紫杉醇的故事

紫杉醇的故事

●紫杉醇的简介

紫杉醇（Taxol，paclitaxel）被用于治疗卵巢癌和乳腺癌，是获得FDA批准的第一个来自天然植物的化学药物。它包含一串并连在一起的两个六元环夹着一个八元环，再一个四元环，环上缀了个小“尾巴”。紫杉醇一共有11个立中心，多个功能团，如是复杂，是一种只有自然界才能调制出的“怪物”。

●探索历史及药理

最初，紫杉醇是从短叶紫杉（Taxus brevifolia）的树皮中分离获得，这种紫杉主要分布在北美西北太平洋区域从北加到阿拉斯加的原生森林中。

当时这种杉树还不太为人所知，这种籍籍无名也使其显得不重要。它中等高度，树皮呈红紫色，其针状叶细而扁平，轻微弯曲，不到一英寸长。它通常藏身在溪流岸边、深谷或潮湿的沟壑之中，掩映在高大的松类树木的荫蔽之下。其木材既硬又重，腐败缓慢，用途有限。在它的抗癌作用被发现之前，林木工人们通常砍伐了这些树后当柴烧，或者打树桩当篱笆，把它当成一种“垃圾树”

1979年，爱尔伯特爱因斯坦医学院的Susan Horwitz报道了紫杉醇独特的活性作用机理，这使它进入了成为一类新的肿瘤化疗药的雏形阶段。事实上与细胞有丝分裂密切相关的微管蛋白几乎普遍存在于所有真核细胞中。微管蛋白分子本身是多种多样的，在哺乳动物中，至少存在6种α-微管蛋白和相应同样数量的β-微管蛋白，每种微管蛋白都由不同的基因编码。这些不同类型的微管蛋白非常相似，并且它们能可逆性聚合成微管。染色体的分离需要借助这些微管。有丝分裂后，这些微管又重新解聚成微管蛋白。仿锤状微管短暂的瓦解能优先杀灭异常分裂的细胞，一些重要的抗癌药物，如秋水仙碱、长春碱、长春新碱等就是通过阻止微管蛋白重聚合而起作用的。与这些抗有丝分裂的药物相反，紫杉醇是已知的第一种能和微管蛋白聚合体相互作用的药物，它能与微管紧密地结合并使它们稳定。并且紫杉醇促使的微

管蛋白可以在缺乏GTP（在一般情况下都需要GTP的存在才能使微管蛋白聚合成微管）的情况下聚合。在有利于微管蛋白解聚的条件下，比如低温、钙离子、透析等，紫杉醇促使形成的微管蛋白聚合体仍然是稳定的。相对于α，β-微管蛋白二聚体而言，由化学计算可知紫杉醇仅与α，β-微管蛋白中的一个可逆、特殊地结合。但是研究表明，当浓度为纳摩尔级时，紫杉醇显示了与同样浓度的秋水仙素、长春花类生物碱等相似的效果，即通过阻止微管蛋白聚合成微管而发挥作用。另外，紫杉醇还能在细胞中诱导形成特异的微管蛋白束.另外,体外实验证明紫杉醇具有显著的放射增敏作用，可能是使细胞中止于对放疗敏感的G2和M 期。

尽管紫杉醇对在组织培养中的恶性肿瘤和几种恶性肿瘤细胞系实验中显示了极强的细胞毒性，但在被发现之后的近十年来并未能引起人们的足够广泛的重视。这主要有两个原因：首先，它的资源极为有限,短叶紫杉生长极其缓慢且不易繁殖，一棵直径22厘米高度9米的树大约125年老，其树皮极薄，只有大约0.3到0.6厘米厚，这样的一棵树可以得到大约2千克树皮。紫杉醇必须从新鲜砍伐剥取的树皮中提取。从砍伐树木，收集紫杉树皮到分离萃取出紫杉醇，费时费力且费钱。30吨干树皮可以得到大约100克紫杉醇，花费大约150万美元；其次，它的水溶性较差。水溶性对抗癌药物非常重要，但是紫杉醇在水中几乎不能溶解（它的最大溶解度大约是20mg/L）。为了得到紫杉醇救治癌症病人，砍伐树木，导致树木死亡。救人还是保树，这成了一个问题，随后，环保主义者因为紫杉醇而开始关注和推崇紫杉树，鼓吹生物多样性和保护原生森林。他们强烈抨击损害杉树来救人性命，又拉动媒体和政客，“发现”原来紫杉还是一种濒临灭绝的斑点猫头鹰的栖息所。他们将自己描绘成原生森林和珍稀动物的保护者，在与科学家及其病人们这些“破坏者”“战斗”。八十年代末期到九十年代初期，关于紫杉醇和紫杉的新闻报道比比皆是，完全超越了科研范畴，而成了敏感的政治事务。

美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）不堪其扰，而且因为财力和能力有限，1989年，第二期临床试验时，NCI向私有公司招标，合作开发将紫杉醇上市，其实是NCI将紫杉醇的后期开发转交出去。BMS（Bristol-Myers Squibb公司）以其开发抗癌疗法上的强项赢得合作，承诺每年给临床试验提供25千克紫杉醇，这大约需要砍掉3万8千棵树，可以用来治疗一万多名病人。因为政府出台了新的伐木政策，BMS不得不积极寻找其它得到紫杉醇的办法。

紫杉醇的全合成

紫杉醇因其复杂和新颖的化学结构、独特的生物作用机制、可靠的抗癌活性和严重的资

源不足引起了科学家们的极大兴趣。据统计全球有30多个顶尖实验室投入到紫杉醇的全合成研究中，且竞争非常激烈，成为20世纪后期有机合成化学领域的焦点。经过20多年的艰苦努力，终于在1994年首先由美国佛罗里达州立大学的化学家Holton和美国斯克瑞普斯研究所（The Scripps Research Institute，TSRI）的化学家Nicolaou两个研究组几乎同时报道完成了紫杉醇的全合成，他们采用的分别是线性（先A环后AB环再ABC环系）和汇聚式（先分别合成A和C环，再组装在一起形成ABC环系）路线，代表了有机合成的不同策略。Holton研究小组是最早从事紫杉醇合成的研究小组之一。Holton法以价廉易得的樟脑（camphor）为起始原料，线性合成路线。

因紫杉醇侧链的合成方法由Ojima等发展而来，故又称为Holton-Ojima法，其特点是步骤少、收率高，总收率可达到2.7%。Holton紫杉醇全合成路线以细致为特色，其成功的主要原因是经历约10年时间对紫杉醇分子构象与反应性的深入研究以及对多种化学合成方法的改进和发展。Nicolaou的合成路线虽具有较前者简明的优点，但其总收率却远远低于前者，仅为0.07%左右。

之后美国哥伦比亚大学的Danishefsky小组（1996年）、斯坦佛大学的Wender小组（1997年）以及日本的Kuwajima小组（1998年）和Mukaiyama小组（1999年）也分别相继报道完成了紫杉醇的全合成。最新报道为2006年日本东京工业大学的Takahashi教授领导的小组也完成了紫杉醇的全合成。7条全合成路线虽然各异，但都具有优异的合成战略，将天然有机合成化学提高到一个崭新的水平。从总体上看，对天然药物紫杉醇的化学全合成方法路径太长、合成步骤太多，不仅需要使用昂贵的化学试剂，而且反应条件极难控制，收率也偏低，不适合工业化生产。但是，在研究紫杉醇全合成过程中发现了许多新的、独特的反应，大量

过渡金属有机催化剂、有机硅试剂的应用和反应过程中基团的保护、立体构型的建立转化，以及独到的战略思路与反应创新等，对有机合成化学以及有机反应理论起到重要的促进和补充。紫杉醇全合成的研究成果仍为有机化学合成历史上的一座丰碑。与此同时，有机合成化学家仍在积极进行化学全合成紫杉醇的研究工作，为使紫杉醇全合成走上工业化道路而不懈努力。

紫杉醇的半合成

紫杉醇全合成由于步骤多、产率低、反应条件苛刻等导致成本高而无法商业化生产。在紫杉醇结构复杂而不能实现化学全合成、天然来源又非常有限和社会需求极大的状况下，在红豆杉中寻找量较高的紫杉醇前体化合物，然后再通过化学方法将其转化为紫杉醇是非常有效的解决途径。通过研究发现：从红豆杉植物中分离得到的紫杉醇前体化合物baccatin III 的生物活性虽低于紫杉醇，但其与紫杉醇具有相同的母核结构，而且在红豆杉针叶中量较高，并可经4步化学反应得到紫杉醇，产率高达80%。这个惊喜的发现为解决紫杉醇新来源途径取得了重大进展，使得大量生产紫杉醇成为可能。更可喜的是，1993年从一种观赏性植物英国红豆杉叶子中发现存在较多的10-deacetyl baccatin III（10-DAB），而英国红豆杉叶是一种可以再生的资源。由于baccatin III和10-DAB在植物中的量相对较高，因而半合成的研究工作主要集中在对这两种物质的研究上。法国Universite Joseph Fourier的Denis博士在1988年首次报道了由10-DAB为原料半合成紫杉醇的研究成果，随后美国Holton教授和法国Potier教授分别申请了以baccatin III为原料半合成紫杉醇的专利，Holton和Potier都认为半合成是解决紫杉醇供应问题的一条很有希望的途径[24-25]。美国施贵宝公司在获得美国FDA批准后，利用Holton的专利生产紫杉醇，并决定在1994年底停止从树皮中萃取生产紫杉醇。目前紫杉醇的半合成原料主要来源于人工培育种植的红豆杉，包括一种欧洲红豆杉与东北红豆杉的杂交品种曼地亚红豆杉。

在研究紫杉醇半合成的过程中，Potier小组利用半合成法系统研究了紫杉醇类似物的构-效关系，还发现了一个比紫杉醇溶解性更好、活性是紫杉醇2.7倍的化合物，即后来被开发成抗癌药物的多西紫杉醇（紫杉特尔，taxotere）。在紫杉烷的构-效关系和第二代紫杉醇合成研究中贡献颇大的还有两位化学家[26-28]，一位是美国的Kingston教授，另一位是美籍日本科学家Ojima博士。Kingston教授还曾经系统研究过中国南方红豆杉中的化学成分。

紫杉醇的未来

据WTO统计，目前全世界有近4 000万人患有恶性肿瘤，其中卵巢癌、乳腺癌、子宫癌、非小细胞肺癌和头颈癌患者数量最多，同时国外仍然在进行紫杉醇对阿尔茨海默病及其他癌症方面的临床试验。美国肿瘤研究所所长Broder博士曾指出：紫杉醇是继阿霉素、顺铂之后，人类与各种癌症相抗争，疗效最好、不良反应最小的药物，可称为“晚期癌症的最后一道防线”。目前通过生物合成、真菌发酵、植物组织细胞培养等技术手段获得紫杉醇的研究工作都已取得了较大的进展，有望在短期内实现商品化。同时利用天然药物化学和药理手段分离、筛选高效低毒的紫杉醇类化合物仍然是一个很有潜力的研究方向。随着回归自然的呼声越来越高涨，人们对天然药物的需求也在日益扩大，天然药用植物资源的保护、研究与开发也成为历次世界传统医药学术会议讨论的议题。21世纪是由天然产物担负起人类保健任务的世纪，天然药物化学研究必将为21世纪的人类健康做出新的贡献。

紫杉醇地合成

紫杉醇的合成 这学期的有机合成设计原理与应用是陈老师教授的，给我感觉最深刻的是其灵活的头脑和丰富的知识储备，他教授的不仅仅是书本上的现有知识，还把他的人生经验也说给我们听，这样可以是我们避免走弯路错路。通过这门课程的学习，我知道书本上的知识是最基本的，首先我们应当把最基本的问题搞懂搞通，其次我们还必须查找丰富资料。巧妇难为无米之炊，就是这个道理。当我们拿到一个待合成的化合物时，首先我们先要分析它是由什么官能团组成的，往往有机合成不可能一步就能反应好的，所以我们就需要对合成路线进行分析，而最常用的设计方法就是逆合成法。 以下我以陈老师上课所讲过的紫杉醇为例，分析其合成方法与步骤。 紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。 紫杉醇的化学结构式如下：

从中可以知道紫杉醇的化学结构极其复杂，它的分子中含稠合的两个六元环、一个八元环和一个四元醚环，并含有两个手性碳的侧链，共有十一个手性碳。由于红豆杉资源有限，因此对在合成紫杉醇的研究上是一重大挑战。在此，不对称合成方法就起了重要作用。 不对称合成法也称手性合成、立体选择性合成、对映选择性合成，是研究向反应物引入一个或多个具手性元素的化学反应的有机合成分支。按照Morrison和Mosher的定义，不对称合成是“一个有机反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元”。这里，反应剂可以是化学试剂、催化剂、溶剂或物理因素。普通不对称合成是指依靠直接或间接有天然获得的手性化合物衍生的基团诱导产生手性化合物的合成。不对称合成目前在药物合成和天然产物全合成中都有十分重要的地位。但无疑，现在最完善的不对称合成技术，要数存在于生物体内的酶。能否实现像酶一样高效的催化体系，是对人类智慧的挑战。 但不对称合成法有何重要意义呢？举个简单的例子，青霉素我们再熟悉不过了，作为一种药力强，副作用小的抗生素药物，长期以来一直被人们广泛的使用。然而近来人们发现，青霉素分子同样存在两种手性分子，其中一种有药效，而另一种却根本没有。换句话说，我们花了一瓶青霉素的

紫杉醇

抗癌药物 ——紫杉醇 一、前沿 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。 紫杉醇具有显著的抗癌活性和独特的作用机理，现主要用于治疗晚期乳腺癌和卵巢癌等癌症。紫杉醇分子结构复杂，具有特殊的三环[6+8+6]碳架和桥头双键以及众多的含氧取代基。其全合成引起国内外许多有机化学家的兴趣。先后共有30多个研究组参与研究，实属罕见。经20多年的努力，于1994年才由美国的R．A．Holton与K．C．Nicolaou两个研究组同时完成紫杉醇的全合成。随后，S．T．Danishefsky(1996年)、P．A．Wender(1997年)、T．Mukaiyama(1998年)和I．Kuwajima(1998年)4个研究组也完成这一工作。6条合成路线虽然各异，但都具有优异的合成战略，把天然有机合成化学提高到一个新水平。 紫杉醇是目前已发现的最优秀的天然抗癌药物,在临床上已经广泛用于乳腺癌、卵巢癌和部分头颈癌和肺癌的治疗.紫杉醇作为一个具有抗癌活性的二萜生物碱类化合物,其新颖复杂的化学结构、广泛而显著的生物活性、全新独特的作用机制、奇缺的自然资源使其受到了植物学家、化学家、药理学家、分子生物学家的极大青睐,使其成为20世纪下半叶举世瞩目的抗癌明星和研究重点,包括寻找新的生物资源、化学全合成、半合成、衍生物制备、生物转化、生物合成、生物工程、构-效关系研究、作用机制研究、药理学和药效学等研究.2011年是发现紫杉醇结构40周年,对紫杉醇发现的曲折历史过程进行回顾和总结,以纪念这一伟大发现并纪念为紫杉醇的研究与第二代紫杉醇的开发作出贡献的科学家。 二、紫杉醇的制备 1.1 天然红豆杉植物提取 紫杉醇的最直接来源是对天然植物红豆杉属种的提取红豆杉属植物共11种，我国有4种及1种变种，它们分别是云南红豆杉、西藏红豆杉（又名喜马拉雅红豆杉）、中国红豆杉、东北红豆杉、南方红豆杉（又名美丽红豆杉）。由于这些植物数量极少，自身繁殖率低，生长缓慢，且紫杉醇的含量又极低（每千克干树皮最多只能得到50~150mg 的纯紫杉醇），生产1g紫杉醇需砍伐3~4棵60年树龄的大树。在这种情况下，要获得足够的紫杉醇用于临床研究和基础研究，单纯靠从天然植物树皮中提取必将给红豆杉属植物的在自然界中的生存带来极大的威胁。但由于从树皮中提取紫杉醇的工艺已经成熟且工业化，因此，人们可利用人工栽培的方法来解决天然资源不足的问题. 1.2人工栽培

紫杉醇资源开发研究

紫杉醇资源开发研究α 高锦明1)　王性炎2)　张鞍灵1) (1)西北林学院基础课部,712100陕西杨陵;2)西北林学院园林系;第一作者:男,33岁,讲师) 摘　要　紫杉醇是迄今公认的最有前途的首选天然抗癌药物。鉴于紫杉醇抗癌机制独特,疗效显著,现有红豆杉资源远不能满足需要,本文综述了紫杉醇的植物资源和通过红豆杉人工栽培、细胞培养、真菌培养以及半合成、全合成的途径开发紫杉醇的状况。 关键词　抗癌新药;紫杉醇;红豆杉;资源;开发 分类号　S 791.49 紫杉醇(文献名Paclitaxel ,商品名taxo l ,1)是70年代初由W an i 等〔1〕从红豆杉科(T axac 2eae )短叶红豆杉(T ax us brev if olia )的树皮中提取的。70年代末发现紫杉醇具有独特的抗癌机理,从而在世界范围内掀起了紫杉醇研究开发的热潮。迄今为止,从红豆杉属(T ax us )植物中,已鉴定的100多种具有紫杉烷(T axane )二萜骨架结构的二次代谢产物中,紫杉醇的抗癌作用最强。随后又发现半合成类似物taxo tere 2是紫杉醇的竞争对手,其抗癌活性比紫杉醇略高,而且易溶于水,现已进入第三期临床阶段。自1992年底美国食品药品管理局(FDA )批准天然紫杉醇用于治疗卵巢癌和乳腺癌以来,一方面随其临床应用范围日渐扩大和基础研究的深入,需求量日益增加,另一方面红豆杉属于裸子植物,生长缓慢,分布星散,极少成林,且紫杉醇在该属植物的树皮中含量又很低(0.01%～0.06%)。因此造成紫杉醇供应的奇缺。为保障紫杉醇的供应以及保护资源免遭灭绝,科学家们潜心致力于寻找紫杉醇新资源的研究,并已取得很大进展〔2〕。本文就紫杉醇的资源开发予以评述。 1　紫杉醇在植物体中的分布 紫杉醇和其它紫杉烷类化合物主要存在于红豆杉科植物和红豆杉近缘科属植物中。 1.1　红豆杉科植物 红豆杉科植物为常绿乔木或灌木,共5属约23种,除澳洲红豆杉属(A ustrotax us )1种澳洲红豆杉(A .sp ica ta )产于南半球外,其余均产于北半球。我国有其中4属12种1变种及1栽培变种〔3〕。红豆杉属植物约11种,广泛分布于欧洲大陆和北美的寒带、温带及亚热带地区。我国4种1变种,产于西南、华南、华中、华东、西北、东北以及台湾,分布中心在西南地区〔4〕。 已分析发现〔5,6〕,红豆杉科5个属中的4个属:红豆杉属(T ax us L )、澳洲红豆杉属及白豆杉属(P seud otax us )及榧属(T orrey a )均含有紫杉烷类化合物,从化学分类学的观点,余下的穗花杉属(A m en totax us )亦可能含有结构类似的化合物。 西北林学院学报　1997,12(3):94～101Journal of N o rthw est Fo restry Co llege α

抗癌药物紫杉醇研究进展 于凯

广西大学课程论文 论文标题：抗癌药物紫杉醇研究进展 课程名称：发酵生理学 学生姓名：于凯 学号：1108391006 专业：生物工程 学院：生命科学与技术学院 导师姓名：何勇强 学期：2011-2012/上 任课老师：庞宗文

抗癌药物紫杉醇研究展望 于凯 （生命科学与技术学院生物工程专业2011级；学号：1108391006） 摘要：紫杉醇是从红豆杉属植物中提取分离的一种次级代谢产物，是治疗乳腺癌、卵巢癌的特效新药。作为一种广谱、高效、低毒的抗癌药物，市场上紫杉醇供不应求。目前，有望通过化学合成、内生真菌发酵、植物组织培养、微生物发酵等方法工业化生产紫杉醇，达到缓解红豆杉资源短缺、市场药源紧张等现状。本文通过对红豆杉、紫杉醇发现、作用机理、生产现状等介绍，着重分析各种生产方法的利弊，并对紫杉醇的研究的市场前景作出展望。 关键字：红豆杉；紫杉醇；抗癌作用；研究展望 1红豆杉简介 红豆杉为红豆杉科红豆杉属，是一种濒临灭绝的天然抗癌植物，由于在自然条件下生长缓慢，再生能力差，所以很长时间以来，世界范围内还没有形成大规摸的红豆杉原料林基地。中国已将其列为一级珍稀濒危保护植物，联合国也明令禁止采伐。 红豆杉在全球共有十一种，分布于北半球温带至亚热带地区。全球资源总量及其有限，且常常散生分布于天然林中。目前我国共有四种和一个变种，即云南红豆杉、西藏红豆杉、东北红豆杉、中国红豆杉和南方红豆杉（变种）[1]。东北红豆杉主要分布在分布于中国的东北三省，在中国境内的红豆杉中，东北红豆杉紫杉醇含量最高，可达万分之三。 另外，我国还引种了曼地亚红豆杉，是于20世纪90年代中期从加拿大引种而来，原产于美国、加拿大，是一种天然杂交品种，其母本为东北红豆杉，父本为欧洲红豆杉。引种的曼地亚红豆杉生物特性稳定，没有发生变异，紫杉醇含量接近甚至高于原产地。 2 紫杉醇简介 2.1 紫杉醇的发现

紫杉醇的合成

苏州大学研究生考试答卷封面 考试科目: 有机合成考试得分 院别: 材料与化学化工学部专业: 分析化学 学生姓名: 饶海英学号: 20114209033 授课教师: 考试日期: 2012 年 1 月8 日 天然抗癌药物紫杉醇的合成进展 摘要:本文对多烯紫杉醇的合成的各种合成方法进行了综述。 关键词:多烯紫杉醇合成抗癌 多烯紫杉醇(daxotere) 商品名为多西她赛(Docetaxel) , 化学名为[ 2aR-( 2aα, 4β, 4aβ, 6β,9α, ( aR3, βS3) , 11α, 12α, 12aα, 12bα) ] -β- [ [ (1, 1 2二甲基乙氧基)羰基]氨基] -α-羟基苯丙酸[ 12b-乙酰氧-12 -苯甲酰氧-2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9,10, 11, 12, 12a, 12b -十二氢-4, 6, 11-三羟基-4a, 8,13, 13 -四甲基-5-氧代-7, 11-亚甲基-1H-环癸五烯并-[ 3, 4 ]苯并[ 1, 2-b ]氧杂丁环-9-基]酯,就是法国罗纳普朗克·乐安公司开发的半合成紫杉醇的衍生物,它对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。其作用机制就是通过与肿瘤细胞微管蛋白结合, 加强微管蛋白的聚合、抑制微管解聚,最终形成稳定的非功能性微管束, 从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂与增殖[1-3] 。 商业化生产的紫杉醇类抗癌药物大多采用半合成方法,这就是现阶段最具经济性与可操作性的合成方法。多烯紫杉醇的半合成方法就是利用从红豆杉属植物的针叶中提取的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ (10-DAB ) ,通过选择性保护部分羟基, 然后在10-DAB C13位的羟基上连接合成的手性侧链, 再去掉保护基团得到。其中以多烯紫杉醇C13位侧链的合成以及该侧链与选择性保护的母核10-DAB进行酯化反应最为重要[4-5] 。 紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究与总结。具有游离羟基的C13位侧链,C2与C4位的酯基,C4、C5位四元含氧环及紫杉烷的刚性环结构对抗癌活性都起着很重要的作用。 1988年,Potier等从欧洲紫杉(Taxus baccata)中分离得到10-去乙酰巴卡亭(Baccatin) Ⅲ( DAB),DAB 已被成功地用来半合成紫杉醇,并已工业化生产[6]。半

紫杉醇

紫杉醇 姓名：赵义林 班级：08应用化学本科班学号：0713*******

目录 一、绪论 二、紫杉醇来源 三、紫杉醇简介 四、紫杉醇基本信息 五、紫杉醇的药理作用 六、紫杉醇的提取 七、紫杉醇的构效关系 八、紫杉醇的合成 九、紫杉醇的化学研究展望 十、参考文献

一、绪论 紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物,属二萜类化合物。其抗癌机理独特, 活性广谱高效, 是目前所发现的惟一一种通过促进微管聚合和稳定已聚合微管来使细胞分裂停止于有丝分裂期, 阻断了细胞的正常分裂的抗癌药物。紫杉醇主要用于治疗卵巢癌和乳腺癌, 对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。 紫杉醇作为红豆杉植物次生代谢产物是近20年来世界范围内抗癌药物研究 领域的重大发现，也一直是该领域的研究热点。红豆杉资源的短缺与紫杉醇需求量的增加形成了尖锐的矛盾，这成了国内外工作人员的研究重点。 二、紫杉醇来源 1963年美国化学家瓦尼(M. C.W ani) 和沃尔(M onreE.W a ll) 首次从一种生长在美国西部大森林中的短叶红豆杉树皮和木材中得到了紫杉醇的粗提物并发现其具有抗癌活性。但直到1969年, 紫杉醇单体才被分离出来。此后,在红豆杉属的多种植物中均发现有紫杉醇存在。迄今为止,红豆杉属植物仍是紫杉醇的最重要的来源。除了可从其树皮和枝叶中直接分离得到紫杉醇外, 其树叶中含量很高的10- 去乙酰巴卡亭III也是人工半合成紫杉醇的原料。此外, 紫杉醇还可以从全人工合成、真菌发酵、细胞培养及生物合成等途径获得。 红豆杉属植物为红豆杉科常绿乔木或灌木，全世界共11 种，主要分布于北半球的温带至亚热带地区，如太平洋沿岸的短叶红豆杉；美国佛罗里达地区的佛罗里达红豆杉，全世界资源总量却极其有限，切常常散生分布于天然林中。 中国红豆杉分布较广,在华中、华南、西南各省区海拔1 000 m 以上的山地上部有零星分布。在地形复杂的横断山区以及四川盆地西部山区和东部边沿山区有一定的蓄积量,分布海拔在1 200～2 500m 的范围内,湖北西部的巴东县、秭归、兴山等县,以及神龙架山区也有一定分布。在秦巴山区约有10～15 万株野生中国红豆杉,通过合理利用,年可采摘的小枝及针叶鲜重100～200 t。 三、紫杉醇简介 1971年Wani等首次从短叶红豆杉树皮中提取出抗癌活性成分———紫杉 醇（Paclitaxel，商品名为Taxol），在同年通过X射线衍射分析，确定了紫杉醇的化学结构。紫杉醇的结构分为两部分：基本骨架部分是一个紫杉烷（taxane）类的三环二萜；侧链包括三个芳香环和一个环氧丙烷环。如下图所示：

红豆杉抗肿瘤研究进展及开发

红豆杉抗肿瘤研究进展及开发 摘要：红豆杉又名紫杉、也称赤柏松，是国家一级保护植物，被称为植物王国里的“活化石”，主要分布于广东、广西、江西、河南、陕西、甘肃等省的山地，是集观赏、材用、药用为一体的经济价值极高的树种。红豆杉以其独特的抗肿瘤机理和疗效显著而风靡全球，从而促成了世界性开发红豆杉和提取紫杉醇的潮流。本文就近年来对红豆杉抗肿瘤研究及开发做一综述。 关键词：红豆杉；抗肿瘤；紫杉醇；多糖 引言 红豆杉属植物为常绿乔木或灌木，分布于北半球温带至中亚热带地区，全世界有11种，国外有6种，即欧洲红豆杉、短叶红豆杉、加拿大红豆杉、佛罗里达红豆杉、杂种紫杉、球果红豆杉[1]。 1.红豆杉概况 1.1.红豆杉分布及种类 我国红豆杉属植物有4种和1变种，分别是中国红豆杉、东北红豆杉、云南红豆杉、西藏红豆杉和南方红豆杉。中国红豆杉主要分布于华南、西南区500-3000m落叶阔叶林、华中1000-2000m以上的山地上部，现有资源较多，被破坏较少；东北红豆杉分布于黑龙江东南部、吉林东部和辽宁东部；云南红豆杉主要天然分布于云南西部、四川西南部、西藏东南部海拔高度1400-4300m的中山、亚高山针叶林、针阔混交林、湿性常绿阔叶林和季风常绿阔叶林内；西藏红豆杉在云南西北部、西藏南部和东南部等地区都有分布；南方红豆杉，又叫美丽红豆杉是中国分布最广的红豆杉种[2]。 1.2.红豆杉资源情况 红豆杉因其独特的观赏价值，生态价值，建材价值等而有广阔的市场前景[3]，

而从红豆杉中发现了紫杉醇这一著名的抗肿瘤天然产物，更是让红豆杉成为近30年的研究热点[4]。自1992年美国食品药品管理局（FAD）批准紫杉醇作为治疗晚期癌症的药物以来，我国的野生红豆杉资源过度砍伐日益加重，同时红豆杉自然繁殖更新能力很低且周期长[5]，这些因素导致野生红豆杉资源遭到严重破坏，而且野生红豆杉的很多生物学特性限制了自然群落的发展[6]。 2.红豆杉的抗肿瘤研究 2.1.红豆杉中的抗肿瘤成分——紫杉醇 从红豆杉的树皮、枝、叶、根中可提取抗癌活性成分——紫杉醇[7]。为白色结晶粉末、不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂[8]。多年的临床试验结果表明：紫杉醇是继阿霉素、顺铂以后发现的对多种癌症疗效好、副作用小的抗癌药物[9]。是至今发现惟一能控制癌细胞生长的植物药并用于治疗晚期肿瘤，可作为一种广谱、高效、毒副作用小的抗癌药物, 在临床上运用于治疗卵巢癌、子宫颈癌、乳腺癌、小细胞肺癌、胃癌、肝癌等恶性肿瘤[10]。紫杉醇在红豆杉属植物含量较低, 我国紫杉醇含量最高的云南红豆杉天然林中至今发现的枝叶紫杉醇含量最高的单株仅为0.217‰[11]。 2.2.紫杉醇的抗肿瘤机理 紫杉醇能与微量蛋白质结合，并促进其聚合，抑制癌细胞的有丝分裂，有效阻止癌细胞的增殖。可以作用于细胞分裂形成微管蛋白，激活微管蛋白合成微管并起到稳定和防止解聚的作用，阻碍纺锤丝形成纺锤体，使已经形成的纺锤体不能完成有丝分裂的全过程，使肿瘤细胞死亡，此外，紫杉醇还具有抑制肿瘤细胞扩散的作用[2]。 紫杉醇与传统抗癌药的不同之处在于它不影响肿瘤细胞的DNA及RNA合成，也不损伤DNA分子，而是使微管和组成微管的微管蛋白体失去动态平衡，诱导和促进微管蛋白聚合，防止解聚，稳定微管[12]。 2.3.紫杉醇的人工合成 史清文等[13]就紫杉醇的开发历程做总结，主要有合成与半合成法。而王达明

紫杉醇的合成

苏州大学研究生考试答卷封面 考试科目：有机合成考试得分：________________ 院别：材料与化学化工学部专业：分析化学 学生姓名：饶海英学号：20114209033 授课教师： 考试日期：2012 年 1 月8 日

天然抗癌药物紫杉醇的合成进展 摘要：本文对多烯紫杉醇的合成的各种合成方法进行了综述。 关键词：多烯紫杉醇合成抗癌 多烯紫杉醇(daxotere) 商品名为多西他赛(Docetaxel) , 化学名为[ 2aR-( 2aα, 4β, 4aβ, 6β,9α, ( aR3, βS3) , 11α, 12α, 12aα, 12bα) ] -β- [ [ (1, 1 2二甲基乙氧基)羰基]氨基] -α-羟基苯丙酸[ 12b-乙酰氧-12 -苯甲酰氧-2a, 3, 4, 4a, 5, 6, 9,10, 11, 12, 12a, 12b -十二氢-4, 6, 11-三羟基-4a, 8,13, 13 -四甲基-5-氧代-7, 11-亚甲基-1H-环癸五烯并-[ 3, 4 ]苯并[ 1, 2-b ]氧杂丁环-9-基]酯,是法国罗纳普朗克·乐安公司开发的半合成紫杉醇的衍生物,它对晚期乳腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、头颈部癌、胃癌等均有效。其作用机制是通过与肿瘤细胞微管蛋白结合, 加强微管蛋白的聚合、抑制微管解聚,最终形成稳定的非功能性微管束, 从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂和增殖[1-3] 。 商业化生产的紫杉醇类抗癌药物大多采用半合成方法,这是现阶段最具经济性和可操作性的合成方法。多烯紫杉醇的半合成方法是利用从红豆杉属植物的针叶中提取的10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ (10-DAB ) ,通过选择性保护部分羟基, 然后在10-DAB C13位的羟基上连接合成的手性侧链, 再去掉保护基团得到。其中以多烯紫杉醇C13位侧链的合成以及该侧链与选择性保护的母核10-DAB进行酯化反应 最为重要[4-5] 。 紫杉醇的构效关系已经被众多学者所研究和总结。具有游离羟基的C13位侧链，C2和C4位的酯基，C4、C5位四元含氧环及紫杉烷的刚性环结构对抗癌活性都起着很重要的作用。 1988年，Potier等从欧洲紫杉(Taxus baccata)中分离得到10-去乙酰巴卡亭(Baccatin) Ⅲ( DAB)，DAB 已被成功地用来半合成紫杉醇，并已工业化生产[6]。半合成紫杉醇被认为是除人工种植外，扩大紫杉醇来源的最有效途径。随着对紫杉醇类似物构效关系的深入研究，第一个紫杉醇类似物的半合成药物多烯紫杉醇被开发成功。多烯紫杉醇C13侧链中C3N上叔丁氧羰基取代了紫杉醇的苯羰基，其体外对微管解聚的抑制率是紫杉醇的2倍，抗癌谱也宽于紫杉醇，水溶性高出紫杉醇20倍[7]。

紫杉醇的抗癌研究

紫杉醇的抗癌研究 摘要 延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。植物药的紫杉醇(paclitaxel,商品名Taxo1)是从红豆杉的树皮、树根及枝叶中提取的一种化合物,是近年国际市场上最热门的抗癌药物,并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为,紫杉醇是人类未来20年间最有效的抗癌药物之一。 关键词紫杉醇抗癌疗效 第一部分综述 随着近年来癌症患者的增多, 癌症给病人和家人带来了肉体和精神上的伤害, 各种抗癌剂的副作用带来的反应使病人在延长生命的同时也饱受副反应之苦。延长生命并提高存活质量是抗癌的新要求。只有向天然药物要药。近年海洋药物的研究逐步深入, 海洋药物中的皂苷抗癌作用备受关注。美国国家癌症协会( N C I ) 在上世纪5 0 年代末为了寻找安全有效的抗肿瘤药物, 在35000 种植物提取物中进行筛选,这项运动历时20 余年,紫杉醇于1992 年12 月29 日被美国FDA 批准用于治疗晚期卵巢癌。 紫杉醇(paclitaxel , 商品名Taxol) 是一种在红豆杉科( Taxaceae L.) 红豆杉属( Taxus L.) 生长缓慢的长绿乔木中分离提取到的天然化合物。紫杉醇是目前全世界公认治疗肿瘤的有效药物,也是全球抗癌药物研究的热点。近年来,紫杉醇无论在药理活性、分离测定方法、提取纯化技术、化学结构修饰、类似物的化学结构及其生物活性和主要活性物质的人工合成或半合成,还是新的药物制剂与剂型及其类似物的开发与利用等方面的研究,都取得了巨大的进展。 植物药的紫杉醇是近年国际市场上最热门的抗癌药物, 并已取得了巨大的进展。美国肿瘤研究所认为, 紫杉醇是人类未来 2 0 年间最有效的抗癌药物之一。 早在1856 年Lucas 就从浆果红豆杉的叶中提取到过粉状紫杉碱(taxus) ,但当时未引起人们的注意。100 年后的1958 年美国国家癌症研究会(NCI) 耗资250 亿美元,历时20多年(1958 —1980 年) ,对3 500 余种植物中的11 万多个化合物的抗癌活性进行了筛选。1971 年从短叶红豆杉Taxus brevi folia Nutt1 的树皮中首次分离得到紫杉醇,并证实了其抗癌活性。1975 —1976 年通过药理实验证明紫杉醇对B216黑素瘤及人体肿瘤裸鼠异种移植瘤(乳腺癌、肺癌及结肠癌) 有活性。到20 世纪70 年代末,证明其活性机制为在细胞增殖期的G2 期,抑制纺锤体和纺锤丝的形成,从而抑制有丝分裂,阻止癌细胞的增殖。紫杉醇的这种独特的药理作用加快了其临床研究的步伐,1982 年Ⅰ期临床试验开始,1989 年完成Ⅱ期临床试验,1990 年进入Ⅲ期临床试验,并证实了对卵巢癌和乳腺癌的疗效。1992 年12 月29 日美国食品药品监督管理局( FDA) 和加拿大政府正式批准紫杉醇用于治疗卵巢癌,1993 年12 月批准用于治疗乳腺癌。1993 年11 月该产品被法国政府批准上市。随后,陆续在瑞典、奥地利、丹麦、德国、卢森堡、

紫杉醇

紫杉醇 1.紫杉醇的发现和历史 2.紫杉醇的化学结构 3.紫杉醇的提取分离方法 4.紫杉醇的合成研究 5.常见的几种紫杉醇药物 6.个人感想 1.紫杉醇的发现和历史 紫杉醇是红豆杉科红豆杉属植物的次生代谢产物，这类植物主要分布于北半球的温带至亚热带地区，全世界共有11种。最初，紫杉醇是从短叶紫杉（Taxus brevi folia）的树皮中分离获得的，在它的抗癌作用被发现之前，林木工人通常把它砍了当柴烧或者用来做篱笆。早在1856年德国科学家Lucas·H开始对Taxus baccata Linn(浆果红豆杉)进行化学研究，并从其叶片中提取出粉状碱性成分Taxine,但在随后的100多年里没有多大的研究进展。直到20世纪60年代，随着光谱技术的飞速发展，科学家才开始对红豆杉属的植物有了比较深入的研究。20世纪初，人们发现美国西部山区的一个有一片红豆杉林的小城镇中的居民很长寿，他们的寿命最短的在95岁以上，绝大多数的人寿命超过100岁，而且百岁老人随处可见。科学家到那里考察发现当地居民除了两个与其他地方居民不同的生活习惯外，其余的都差不多。一是当地居民喜欢采摘山林中的红豆杉树叶泡茶喝；二是经常去红豆杉林中散步或运动。这种现象引起了科学家对红豆杉的研究兴趣，他们从红豆杉树皮中提取出一种对许多类型的肿瘤细胞有细胞毒作用的提取物——紫杉醇。后来研究表明其化学结构为紫杉烷类中的一种四环二萜类化合物【1】。 1962年8月，在美国农业部任职的植物学家Barclay响应由美国国立癌症研究所（National Cancer Institute ,NCI）发起的植物提取物抗癌活性成分筛选研究,收集了7Kg太平洋紫杉的树皮寄回了NCI。这些样品后来经NCI北卡罗莱纳州“研究三角学院”（Research Triangle Institute ,RTI）分馏实验室的美国化学家Wani博士和Wall博士。他们分离提取得到紫杉醇的粗提物，在筛选实验中他们发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高的抑制活性，有强烈的KB细胞毒作用及抗小鼠肉瘤和抗白血病活性。1966年9月，他们分离出了一个有活性得到纯化合物，并确定了其分子式为C47H51NO14，但是得率很低，只有万分之零点四。1967年6月，Wall将这个化合物命名为紫杉醇（taxol），-ol表示醇类（因为他们确信其有一个醇羟基），而tax-指它来自taxus。1971年，Wani和Wall与杜克大学（Duke University）的化学教授Mcphail合作，研究分析并确定其结构。1971年5月，他们在美国化学会杂志（Journal of the American Chemical Society ,JACS）上报道了这个初显抗

紫杉醇的提取工艺设计研究方案

紫杉醇提取纯化方法的研究进展 紫杉醇是最早从红豆杉属植物中分离出来的三环二菇类化合物，是继阿霉素和顺铂之后最热点的抗癌新药。紫杉醇具有复杂的化学结构，分子由3个主环构成二菇核，分子中有11个手性中心和多个取代基团，母环部分是一个复杂的四 环体系，有许多功能基团和立体化学特征。分子式C 47H 51 NO 14 ，分子量853.92。 同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。 紫杉醇属于有丝分裂抑制剂,它的独特机制在于可以诱导和促进微管蛋白 聚合,促进微管装配及阻止微管的生理解聚,由此抑制癌细胞纺锤体的形成,阻止 有丝分裂的完成,使其停留在G2期和M期直至死亡,从而起到抗癌的作用。迄今为止紫杉醇是唯一促进微管聚合的新型抗癌药。这一新的发现引起了各国医药界的极大兴趣。现在已有包括我国在内的十多个国家批准了紫杉醇类药物的正式生产。目前有关紫杉醇研究的几个主要问题是:紫杉醇的提取;紫杉醇的人工合成;紫杉醇的临床应用(水不溶性问题的解决);紫杉醇的构效关系;紫杉醇的抗癌机理。紫杉醇的抗癌机理 1971年,Wani等报道了紫杉醇在一些实验体系中具有抗癌活性。1978 年,Schiff等发现紫杉醇在极低的浓度下(0.25μM)可以完全抑制Hela细胞的分裂,而且在对细胞4小时的培养过程中,对DNA、RNA和蛋白质的合成没有明显影响。

紫杉醇的性质及色谱分析方法

紫杉醇的性质及色谱分析方法 摘要 紫杉醇是从紫杉(Taxus brevifolia)树皮中所提得，是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。综述紫杉醇的发现历史、来源、性质及色谱分析方法。 Abstract Paclitaxel is extracted from Taxus brevifolia bark,whichnot only is one of the plants of the genus Taxus chinensis complex secondary metabolites, also is the only kind of antitumor drugs that can promote microtubule polymerization and stable microtubule polymerization till now. It has become the top sales in the worldwide . Review of Paclitaxel history, origin, nature and chromatographic methods. 关键词：发现历史；来源；性质；紫杉醇；色谱 Keyword：Discovery history; Source; Properties; Paclitaxel; The chromatographic

1.紫杉醇简介： 1.1发现历史 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。 1.2来源 由于野生红豆杉资源有限且紫杉醇含量极低，限制了紫杉醇制药业的发展，全世界紫杉醇的需求量约为4000公斤/年，而总产量只有到300-400公斤/年。所以，从天然的红豆杉中提取紫杉醇的方法远远不能满足人们对紫杉醇日益增长的需要。因此，采用各种手段积极寻求紫杉醇新药源生产途径，扩大紫杉醇原料供应能力，已成为紫杉醇产业发展的重点研究方向之一, 目前已取得了一定的进展, 其途径可归结为以下几种： 1.2.2天然红豆杉植物提取 紫杉醇的最直接来源是对天然植物红豆杉属种树皮和叶片中中提取。但由

紫杉醇的不良反应及防范措施

紫杉醇的不良反应及防范措施 【关键词】紫杉醇；不良反应；防范措施 紫杉醇(taxol)是以红豆杉属植物为主要原料提取的一种双萜类化合物，其通过作用于微管系统、干扰细胞的有丝分裂、阻碍肿瘤细胞的复制而起到抗肿瘤作用［1］。紫杉醇对乳腺癌、卵巢癌、子宫癌具有特殊疗效，特别是对抗药的晚期卵巢癌、晚期乳腺癌及恶性黑色素瘤等患者有显著疗效［2］。随着紫杉醇在临床的广泛应用，不良反应发生率明显增多。 1 不良反应 1.1 过敏反应 1.1.1 过敏性休克、支气管痉挛主要表现为血压下降、胸闷、支气管痉挛等，多发生在紫杉醇静脉滴注过程的前30 min内，以1～5 min 最常见，发生率达25%～30%。治疗前常规接受类固醇激素、苯海拉明和H2受体阻滞剂(西咪替丁等)进行预治疗的，严重过敏反应的发生率明显降低［3］。 1.1.2 皮肤反应最常见的症状是潮红，伴或不伴瘙痒性皮疹、胸部紧缩感、后背疼痛、呼吸困难和药物热或寒战［3］。皮疹主要局限于

手、脚、双臂、脸部和（或）胸部的凸起部，停药及对症治疗后，症状得到缓解。此外，部分患者还伴有脱皮、指甲脱色等反应。 1.1.3 胃肠道反应丁有奕等［4］报道，单药给药剂量为135～175 mg/m2时，胃肠道不良反应表现为恶心呕吐、腹泻和口腔粘膜炎，发生率分别为53%、26%、26%；彭春燕［5］应用紫杉醇进行化疗100例，上述不良反应的发生率分别为59%、42%、39%。 1.1.4 液体潴留和水肿紫杉醇可使毛细血管通透性增加及体重增加，当用药累积剂量达400 mg/m2后，可出现下肢液体潴留，甚至全身性水肿，体重可增加3 kg以上。一般情况下，停止治疗后液体潴留会逐渐消失，极少数患者可出现胸腹腔积液［6］。 1.2 毒性反应资料表明，紫杉醇的主要毒性靶器官为造血系与淋巴系、神经系统、心脏传导系统，临床试验证实，累积剂量时毒性反应加重，但为可逆性的。 1.2.1 血液学毒性反应①最常见的毒性是中性粒细胞减少症。早期临床研究报道，紫杉醇单药剂量为200～250 mg/m2时，严重的中性粒细胞减少症的发生率为15%～54%，需要粒细胞集落刺激因子(G CSF)的支持［7］。Ibrahim等［8］报道了纳米紫杉醇(ABI007)的Ⅰ期临床研究，结果发现ABI007的最大耐受剂量为300 mg/m2，一次

紫杉醇载体的研究进展

紫杉醇载体的研究进展 （20150932140 张焕乐） 摘要：紫杉醇作为一种抗肿瘤的化疗药物，在卵巢癌、乳腺癌等方面有良好的治疗作用，但其水溶性差，毒副作用大，临床使用受到限制。本文通过查阅文献，总结了一些紫杉醇脂质纳米粒、脂质体、微球、自微乳、胶束、凝胶等载体的新剂型，这些新剂型的研究为今后的临床应用提供了依据。 关键词：紫杉醇脂质纳米粒脂质体微球 紫杉醇（paclitaxel，PTX）是红豆杉属植物中提取的一种具有抗癌活性的二萜类化合物。能抑制微管蛋白解聚，保持其稳定，从而抑制肿瘤细胞的有丝分裂，最终达到抑制肿瘤细胞增殖的目的。基于紫杉醇对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高的活性，人们开始将紫杉醇应用于抗肿瘤治疗的研究，并于1992年获得批准上市。目前，紫杉醇对卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌、头颈部癌症以及难治愈的前列腺癌等的都有良好的治疗作用[1,2]。 紫杉醇药代动力学非线性，在整个6h或24h滴注过程中血药浓度增加，输液一旦停止，血药浓度即开始下降；紫杉醇会出现严重的急性过敏反应，少量病人出现明显的心血管不良反应，包括心肌梗塞、房颤、轻度充血性心衰、室性和室上性心动过速、室性心律不齐等，此外几乎所有病人全部脱发，1.4%-30%的病人发生3或4级粘膜炎，最主要的是轻度恶心、呕吐和局部静脉炎(4%-64%)。年龄、以往的治疗或接受紫杉醇的总累积剂量似乎对该药的耐受性无影响[3]。 随着近年药物代谢动力学的发展，人们通过将紫杉醇依附于脂质纳米粒、脂质体、微球、自微乳、胶束、凝胶、水溶性前体药物、混悬剂、纳米晶等载体制备成新的剂型，研究紫杉醇在体内代谢的情况，取得良好效果。现就依据近几年的文献报道，将部分紫衫醇载体的研究情况总结如下。 1.紫衫醇脂质纳米粒 纳米粒是一种粒径在10 ～1000 nm 的固态胶体颗粒，包括纳米囊、纳米球、纳米脂质体、纳米胶束、纳米乳、纳米凝胶等多种类型。具有物理稳定性好、粒径小、被动靶向等诸多优点，可改变药物在体内的药动学特征，增加药物在靶器官的分布，利于药物吸收和提高生物利用度，从而提高疗效、减轻毒副作用。 由美国生物科学公司研制的新型紫杉醇制剂ABI-007（Abraxane，Capxol），以人血白蛋白作为共聚物形成紫杉醇白蛋白纳米悬浮液。ABI-007 将紫杉醇和人血白蛋白经高压振动技术制成纳米微粒紫杉醇冻干粉剂，由于无助溶剂Cremophor EL，滴注时间缩短，用药前不需要考虑做预防过敏反应的预处理治疗[4]。脂质纳米粒作为抗癌药物载体，能增加与肿瘤组织的亲和性，增加药物被肿瘤细胞的摄取量，降低用药剂量，提高疗效和降低不良反应。刘丹等[5]利用体外释放度实验研究紫杉醇脂质纳米粒溶液与市售普通紫杉醇注射液释放速度，结果脂质纳米粒溶液明显降低，且在初始突释阶段（0.5h内）的释放量比普通制剂高。 2.紫杉醇脂质体 脂质体是利用磷脂将药物包裹，从而实现药物的缓慢释放，降低药物毒性，提高细胞亲和性和靶向性的目的。根据功能、靶向的手段等不同，脂质体也衍生出很多不同的类型，如长循环脂质体、p H 敏感脂质体、免疫脂质体、磁靶向脂质体等，不断向多功能化和精细靶向方向发展。紫杉醇多是由于靶向性不强，导致药物在正常组织的蓄积，从而对正常细胞产生损害。因此，提高药物对肿瘤细胞的靶向性，能够降低紫杉醇的毒性作用。崔红丽等[6]的临床结果表明，紫杉醇脂质体与紫杉醇治疗效果相当，但前者相关毒性及某些过敏反应的

紫杉醇的介绍

紫杉醇的介绍 紫砂纯应该就是紫杉醇，我整理了一些紫杉醇的资料。 药物名称：紫杉醇 药物别名：泰素，TAXOL，紫素，特素 英文名称： Paclitaxel 说明：注射液：每支30mg（5ml）。（价格一般为500左右/支） 功用作用：通过Ⅱ-Ⅲ临床研究，紫杉醇主要适用于卵巢癌和乳腺癌，对肺癌、大肠癌、黑色素瘤、头颈部癌、淋巴瘤、脑瘤也都有一定疗效。 紫杉醇(taxol) 紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物, 也是目前所了解的惟一一种可以促进微管聚合和稳定已聚合微管的药物。同位素示踪表明, 紫杉醇只结合到聚合的微管上, 不与未聚合的微管蛋白二聚体反应。细胞接触紫杉醇后会在细胞内积累大量的微管，这些微管的积累干扰了细胞的各种功能,特别是使细胞分裂停止于有丝分裂期，阻断了细胞的正常分裂。 发现历史 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验中，Wani和 Wall发现紫杉醇粗提物对离体培养的鼠肿瘤细胞有很高活性，并开始分离这种活性成份。由于该活性成份在植物中含量极低，直到1971年，他们才同杜克（Duke）大学的化学教授姆克法尔（Andre T. McPhail）合作，通过x-射线分析确定了该活性成份的化学结构——一种四环二萜化合物，并把它命名为紫杉醇（taxol）。 用法用量： 一般临床使用紫杉醇的程序如下： 1.先询问病人有无过敏史，并查看白细胞及血小板的数据。有过敏史者及白细胞／血小板低下者应慎用。 2.由于此药可引起过敏反应，在给药12小时和6小时前服用地塞米松20mg，给药前30～60分钟给予苯海拉明50mg口服及西咪替丁300mg静脉注射。 3.常用紫杉醇的剂量为135～175mg／m2，应先将注射液加于生理盐水或5％葡萄糖液500～1000ml中，需用玻璃瓶或聚乙烯输液器，应用特制的胶管及0.22靘的微孔膜滤过。 4.滴注开始后每15分钟应测血压、心率、呼吸一次，注意有无过敏反应。 5.一般滴注3小时。 6.注药后每周应检查血像至少2次，3～4周后视情况可再重复。 本品可与顺铂、卡铂、异环磷酰胺、氟尿嘧啶、阿霉素、VP-16等联合应用，

紫杉醇的研究

紫杉醇的研究 紫杉醇(taxol)是继阿霉素和顺铂后最热点的新抗癌药,已于1992年底被美国FDA批准作为抗晚期癌症的新药上市。紫杉醇在肿瘤的治疗药物中代表了一类新的、独特的抗微管药物。它的抗癌机制与其它的抗癌药不同。它的主要作用是通过促进极为稳定的微管聚集,并阻止微管正常的生理性解聚,从而导致癌细胞的死亡,并抑制其组织的再生。我国每年至少有30万乳腺癌和卵巢癌的患者，因此我国进行紫杉醇的开发研究，其社会效益和经济效益极其可观。本文将就目前国内外紫杉醇研究的现状作一综述。紫杉醇研发过程 年代进展 1958 NCI开始大规模植物药研发筛选 1967 发现紫杉醇抗癌活性 1968 从红豆杉中分离出紫杉醇 1971 完成结构鉴定 1979 发表作用机制 1983 临床Ⅰ试验 1985 临床II期 1991 临床III期 1992 FDA批准上市 紫杉醇，英文名称Paclitaxel，别名泰素，紫素，特素，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量853.92，分子式C47H51NO14。 1简介 结构式

【产品名称】紫杉醇 【英文名称】Paclitaxel 【产品别名】泰素，紫素，特素 【化学名称】5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯] 【分子式】C47H51NO14 【分子量】853.92 【CA S NO】33069-62-4 【产品来源】为红豆杉科植物红豆杉的干燥根、枝叶以及树皮。 【规格含量】99.6% 【物理性质】白色结晶体粉末。无臭，无味。不溶于水，易溶于氯仿、丙酮等有机溶剂。 鉴别：a.红外吸收：红外光谱图中的主要吸收带与对照品一致。 b.HPLC鉴别：在含量检测中，检测制备的色谱图中主峰的保留时间与标准制备色谱图中主峰的保留时间一致。 纯度：99-100%,以无水无溶剂的干燥品计. 有关物质：相关物质总≤2.0% 有机挥发性杂质:符合美国药典(USP)和中国药典(CP)有机挥发性杂质要求. 比旋度：[α]20 D=-49.0°~55.0°(10mg/mL的甲醇溶液)，以无水无溶剂的干燥品计。 水分：≤4.0% 炽灼残渣：≤0.2%。 重金属：≤0.002% 微生物限量：≤100cfu/g paclitaxel；符合对金黄色葡萄状菌、绿脓杆菌、沙门氏菌、人肠杆菌的无菌试验要求。 细菌内毒素:≤4.0%USPEU/mg paclitaxel 2发现历史 1963年美国化学家瓦尼（M.C. Wani）和沃尔（Monre E. Wall）首次从一种生长在美国西部大森林中称谓太平洋杉（Pacific Yew）树皮和木材中分离到了紫杉醇的粗提物。在筛选实验

紫杉醇研究进展

紫杉醇的研究进展 1.概述 紫杉醇是从紫杉(Taxus brevifolia)树皮中所提得，是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物。1971年由Wani 等首先从短叶红豆杉中提取分离出来。于1992年12月紫杉醇被FDA批准上市，目前紫杉醇已成为世界公认的强活性广谱抗癌药物。然而由于这种天然化合物资源极其有限，严重的限制了其研究和应用的进度。同时尖锐的供需矛盾也在医学、化学和植物组织培养领域中引起了一场非同寻常的广泛研究，以增加这种化合物的来源和寻找高效、低毒、来源丰富的紫杉醇类似物。已成为目前全球销售量排名第一的抗肿瘤药物。它的作用方式和药理及临床特性均具有独特之处,被称癌症化疗上的新突破。 紫杉醇，英文名称Paclitaxel，别名泰素，紫素，特素，化学名称5β，20-环氧-1，2α，4，7β，10β，13α-六羟基紫杉烷-11-烯-9-酮-4，10-二乙酸酯-2-苯甲酸酯-13[（2’R，3’S）-N-苯甲酰-3-苯基异丝氨酸酯]，分子量853.92，分子式C47H51NO14。熔点为213~216℃。紫杉醇具有高度亲脂性,不溶于水,血浆蛋白结合率89%~98%,终末半衰期平均值为 5.3~l7.4h, 主要经肝脏代谢,肾脏清除仅5%。[1] 结构式如下： 2紫杉醇的药用植物资源及药源植物中有效含量研究 红豆杉为红豆杉科植物,也称紫杉,全世界约有11种,主要分布于北半球,我国有4种1变种,主要分布于甘肃、陕西、安徽、湖北、湖南、广西、贵州、四川、云南等省区[2-3]。研究表明[4],植物中紫杉醇含量在万分之二以下,极其低微。短叶红豆杉树皮中紫杉醇含量最高,其次为中间红豆杉树皮;东亚产四种红豆杉中,云南红豆杉枝叶中紫杉醇含量最高东北红豆杉和美丽红豆杉次之,短叶醇含量则