药品一致性评价
程开生
Center Of Generic Evaluation
合源一致性评价中心
2016-04-15
2015监管风暴
Jun
Jul
Aug
Sep
Oct
Nov
Dec
2015
注册费暴涨 5.27——53号公告
2015药典公告7.15-103号公告8企11品不批准11.11——229号公告注册审评政策11.11——230号公告优先审评审批
11.13——227号公告
仿制药质量和疗效一致性评价(征求意见)
11.18——231号公告
May
临床数据核查要点11.10——228号公告10-11月多个公告注册分类、上市许可人自查结果公告临床数据自查7.22-117号公告
8.28-169号公告
2016监管收官
国办一致性评价意见66条20160206
药品注册分类改革工作方案20160304落实仿制药质量和疗效一致性评价(征求意见)临床数据核查程序
20160328
20160328
一致性评价程序、资料要求征求意见RLD 、溶出曲线、BE 指导原则对照药一次性进口征求意见20160308
20160318
20160331BE 豁免指导原则征求意见
20160408
一致性评价范围-类别、产地、批准时间
国产进口地产
仿制药
已批准有文号
新仿国内已上市
新仿国内未上市
>10000个批文2007年以前批准20500基药化药口服固体2922007年以后批准
新增规格新增产品
所有制剂
一致性评价方法
临床试验
生物等效性试验
体外一致性评价
最终标准
无参比制剂RLD
体内评价基础和日常控制标准
溶出曲线
杂质谱稳定性
金标准
有参比制制剂RLD
一致性评价程序及监管机构
一评办GEO
(专家委员会)
备案
一次性进口
省FDA
CFDI
CFDA
进口批件
口岸药检/海关进口
体外对比
BE 备案平台伦理批件
备案
BE 试验
一致
体外研究
否
一致
否
省药检复核现考、动态
CDE
BE 豁免
否
是
待评药
RLD
临床
无
有
误区——一致性评价= 一次性评价
购买
待评价药品
RLD
无
有
临床试验
一次性评价(体外)
BE
处方工艺
药学研究
一致
等效
不等效
体外一致
体外不一致
BE 备案
误区——一致性评价= 溶出曲线比对
溶出曲线疗效一致
体外一致CQA
质量和疗效一致
空腹PK 一致餐后PK 一致不良反应一致
杂质谱稳定性物理性质
误区——AUC
>AUC RLD就是RLD不行
邵妲, 张逸凡, 詹燕,等. 复方缬沙坦片生物不等效性原因分析[J]. 药学学报, 2014(4):524-529.
邵妲, 张逸凡, 詹燕,等. 复方缬沙坦片生物不等效性原因分析[J]. 药学学报, 2014(4):524-529.
陈颖, 王德志, 李扬,等. 复方缬沙坦片在健康人体的药代动力学和生物等效性[J]. 中国临床药理学杂志, 2006, 22(1):50-54.
误区——评价分析方法未验证
?鉴别方法——方法验证
?粒径控制方法——验证
?晶型控制方法——验证
?溶出方法——验证
?溶出检测方法——验证
?杂质、溶残检测方法——验证
?含量检测方法——验证
?标准溶出方法——体内外相关性验证?包材相容性方法——验证
误区——BIE全怪药厂
15.70%
40.30%
10.40%
21.40%
ⅠⅡⅢⅣ
生物分析
试验设计
药厂
临床试验
质保体系分析方法可靠性制剂质量
晶型、粒径、溶出
受试者招募、试验管理、样品管理受试者及数量、遗传多态性、采血时间点
11.60%
41.60%13.80%
33.00%
ⅠⅡⅢ
Ⅳ
BIE
IVIV
Dependence
DOI:10.1002/jps.23515
误区——RLD批次
?一批打天下×?
三批同时买×
BE (对比检验、BE )汇总3批CQA 注册标准
BE 前
3放大验证同时稳定性标准V1
放大前
2
QTPP 小试验证初步稳定性标准V0
立项
1
用途时机批次
问一致性评价外包机构两个问题
?能否把制剂做出来?
考察人员、装备
?研究过程是否经得起核查?
考察管理,没有管理就像722惨案一样
?YES就可以继续洽谈和考察?NO就吃喝聊天别干活
合源一致性评价中心——组织架构
一致性评价
中心
合成组合成工艺杂质合成
制剂组
QTPP剖析
溶出曲线
制剂再开发
分析组
方法开发验
证
质量标准
GLP组
动物BE
临床组
基地选择
BE试验计划
受试者招募QA
研究质保
数据管理
注册组
法规支持
合源一致性评价中心——团队能力
经验丰富,操作规范,所生成数据和文件质量符合GMP和国内外各项法规的要求。 具有专业知识背景,实际工作经验丰富 沟通能力强且及时,理解客户的需求
解决问题能力强,能给客户提供不同的解决方案
时间观念及执行能力强
合源一致性评价中心——硬件支撑
?1粉体学、晶体学设备与仪器
?颗粒图像分析仪、比表面积测试仪、颗粒和粉末特性分析仪、粒度测定仪、热重/差热同步测定仪、X射线衍射仪、气流粉碎机、胶体磨。
?2制备设备
?制备色谱、旋转压片机、全自动胶囊充填机、流化床包衣机、高效包衣锅、药片激光打孔机(渗透泵)、挤出滚圆一体机、离心造粒包衣机
?3分析设备
?HPLC,HPLC-MS,GC,GC-MS,傅里叶红外、紫外、12杯自动溶出仪(多台)
多种粉体设备制备分析
合源一致性评价中心——计量校准
所有计量器具依法检定校准
溶出仪
色谱仪、光谱仪、质谱仪
天平、温度计、pH计
量瓶、移液管、移液枪
CNAS实验室
合源一致性评价中心——管理规范
系统完善合规的工作流程、SOP
分工明确、工作协调
高效的体外评价工作流程,复核规范的报告模板
迅速完成方法开发及方法学验证。
完全符合客户要求完成相应分析条款
提供准确及合规的文件
提供符合可追溯性完整性的原始数据