抑癌基因p53与肺癌关系的研究进展

１２６西北国防医学杂志２０１０年４月３０日第３ｌ卷第２期ＭｅｄＪＮＤＦＮＣ，ＶＯＬ．３１，ＮＯ．２，Ａｐｒｉｌ，２０１０?综述?

抑癌基因ｐ５３与肺癌关系的研究进展

闰圣杰综述，朱运奎审校

（兰州军区兰州总医院呼吸内科，甘肃兰州７３００５０）

［关键词］肺癌；抑癌基因；ｐ５３

［中图分类号］Ｒ７３４．２［文献标识码］Ａ［文章编号］１００７—８６２２（２０１０）０２—０１２６—０２

肿瘤抑制基因ｐ５３是目前研究最为广泛和系统的抑癌基因之一。野生型ｐ５３参与了ＤＮＡ损伤修复、细胞周期调控、细胞凋亡及抑制血管生成等过程。ｐ５３基因的点突变、缺失及灭活在肺癌的发生和进展过程中起着关键性的作用。现综述目前ｐ５３基因与肺癌关系的研究进展。

１ｐＳ３基因概论

１．１ｐ５３基因结构：ｐ５３基因位于人类染色体１７ｐ１３．１，全长１６～２０ｋｂ，由１１个外显子和ｌＯ个内含子组成，启动子不含Ｃ盒、ＴＡＴＡ盒和ＧＣ盒等常见启动序列。转录产生２．５ｋｂｍＲＮＡ，翻译生成的蛋白质由３９３个氨基酸残基组成，细胞内以四聚体形式存在，分子量５３ｋＤ，所以称为ｐ５３基因。

１．２０５３基因与肿瘤：０５３基因是细胞中最重要的肿瘤抑制基因。０５３在正常细胞中表达董极低，但是当细胞受到低氧、紫外照射、化合物刺激等反应后表达量急剧增加并被激活，

由于含有一段序列专一性ＤＮＡ转录结合序列，作为转录因子，ｐ５３可调节大量靶基因的表达，从而影响细胞周期阻滞、凋亡、分化、静息、ＤＮＡ损伤、血管牛成和转移的抑制以及其他功能¨。１。因此，突变型０５３可通过各个方面诱导肿瘤细胞生长。Ｐ５３蛋白为ｐ５３基因编码蛋白，分为野生型和突变型，野生型可抑制肿瘤生长，在正常细胞中表达极微，且半衰期极短，仅１０ｍｉｎ左右，故免疫组化难以检测。但ｐ．Ｓ３基因突变后蛋白构型改变、稳定性增加、半衰期延长为２—１６ｈ，从而易在恶性细胞中堆积，能够用免疫组化方法检测。所以应用免疫组化检测的ｐ５３均为突变型，但在许多１０５３基因正常的肿瘤组织中，也常存在Ｐ５３蛋白功能的丧失。如由于其他相关蛋白的过度表达（如ＭＤＭ２）并与Ｐ５３蛋白结合，或是Ｐ５３活化必须的辅助因子缺失，或是Ｐ５３蛋白被阻滞不能进入细胞核，甚至ｐ５３基因本身转录被抑制Ｈ。等，都可使Ｐ５３蛋白失活。因此有研究人员指出，野生型Ｐ５３蛋白功能的缺失是肿瘤发生的必要条件¨Ｊ。

突变型Ｐ５３蛋白在恶性细胞中的大量聚集将刺激机体产生ｐ５３抗体，检测ｐ５３抗体对肿瘤早期的诊断和预测具有重大意义。自从Ｃｒａｗｆｏｒｄ等用免疫沉淀和Ｗｅｓｔｅｒｎｂｌｏｔ技术分析发现乳腺癌患者血清中存在ｐ５３抗体之后，随后逐渐在肝癌、大肠癌、肺癌等多种癌症患者血清中发现了０５３抗体。

［基金项目］甘肃省自然科学基金项目暨中青年科技项目（３ＺＳ０５１一Ａ２５—０８８）

【作者简介】【＝ｊ圣杰（１９８１一），男，医师２ｐＳ３与肺癌

２．１ｐ５３基因及其蛋白与肺癌

２．１．１ｐ５３基因与肺癌的发生：ｐ５３基因突变是肺癌中发生频率最高的遗传改变。４５％一７５％的非小细胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）和７０％以上的小细胞肺癌（ＳＣＬＣ）中均可探测到ｐ５３基因突变。研究表明，不同的肿瘤有着不同的ｐ５３突变谱。Ｍｅｃｈａｎｉｃ等¨。研究表明ｐ５３基因突变谱的不同可能影响到肺癌的易感性以及相应肿瘤形成的结论。最近的一项研究也表明肺腺癌患者和健康人群的ｐ５３基因ＭｓｐＩ多态位点明显不同，ＭｓｐＩＡ２等位基因与ＢｓｔＵＩＡ２等位基因的联合与肺腺癌的发生有关。这些都说明ｐ５３基因不同的突变谱及相应的多态性可能与肺癌患病的易感性有关。

２．１．２ｐ５３基因及其蛋白与肺癌的诊断：随着分子生物学的飞速发展，特别是聚合酶链反应（ＰＣＲ）技术及其它高新检测技术的的发展，检测ｐ５３基因及其表达产物用于肺癌早期诊断已成为可能。Ｋｅｏｈａｖｏｎｇ等＂１通过ＰＣＲ和单链构象多态性（ＳＳＣＰ）技术来分析肺癌患者痰标本的上皮细胞中ｐ５３基因突变，检测率较传统方法明显提高。最近Ｋｅｏｈａｖｏｎｇ等【８‘用同样的方法对９２例没有任何肺癌证据人群的痰标本进行了ｐ５３和ｋ—ｒａ￥基因突变的分析，也得到类似的结果。Ｇｅｓｓｎｅｒ等一１对１ｌ例ＮＳＣＬＣ患者呼出气冷凝物（ＥＢＣ）标本进行了ｐ５３基因突变的研究，结果表明除了痰标本以外，ＥＢＣ标本也可检测ｐ５３基因突变，用于肺癌的诊断。

Ｐ５３蛋白在转化细胞或肿瘤细胞中的含量可较正常增加１００倍以上，因此通过对细胞的Ｐ５３蛋白含量的检测亦可进行肺癌的基因诊断。但是目前观点尚不同一，可能的原因是：检测的方法不灵敏，特别是对只有极少数免疫阳性病例；所观察到的Ｐ５３蛋白聚集，部分并非由ｐ５３基因突变所引起，而是与某些病毒蛋白结合，导致野生型０５３基因稳定性改变发生聚集等。

２．２ｐ５３抗体与肺癌

２．２．１０５３抗体与肺癌的预测和早期诊断：ｐ５３基因的突变和表达均发生在肺癌的发病早期，这些已基本达成共识。ｐ５３抗体可作为肺癌的早期诊断的指标之一。ｕ等¨０ｊ在肺癌发病率极高的石棉肺患者中检测ｐ５３抗体，实验结果证明，ｐ５３抗体是独立于吸烟、石棉暴露程度等因素之外的肺癌预测因素。国外又有研究表明ｐ５３抗体可在肺癌亚临床期出现。另有Ｙａｈ等…１研究表明血清中ｐ５３抗体的测定在肺

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癌的诊断中可起到一定的作用。

２．２．２ｐ５３抗体与肺癌预后：当前０５３抗体与肺癌预后的研究成为热点，但研究结果各不相同。这是因为ｐ５３抗体与预后的关系可能与抗体本身的类型、产生机制等有关，尚需深入研究。目前主要有３种观点：ｐ５３抗体与肺癌患者的平均生存期正相关；０５３抗体与肺癌患者的平均生存期负相关；０５３抗体与肺癌患者预后无关。

３０５３与肺癌的治疗

肺癌的临床治疗方法和其他肿瘤一样，包括手术、化疗、放疗以及生物疗法。疗效都不理想。随着人们对肺癌基因的认识和研究，开始探讨基因疗法。在抑癌基因疗法中ｐ５３起着举足轻重的作用。Ｒｏｔｈ等首先开展了肺癌基因治疗的临床试验。在支气管镜和ｃＴ的引导下将携带野生型ｐ５３基因的逆转录病毒直接注射入９例肺癌患者支气管内的肿瘤中，治疗后在３例患者的肿瘤活检标本中检测到了野生型ｐ５３基因的表达，肿瘤的生长明显受抑，而且莺复注射病毒没有明显的毒副作用，这一初步的临床试验证明恢复肺癌中野生型ｐ５３基因的功能对肺癌进行治疗是安全可行的。最近Ｒｈｏ等¨引发现ｐ５３在ＮＳＣＬＣ还能通过提高肿瘤细胞的生长抑制和ｆ｛鹅调节的细胞凋亡增加某些化疗药物的敏感性。结果都证实转导Ａｄｐ５３联合化疗能够逆转肿瘤细胞的化疗耐药性，产生协同的抗肿瘤效应而不会增强化疗的毒副反应。这为ｐ５３与化疗联合治疗肺癌的可行性提供了依据。体外实验表明ｐ５３基因突变会降低肿瘤的放射敏感性，机制之一是减少了放射诱导的细胞凋亡。Ｓａｋ等‘”。在最近的研究中证实利用反义脱氧寡核苷酸（Ａｓ—ＯＤＮｓ）阻断ｐ５３基因突变途径后，放疗诱导的细胞凋亡增加，停留在Ｃ２期的ＮＳＣＬＣ细胞减少。这一结论促进了对Ａｄｐ５３和放射治疗协同治疗肿瘤的研究。Ｓｗｉｓｈｅｒ等¨４ｏ的Ⅱ期ｌ临床试验研究证实了Ａｄｐ５３在体内也具有这一作用，而且不增强放疗的副反应。由于Ａｄｐ５３和放疗协同治疗只对局部病灶有较好的控制作用，对远处的肿瘤细胞却没有杀伤效应。而联合化疗能弥补Ａｄｐ５３和放疗的不足，所以Ａｄｐ５３与放疗、化疗联合也成为当今肺癌治疗的一个研究热点。近期Ｚｏｕ等¨纠在小鼠呼吸道喷一种ｐ５３气雾剂ＡＮＤ—Ｐ５３ｓｍ，发现其有效地延长了带有人类ＮＳＣＬＣ异体移植物的小鼠的生命，所以认为ｐ５３气雾剂有望作为治疗肺癌的一种有效简便的方法。

综上所述，ｐ５３基因的突变或失活与多种肿瘤的发生、发展密切相关，随着基因诊断和临床诊断技术的发展，０５３基因与人类肺癌的关系将不断得到深入探讨，特别是基因疫苗的研究和应用将是人们征服癌症的有力武器。

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［１５］ＺｏｕＹ，ＴｏｍｅｓＣ，Ｑｉｕｘ，ｅｔａ１．ｐ５３ＡｅｒｏｓｏｌＦｏｍｕｌａｔｉｏｎｗｉｔｈＬｏｗＴｏｘｉｃｉｔｙａｎｄＨｉｓｈＥｆｉｃｉｅｎｃｙｆｏｒＥａｒｌｙＬｕｎｇＣａｎｃｅｒＴｒｅａｔｍｅｎｔ［Ｊ］．ＣｌｉｎＣａｎｃｅｒＲｅｓ，２００７，１３（１６）：４９００—４９０８．

（收稿日期：２００９—１０—１９）

万方数据

p53基因的30年

p53基因的30年 在人类基因组所包含的数万条基因中，它是研究的最为透彻的一个。在已经进入临床试验的抗肿瘤基因治疗药物中，超过40个都选择了以它为靶点。在美国国立生物医学信息中心的生物医学文献数据库（pubmed）中，有关它的研究文献已经超过了50000篇，而且这一数字仍在稳定的增长。没错，它就是p53基因，时至今日，对这一基因的研究已经走过了30年的坎坷历程。 十年蹉跎两茫茫 1979年，英国癌症研究基金会、美国普林斯顿大学的研究者Lionel Crawford，David P. Lane等人首次追踪到了p53基因的踪迹。这些研究者或许没有料到，他们的发现开启了现代肿瘤研究与治疗的新时代。 不久以后，俄罗斯科学家 Peter Chumakov从小鼠体内克隆到了这个基因你的完整版本。因为这一基因在细胞中翻译后产生的蛋白质（protein）的分子量为53千道尔顿，故而被命名为p53。 不过，在发现伊始，p53基因并未受到重视，甚至在最初的10年中，p53一直被视为能够诱发肿瘤产生的癌基因。导致这样南辕北辙认识的症结在于科学家在研究时并未找对p53基因的正确版本。众所周知，一条基因由一系列脱氧核糖核酸按照相应的顺序彼此串联而成，如果其中的某个或某些核苷酸发生改变就意味着这条基因发生了突变，而起初研究者拿到的基因就是p53的突变版本，按照这一版本翻译成的蛋白质自然就无法行使正常p53基因的功能。 蹉跎十年之后，美国约翰霍普金斯医学院的分子生物学家Bert Vogelstein最终找到了正确的p53基因，即野生型p53。不但如此，科学家的发现还为这一基因摘掉了癌基因的恶名：与此前认识恰恰相反的是，p53是一个在人体内发挥广泛作用的强有力的抑癌基因。 新桃换旧符 藉由p53真正功能的重新认识，科学家发现了一系列与肿瘤相关的基因。对这些基因的深入挖掘不但让人们对癌症的本质有了更新的了解，而且还为肿瘤的基因治疗奠定了基础。现在科学家已经公认，癌症发生的肇因是由于细胞增殖与凋亡、细胞的分化与抑制、免疫与逃避免疫、血管的生成与抑制以及转移与抑制转移之间的精细平衡被打破的缘故。这些平衡归根结底是癌基因与抑癌基因间的平衡。 然而，平衡的打破并非一蹴而就，因此癌症的发生发展是一个持续时间很长的过程。根据现有的统计数据，大约在50%以上的癌症中都发现有p53基因的突变，如果将癌症的发作比作一列倾倒中的多米诺骨牌，那么p53基因很有可能位居这列骨牌的前列。 在人体这个迄今为止最为复杂的系统中，倘若一个细胞想要改变其现有状态（如从静止到生长分化状态的改变），必须接收到一系列相关指令后，这一过程才能进行。在这其中，p53就扮演了“分子警察”的作用——通过对细胞周期的调控来控制细胞的增殖生长。

抑癌基因P53与肺癌诊治的研究进展

抑癌基因P53与肺癌诊治的研究进展 发表时间：2012-10-18T08:59:12.797Z 来源：《医药前沿》2012年第16期供稿作者：熊益孙圣华[导读] 肺癌，是世界最常见的恶性肿瘤之一，并是癌症病人最主要死因。 熊益孙圣华（中南大学湘雅三医院湖南长沙410013）【摘要】肺癌是严重危害人类健康的主要疾病之一。肺癌中约占50%存在P53突变，是肺癌发生、增殖、恶化进展的分子学原因。本文着重综述P53的分子学特性及抑癌、致癌机理，并对其在肺癌的诊断、治疗的相关研究进行综述，希望对深化该领域的研究有所帮助。【关键词】抑癌基因肺癌诊治【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2012）16-0032-02 肺癌，是世界最常见的恶性肿瘤之一，并是癌症病人最主要死因。尽管在临床上对于癌症的治疗手段日新月异飞速发展，但是对肺癌的治疗还是不尽如人意，肺癌患者预后非常差，整体存活率只有15％。肺癌的发展涉及到多种基因的变异，引起支气管上皮细胞的恶性转化，进而导致淋巴结及远端的转移。在这些变异的基因中，抑癌基因P53是最常见的基因，突变型的P53基因在肺上皮细胞癌变过程中起到重要作用，在肺癌诊治中有重大意义。 一、抑癌基因P53概述 P53作为“分子警察”，它的突变、失活、缺失在包括肺癌内的众多恶性肿瘤的发生、增殖、恶化进展中具有重要作用，是近年来研究的热点基因，在肺癌的诊断和治疗中有着重大意义。P53最先发现于1979年，Linzer等利用DNA病毒SV40转染的哺乳动物细胞中发现一种与SV40抗原结合的分子量为53KD蛋白，即命名为P53。此后又有几项研究发现P53在细胞转化中的作用。直到1989年，Finalay等证实野生型的P53在细胞的生长、增殖中有负性调节作用，而突变型P53则可促进细胞转化[1]。 P53基因全长20kb，由11个外显子和10个内含子组成，在人类染色体17p13或17q14，编码的蛋白质由393个氨基酸构成，分子量53kD。P53基因存在于人体正常细胞，在体内控制着与肿瘤生成和生长相关的多种不同基因的表达，并受Mdm2和p19-Arf等的调节控制[2]。野生型与突变型P53具有高度的同源性和保守性，在5编码区内90％以上序列有同源性，其中保守区是P53的生物活性的关键部位。突变的p53基因不但丧失了正常p53基因的功能，而且自身获得了癌基因的功能，使得衰老细胞、异常细胞不能按正常程序死亡而不断地增殖，导致肿瘤的发生。 二、P53在肺癌诊断中的作用近年来关于P53对肿瘤的早期诊断有着大量研究，以聚合酶链反应方法检测P53的水平可以对肿瘤做出有效的诊断。苏胜发等［3］证实野生型P53基因阴性的情况下，非小细胞肺癌组织iASPP高表达。陈宇平等研究［4］证实肺癌组织中突变型P53表达与肺癌组织中浸润树突状细胞的成熟状态密切相关，在肺癌的免疫逃逸和疾病进展过程中起着重要作用。柯立等［5］研究证实P53 蛋白在有淋巴结转移、TMN分期高的肺癌组织中表达显著增加，在不同分化程度的肺非小细胞癌中表达有差异，分化程度越低的肿瘤p53蛋白表达越高。郑颂国等研究发现[6]P53蛋白在肺鳞癌表达率明显高于腺癌，伴有淋巴结转移的明显高于无淋巴结转移的。上述研究表明，P53在肺癌患者病人肿瘤组织中存在过度表达，这可能是由于P53基因突变在细胞核聚集造成的,P53蛋白阳性的患者肿瘤多已侵及周围粘膜，分期较晚。正常人体细胞的P53基因的蛋白产物水平极低，难以检测；在生长较为旺盛的细胞中其含量增加约4倍以上；肿瘤细胞中其含量科增加100倍，且容易在肿瘤细胞中堆积。在体液中检测P53水平也有益于对肺癌的早期诊断。张东明等［7］研究发现肺癌患者血清P53抗体水平显著高于肺疾病及健康者，血清P53抗体诊断肺癌的敏感性和特异性分别为29.27%及100%。张向群[8]等的对57名肺癌的患者检测P53抗体，结果表明阳性率为43.19%，血清p53抗体水平与肺癌的一般临床特征，如性别、吸烟指数无关，而与肺癌的病理类型、分期、分化和淋巴结转移有关，因此血清P53抗体的检测对肺癌的早期发现和早期诊断具有重要的意义。 三、P53在肺癌治疗中的价值目前主要根据P53在肺癌发病中的重要性，较多地对肺癌基因治疗的研究。即阻止异常P53基因的表达，或以正常的野生型基因去取代突变型的基因。常用的方法是异常基因的反义DNA及RNA治疗，替代缺陷抑癌基因等。将外源野生型P53基因导入P53基因失活的肺癌细胞，能抑制其恶性增殖，逆转其恶性表型，不仅可对丧失了P53功能的肿瘤细胞进行遗传修饰，而且可利用野生型P53蛋白在正常细胞中的表达保护正常细胞，从而提高抗肿瘤效果[9]。Sak等在研究中证实利用反义脱氧寡核苷酸阻断p53基因突变途径后，放疗诱导的细胞凋亡增加，停留在G2期的NSCLC细胞减少。杨立群等[10]研究发现Ad-P53能可以抑制含突变型P53基因及含野生型P53基因的人肺腺癌细胞株的生长，促进其凋亡，作用效应不受内源性P53状况的影响。临床前研究显示，P53基因替换策略能够有效的提高化疗和放疗的治疗效果。同时，在肺癌患者体内也进行了P53基因治疗临床试验，临床结果显示，P53基因治疗能够提高药物化疗和放射治疗的疗效[11]。对P53基因肿瘤抑制途径的重建，如将P53基因注射入肿瘤细胞，是一个很有前景的肿瘤治疗方案。在临床试验中，结合P53基因治疗的28例非小细胞肺癌患者的治疗效果显著好于只用普通疗法的患者。最近，已经在用自行设计或是化合物文库筛选等方法，寻找鉴定靶向TP53的小分子。RITA是由美国国家癌症研究所（NCI）筛选出来用于通过野生型TP53的依赖性途径抑制细胞增殖的药物。RITA与TP53基因结合后，通过破坏TP53与HDM-2的作用来活化TP53进而引起凋亡通过破坏。赵等研究表明，RITA引起的反应是依赖于突变型TP53基因的存在，它是由细胞凋亡机制的再活化来维持的。因此，他们认为，RITA是一个有发展前途的抗癌药物，它可以再度激活肿瘤细胞中的TP53的肿瘤抑制功能[12]。PRIMA-1是一种低分子量化合物，它可以选择性的抑制突变型TP53基因表达的肿瘤细胞的生长，修复突变型TP53的核心部位，诱导人类肿瘤细胞的凋亡。此外，PRIMA-1MET/APR-246是从化合物文库中筛选出来的一种PRIMA-1的甲基化结构模拟化合物，它能够与顺铂或是其他临床上使用的抗肿瘤药物协同作用，诱导肿瘤细胞凋亡并抑制小鼠体内的人类SCID移植肿瘤的生长。p53基因的基因疗法，以及靶向P53的一些小分子物质，如PRIMA-1和PRIMA-1MET，它可以恢复突变型TP53的转录功能，或是恢复RITA的表达以干扰MDM2诱导的TP53降解。这些方法都在临床前试验中得到验证，并且有些药物已经开始应用于临床。 四、展望

HMGA家族在肺癌的研究进展

HMGA家族在肺癌的研究进展 发表时间：2012-10-12T16:56:54.577Z 来源：《医药前沿》2012年第14期供稿作者：张春 [导读] 高迁移率蛋白A家族由4中蛋白组成，通常作为转录因子与染色质结合的辅助因子在转录调控中发挥作用。 张春（广西医科大学第七附属医院暨梧州市工人医院心胸外科 543001） 【摘要】高迁移率蛋白A家族由4中蛋白组成，通常作为转录因子与染色质结合的辅助因子在转录调控中发挥作用。HMGA基因的异常表达与多种人类癌症有关。本文介绍了HMGA的基因结构和功能以及在肺癌中的主要进展。 高迁移率族蛋白A(HMGA)蛋白家族是一类以AT–hooks的高度保守的DNA结合基序和一个酸性拖尾为特征的小分子的非组蛋白染色体蛋白。人HMGA蛋白家族包括4个主要成员：HMGA1a、HMGA1b、HMGAlc、HMGA2。研究显示,HMGA蛋白广泛参与细胞内多种重要的核内生物学功能,包括调节DNA复制、转录、重组和修复等。现将HMGA与肺癌的相关研究综述如下。 1、HMGA结构和功能 HMGA分为HMGAl蛋白和HMGA2蛋白，分别由HMGAl基因、HMGA2基因编码，由于HMGAl基因转录后的可变剪接，使HMGAl又分为长度有所不同的3种蛋白：HMGAla、HMGAlb、HMGAlc。这4种HMGA的分子量均约10-11kD，氨基酸组成以富含脯氨酸、碱性氨基酸和酸性氨基酸为特点，在体内呈高度磷酸化状态。HMGA家族的每种蛋白质都含有3个AT-钩结构域和1个酸性C末端[1]。HMGA蛋白家族分子较小，在非结合的溶解状态下，无规卷曲约占所有蛋白质构象的73%，仅有少量的二级结构[2]。 HMGA是染色质蛋白，与DNA结合会导致DNA弯曲、拉伸、成环或解链，因此也被称为“构架转录因子”。HMGA作为“构架转录因子”能够从转录水平上正向或负向调控一些基因的表达，这些基因中有些与细胞的分化有关。HMGA的酸C末端可以和Hl组蛋白结合，通过磷酸化和乙酰化作用影响核小体的空间构象，参与活性染色质的形成。HMGA作为转录因子的辅因子在真核生物的转录过程中发挥作用。该蛋白质在动物胚胎发育和肿瘤形成过程中扮演关键角色[3、4]。HMGA1在正常的成熟组织中表达量很低，而在胚胎发生过程中表达量很高。HMGA基因的异常表达与多种人类癌症有关，如：肺癌、卵巢癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、大肠癌等[5-9]。它在恶性肿瘤形成过程中的表达量非常丰富，被认为是第一致癌基因。编码HMGA基因的染色质易位是人类肿瘤中最常见的重组之一，多数情况下，这些易位会导致产生编码杂种蛋白的嵌合基因，杂种蛋白中的A T钩模体来自于HMGA基因座，该基因座可在结构上与其他基因座的异常肽序列的N端融合。此外，HMGA还参与将反转录病毒整合到染色体上、RNA加工、DNA修复和染色质结构重组等[10]。 2、HMGA在肺癌中的表达 肺癌仍然是目前癌症死因的第1位,主要是因为绝大多数的肺癌患者被诊断出来的时候已经是晚期了[11]。阐明其发生、发展的潜在分子学机制可能可以帮助我们早期诊断和寻求到更多有效的治疗方法。HMGA蛋白具备通过改变染色体结构而调节很多目的基因表达的能力，使得HMGA蛋白家族通常被认为是结构性转录因子。正常情况下，HMGA表达水平在胚胎时期是最高的，而在高度分化或非分裂的成熟细胞和组织中则是表达减少或检测不出来的。 HMGA家族可以作为诊断肺癌的分子标志物、判断预后的独立因素。Hillion[12]等用western blot分析发现5例肺癌细胞株HMGA1高表达，而来源于正常人支气管上皮细胞的HMGA1低表达；对7例肺癌细胞中HMGA1amRNA水平通过定量PT-PCR检测，HMGA1amRNA表达也升高。在24例肿瘤中17例（71%）HMGA1amRNA水平升高，为正常肺组织的1.5倍。由此认为HMGA1基因在肺癌的发病中可能有重要作用，在某些病理类型的肺肿瘤可能是一个合理的治疗靶点。Sarhadi等[13]通过对152例NSCLC患者组织中HMGA1和HMGA2的表达的研究，评估HMGA作为肺癌标记的可行性。发现肺癌组织较正常肺组织中HMGA1和HMGA2明显高表达。在增殖、分化、发育不良的支气管上皮细胞中HMGA1和HMGA2细胞核免疫染色为阳性，而HMGA1和HMGA2细胞核免疫染色为阳性与低的生存期有关。HMGA2的表达与细胞增殖关系密切，而HMGA1与细胞增殖及凋亡指数无明显相关。总之HMGA在90%的肺癌组织中表达，而且它的表达与生存期密切相关，可能成为有用的病理标记。 HMGA家族的表达与肿瘤的分期，转移密切相关。吴颖[14]等通过免疫组化检测59例手术切除非小细胞肺癌组织和10例非肿瘤组织中HMGA2的表达，结果显示非小细胞肺癌组织中HMGA2表达率为78%，而10例非肿瘤组织中均不表达。HMGA2表达与TNM分期相关，分期越高，表达率越高。与淋巴结转移相关，有淋巴结转移的表达率较无淋巴结转移高。COX多因素回归分析显示TNM分期是患者独立预后因子。 3、HMGA在肺癌中的作用机制 HMGA通过上调或者下调基因的表达而调节基因的转录，对调控细胞增殖和侵袭力有关键作用，但是导致肿瘤发生的确切机制仍不清楚，已有的实验提示可能与以下有关。 3.1 HMGA的表达与细胞增殖肿瘤的发生与细胞的异常增殖相关，抑制肿瘤细胞的增殖，能抑制肿瘤的发生。Di Cello等[15]探讨了反义HMGA2 mRNA转染质粒对肺癌系H1299细胞的抑制作用，研究发现当质粒稳定引入细胞系，HNGA2蛋白表达水平明显下降，并对细胞的增殖有明显的抑制作用。在正常肺组织BEAS-2B细胞转染HMGA2表达载体，研究发现细胞的增殖明显增强，正常肺组织中高表达HMGA2的细胞易发生转化恶变，相反抑制HMGA2 的表达能阻断恶变，而且它与肿瘤的分级有关系。 3.2 HMGA与hTERT的表达端粒酶在hTERT的作用下延长随着细胞分裂而使端粒进行性缩短的，在细胞永生化和恶性肿瘤的发生、发展起到了重要作用。Li AY[16]等研究发现：沉默干扰HMGA2导致HePG细胞端粒缩短，hTERTmRNA的减少，此作用是通过HMGA2与SP1蛋白共同作用，干扰hTERT近端启动子HDA2，导致H3-K9组蛋白的高度乙酰化。说明HMGA2的表达刺激了hTERT的表达，导致细胞端粒酶的活动与提高，并增加端粒酶的长度。HMGA2调节端粒酶的活性是肿瘤发生发展至关重要的机制。 3.3 HMGA的表达与Akt信号通路 Zhang[17]等研究发现在NSCLC中HMGA1过表达导致miR-222癌基因的增加，沉默表达HMGA1增加了PPP2R2A蛋白的表达和抑制Akt的信号，导致miR-222活性降低。Cao[18]等研究发现在肺腺癌细胞中，沉默干扰HMGA1增加吉他西滨的化学敏感性，机制可能是与PI-3K/Akt信号通路相关，HMGA1可能成为肺癌新的治疗靶点。 3.4 HMGA的表达与EMT 上皮-间质转化(epi-thelial-mesenchymaltransition，EMT)是一种常见的生理病理现象，与胚胎发育、伤口愈合及肿瘤侵袭和转移等过程密切相关，主要表现为上皮细胞失去极性，细胞之间的紧密连接和黏附连接减少，细胞获得侵袭和游走迁移的能力，演变为具有间质细胞形态和特性的细胞。由于EMT参与大多数恶性肿瘤的侵袭转移过程，因此近年来在肿瘤的侵袭和转移研究中成为关注的热点。Thuault等[19]的研究发现，在转化生长因子β信号通路中，Smad蛋白可以通过HMGA2上调其下游目标基因Snail、Twist

肺癌生物分子靶向治疗研究进展(一)

肺癌生物分子靶向治疗研究进展(一) 【关键词】肺癌 近年来,随着肿瘤流行病学及分子病理学的研究表明，肺癌的发病率及死亡率有着逐年上升趋势〔1〕。通过对肿瘤基础研究发现肿瘤的发生及发展可能涉及到某些关键性靶分子的改变。加之，化疗和放疗在临床应用上的广泛副作用、手术切除的局限性以及现代生物技术手段的日渐成熟，使人们将目光投向涉及控制肺癌细胞分裂与分化、永生化与凋亡等某些生物靶分子特性的研究,寻求肺癌的临床诊治研究提供分子手段。在此，本文将对与肺癌发生、发展密切相关的肿瘤生物靶分子及其临床应用研究作一综述。 1血管内皮生长因子(VEGF)及靶向治疗 肿瘤学病理研究表明：如果肿瘤周围没有新生血管的生长、癌细胞生长及增殖在达到数微米体积时就会自身消亡。因此肿瘤细胞在获得大量无限生长以及随后的浸润转移均需要VEGF 的广泛作用。近年的实验研究表明VEGF是血管内皮细胞存活必不可少的主要调控因子并且是一种潜在性内皮细胞特异性促进生长因子〔2〕。临床研究结果表明肺癌患者的预后与癌组织VEGF蛋白表达，血浆中可溶性VEGF蛋白含量水平均呈正相关。晚期,基础研究发现人体血管上皮细胞膜上存在两种高亲和VEGF受体,分别为Flt21(thefmsliketyrosinekinase)以及KDR(kinasedomaincontainingreceptor)。抗血管生成的目的在于损坏现有的肿瘤血管，阻止肿瘤的生长，抑制新的肿瘤血管形成。现阶段已生产一系列能抑制血管生成的VEGF单克隆抗体及合成某些能抑制微管、微丝等小分子，以起到抑制血管表皮细胞的无限止生长〔3〕。目前较为成熟的有：Bevacizumab(Avastin)，考布他町（CA4P）等。CA4P是一个微血管解聚剂，可以静脉注射给药。能够有效抑制肺癌动物模型,已进入临床试验。其作用机制主要结合于肿瘤内皮细胞骨架上的微管，致血管阻塞及广泛的肿瘤坏死。正在进行的I期显示，其主要的副作用有食欲减退、便秘、呼吸困难、头痛、恶心、呕吐及疼痛，与放疗有协同作用，临床价值较大。VEGF单克隆抗体(bevacizumab,rhuMab2VEGF)是另外一种抗VEGF的有效药物，实验发现其可以有效封闭Flt21及KDR。随机双盲研究提示：抗VEGFab7.5mg或15mg联合CBP/Taxol和单用CBP/Taxol对照研究,结果显示MST分别为11.6/7.7及14.6个月；OR为25%、51%和31%。可见抗VEGFab高剂量组MST和OR高于其他组〔4〕，副作用主要为轻、中度皮疹，腹泻和蛋白尿，临床效果明显，但是部分患者出现了严重危胁生命的肺出血。还需要进一步试验明确它的毒性。 2皮生长因子受体(EGFR)和靶向治疗 表皮生长因子受体(EGFR,HER1)是酪氨酸激酶HER生长因子受体基因家族中的一个组成成员,目前已知这一基因家族是起到细胞生长，细胞分化，细胞存活甚至还涉及到癌细胞的转移的重要调控因子。临床研究也证实大多数人体癌组织中出现EGFR高表达现象,通过进一步随访表明EGFR高表达可能与癌患者的预后呈正相关。临床根据EGFR与癌发生及发展之间密切的相关性已设计一系列抗EGFR单克隆抗体或某些酪氨激酶的抑制剂,以达到阻断EGF与其受体的结合或抑制酪氨激酶的功能，从而阻断EGFR信号传播途径,抑制肿瘤细胞自身分泌促使癌细胞生长及增殖的能力〔5〕。现已有多种抗EGFR单克隆抗体及酪氨激酶的抑制剂作为抗癌药物而应用于临床,其中包括单克隆抗体cetuximab(erbitux),小分子抑制剂gefitinib(iressa),erlotinib(tarceva)。Rosell等〔6〕也提出EGFR单克隆抗体(C225)可提高非小细胞肺癌患者对氟尿嘧啶(52FU)泰素帝等化学药物以及化疗联合放射性治疗的敏感性。GefitnibGefitnib(ZD1839,Iressa;astraZeneca,wilmington,DE)是一种苯胺喹唑啉化合物,也是强有力的选择性酪氨酸激酶抑制剂,是肺癌靶向治疗中较为成熟的药物,作为NSCLC二线或三线治疗药物。Gefitinib通过抑制EGFR传导通路发挥抗肿瘤作用,因而EGFR通路各信号传导分子一直是研究的重点。Iressa临床使用推荐剂量为250mg/d或500mg/d治疗。64%患者症状缓解出现在用药后第8天,客观缓解程度与症状改善程度明显呈正相关,有客观疗效患者症状改

肺癌治疗的现状与进展

Advances in Clinical Medicine 临床医学进展, 2018, 8(9), 837-843 Published Online November 2018 in Hans. https://www.wendangku.net/doc/ff16146622.html,/journal/acm https://https://www.wendangku.net/doc/ff16146622.html,/10.12677/acm.2018.89140 Present Situation and Progress of Lung Cancer Therapy Zhi Yang, Chunlong Lin Department of Respiratory, Yueyang Second People’s Hospital, University of South China, Yueyang Hunan Received: Oct. 20th, 2018; accepted: Nov. 6th, 2018; published: Nov. 13th, 2018 Abstract The lung cancer incidence is increasing year by year, and it is the most common malignant tumor in clinic. Treatment includes surgery, chemotherapy, radiotherapy, molecular targeted therapy, immunotherapy, and so on. Surgery, chemotherapy and radiotherapy are the main treatments for lung cancer. However, only 20% to 30% patients are clinically suitable for surgical treatment. The traditional chemotherapy regiment has limited efficacy. The 5-year survival rate is still less than 15%, and the side effects of radiotherapy are relatively large. At present, the new treatment me-thods, such as molecular targeted therapy, immunotherapy, iodine 125 seed stereotherapy and so on, have enriched the treatment of lung cancer. This article reviews the current treatment status and the latest development trend of lung cancer. Keywords Lung Cancer, Small Cell Lung Cancer, Non-Small Cell Lung Cancer, Treatment 肺癌治疗的现状与进展 杨志，林春龙 南华大学岳阳市二人民医院呼吸内科，湖南岳阳 收稿日期：2018年10月20日；录用日期：2018年11月6日；发布日期：2018年11月13日 摘要 肺癌发病率成逐年递增趋势，是临床最常见的恶性肿瘤，治疗方法包括手术、化疗、放疗、分子靶向治疗、免疫治疗等。手术、化疗、放疗是肺癌主要治疗手段，但是临床适宜手术治疗的病人只有20%~30%，

P53基因

P53基因 人體抑癌基因。該基因編碼一種分子量為53kDa的蛋白質，命名為P53。p53基因的失活對腫瘤形成起重要作用。但是事物必然有它的兩個方面，p53是一個重要的抗癌基因使癌細胞自殺，防止癌變；還具有幫助細胞基因修復缺陷的功能。 這種功能對於受化療藥物作用而受傷的癌細胞，則起修復作用，而不是使癌細胞自殺。造成被修復的癌細胞在治療後成為新的腫瘤。 編碼53kDa的蛋白質 類型人體抑癌基因 功能防止癌變，修復缺陷 基因種類腫瘤抑制 1簡介編輯 p53是一種腫瘤抑制基因（tumor suppressor gene）。在所有惡性腫瘤中，50%以上會出現該基因的突變。由這種基因編碼的蛋白質（protein）是一種轉錄因數（transcriptional factor），其控制著細胞週期的啟動。許多有關細胞健康的信號向p53蛋白發送。關於是否開始細胞分裂就由這個蛋白決定。如果這個細胞受損，又不能得到修復，則p53蛋白將參與啟動過程，使這個細胞在細胞凋亡（apoptosis）中死去。有p53缺陷的細胞沒有這種控制，甚至在不利條件下繼續分裂。像所有其它腫瘤抑制因數一樣，p53基因在正常情況下對細胞分裂起著減慢或監視的作用。細胞中抑制癌變的基因“p53”會判斷DNA變異的程度，如果變異較小，這種基因就促使細胞自我修復，若DNA變異較大，“p53”就誘導細胞凋亡。 p53是重要的腫瘤抑制基因，自從該基因在1979年被首次報導以來，有關研究論文在Medline上可查到20000餘篇。人們最初認為p53基因是一種癌基因，但隨著近十年研究的深入，p53作為抑癌基因的功能逐漸被揭示出來。在人類50%以上的腫瘤組織中均發現了p53基因的突變，這是腫瘤中最常見的遺傳學改變，說明該基因的改變很可能是人類腫瘤產生的主要發病因素。 p53基因突變後，由於其空間構象發生改變，失去了對細胞生長、凋亡和DNA 修復的調控作用，p53基因由抑癌基因轉變為癌基因。 p53介導的細胞信號轉導途徑在調節細胞正常生命活動中起重要作用，它與細胞內其它信號轉導通路間的聯繫十分複雜，其中p53參與調控的基因已超過160種，因此，Levine 等學者提出了p53基因網路的概念： 他們認為不能孤立地觀察各個基因的生物學功能，而應該將它們組合起來看待。 p53蛋白主要分佈於細胞核漿，能與DNA特異結合，其活性受磷酸化、乙醯化、甲基化、泛素化等翻譯後修飾調控。正常p53的生物功能好似“基因組衛士（guardian of the genome）”，在G1期檢查DNA損傷點，監視基因組的完整性。如有損傷，p53蛋白阻止DNA複製，以提供足夠的時間使損傷DNA修復；

非小细胞肺癌的分子靶向药物研究进展

非小细胞肺癌的分子靶向药物研究进展 摘要】随着人类生存环境及空气的污染，以及不明原因的影响，肺癌已经成为目前世界上发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，根据病理类型的不同，肺癌又分为了小细胞肺癌及非小细胞肺癌两种类型，其中非小细胞肺癌占据80%以上。目前随着肺部恶性肿瘤发病率的增长，传统的手术、放化疗难以更好的治疗肺部恶性肿瘤，因此探索更多高效、低毒、副作用小的分子靶向药物成为目前最大的研究热点。 【关键词】非小细胞肺癌；分子靶向；表皮生长因子 【中图分类号】R73-3 【文献标识码】A 【文章编号】2095-1752（2015）14-0013-02 Research progress of molecular target drugs to non-small cell lung cancer Wang Wei, XueRong.Dalad Banner People's Hospitalof Erdos City, Inner Mongolia,Erdos 014300, China 【Abstract】Along with the human survival environment and air pollution, and the influence of unknown causes, lung cancer has become the morbidity and mortality in the world's tallest malignant tumor, according to different types of pathology, lung cancer is divided into small cell lung cancer and non-small cell lung cancer two types, including non-small cell lung cancer accounts for more than 80%. Now as the growth of the incidence of pulmonary malignant tumor, the traditional surgery, radiation and chemotherapy to better treatment of pulmonary malignant tumor, so to explore more efficient, low toxicity and side effects of small molecular targeted drugs to become the biggest research hot spot. 【Key words】Non-small cell lung cancer;Targeted therapy; Epidermal growth factor 目前，肺部恶性肿瘤的死亡率已居于所有恶性肿瘤之首位，随着医学的不断进步，越来越多的治疗肺部恶性肿瘤的药物上市，但是预期结果不是特别理想。非小细胞肺癌早期一般无明显症状出现，一旦确诊均属晚期，失去了最佳手术时间，应用化放疗进行治疗，许多患者难以承受其所带来的副作用。随着分子生物学的不断进步，现如今高效、低毒、副作用小的分子靶向药物为广大非小细胞肺癌患者带来福音。 1.EML4-ALK基因与非小细胞肺癌 2009年Ling等研究发现，209例乳腺癌、106例非小细胞肺癌及83例结肠癌患者的标本进行EML4-ALK融合基因的检测，结果发现，乳腺癌中2.4%的阳性率，非小细胞肺癌中11.3%的阳性率，结肠癌中2.4%的阳性率[1]。2012年Sugawara等研究者对355例肾癌患者的组织进行检测，结果显示阳性率为 0.56%[2]。综上研究结果表明，EML4-ALK融合基因在非小细胞肺癌中比较多见。 2011年，Li等[3]研究者的一项研究使用TAE684作用于两例含有EML4-ALK 融合基因的非小细胞肺癌小鼠模型，并用基因芯片技术分析TAE684治疗的非小细胞肺癌小鼠模型，确定了EML4-ALK的抑制基因信号，该基因信号为已知的人类基因1210，该基因与DNA合成、细胞增殖和细胞死亡密切相关。结果表明TAE684具有抑制细胞增殖，诱导细胞周期停滞和凋亡。其作用机制为抑制EML4-ALK的活化并对其下游信号包括ERK、AKT和STAT3进行抑制。同时还同Crizotimib对含有EML4-ALK融合基因的癌症进行治疗效果比较，结果证明TAE684是EML4-ALK的更为有效的抑制剂。最近Chio等在1例Crizotimib治疗后复发患

P53基因的功能

P53基因的功能 1 阻滞细胞周期 在细胞周期中，P53的调节功能主要体现在G1和G2/M期校正点的监测，与转录激活作用密切相关。P53下游基因P21编码蛋白是一个依赖Cyclin(细胞周期蛋白)的蛋白激酶抑制剂，一方面P21可与一系列Cyclin-cdk （细胞周期蛋白依赖性激酶）复合物结合，抑制相应的蛋白激酶活性，导致低磷酸化Rb 蛋白（视网膜母细胞瘤蛋白）堆积，后者使E2F转录因子（参与细胞周期调控的细胞因子）不能活化，引起G1期阻滞；另外P53的另外3个下游基因Cyclin B1,CADD45 和14-3-3σ则参与G2/M期阻滞。 2 促进细胞调亡 Bcl-2（调控线粒体外膜通透性的基因家族）可阻止凋亡形成因子如细胞色素C等从线粒体释放出来，具有抗凋亡作用，而Bax （促凋亡基因）可与线粒体上的电压依赖性离子通道相互作用，介导细胞色素c的释放，具有凋亡作用，p53可以上调Bax的表达水平，以及下调Bcl-2的表达共同完成促进细胞凋亡作用。P53还可通过死亡信号受体蛋白途径诱导凋亡，T NF受体（在真核细胞表达具有生物活性的可溶性肿瘤坏死因子）和Fas蛋白（一种细胞膜抗原，主要功能是介导细胞凋亡）。 3 维持基因组稳定

DNA受损后，由于错配修复的累积，导致基因组不稳定，遗传信息发生改变。P53可参与DNA的修复过程，其DNA结合结构域本身具有核酸内切酶的活性，可切除错配核苷酸，结合并调节核苷酸内切修复因子XPB和XPD的活性，影响其DNA重组和修复功能。 4 抑制肿瘤血管生成 肿瘤生长到一定程度后，可以通过自分泌途径形成促血管生成因子，刺激营养血管在瘤体实质内增生。P53蛋白能刺激抑制血管生成基因Smad4等表达，抑制肿瘤血管形成。在肿瘤进展阶段，P53基因突变导致新生血管生成，有利于肿瘤的快速生长，这常常是肿瘤进入晚期的表现。ASDDA p53既可阻滞细胞周期，也可诱导细胞凋亡。两种作用方式都是为了维护基因组的稳定，但二者的性质截然不同。前者是为DNA的修复或某种应激状态的改善创造时机。即便不能完全修复DNA的损伤，只要还能容忍，细胞依旧可以存活，但可能会留下基因组不稳定的后患；后者则是从根本上去除造成基因组不稳定的因素，以绝后患。显然，p53的这两种作用方式不能同时并存，二者之间有选择。 究竟p53在被激活后选择何种作用方式，要由活性p53的数量与应激细胞的损伤程度两方面来决定。当通过暂时转染方式让p53在肿瘤细胞内高水平表达时，即可诱导凋亡；而采用温度敏感突变或可诱导系统让p53低水平表达时，则只能导致细胞周期阻滞。但从根本上讲，应激细胞的DNA损伤程度等因素才是决定p53选择何种

P53信号通路译文

P53 信号通路 P53是一个肿瘤抑制蛋白，调节各种各样基因的表达，包括细胞凋亡，生长抑制，抑制细胞周期进程，分化和加速DNA修复，基因毒性和细胞应激后的衰老。作为一个转录因子，p53是N端激活域、DNA中央特定结合域和C-端四聚体化域的组成部分，而且其调控域富含碱性氨基酸。p53半衰期很短，在26S蛋白酶体作用下，通过持续的泛素化和后期降解，p53在无刺激的哺乳类动物细胞中维持较低的含量。 去磷酸化的p53在MDM2（鼠双微体基因-2）泛素连接酶作用下被泛素化。MDM2结合p53使其无活性是通过两种途径： 第一，MDM2结合p53的转录激活域，阻止转录元件的相互作用。 第二，介导p53共价结合泛素蛋白，泛素化的p53被蛋白水解酶降解。 通过使p53的失活，MDM2扮演着p53抑癌基因的主要监视者。当细胞面临着DNA损伤、缺氧、细胞因子、代谢改变、病毒感染或者致癌基因等刺激时，导致p53泛素化被抑制和p53在细胞核内积累，通过多个共价修饰包括磷酸化和乙酰化，p53被激活并稳定存在。 p53的磷酸化大多数出现在N-末端激活域的Ser6，Ser9，Ser15，Thr18，Ser20，Ser33，Ser37，Ser46，Thr55和Thr81残基上，另外还有一些p53磷酸化出现在C-末端连接处和碱性区域的Ser315, Ser371, Ser376, Ser378, 和Ser392残基上。大多数位点上的磷酸化是由DNA损伤诱发的，还有一些例如Thr55 and Ser376在基因毒性应激下被压抑。P53磷酸化是由几个细胞激酶所介导，包括Chks，CSNK1-Delta，CSNK2,PKA,CDK7,DNA-PK,HIPK2,CAK, p38和JNK。显然，由ATM/ATR作用在Ser15上磷酸化，直接作用或者通过Chk1/Chk2，在Chk1/Chk2作用下的Ser20磷酸化已经证实能够减缓抑制或减慢降解p53，导致p53稳定并活化。磷酸化诱导的p53稳定和活化是通过多种机制介导以及很多细胞环境或微环境的改变所致。HIF-1Alpha参与p53的稳定，HIF-1Alpha调节p53介导作用的详细机制依然是一个未知数。最近，p53和HIF-1Alpha之间的作用已被报道能够引起HIF-1Alpha的降解。PIAS 蛋白家族也被发现能与p53发生相互作用。PIAS1 和PIAS-Gamma作用可作为p53的SUMO 连接酶。另外，PIAS1的环指域结合p53抑癌基因的C-末端催化其类泛素化（sumoylation），这个修饰，能抑制报告质粒p53的活性，包含共同序列p53DNA的结合位点。PLM通过吸收p53到多蛋白复合体（称为PLM核体）来激活p53。PLM是一个肿瘤抑制蛋白，也是曾发生变异称为Kremer bodies蛋白核配合物（ND10, PODs and PML-NBs）的主要组成成分。PLM直接和p53结合并进入PLM-NBs。补充到PLM-NBs激活p53，通过把它引进到与CBP/p300极为贴近。BRCA1和p53发生联合，在体内和体外是相同的肿瘤抑制途径。BRCA1对于生化调节p53作用的能力暗示着在肿瘤抑制过程，这个可能是BRCA1一个基本的角色。 P53另一个重要的修饰是乙酰化作用。在Lys370,Lys372, Lys373, Lys381, and Lys382 by p300/CBP and at Lys320残基上通过PCAF，p53发生特殊的乙酰化。已证明，乙酰化可以增强p53DNA的结合、通过更新辅激活因子刺激p53介导的下游靶基因转录激活。乙酰化可以通过MDM2抑制p53的泛素化来调节p53的稳定性。在机体内，发生Lys320, Lys373, and Lys382残基上的乙酰化是通过许多基因毒性介质所诱导的，包括紫外线、电离辐射、缺氧、氧化应激，甚至耗尽的核苷酸池。P53同样也可以被HDAC1和SIRT1去乙酰化。人类的SIRT1是一种酶，属于去乙酰化p53肿瘤抑制蛋白，能够被显示调节p53依赖作用，包括DNA诱导损伤的细胞死亡。P53去乙酰化能够被应用到下调Bax and p21WAF1等基因的活性。磷酸化和乙酰化是相互依赖的。的确，p53N-末端的磷酸化被证实能够增强与乙酰化酶p300/CBP的相互作用和加强p53乙酰化。激活p53功能实际上是一个转录因子和诱导一些基因的转录。DNA靶基因p53是一个有十个5'-PuPuPu-C(A/T)(T/A)GPyPyPy-3'重复出现的共有序列。它也可以结合到一个含有四到五个重复出现碱基对的相同序列的回文位点。完整

肺癌分子靶向治疗的研究现状

四综述四 D O I :10.3760/c m a .j .i s s n .1673-436X.2013.002.016作者单位:050051石家庄, 河北医科大学第三医院呼吸内科通信作者:陈刚,E m a i l :c h e n g a n g .8@h o t m a i l .c o m 肺癌分子靶向治疗的研究现状 孙维忆 陈刚 ?摘要? 肺癌是当今世界上严重威胁人类生命与健康的恶性肿瘤性疾病之一,每年有超过100万人死于肺癌三其发病率和病死率逐年增高,引起了越来越多研究者的关注三其中,非小细胞肺癌占肺癌总数的80%~85%三肺癌的分子靶向治疗成为新近研究的热点,是21世纪肺癌治疗最具希望的方法和策略,让人们看到了曙光三 ?关键词? 非小细胞肺癌; 分子靶向治疗R e s e a r c h p r o g r e s s o fm o l e c u l a r t a r g e t e d t h e r a p y f o r l u n g c a n c e r S U N W e i -y i ,C H E N G a n g .D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y M e d i c i n e ,t h e T h i r d H o s p i t a l o f H e b e iM e d i c a lU n i v e r s i t y ,S h i j i a z h u a n g 050051,C h i n a C o r r e s p o n d i n g a u t h o r :C H E NG a n g ,E m a i l :c h e n g a n g . 8@h o t m a i l .c o m ?A b s t r a c t ? L u n g c a n c e r i so n eo f t h em o s t s e r i o u sm a l i g n a n t d i s e a s e s i nt h ew o r l d .M o r e t h a no n e m i l l i o n p e o p l ed i ef r o m l u n g c a n c e re a c h y e a r .A n dt h e m o r t a l i t y a n d m o r b i d i t y o fl u n g c a n c e ra r e i n c r e a s i n gy e a r b yy e a r ,w h i c ha t t r a c t s t h e g r e a t a t t e n t i o no f an u m b e r o f r e s e a r c h e r s .N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r a c c o u n t s f o r 80%t o85%o f t h e t o t a l n u m b e ro f l u n g c a n c e r .I nr e c e n t y e a r s ,m o l e c u l a r t a r g e t e d t h e r a p y h a sb e c o m e a f o c u so f s t u d y f o rn o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r .T h i s t h e r a p y i s t h em o s t p r o m i s i n g m e t h o da n d s t r a t e g y o f t h e t r e a t m e n t o f l u n g c a n c e r i n t h e 21s t c e n t u r y .?K e y w o r d s ? N o n -s m a l l c e l l l u n g c a n c e r ;M o l e c u l a r t a r g e t e d t h e r a p y 目前, 肺癌的治疗包括手术二化疗二放疗二分子靶向治疗及生物免疫治疗等方法三随着肺癌研究的进展,分子靶向治疗已作为一支生力军登上了非小细胞肺癌综合治疗的舞台三所谓分子靶向治疗,是通过作用于靶分子阻断分子信号转导,从而影响肿瘤细胞的生长,以达到抗肿瘤目的三现就非小细胞肺癌的靶向治疗的研究现状综述如下三 1 以表皮生长因子(E G F )为靶点药物1.1 表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (E G F R -T K I s ) E G F R -T K I s 直接作用在酪氨酸激 酶结构域的三磷酸腺苷(A T P )结合位点,干扰A T P 的结合,并可通过A k t 和MA P K 途径阻断表皮生长因子受体(E G F R )信号转导通路;促进G 1期细胞周期的终止;抑制癌细胞有丝分裂二转移二浸润及新生血管的形成,并可诱导细胞凋亡 [1 ]三吉非替尼 (g e f i t i n i b )是口服的选择性酪氨酸激酶抑制剂,通过与A T P 竞争性结合细胞外的配体结合位点,阻断酪氨酸激酶的活化过程,抑制E G F R 激活,从而抑制细胞增殖二血管生成,并能促进肿瘤细胞凋 亡[ 2] 三体外试验发现吉非替尼可抑制多种肿瘤细胞的生长,包括头颈部二口腔二肺部二膀胱二前列腺二乳腺二卵巢和结肠癌三厄洛替尼(e r l o t i n i b )是新型的低相对分子质量的奎哪唑啉类化合物,可抑制与E G F R 相关的细胞内酪氨酸激酶功能区的自磷酸化,阻断E G F R 酪氨酸激酶的信号传导, 从而抑制肿瘤的生长二转移以及血管生长,并能降低肿瘤细胞 的黏附能力,诱导肿瘤细胞发生凋亡[ 3] 三1.2 酪氨酸激酶抑制剂 酪氨酸激酶抑制剂通过 与酪氨酸激酶的A T P 结合位点特异性结合,竞争性地阻止酪氨酸激酶与A T P 结合,阻断酪氨酸激酶的自身磷酸化及底物的磷酸化,彻底切断异常的酪氨酸激酶的信号传导,从而达到抗肿瘤的目的三 伊马替尼(i m a t i n i b )能抑制包括p 210B c r -A b l 二p l 85B c r -A b l 二v -A b l 和c -A b l 酪氨酸激酶在内的各种A b l 酪氨酸激酶,以及干细胞因子受体(c -K i t )和血小板衍生生长因子受体(P D G F R )等酪氨酸激酶的活性[ 4 ]三1.3 E G F R 单克隆抗体 E G F R 是由1186个氨基 酸残基构成的相对分子质量为170000的一种跨膜 糖蛋白三E G F R 家族包括e r b B 1(H E R 1,E G F R ) 二四 441四国际呼吸杂志2013年1月第33卷第2期 I n t JR e s p i r ,J a n u a r y 2 013,V o l .33,N o .2