使生物产业成为世界经济中继信息产业之后又一个新的主导产业[1]。 现代生物技术以20世纪70年代DNA重组技术的建立为标志，以世界上第一家生物技术公司——Gene-Tech的诞生（1976）年为纪元[2]。此后，越来越多的科学家投身于分子生物学研究领域，并取得了许多重大的进展。至此，以基因工程为核心的技术上的革命带动了现代发酵工程、酶工程、细胞工程以及蛋白质工程的发展，形成了具有划时代意义和战略价值的现代生物技术。生物技术的最大特点是具有再生性，可以循环利用生物体为操作对象，在节约原材料和能源方面有巨大的潜力，而且投资少、周期短、经济效益大，并且没有污染。他是推动经济发展、社会进步的一项关键技术，在解决人类社会面临的一系列重大问题，如粮食、健康、环境和能源方面已经取得并将取得更大进展，对促进社会经济诸领域的发展有着不可估量的影响。 2 全球现代生物技术的发展现状 产值继续增长 2013年，全球生物工程药品市场规模为2705亿美元，2014年增长至3051亿美元。基于疾病诊断和治疗对重组技术、医药生物技术以及DNA测序技术等的需求不断增加，全球生物技术市场预计以%的年复合增长率增长，至2020年全球

现代生物技术发展史

现代生物技术的发展 姓名：王利新 学号： 学院：

摘要：现代生物技术是通过生物化学与分子生物学的基础研究而快速发展起来的。医药生物技术起步最早、发展最快，目前世界已有2000多家生物技术公司，其中70%从事医药产品的开发。生物技术工业总体日趋成熟，正在由风险产业变成以商业为动力，以市场为中心的产业。 应用生物技术已有可能产生几乎所有的多肽和蛋白质，基因工程技术的应用已使新药研究方法和制药工业的生产方式发生重大变革。该文对现代生物技术在医药和基因工程现代化的应用进行了全面、深入的论述。 【关键词】生物技术；医药；基因工程技术； 率高近十几年来，在利用生物技术制取新药方面取得了惊人的成就，已有不少药物应用于临床。例如人胰岛素、人生长激素、干扰素、乙肝疫苗、人促红细胞生成素（Epo）、GM－集落刺激因子（GM－CSF）、组织溶纤酶原激活素、白细胞介素－2及白介素－11等。正在研究的有降钙素基因相关因子、肿瘤坏死因子、表皮生长因子等140多种。随着生物技术药物的发展，多肽与蛋白质类药物的研究与开发，已成为医药工业中一个重要的领域，同时给生物制剂带来了新的挑战。在实际应用中，基因工程药物受到一定限制，如口服应用时生物利用度低，会受到消化酶的破坏，在胃酸作用下不稳定，在体内半衰期较短等，因此只能注射给药或局部用药。为了克服这些缺陷，已开始改为合成这些天然蛋白质的较小活性片段，即所谓“多肽模拟”或“多肽结构域”合成，又叫“小分子结构药物设计”。这类药物可口服，有利于由皮肤、粘膜给药，用于治疗免疫缺陷症、HIV 感染、变态反应性疾病、风湿性关节炎等，其制造成本也更低。这种设计思想也已应用于多糖类药物、核酸类药物和模拟酶的有关研究。小分子药物设计属于第二代结构相关性药物设计，所设计的分子能替代原先天然活性蛋白与特异靶相互作用。 在给药方式的研究方面，对注射用溶液和注射用无菌粉末（目前上市的多肽蛋白质类药物多为此种剂型），除了继续改进其稳定性外，还通过一些其他技术手段，研制出了化学修饰型、控释微球型和脉冲式给药系统。在非注射途径的给药系统，即包括鼻腔、口服、直肠、口腔、肺部给药方面也已取得重大进展。国内市场上主要有基因工程乙肝疫苗、干扰素、重组人白介素-2、G-CSF（增白细胞）、重组人红细胞生成素（EPO）等15种自己生产的基因工程药品。已经批准

细胞凋亡的结构生物学研究进展

文章编号 ：1004-0374(2010)03-0224-05 细胞凋亡的结构生物学研究进展 施一公 （清华大学生命科学学院，北京 100084） 摘　要：在多细胞生物体内，细胞会发生编程性死亡(即细胞凋亡)，使得细胞数量得到精确调控。细胞凋亡调控的异常与癌症、自身免疫病、神经退行性疾病等疾病密切相关。在过去的二十年里，人们详细地研究了参与细胞凋亡调控的分子机制。该文综述了近年来利用结构生物学手段，对参与细胞凋亡调控的分子，主要是Ca spa se和与Ca spa se活性调控直接相关的蛋白功能的研究进展。 关键词：细胞凋亡；机制；结构生物学；Cas pas e 中图分类号：Q255; Q617 文献标识码：A Mechanisms of programmed cell death through structural biology SHI Yi-gong (College of Life Sciences, Tsinghua University, Beijing 100084, China) Ab stra c t: C e lls und e rg o p ro g ra m m e d c e ll d e a th (a p o p o sis) in a ll m ultic e llula r o rg a nism s. Alte rna tio ns in a p o p to tic p a thw a ys ha ve b e e n im p lic a te d in m a ny typ e s of d ise a se s in hum a n, inc lud ing c a nc e rs, a utoim m une d ise a se s, a nd ne urod e g e ne ra tive d isord e rs. I n the p a st tw o d e c a d e s, the m ole c ula r m e c ha nism s of a p op tosis ha ve b e e n e xte nsive ly stud ie d. I n this p a p e r, a utho r re vie w s the p ro g re ss in the stud ie s o f m ole c ula r func tions of p rote ins involve d in a p op tosis re g ula tions, m a inly C a sp a se s a nd C a sp a se-re g ula ting p rote ins, using struc tura l b iolog y a pproa c he s. K e y word s: apoptosis; mechanism; structural biology; Caspase 1　细胞凋亡调控机制研究背景 在动物体内，细胞数量需要被精确控制。如果细胞增殖过度，则造成癌症；如果细胞凋亡过度，则可引起神经退行性疾病诸如阿尔茨海默氏症。 细胞凋亡的有关知识，了解得最清楚的就是在秀丽隐杆线虫(C a e norha b d itis e le g a ns，C. e le g a ns)中。人们可以精确描述线虫中1 090个细胞的发育命运和其中的凋亡事件，其中有131个细胞在特定的位置和时间发生编程性死亡，留下成体线虫共959个细胞。在20世纪80~90年代，麻省理工的Ho rvitz研究组进行的遗传学研究表明，有4个基因共同严格控制了线虫中的细胞编程性死亡，它们是e g l-1、c e d-9、c e d-4和c e d-3[1]。c e d-3编码一个半胱氨酸蛋白酶C E D-3，特异性针对天冬氨酸残基，称为C a spa se。与所有的C a spa se一样，CE D-3的 这种活性必须受到调控，它被CE D-4激活，发生自身切割。C E D-4的功能又被C E D-9所抑制，而C E D-9又被E GL-1抑制，这样就形成了一个精确的调控系统。 在哺乳动物细胞中，凋亡的机制更为复杂。有两种被详细研究了的细胞凋亡途径：一条是外源性的途径，由胞外“死亡配体”(de a th l i g a nd)触发“死亡受体”(de a th re c e ptor)，进而通过级联反应激活C a sp a se-8——外源性途径的起始C a sp a se；另一方面，许多细胞凋亡由细胞内部事件，如DNA 损伤等压力而触发(内源性途径)，激活C a sp a se-9。在它们被激活后，Ca spa se-8、-9将激活下游效应C a sp a se，如C a sp a se-3、-7等。下游的这些C a sp a se 被激活，进而最终杀死细胞。 本文主要集中讨论另外一条途径——内源性途

我国鹭类的生物学研究进展

我国鹭类的生物学研究进展 摘要:鹭科(Ardeidae)鸟类是湿地生态系统中重要的生物种类之一,也是环境质量评价的一类指示动物?我国鹭类有9属20种,除紫背苇鳽为古北界种类,海南鳽?黑冠鳽2种为东洋界种类外,其余种类为广布种?重点总结了我国鹭类生物学特征及研究进展,为今后的深入研究及保护工作提供参考? 关键词:鹭科(Ardeidae);生物学特征;研究概况 Research Advances on Biological Characteristics of Ardeidae Birds in China Abstract: Ardeidae birds are important in wetland ecosystem, and are regarded as indicators for environmental assessment. There are 20 species in 9 genus of Ardeidae in China. Except for Ixobrychus eurhythnus belonging to Palaearctic realm, and Gorsachius magniticus, G.orsachius melanolophus belonging to Oriental realm, the other six species belong to cosmopolitan. The biological characteristics and research progress of Ardeidae birds in China were summarized to provide reference for further research and protection. Key words: Ardeidae; biological characteristics; research advances 鹭科(Ardeidae)鸟类为大?中型涉禽,常见于河流?湖泊?沼泽?滩涂等湿地,是湿地生态系统中重要的生物类群之一,也是环境质量评价的一类指示动物?中国地处亚洲东部,东临太平洋,地域辽阔,境内河流?湖泊众多,浅海大陆架宽广,岛屿星罗棋布,自然条件复杂多样,为鹭类生存和繁衍提供了极其广阔的生态空间和诸多有利的自然条件? 我国学者从20世纪20年代开始鸟类研究,20世纪60年代初,《宜昌池鹭繁殖习性的初步观察》为新中国成立后第一篇有关鹭类研究的专题论文?此后,朱曦[1]?文祯中?王中裕等人开始进行鹭科鸟类生态生物学研究?郑作新[2]在《中国动物志》鸟纲第一卷中,列鹭科鸟类9属20种4亚种?本研究就中国鹭科鸟类生物学特征与研究进展进行分析研究,为今后的深入研究及保护工作提供参考? 1 白鹭属(Egretta) 1.1 大白鹭(Egretta alba) 国内有2个亚种,指名亚种(E. o.alba)在内蒙古?新疆繁殖,到西藏等地越冬;普通亚种(E. o. modesta)分布在中国东部?目前国内对2个亚种的繁殖生态?寄生虫已进行过研究?2009年3~10月胡宝文等[3]对新疆艾比湖大白鹭的巢?卵及雏鸟的生