H2受体抑制剂

抗溃疡药报告—H2受体抑制剂

消化性溃疡发主在胃幽门及十二指肠处，是临床上的常见病、多发病。消化性溃疡是消化系统疾病是常见的多发病之一，主要是因吸烟、饮酒、情绪紧张、药物刺激引起，胃肠疾病发病率约占人口的10～12％。据统计，美国胃肠疾病发病率男性为10％，女性为5％；日本为5～10％；德国为12.3％。我国胃肠疾病平均发病率为11.43％据统计其发病率约占人口总数的10%-12%，主要发病年龄为30-50岁。消化性溃疡发作时非常厉害，也很痛苦，严重的还会引起死亡

引起原因主要有胃酸、胃蛋白酶分泌过多、幽门螺杆菌感染，导致保护机制减弱，胃肠粘被消化。消化性溃疡的发生主要是攻击因子增强和防御因子减弱所致。攻击因子主要有胃酸、胃蛋白酶和幽门螺杆菌；防御因子即粘膜的抵抗力括，包粘液和完整的粘膜上皮细胞，保证细胞更新所需的良好营养及血液供因应。此在药物治疗上以针对如何消除攻击因子和增强防御因子为特点。胃粘膜表面的上皮细胞能分泌粘液和HCO3—，具有保护作用。前列腺素（PGE2，PGI2），作用于PG受体，抑制cAMP依赖性钙通道，促进胃和十二指肠分泌粘液和HCO3—。

抑制胃酸分泌的药物可分为受体拮抗剂和质子泵抑制剂。前者包括M受体拮抗剂、H2受体拮抗剂和促胃液素受体拮抗剂，由于组胺刺激增加的cAMP的作用比乙酰胆碱和促胃液素刺激增加的钙离子的作用大的多，故组胺受体H2拮抗剂抑制胃酸生成作用远大于抗胆碱药物和抗促胃液素药。后者质子泵抑制剂抑制氢钾离ATP泵的活性，作用于胃酸分泌最后一步可以完全阻断任何刺激引起的胃酸分泌。所以下面主要介绍主要的是第一类药物H2受体拮抗剂。

一、第一代H2受体拮抗剂

1.原理

H2受体拮抗剂抑制组胺H2受体兴奋引起胃酸分泌作用。

2..发现历程

早在1920以前，人们发现在狗身上注射组胺能刺激胃酸的分泌，后来发现组胺是胃内壁的主要成分，即表明组胺参与胃酸分泌的生理过程。

早期研究发现组胺的有些作用和炎症过程中出现的症状类似，此研究促进了对组胺药物的研究，

60年代,发现胃壁细胞存促进胃酸分泌的组胺H2受体,但组胺受体拮抗剂(现H1受体拮抗剂)只能治疗过敏性疾病，不能抑制动物的胃酸分泌。

1964年，以药物学家Sir James W. Black博士为首的研究小组，开始了H2受体拮抗剂的研究工作，并信心十足地要从中得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物。

发展图史

组胺

1968年第一个先导化合物N—胍基组胺

1970年咪丁硫脲

年甲硫咪脲

1972

1976年H2受体拮抗剂西咪替丁上市掀起了消化性溃疡治疗史上的革命。

3.开发思路

组胺可以与受体结合特异性结构，在保持能与H2受体结合的情况下进行对组胺的咪唑侧链进行改造，使其失去生理活性，得到历史上的第一个先导化合物

N—胍基组胺（具H2受体激动活性和较弱的拮抗活性，+C不稳定）

增加亲和性，增加稳定性：增长碳链、用硫取代氨基，使其生物活性完全消失

侧链推电子能力增强，提高活性与选择性，与受体结合能力

咪丁硫脲（稳定性增强，结合能力为原来的100倍，但不能口服）

生理PH下组胺主要以【1,4】互变异构体存在，而咪丁硫脲主要以阳离子存在，

其各种形式比例受环上取代基R电性效应的影响：改变取代基R

甲硫咪脲（可以口服，但是具有较强的毒副性，导致肾损失）

2号位用硫进行取代可增加链的柔韧性

甲硫咪脲的毒副性硫脲基有关：用化学等电子体进行取代

西咪替丁（活性及安全达到临床要求）

西咪替丁的副作用：复发率高，与雌激素受体有亲和作用，降低P450酶活性,影响许多药物代谢

二、其他H2受体拮抗剂

在第一代H2受体拮抗剂——西咪替丁的基础上利用生物等电子体进行改造，得到更加优秀的药品，如盐酸雷尼替丁、法莫替丁等。

（1）盐酸雷尼替丁

西咪替丁

利用呋喃环代替西咪替丁的咪唑环，因为与互为生物等电子体，在空间结构相似，但为了保持碱性引入二甲基氨基二甲基并以硝基甲叉基置换了西咪替丁的氰基亚氨，有效降低副作用，最终的到优秀的盐酸雷尼替丁。

与空间结构

盐酸雷尼替丁

盐酸雷尼替丁与西咪替丁相比：

为碱性形成阳离子，会增强药物与阴离子受体的结合能力，所以作用强度为西咪替丁5到8倍。具有速效和长效的特点，副作用小，无抗雄性激素作用，与细胞色素P450的亲和能力比西咪替丁弱10倍，不影响多种药物的代谢。

（2）法莫替丁

利用胍基噻唑基代替西咪替丁的咪唑基，立体结构相似，互为等电子体，保证了与受体的结合能力。

与

得：

法莫替丁与雷尼替丁相比：

此基团在体内可以形成氢键或形成阳离子，增强与阴性受体（H2）的结合能力，与雷尼替丁Ｒ侧链比较形成氢键或形成阳离子更强，所以对受体的亲和性比其强6到10倍。用饱和基团将已被氧化的Ｎ保护起来，使时效增长，大于雷尼替丁，但吸收速度比其慢，增加了其极性。

总结：在药物开发的思路及方法

（1）结合生理，在人体内有许多小分子活性物质，如组胺、五羟色胺、乙酰胆碱、肾上腺素等，可以弄清楚其与受体结合的部位，保留其与受体结合部位，对其侧链的取代基进行改造。在改造

过程中根据其需求进行详细的设计，若是要开发拮抗性药物则

应选择结合能力强活性差的物质；弱要选择活性更强的药物，

则应该选择两项都很好的化合物。

（2）通过化学的等电子体来取代一些不稳定的基团，来增强药物的稳定性。

（3）在弄清药物的结合部位后，可以根据其结合部位的特性，在侧链上增加吸电子或推电子基团，从而改变结合部位的电子云结

构，进而改变其与受体结合的紧密程度，改变药效。

（4）为了增强药物的吸收速度，可以通过改变非活性结构的极性，从而改变其生物膜的通透性。如极性增强药物的吸收率和吸收

速度降低，相反会增加药物的吸收速度和吸收速率。但一个药

物的非极性不能太强，否则会大部分与血红蛋白结合，影响药

物的药效。

（5）为了延长药物的作用时间，可以将侧链上那些在体内易被氧化的基团，通过饱和的基团保护起来或者增大其附近的空间位阻，影响代谢酶与其结合。

（6）在药物开发时，可以用生物等电子体对相应活性部位进行代替，这样也可以达到药物空间结构相似，同时也可能增加药物的稳

定性，减少药物的毒副性。

（7）在研究药物活性时，应该注意药物在体内发生的异构现象，本报告中的组胺在生理PH下主要【1,4】互变异构体存在，而开

发的咪丁硫脲主要以阳离子存在活性极差，因此在药物开发时

可以通过改变药物的异构现象，来改变药效。

（8）根据受体的带点特性。如H2受体带负电，在结合部位增加能形成氢键或阳离子的基团，从而来增强药物与受体的结合能力。（9）可以用同族元素来取代同族的元素，从而改变其电负性，最终达到改变药物稳定性、与受体结合的紧密程度。

（10）通过增长侧链可以使药物的活性降低或消失，连接基团为易弯曲的四原子链，2位为硫原子可以增加链的柔韧性。

醛固酮

醛固酮 简介 是人体内调节血容量的激素，通过调节肾脏对钠的重吸收，维持水平衡。醛固酮是调节细胞外液容量和电解质的激素，醛固酮的分泌，是通过肾素一血管紧张素系统实现的。当细胞外液容量下降时，刺激肾小球旁细胞分泌肾素，激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统、醛固酮分泌增加，使肾脏重吸收钠增加，进而引起水重吸收增加，细胞外液容量增多；相反细胞外液容量增多时，通过上述相反的机制，使醛固酮分泌减少，肾重吸收钠水减少，细胞外液容量下降。血钠降低，血钾升高同样刺激肾上腺皮质，使醛固酮分泌增加。 原理 醛固酮进入远曲小管和集合管上皮细胞后，与胞浆内受体结合，形成激素-受体复合体，后者通过核膜，与核中DNA特异性结合位点相互作用，调节特异性mRNA转录，最终合成多种醛固酮诱导蛋白，进而使关腔膜对Na+的通透性增大，线粒体内ATP合成和管周膜上钠泵的活动性增加。从而导致对Na+的重吸收增强，对水的重吸收增加，K+的排出量增加。 醛固酮的分泌与血压的关系 醛固酮的分泌主要受肾素—血管紧张素调节，即肾的球旁细胞感受血压下降和钠量减少的刺激，分泌肾素增多，肾素作用于血管紧张素原，生成血管紧张素。血管紧张素可刺激肾上腺皮质球状带合成和分泌醛固酮。当循环血量减少时，醛固酮的分泌量会增加，使钠和水的重吸收增强，以此维持水盐代谢的平衡。 醛固酮aldosterone C21H28O5。11β，21-二羟-3．20-二氧-4-孕烯-18-醛（11→18）乳醛（Ⅰ）。是肾上腺皮质激素的一种。具有代表性的强电解质代谢作用的盐皮质类固醇。其作用是促进Na+在体内贮留，同时排出K+。是由肾上腺皮质球状带生成，并受肾脏分泌的血管紧张肽原酶，即血管紧张肽（renin即angiotensin）的调节。另也有11β-羟-18-醛型（Ⅱ）。 螺内酯 其受体拮抗剂是螺内酯，又称安体舒通，与醛固酮竞争结合人体内相应的受体，为保钾利尿剂，螺内酯的降压作用也是源于此。 螺内酯 一、药品简介 通用名:螺内酯片 别名：安体舒通 商品名: 英文名:Spironolactone Tablets 汉语拼音:Luoneizhi Pian 本品主要成分及其化学名称为:

H受体拮抗剂

H受体拮抗剂 文件排版存档编号：[UYTR-OUPT28-KBNTL98-UYNN208]

H2受体拮抗剂 [主要品种] H2受体拮抗剂包括西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。 [适应症] 主要用于治疗胃和十二指肠溃疡。 [作用特点] H2受体拮抗剂能选择性地阻断壁细胞膜上的H2受体，使胃酸分泌减少。不仅抑制基础胃酸的分泌，而且能部分地阻断组胺、五肽胃泌素、拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌。 [药理作用] H2受体拮抗剂选择性地竞争结合壁细胞膜上的H2受体，使壁细胞内cAMP产生，胃酸分泌减少。H2受体拮抗剂不仅对组胺刺激的酸分泌有抑制作用，尚可部分地抑制胃泌素和乙酰胆碱刺激的酸分泌。常用的西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等三种H2受体拮抗剂抑制胃酸分泌的相对能力相差20～50倍，以甲氰咪胍最弱，法莫替丁最强。相应地抑制50%五肽胃泌素刺激的酸分泌所需的有效血浓度(EC50)，以甲氰咪胍最高，法莫替丁最低。在常规剂量下，血浓度超过EC50的时间在甲氰咪胍约6小时，其他两种约10小时。 [不良反应] H2受体拮抗剂是相当安全的药物，严重不良反应的发生率很低。年龄大、伴肾功能和其他疾病时，易产生不良反应，常见腹泻、头痛、嗜睡、疲劳、肌痛、便秘等。[H2受体拮抗剂新用法]

H2受体拮抗剂可高度选择性地与组胺H2受体结合，竞争性地拮抗组胺与H2受体结合后引起的胃酸分泌，产生抑酸作用，用于治疗消化性溃疡。传统的给药方法是一日剂量分次给药，如西咪替丁200毫克，每天四次或400毫克，每天二次；雷尼替丁150毫克，每天二次；法莫替丁20毫克，每天二次；尼扎替丁150毫克，每天二次；罗沙替丁75毫克，每天二次。近年来的研究结果表明，组胺的基础分泌以夜间为主，并且夜间胃液酸度在消化性溃疡，特别是十二指肠溃疡发病机制中起重要作用。白天的胃酸分泌与乙酰胆碱、胃泌素相关，且排出量不但与溃疡的形成无关，而且还具有以下显着的生理性作用：维持正常的消化过程，特别是蛋白质的消化，因为胃蛋白酶原转变为胃蛋白酶只有在足够酸的环境中才能实现；一定的胃酸酸度与钙和铁的吸收有重要关系；白天正常的胃酸分泌可保持胃内无菌环境，避免念珠菌使溃疡愈合延缓、幽门螺杆菌感染引起部分患者溃疡病的过早复发、胃酸持久抑制引起一些患者腹泻。因此，有学者认为，H2受体拮抗剂在白天的抑酸作用弱，而夜间给予此类药可以有效地抑制胃酸分泌，从而可以使溃疡快速愈合，症状缓解。临床观察也支持这一观点，即在睡前将H2受体拮抗剂一日剂量一次给药，在溃疡愈合速度、症状缓解和安全性上均与一日剂量分次给药法相同，并且这种给药法可以提高溃疡病患者的用药依从性。已经在临床应用的H2受体拮抗的一日剂量一次给药法为：睡前服，西咪替丁800毫克，雷尼替丁300毫克，法莫替丁40毫克，尼扎替丁300毫克，罗沙替丁150毫克。[H2受体拮抗剂市场分析]随着新药成果转化率的不断提高，国产药品价格连续下调，百姓得到了实惠的同时，消化类用药消费比值已呈现出下降的趋势。与此同时，在新药的推广应用下，产品的更新换代较快，用药金额仍呈现出增长势头，2003年国内16个典型城市样本医院中，消化系统及代谢药物用药金额已达亿元，同比上一年增长了%。

兴奋性氨基酸受体拮抗剂

兴奋性氨基酸受体拮抗剂 发明背景在哺乳动物的中枢神经系统(CNS)中，神经冲动的传递受传送神经元释放的神经递质与接受神经元上表面受体之间的相互作用调控，这种相互作用导致这种接受神经元兴奋。L-谷氨酸是CNS中最丰富的神经递质，介导哺乳动物体内主要的兴奋途径，因此被称为兴奋性氨基酸(EAA)。应答于谷氨酸的受体称为兴奋性氨基酸受体(EAA受体)。 兴奋性氨基酸受体分为两大类。直接与神经元细胞膜中的开放性阳离子通道结合的受体称为“离子型”。这种类型受体至少已分为三种亚型，它们根据对选择性激动剂N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸(AMPA)和红藻氨酸的去极化作用而定义。分子生物学研究已经确认AMPA受体是由亚单位(GluR1-GluR4)组成，它们可以组装形成功能性离子通道。已经鉴定出五中红藻氨酸受体，它们被分为高亲和性(KA1和KA2)或低亲和性(由GluR5，GluR6，和/或GluR7亚单位组成)两类。 第二大类受体是G-蛋白偶联或第二信使连接的“代谢型”兴奋性氨基酸受体。该第二大类受体与多个第二信使系统结合，从而能够增强磷酸肌醇的水解、激活磷脂酶D、增加或降低cAMP的形成以及改变离子通道的功能。这两类兴奋性氨基酸受体可能不仅介导正常突触沿兴奋性途径的传递，而且还参与发育和整个生命过程的突触连接的改变。 过度或不适当地刺激兴奋性氨基酸受体会以称为兴奋性毒性的机制方式导致神经元细胞损伤或 损失。已经有人提出，该过程在许多神经性疾病或病症中介导神经元变性。这种神经元变性的医学后果对这些变性神经病变过程的缓解具有重要的治疗意义。例如，兴奋性氨基酸受体的兴奋性毒性与多种神经性疾病的病理生理学有关，包括心脏旁路手术和移植后大脑功能性缺氧或缺血(cerebral deficit)、中风、脑缺血、创伤或炎症引起的脊髓损伤、产期缺氧、心博停止和低血糖 性神经损伤的病因学。此外，兴奋性毒性还与慢性神经变性疾病包括阿耳茨海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、遗传性共济失调、艾滋病诱发的痴呆、肌萎缩性侧索硬化、特发性和药物引发的帕金森病以及眼部损伤和视网膜病有关。与兴奋性毒性和/或谷氨酸功能异常有关的其它神经性疾病包 括肌痉挛(包括震颤)、药物耐受性和戒断、脑水肿、惊厥症(包括癫痫)、抑郁症、焦虑症和焦虑 症有关的病症(例如创伤后紧张综合症)、迟发性运动障碍、与抑郁症有关的精神病、精神分裂症、双相障碍、躁狂症以及药物中毒或成瘾。兴奋性氨基酸受体拮抗剂还可用作镇痛剂，用于治疗或预防各种不同形式的头痛，包括偏头神经痛、紧张性头痛和慢性每日头痛。此外，已公开的欧洲专利申请WO 98/45720报道了兴奋性氨基酸受体的兴奋性毒性与急性和慢性疼痛状态包括严重疼痛、顽固性疼痛、神经病性疼痛、创伤后疼痛的病因有关。 人们还知道，三叉神经节及其相关的神经途径与头和面部的疼痛感觉如头痛，尤其是偏头痛有关。Moskowitz(Cephalalgia，12，5-7，(1992))提出未知原因的触发能刺激三叉神经的神经节(这种 神经节能使神经分布于头部组织的脉管系统中)，引发脉管系统中的轴突释放出血管活性神经肽。这些释放的神经肽随后能激活一系列活动，引发脑脊膜的神经性炎症，结果产生疼痛。在治疗急性人偏头痛所需的相似剂量下，这种神经性炎症能够被舒马坦(sumatriptan)阻滞。然而，由于舒马坦伴有血管收缩特性，因而这种剂量的舒马坦因会并发禁忌证。最近已经报道了离子型谷氨酸受体的所有五种红藻氨酸亚型都在大鼠的三叉神经节神经元上表达，尤其是观测到了高水平的GluR5和KA2.(Sahara等，The Journal of Neuroscience，17(17)，6611(1997))。因而，偏头痛仍然是另一种可能与谷氨酸受体兴奋毒性有关的神经性疾病。

血管加压素受体拮抗剂(VRAs)

血管加压素受体拮抗剂（VRAs） 传统治疗等容性或高容量性低钠血症的方法包括限水、应用高渗盐水及去甲金霉素等，但均有明显的副作用，导致其临床应用受限。血管加压素受体拮抗剂（VRAs）主要通过阻断过度产生的（精氨酸加压素）AVP，使净水（非溶质水）排出增加，达到升高血浆渗透压的作用已被美国食品药品管理局（FDA）批准用于治疗等容性低钠血症。对此类药物的进一步研究发现VRAs还可用于治疗由于AVP受体变异导致的肾源性糖尿病（NDI），甚至可能延缓多囊肾的进展。本文对于目前国内外非肽类VRAs药物的研究情况进行综述，并进一步探讨其潜在的临床使用价值。 1 AVP及其受体 AVP又被称为抗利尿激素(ADH),是下丘脑垂体分泌的一种肽类激素,还有文献报道外周 组织如心脏也可分泌AVP〔1〕。AVP在体内主要负责调节水的重吸收，维持体液渗透压、血容量、血压等，还在细胞收缩、增殖和肾上腺皮质激素的分泌等方面扮演重要角色，这些生理作用都是通过与其受体结合而产生的〔1〕。AVP受体属于G蛋白耦联受体，有3种亚型：V1a受体（V1aR）、V1b受体（V1bR）和V2受体（V2R），它们在体内的分布和信号传导的机制均不同。V1aR位于血管平滑肌、血小板、肝细胞和子宫肌层，通过激活磷脂酶C增加细胞内钙离子浓度，分别介导血管收缩、血小板聚集、肝糖原分解及子宫收缩；V1bR位于垂体前叶，介导促肾上腺皮质激素（ACTH）释放；V2受体（V2R）位于肾脏集合管细胞的基底侧膜，通过激活蛋白激酶A使位于细胞内囊泡中已形成的水孔蛋白 （AQP2）磷酸化并使其插入集合管细胞顶膜，从而调节集合管对水的通透性。V2R还在血管内皮及血管平滑肌细胞表达，可诱导血管性血友病因子第8因子(vWF)及Ⅷ因子释放及介导血管扩张效应。 正常情况下，当体液渗透压降低至一定水平，血浆AVP水平也相应下调，同时产生利尿效应。在抗利尿激素分泌异常综合征(SIADH)患者，虽然存在低渗，但AVP释放却不完全受抑制。而在肝硬化及慢性充血性心力衰竭(CHF)患者，由于肾小球滤过率降低导致水排泄受限，同时非渗透压刺激下的AVP释放或与受体结合也可能参与了体液潴留的发生机制。正常生理环境下，心室、颈动脉窦和主动脉弓的压力感受器通过输出的迷走神经张力抑制AVP、肾素、儿茶酚胺释放。CHF时动脉扩张异常和压力感受器受抑制导致迷走神经张力下降，上述激素分泌增加〔2，3〕。而在肝硬化时，脾血管的持续扩张导致了动脉充盈不足，AVP释放增加。肝硬化伴有腹水及浮肿的患者，其AVP、肾素及醛固酮水平较水排泄正常的肝硬化患者明显升高。给予肝硬化动物模型行垂体切除或应用去甲金霉素发现体液潴留减轻，提示SIADH、CHF及肝硬化导致的低钠血症均是由AVP介导的。 2 非肽类VRAs 20世纪70年代，第一个肽类V2R拮抗剂在动物实验中被证实有效，而在人体却产生弱的V2R激动作用〔4〕，且口服生物利用度差，限制了其应用。1993年，Ohnishi等〔5〕首先报道了口服非肽类选择性V2R拮抗剂，并在健康人体内产生了水排泄作用。

内皮素及内皮素受体拮抗剂-胡大一

内皮素及内皮素受体拮抗剂 慢性心力衰竭是各类心血管疾病的终末阶段，是一种慢性、致命性疾病,已成为引起死亡的一个很大病因,治疗费用非常高。随访了34年的Framinham心脏研究发现，它是老年人群主要疾病，50岁时患病率仅1%，而80岁时则可达10%。过去的10~15年慢性心力衰竭的治疗虽然取得了明显进展，但充血性心力衰竭(CHF)的发生率仍在继续增高，而且预后极差。NYHA IV级者年死亡率可达50%。随着对心力衰竭发病机理的认识深入，内皮素受体拮抗剂(ERAs)作为一类新的治疗心力衰竭药物得到了迅速发展。内皮素与充血性心力衰竭的发生发展及疾病的预后密切相关。抑制内皮素的作用可改善心衰患者的血流动力学,缓解患者的症状. 1．内皮素及其生物作用 内皮素-1(ET-1)是1982年由日本学者首先发现的。它是迄为止人体内已知最强大的缩血管剂，它与蛇毒sarafotoxin有同源性，是一个含21个氨基酸的肽类。ET-1是内皮素家族中的一员，该家族包括ET-1、ET-2和ET-3，它们分别由不同的基因编码。虽然脑和肾也产生相当数量的ET-1，但它主要由心血管组织合成神经内分泌激素包括血管紧张素II、去甲肾上腺素、血管加压素、细胞因子(包括肿瘤坏死因子-a、转录因子-β、缓激肽)和其它血管活性因子如凝血酶等以及机械性应力可刺激内皮合成。在这些信号的作用下，首先生成一个大的前体肽prepro-ET，后者被连续切割后形成大ET-1。最终大ET-1被内皮素转换酶(ECE)或其它特异性较差的蛋白酶切割成ET-1。 ET-1的效应主要由ET A和ET B两类受体介导，ET A和ET B受体的分布以及与ET家族成员的亲和力比ET-3大得多，而ET B受体以相对相同的亲和力和所有3个肽结合。与ET-1不同，ET-2和ET-3在人类血管上不起主要作用。ET A和ET B受体是带有细胞特异性信号通路的转膜拼接G蛋白偶连受体家族中的成员。 ET-1虽然正常情况下作用很小，但在病理状态下，在调节血液动力学以及血管、心脏的功能和重构上发挥了重要的作用。ET-1的作用决定于与之结合的受体类型和受体的存在部位。ET A和ET B受体也在内皮细胞中表达，可通过刺激一氧化氮、前列环素和其它血管活性物质的释放在该部位介导血管舒张。两型受体普遍存在于正常心肌的心肌细胞(受体总量的85%~90%是ET A)和心肌成纤维细胞(ET A和ET B所占比例约相等)。在心肌中，ET-1刺激" 病理性"肥厚,并在病理情况下介导凋亡。内皮素不仅刺激神经内分泌激素，而且也加强它们的作用。通过刺激纤维母细胞增殖和增加细胞外基质成分合成，内皮素还直接促进心肌纤维化。通过增加血管通透性，促进细胞因子释放，刺激脂肪加氧酶活化和促进单核细胞趋化蛋白-1和其它一系列粘附分子的生成，ET-1也在炎症过程中发挥作用。另外有研究发现ET-1还可直接诱导心房心律失常，引起心室再灌注心律失常。 2．内皮素和心力衰竭 血浆内皮素在多种心血管病理状态下，如心源性休克、肺动脉高压和急性冠脉综合征时水平升高。有多个研究发现慢性心力衰竭时，内皮素的组织表达增加，血浆水平增高，心肌

P2Y12受体拮抗剂

P2Y12受体拮抗剂 P2Y12受体拮抗剂是一类作用于血小板P2Y12受体，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集起抑制作用的药物，临床上主要用于预防和治疗心血管疾病的血栓事件。P2Y12受体拮抗剂与阿司匹林联用的双重抗血小板治疗方案，是各种指南推荐、临床上常用的心血管病抗栓治疗方案。目前，临床上可供选用的P2Y12受体拮抗剂有氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，这些药物各自有哪些作用特点，疗效和安全性又有何差异？ 氯吡格雷 氯吡格雷是第二代P2Y12受体拮抗剂（注：第一代P2Y12受体拮抗剂为1979年上市的噻氯匹定，其副作用较多，在临床应用中逐渐被氯吡格雷所取代），其在化学结构上属噻吩并吡啶类化合物，是前体药物，需要在肝脏中通过细胞色素 P450（CYP 450）酶代谢成为活性代谢物后，才会不可逆地抑制P2Y12受体，抑制血小板的聚集反应。 因此，氯吡格雷抗血小板活性的发挥存在延迟现象，即起效时间比较长。 氯吡格雷在临床应用中存在一些缺陷，包括：消除半衰期较长，个体差异较大，部分患者服用该药后未产生抗血小板效果即“氯吡格雷抵抗”, 与质子泵抑制剂（PPI）合用时可能会升高不良反应的发生率。 目前，已经明确CYP 2C19是与氯吡格雷抵抗相关的代谢酶之一，美国食品与药物管理局（FDA ）已增加了氯吡格雷的黑框警告，建议临床医生选用氯吡格雷前对患者进行基因检测，对弱代谢患者应增加剂量。 普拉格雷 普拉格雷是第三代P2Y12受体拮抗剂，同氯吡格雷相同，此药也是噻吩并吡啶类化合物和前体药物，需要在体内转化为其活性代谢产物后，才会不可逆地抑制P2Y12受体从而发挥作用。 研究显示，与氯吡格雷的标准剂量或更大剂量相比，普拉格雷对血小板的抑制作用更快、更持续、更强。同时，由于普拉格雷的强抑制血小板聚集的作用，也增加了其出血风险。 替格瑞洛 与噻吩并吡啶类药物（氯吡格雷和普拉格雷）的化学结构分类不同，替格瑞洛是一种环戊烷三唑并吡啶类的新型抗血小板药物，故之前的中文名“替卡格雷”现已更换为“替格瑞洛”。与氯吡格雷和普拉格雷相比，替格瑞洛是第一个可以口服却不需要生物转化就可直接发挥药效且可与P2Y12受体可逆结合的抗血小板药物。因其与受体的结合是可逆性的，故一天须服药2 次。 替格瑞洛具有快速起效、非前体药物可直接作用、不受个体基因差异影响等优势，且与血小板可逆结合，停药后血小板功能迅速恢复。与普拉格雷类似，替格瑞洛对P2Y12受体的抑制效果也要强于氯吡格雷。 替格瑞洛的疗效已经PLATO研究证实，被国内外多部指南列于一线推荐地位，欧洲指南更是在2011年将替格瑞洛的推荐级别列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛或普拉格雷不能使用的患者中才推荐使用氯吡格雷。 上述三种药物主要药理学性质和药代动力学参数比较见表。

受体拮抗剂

受体拮抗剂Prepared on 21 November 2021

H2受体拮抗剂 [主要品种] H2受体拮抗剂包括西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。 [适应症] 主要用于治疗胃和十二指肠溃疡。 [作用特点] H2受体拮抗剂能选择性地阻断壁细胞膜上的H2受体，使胃酸分泌减少。不仅抑制基础胃酸的分泌，而且能部分地阻断组胺、五肽胃泌素、拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌。 [药理作用] H2受体拮抗剂选择性地竞争结合壁细胞膜上的H2受体，使壁细胞内cAMP产生，胃酸分泌减少。H2受体拮抗剂不仅对组胺刺激的酸分泌有抑制作用，尚可部分地抑制胃泌素和乙酰胆碱刺激的酸分泌。常用的西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等三种H2受体拮抗剂抑制胃酸分泌的相对能力相差20～50倍，以甲氰咪胍最弱，法莫替丁最强。相应地抑制50%五肽胃泌素刺激的酸分泌所需的有效血浓度(EC50)，以甲氰咪胍最高，法莫替丁最低。在常规剂量下，血浓度超过EC50的时间在甲氰咪胍约6小时，其他两种约10小时。

[不良反应] H2受体拮抗剂是相当安全的药物，严重不良反应的发生率很低。年龄大、伴肾功能和其他疾病时，易产生不良反应，常见腹泻、头痛、嗜睡、疲劳、肌痛、便秘等。[H2受体拮抗剂新用法] H2受体拮抗剂可高度选择性地与组胺H2受体结合，竞争性地拮抗组胺与H2受体结合后引起的胃酸分泌，产生抑酸作用，用于治疗消化性溃疡。传统的给药方法是一日剂量分次给药，如西咪替丁200毫克，每天四次或400毫克，每天二次；雷尼替丁150毫克，每天二次；法莫替丁20毫克，每天二次；尼扎替丁150毫克，每天二次；罗沙替丁75毫克，每天二次。近年来的研究结果表明，组胺的基础分泌以夜间为主，并且夜间胃液酸度在消化性溃疡，特别是十二指肠溃疡发病机制中起重要作用。白天的胃酸分泌与乙酰胆碱、胃泌素相关，且排出量不但与溃疡的形成无关，而且还具有以下显着的生理性作用：维持正常的消化过程，特别是蛋白质的消化，因为胃蛋白酶原转变为胃蛋白酶只有在足够酸的环境中才能实现；一定的胃酸酸度与钙和铁的吸收有重要关系；白天正常的胃酸分泌可保持胃内无菌环境，避免念珠菌使溃疡愈合延缓、幽门螺杆菌感染引起部分患者溃疡病的过早复发、胃酸持久抑制引起一些患者腹泻。因此，有学者认为，H2受体拮抗剂

醛固酮在心血管疾病的作用

醛固酮在心血管疾病的作用 在心衰发病机制中从血流动力学居主导地位到神经---激素居主导地位经历漫长的过程。在1965年就合成了螺内酯，而到30年后依普利酮才合成并应用临床，醛固酮在心血管疾病的作用正在逐渐被认识，本文旨在抛砖引玉以起引大家的广泛关注和讨论。 醛固酮损伤内皮功能 人类和转基因动物的研究均表明醛固酮引起内皮功能障碍，其机制被认为与超氧负离子的增加造成的血管NO的减少有关。超氧负离子可以降解正常内皮产生的NO。在高脂血症的兔体内超氧负离子增加2至3倍，给予醛固酮拮抗剂治疗后超氧负离子的量降至正常。 研究表明中等心衰患者在β受体阻滞剂、他汀类药物和ACEI类药物治疗的基础上加用醛固酮拮抗剂增加乙酰胆碱介导的内皮依赖性扩张。也证明了在正常个体注入不影响血流动力学剂量的醛固酮一小时导致内皮功能障碍，表现为血管对乙酰胆碱的反应显著降低。 Heymes和其同事研究在心肌中过度表达醛固酮合酶的转基因鼠，结果发现转基因动物在心功正常时有主要冠状动脉功能障碍，而且雄性表现的较重，其原因不清楚。 醛固酮产生心肌损伤

动物研究表明醛固酮拮抗剂能够阻止醛固酮诱导的心肌损伤。Rocha等利用醛固酮和生理盐水诱导的大鼠高血压模型证实醛固酮导致心肌损伤增加（采用坏死分数评定法），应用醛固酮拮抗剂依普利酮使损伤降到对照水平。 Suzuki和其同事首先利用间断性微血栓制作的狗慢性心衰模型，再筛选左室射血分数在30%-40%的个体应用依普利酮治疗三个月用以观察其对进展性左室功能障碍和重塑的影响。结果：在左室重塑的指标—左室舒张末压、左室舒张末容积及舒张末室壁应力上依普利酮组与对照组相比有显著性差异，表明醛固酮拮抗剂能降低心肌重塑和心衰导致的室壁应力增加。 在一项中度心衰患者的临床试验中，左室质量指数和左室内舒张末内径在螺内酯组中显著改善，进一步证明醛固酮拮抗剂降低左室重塑。一项意大利人的研究也证实了相似的结果：醛固酮拮抗剂螺内酯提高心衰病人的左室射血分数和最大耗氧量。 醛固酮导致心室纤维化 一项来自于日本的研究观察了心梗后患者应用螺内酯后对左室功能的影响。左室重塑的指标如左室射血分数、舒张末容积指数和左室收缩末容积指数在应用螺内酯的患者中显著改善（4-18%）。胶原标志物降低也达到统计学意义，并且与心梗后舒张末容积指数具有相关

H受体拮抗剂

H2受体拮抗剂 [主要品种] H2受体拮抗剂包括西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。 [适应症] 主要用于治疗胃和十二指肠溃疡。 [作用特点] H2受体拮抗剂能选择性地阻断壁细胞膜上的H2受体，使胃酸分泌减少。不仅抑制基础胃酸的分泌，而且能部分地阻断组胺、五肽胃泌素、拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌。 [药理作用] H2受体拮抗剂选择性地竞争结合壁细胞膜上的H2受体，使壁细胞内cAMP产生，胃酸分泌减少。H2受体拮抗剂不仅对组胺刺激的酸分泌有抑制作用，尚可部分地抑制胃泌素和乙酰胆碱刺激的酸分泌。常用的西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等三种H2 受体拮抗剂抑制胃酸分泌的相对能力相差20～50倍，以甲氰咪胍最弱，法莫替丁最强。相应地抑制50%五肽胃泌素刺激的酸分泌所需的有效血浓度(EC50)，以甲氰咪胍最高，法莫替丁最低。在常规剂量下，血浓度超过EC50的时间在甲氰咪胍约6小时，其他两种约10小时。 [不良反应] H2受体拮抗剂是相当安全的药物，严重不良反应的发生率很低。年龄大、伴肾功能和其他疾病时，易产生不良反应，常见腹泻、头痛、嗜睡、疲劳、肌痛、便秘等。[H2受体拮抗剂新用法]

H2受体拮抗剂可高度选择性地与组胺H2受体结合，竞争性地拮抗组胺与H2受体结合后引起的胃酸分泌，产生抑酸作用，用于治疗消化性溃疡。传统的给药方法是一日剂量分次给药，如西咪替丁200毫克，每天四次或400毫克，每天二次；雷尼替丁150毫克，每天二次；法莫替丁20毫克，每天二次；尼扎替丁150毫克，每天二次；罗沙替丁75毫克，每天二次。近年来的研究结果表明，组胺的基础分泌以夜间为主，并且夜间胃液酸度在消化性溃疡，特别是十二指肠溃疡发病机制中起重要作用。白天的胃酸分泌与乙酰胆碱、胃泌素相关，且排出量不但与溃疡的形成无关，而且还具有以下显着的生理性作用：维持正常的消化过程，特别是蛋白质的消化，因为胃蛋白酶原转变为胃蛋白酶只有在足够酸的环境中才能实现；一定的胃酸酸度与钙和铁的吸收有重要关系；白天正常的胃酸分泌可保持胃内无菌环境，避免念珠菌使溃疡愈合延缓、幽门螺杆菌感染引起部分患者溃疡病的过早复发、胃酸持久抑制引起一些患者腹泻。因此，有学者认为，H2受体拮抗剂在白天的抑酸作用弱，而夜间给予此类药可以有效地抑制胃酸分泌，从而可以使溃疡快速愈合，症状缓解。临床观察也支持这一观点，即在睡前将H2受体拮抗剂一日剂量一次给药，在溃疡愈合速度、症状缓解和安全性上均与一日剂量分次给药法相同，并且这种给药法可以提高溃疡病患者的用药依从性。已经在临床应用的H2受体拮抗的一日剂量一次给药法为：睡前服，西咪替丁800毫克，雷尼替丁300毫克，法莫替丁40毫克，尼扎替丁300毫克，罗沙替丁150毫克。[H2受体拮抗剂市场分

醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用进展

醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的应用进展 肾素-血管紧张素- 醛固酮系统(RAAS) 在心血管疾病发生、发展和治疗中的作用已得到深入研究，其中包括血管紧张素转换酶、血管紧张素Ⅱ受体及其拮抗剂与心力衰竭的作用机制。近10 年，人们对醛固酮( ALD) 及其拮抗剂的生理和病理生理作用展开深入研究，并取得重要发现。现对醛固酮受体拮抗剂在慢性心力衰竭中的作用及研究进展综述如下： 一、ALD的合成、代谢和生理功能 ALD是一种甾体类盐皮质激素，其分泌来自两条途径：一是经典的RAAS系统，另一途径是心血管系统独立存在的A LD形成系统。ALD与心肌细胞、心肌成纤维细胞、血管平滑肌细胞、内皮细胞、肾小管上皮细胞等细胞胞浆的盐皮质激素受体结合后，通过核膜与核中的DNA 醛固酮反应基因( aldo-responsive-genes)结合，调节特异性mRNA 转录，最后合成多种A LD诱导蛋白( aldosterone-induced protein，AIP)：包括肾小管管腔膜的Na+通道蛋白、细胞膜的Na+泵及线粒体ATP酶等，从而影响心血管系统、泌尿系统和植物神经系统等，并参与组织修复，调节水、电解质和血容量。 二、ALD在慢性心衰的病理生理机制 充血性心力衰竭( CH F) 时RAAS 激活，ALD合成分泌增加，且与心衰严重程度成正比，短期内可以增加心排量，起到代偿作用。但ALD 的长期效应却引起水钠潴留、电解质紊乱、心肌及血管间质纤维化，加重心力衰竭。ALD增加钾、镁排泄，加重低钾、低镁血症，增加心力衰竭患者室性心律失常和猝死的危险。ALD增加可使心肌及血管间质纤维化，导致心室重构，血管壁增厚，大动脉顺应性降低，心脏功能恶化，使组织传导不均一，引发心律失常。ALD 还可以阻断心肌细胞对儿茶酚胺的摄取，使细胞外儿茶酚胺增加，加重心肌缺血。醛固酮有独立于AngⅡ和叠加于AngⅡ对心肌重构的不良作用，特别是对心肌细胞外基质。因此，ALD在慢性心力衰竭的发生发展中起到重要作用。 三、慢性心衰治疗过程中ALD逃逸现象 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）已成为慢性心力衰竭药物治疗的基石，短期使用A CEI或ARB均可以降低循环中醛固酮水平。然而近期发现，长期应用 ACEI 后，循环醛固酮水平却不能保持稳定、持续的降低，即出现“醛固酮逃逸现象”。这种现象不能用糜酶旁路来解释，研究发现尽管联合应用了ACEI和血管紧张素受体拮抗制( ARB )也不能完全长期抑制ALD的产生。因此，如能在ACEI基础上加用醛固酮受体拈抗剂，进一步抑制醛固酮的有害作用，将在心衰治疗中具有重要意义。

药理学—肾上腺素受体拮抗剂

药理学—肾上腺素受体拮抗剂 交感神经兴奋时，效应器的表现？——应急反应 β-受体拮抗剂

注：A类药物均无内在拟交感活性（ISA） B类药物均有内在拟交感活性（ISA） β受体阻断药---洛尔 β-受体阻断药，普萘洛尔是代表， 临床治疗高血压，心律失常心绞痛。 三条禁忌记心间，哮喘心衰心动缓。 β1-长在心脏上，阻断效果是四降； 降率降传降耗氧，降低输出降血压； β2-长在气管上，还有冠脉和腿上； 阻断无益反不良，哮喘急冠和肢凉。 【普萘洛尔（心得安）的药理作用、临床应用和不良反应】

【例题】 β肾上腺素受体阻断药能引起 A.脂肪分解增加 B.肾素释放增加 C.心排出量增加 D.支气管平滑肌收缩 E.房室传导加快 『正确答案』D 『答案解析』β肾上腺素受体阻断剂可以收缩支气管平滑肌。 β肾上腺素受体阻断药禁用于 A.糖尿病 B.支气管哮喘 C.窦性心动过速 D.心绞痛 E.甲状腺功能亢进 『正确答案』B 『答案解析』β肾上腺素受体阻断剂可以收缩支气管平滑肌，因此禁用于支气管哮喘。 以下不可用β受体阻断药治疗的是 A.过速型心律失常 B.感染性休克 C.心绞痛 D.高血压

E.甲状腺功能亢进 『正确答案』B 『答案解析』β受体阻断药不治疗感染性休克。 下列哪项不属于β受体阻断药的不良反应 A.诱发或者加剧哮喘 B.掩盖低血糖的症状 C.引起末梢循环不良 D.心动过缓 E.诱发或加剧溃疡穿孔 『正确答案』E 『答案解析』ABCD是β受体阻断药的不良反应。 【多选题】 用β受体阻断药时要注意 A.用药剂量要个体化，长期用药不能突然停药 B.重度房室传导阻滞病人禁用 C.严重左室心功能不全的患者禁用 D.支气管哮喘及窦性心动过缓者禁用 E.肝功能不良及心肌梗死者应慎用 『正确答案』ABCDE 『答案解析』本题五个选项都正确，注意掌握。 【其他药物】 1.有内在拟交感活性的β1.β2受体阻断药 ——吲哚洛尔（吲哚心安，心得静） □对β1、β2受体无选择性 □作用强度为普萘洛尔的6～15倍 □有膜稳定作用，较弱 □其特点是内在拟交感活性最强 2.无内在活性的β1受体阻断药 □阿替洛尔（氨酰心安）、美托洛尔（美多心安，倍他乐克）□选择性阻断β1受体，无ISA； □一般不诱发或加重支气管哮喘； □对血糖影响少（糖尿病患者宜选用）； □主要用于治疗高血压、心律失常和心绞痛、甲亢、偏头痛等。 3.有内在活性的β1受体阻断药 □醋丁洛尔（醋丁酰心安） □选择性阻断β1受体，有ISA，有膜稳定作用 □首过效应较明显 □用于高血压，心绞痛及心律失常，一般不良反应同普萘洛尔。 α-受体阻断药 1.非选择性α受体拮抗剂——酚妥拉明 2.选择性α1-受体拮抗剂——妥拉唑林、特拉唑嗪

浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压

浅谈血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂治疗高血压 【摘要】目前发现的血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)受体拮抗剂主要通过阻断AT1受体而发挥抗高血压的作用,由于其疗效显著,不良反应较血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)少,没有转化酶抑制药的血管神经性水肿、咳嗽等不良反应,因此受到临床的重视。本文对今年来AngⅡ受体拮抗剂在高血压治疗方面的研究作一综述。 【关键词】血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂;高血压 AngⅡ受体拮抗剂在受体水平阻断肾素-血管紧张素系统(RAS),通过直接对血管紧张素Ⅱ受体的阻滞,更直接有效地阻断血管紧张素Ⅱ发生作用所导致的水钠潴留、升高血压而发挥降血压的作用。与ACE抑制药比较具有作用专一的特点。早期的AngⅡ受体拮抗药多为肽类,需静脉给药,难以推广,1995年以来研制成功批准应用的非肽类的AngⅡ受体拮抗剂可以口服,对AT1受体有高度选择性,亲和力强,作用持久。AngⅡ刺激在体内引起许多生理性反应以维持血压及肾脏功能,在高血压病、动脉疾病、心脏肥大、心力衰竭及糖尿病、肾病等的发病机制上都起着重要的作用。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)部分阻断ATⅡ的形成,对上述心脏血管疾病产生了显著的治疗效应,但小部分的患者因干咳不能耐受,从而促使研制出完全阻断ATⅡ效应的ATⅡ受体拮抗剂,AngⅡ受体拮抗剂对ACE没有抑制作用,不引起缓激肽或P 物质的潴留,所以不会引起咳嗽,为心血管病的防治展现了一幅新的宽广前景,特别是替米沙坦的出现,真正维持了24 h,服用一个月达到稳定的血浓度,即使突然停药也不会出现反跳,因此在全球获得广泛使用。 1 作用特定受体,有效降压 高血压是当今世界威胁人类健康的重要疾病之一,也是一种常见病、多发病,其患病率呈逐渐上升的趋势。然而高血压的药物治疗和有效控制长久以来一直是我国高血压人群面临的一个难题。大量流行医学和循证医学研究证实,血压水平与心血管事件危险呈对数线性关系。抗高血压药物治疗的降压幅度与心血管转归直接相关,在一定范围内降压所能达到的血压水平越低,总的心脑血管事件的发生风险减少越显著[1],因此有效控制血压并使其达标有重要意义。肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的活性激素是AngⅡ,是由血管紧张素I在血管紧张素转换酶(ACE)作用下形成的。AngⅡ是一种强力缩血管物质,具有直接的升压效应,同时还可促进钠的重吸收,刺激醛固酮分泌。目前发现的AngⅡ受体拮抗剂,主要选择性作用于AT1受体亚型,AngⅡ的已知作用就是由AT1受体亚型引起的,AngⅡ受体拮抗剂通过上述作用机制起到稳定的降压作用。 2 改善高血压并发症,提高患者生活质量 2.1 逆转左室肥厚和血管重塑左室肥厚是高血压并发心脑血管病的重要病理基础,可导致各种室性和房性心律失常发生,左心室舒张和收缩功能减退。研究表明左室肥厚独立于血压水平直接影响并发症的发生与发展。目前的高血压治疗不仅要控制血压水平,还要改善左室肥厚。A T1受体被阻滞后,AngⅡ收缩血管与

H受体拮抗剂

H2受体拮抗剂 [主要品种] H2受体拮抗剂包括西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁等。[适应症] 主要用于治疗胃和十二指肠溃疡。 [作用特点] H2受体拮抗剂能选择性地阻断壁细胞膜上的H2受体，使胃酸分泌减少。不仅抑制基础胃酸的分泌，而且能部分地阻断组胺、五肽胃泌素、拟胆碱药和刺激迷走神经等所致的胃酸分泌。 [药理作用] H2受体拮抗剂选择性地竞争结合壁细胞膜上的H2受体，使壁细胞内cAMP产生，胃酸分泌减少。H2受体拮抗剂不仅对组胺刺激的酸分泌有抑制作用，尚可部分地抑制胃泌素和乙酰胆碱刺激的酸分泌。常用的西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁等三种H2受体拮抗剂抑制胃酸分泌的相对能力相差20～50倍，以甲氰咪胍最弱，法莫替丁最强。相应地抑制50%五肽胃泌素刺激的酸分泌所需的有效血浓度(EC50)，以甲氰咪胍最高，法莫替丁最低。在常规剂量下，血浓度超过EC50的时间在甲氰咪胍约6小时，其他两种约10小时。[不良反应] H2受体拮抗剂是相当安全的药物，严重不良反应的发生

率很低。年龄大、伴肾功能和其他疾病时，易产生不良反应，常见腹泻、头痛、嗜睡、疲劳、肌痛、便秘等。[H2受体拮抗剂新用法] H2受体拮抗剂可高度选择性地与组胺H2受体结合，竞争性地拮抗组胺与H2受体结合后引起的胃酸分泌，产生抑酸作用，用于治疗消化性溃疡。传统的给药方法是一日剂量分次给药，如西咪替丁200毫克，每天四次或400毫克，每天二次；雷尼替丁150毫克，每天二次；法莫替丁20毫克，每天二次；尼扎替丁150毫克，每天二次；罗沙替丁75毫克，每天二次。近年来的研究结果表明，组胺的基础分泌以夜间为主，并且夜间胃液酸度在消化性溃疡，特别是十二指肠溃疡发病机制中起重要作用。白天的胃酸分泌与乙酰胆碱、胃泌素相关，且排出量不但与溃疡的形成无关，而且还具有以下显著的生理性作用：维持正常的消化过程，特别是蛋白质的消化，因为胃蛋白酶原转变为胃蛋白酶只有在足够酸的环境中才能实现；一定的胃酸酸度与钙和铁的吸收有重要关系；白天正常的胃酸分泌可保持胃内无菌环境，避免念珠菌使溃疡愈合延缓、幽门螺杆菌感染引起部分患者溃疡病的过早复发、胃酸持久抑制引起一些患者腹泻。因此，有学者认为，H2受体拮抗剂在白天的抑酸作用弱，而夜间给予此类药可以有效地抑制胃酸分泌，从而可以使溃疡快速愈合，症状缓解。临床观察也支持这一观点，即在睡前将H2

硝酸甘油+酚妥拉明+醛固酮拮抗剂治疗肺心病体会

硝酸甘油+酚妥拉明+醛固酮拮抗剂治疗肺心病体会 发表时间：2012-07-17T14:57:25.417Z 来源：《中外健康文摘》2012年第10期供稿作者：刘亚平[导读] 血管扩张剂配合利尿剂治疗急性心功能衰竭疗效立竿见影很有成就感，这给慢性肺心病右心功能衰竭治疗带来新的启示。 刘亚平（河南省平顶山市郏县人民医院心内科河南平顶山 467100） 【中图分类号】R563【文献标识码】B【文章编号】1672-5085（2012）10-0240-01 【摘要】目的硝酸甘油+酚妥拉明+醛固酮拮抗剂治疗肺心病效果观察。方法均为2000-2005年住院期间97例患者随机分组。结果通过对照治疗效果显著。结论肺心病合并心功能衰竭，在常规治疗基础上加用硝酸甘油+酚妥拉明+螺内酯，治疗后获得良好治疗效果。【关键词】慢性肺心病硝酸甘油酚妥拉明醛固酮拮抗剂体会 血管扩张剂配合利尿剂治疗急性心功能衰竭疗效立竿见影很有成就感，这给慢性肺心病右心功能衰竭治疗带来新的启示。目前在基层医院临床应用越来越受到重视，血管扩张剂可使肺动脉扩张，降低肺动脉高压，配合醛固酮拮抗剂，消除肺水肿，减轻右心前负荷，改善右心功能引起重视，我院自2000年-2005年，在综合基础治疗配合硝酸甘油+酚妥拉明+醛固酮拮抗剂治疗肺心病、难治性心衰，取得良好效果，现将观察报告如下。 1 资料与方法 1.1均为2000-2005年住院期间肺心病并心功能衰竭患者心功能II-IV级左室射血分数10≤EF≥40，随机分组，共97例，其中男性71例、女性24例，年龄（32岁-82岁）平均年龄6 2.3岁，随机分成A、B两组，A组43例心功能II-IV级，男性32例、女性12例，平均年龄62.3岁，心功能II级31例，III级37例，IV级6例，B组48例，男性36例、女性12例，平均年龄58.9岁，心功能II级20例，III级13例，IV级5例。两组性别年龄心功能分级经统计学处理显著差异。 表1 两组治疗前后呼吸心率变化 1.2方法：A组为常规治疗组，常用抗生素，支气管扩张剂，止咳，吸氧，少量强心剂治疗，B组为在抗生素，支气管扩张剂，止咳，吸氧，少量强心剂基础上加用5%硝酸甘油10mg+酚妥拉明针20mg静滴根据血压调整速度，并配合螺内酯40mg，一日一次，连用一周后观察临床症状，体征，心功能改善，并发症及合并症，住院病死率，心功能改善情况，心功能改善较为显著改善有效，无明显改善无效。 1.3统计学处理：计数资料用百分比表示，两组比较用X2表示，资料采用与检验，计量资料用X±S表示，治疗前后比较采用配对t检验，组间计量资料比较采用成组设计的t检验。P<0.05为差异，有显著性统计学意义。 2 结果 2.1心率呼吸变化见表1，A,B两组治疗后心率与治疗前相比，均明显下降，差异有高度显著统计学意义，B组下降更明显，与A组相比差异有显著性，B组呼吸量较治疗前有下降，但差异无显著统计学意义。 2.2心功能改善情况见表2 表2 两组疗效比较 注：经秩和检验Hc=2.224，p<0.05 3 结论 本文资料显示肺心病合并心功能衰竭的治疗，在常规治疗基础上加用硝酸甘油针+酚妥拉明+醛固酮拮抗剂，治疗后获得良好治疗效果，治疗后心率明显下降，呼吸频率下降，水肿消失，纳差腹胀胸闷症状减轻心功能得到明显改善，其实用安全，减少电解质紊乱和酸碱失衡的副作用，无明显不了反映。（1）肺心病并心功能衰竭是由于肺、胸廓或肺动脉的慢性病变所致的肺循环阻力增加、肺动脉高压进而引起右心室肥厚、扩大、右心功能衰竭，硝酸甘油可改善心肌缺血症状，同时可控制高血压、改善肺动脉压、减轻右心负荷、增加右室壁张力，并可减轻心肌耗氧量，此外右心冠状动脉阻力减小，右室心肌供氧量增加，而酚妥拉明是一种人工合成的α受体阻滞剂，能够选择阻滞α受体，且有较强扩张前后负荷、增加心肌收缩力，也可使肾小动脉扩张、肾血流量增加、尿量增多有利于消除水肿，又能促支气管和肺动脉扩张，降低气道阻力、改善通气功能。（2）而醛固酮拮抗剂对盐皮质激素受体是有特异性阻滞作用，抑制醛固酮合成，减少醛固酮生成，并且抑制5α-还原酶的活性，导致α异构醛固酮生成减少，而醛固酮在心力衰竭中起重要作用，它不仅调节水钠的稳定、促进钠潴留、加强钾和镁的肾排泄，长期高醛固酮血症促进发生心肌肥厚、纤维增生，增加心脏和血管壁的胶原合成，导致心肌间质弥漫性纤维化及血管周围纤维化，引起心脏舒张功能障碍和收缩功能低下，使心力衰竭加重，而醛固酮拮抗剂恰恰可对抗这些不良反应。参考文献 [1]孙定卫.《硝酸甘油、多巴胺、GIKMg液、力抗栓联合治疗肺心病心功能不全的临床观察》临床荟萃杂志,2001.16（23）.1083. [2]林荣，郭继鸿主编《心血管疾病的现代观点》北京大学医学出版社,2004.6 250页.

醛固酮受体拮抗剂的临床应用

醛固酮受体拮抗剂的临床应用 1. 醛固酮的合成 醛固酮是体内重要的盐皮质类固醇激素，组成肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）。主要由肾上腺皮质球状带细胞合成，醛固酮合酶利用11脱氧皮质酮合成醛固酮。近期发现独立存在于心血管系统和脑中的醛固酮形成系统。首先，发现心血管局部有肾素mRNA的表达，并不受全身RAAS影响，尤其是心血管细胞内分布的血管紧张素受体l（ATl）与肾脏细胞中的并不属同一类型。随后，在血管内皮细胞内和平滑肌细胞内找到了醛固酮合成酶编码基因（CYPH份），并发现了血管平滑肌细胞内的醛固酮受体。除了RAAS系统的影响外，醛固酮的产生还受到很多因素的调节，如血钾、促肾上腺皮质激素、一氧化氮、内皮素、氧自由基和肾上腺髓质素等，因此血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）和血管紧张素受体拮抗剂（ARB）均不能完全阻断醛固酮的产生，这一现象也被称为“醛固酮逃逸”。 2. 醛固酮在心力衰竭过程中作用 醛固酮的经典作用是与肾脏远曲小管和集合管细胞中醛固酮受体结合，引起保钠排钾和水钠储留。在心血管系统，MR主要分布在心肌细胞和大血管的内皮细胞中。MR被醛固酮激活后，在细胞核内形成了MR-MR的二聚体，二聚体和DNA上的激素反应元件（HRE）相结合，诱导目标基因的转录，进而产生一系列生理反应。 2.1.钠水储留。 2.2.醛固酮可以促进胶原合成，局部胶原沉积，包绕心肌纤维，从而对心脏的舒张和收缩功能产生不利影响。 AngII具有较强的致心肌纤维化作用，它可以通过AT1受体的介导直接作用于心脏成纤维细胞，引起胶原合成的增加。血浆醛固酮可作用于血管紧张素II（AngII）受体，使AngII 效应增强，激活三磷酸肌醇（IPIII）途径，使c-fos, c-jun基因表达，胶原生成增多，导致心肌纤维化。同时，在心肌纤维化过程中，醛固酮与肾素-血管紧张素有相互协同的作用：一方面AngII可以通过作用于AT1受体刺激醛固酮合成，另一方面醛固酮又可以增加组织血管紧张素转换酶ACE活性，使AngII进一步增加，后者进一步增加醛固酮合成。同时，醛固酮尚可使AT1受体上调，增加组织对AngII的结合，使AngII的生物学效应增强。 2.3.醛固酮引起的细胞因子和酶类的变化。 慢性醛固酮增多可增加氧化酶还原酶（NADPH）的表达，促进超氧负离子的产生，超