0087 苦参素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的系统评价
苦参素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎的系统评价
苏娜1,2，吴斌2，徐珽2，唐尧2*
（1.四川大学华西临床医学院，四川成都610041;
2.四川大学华西医院药剂科,四川成都610041）
摘要目的：评价苦参素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎患者（CHB）的安全性和有效性。方法：计算机检索PubMed、中国生物医学文献数据库（1978—2009）、中文科技期刊全文数据库（1989—2009）纳入苦参素联合阿德福韦酯治疗CHB的随机对照试验（RCT）文献，手工检索其他的相关文献，对纳入研究进行方法学质量评价，并采用RevMan5.0.0软件对其进行Meta分析。结果：共纳入10个RCT，苦参素联合阿德福韦酯治疗CHB患者的血清ALT复常率，血清HBV-DNA转阴率，血清HBeAg转阴率，HBeAg/抗HBe血清转换率，联合组均优于单用组，且差异有统计学意义，其RR和95%CI分别为：[RR1.28，95%CI(1.17, 1.40)]、[RR1.27，95%CI(1.13, 1.42)]、[RR1.80，95%CI(1.32, 2.44)]、[RR2.06，95%CI(1.43, 2.95)]。结论：苦参素联合阿德福韦酯治疗CHB，能明显提高乙肝患者的HBsAg/抗HBs血清转换率，而达到较好的治疗效果。
关键词：苦参素；慢性乙型肝炎；系统评价
Efficacy and Safety of Kushenin combined with Adefovir Dipivoxil in the Treatment of Chronic Hepatitis B:
A Systematic Review
Su Na1,2,Wu Bin2 ,Xu Ting2, Tang Yao2*
1. West China Medical School, Sichuan University, Chengdu 610041, China
2. Department of Pharmacy, West China Hospital, Sichuan University, Chengdu 610041, China
Abstract Objective：Review the effect and safety of Kushenin combined with Adefovir Dipivoxil for Chronic Hepatitis B (CHB) 。Method：Randomized controlled trails of Kushenin combined with Adefovir Dipivoxil for CHB were gathered from PubMed, CBMdisc(1978~2009), CNKI(1979~2009), while other relative researches were hand-searched; Every research was evaluated, then analysised by software of RevMan5.0.0. Result:Ten randomized controlled trials were included. The therapeutic effect of kushenin combined with Adefovir Dipivoxil was better than that of Adefovir Dipivoxil alone, Kushenin combined with Adefovir Dipivoxil improved the effective ratio of the negative rate of serum ALT , the negative rate of serum HCV-DNA, the negative rate of serum HBeAg，the HBeAg and anti-HBe transformation,the RR and 95%CI of the results were [RR1.28，95%CI(1.17, 1.40)]、[RR1.27，95%CI(1.13, 1.42)]、[RR1.80，95%CI(1.32, 2.44)]、[RR2.06，95%CI(1.43, 2.95)]. Conclusion Kushenin combined with Adefovir Dipivoxil for CHB can improve the effective ratio of the HBeAg and anti-HBe transformation and achieve the better therapeutic effect.
Keywords:Kushenin, Chronic Hepatitis B , Systematic Review
通讯作者：唐尧，男，四川大学华西医院药剂科，主任药师，硕士研究生导师，研究方向：临床药学，（电话）028-********
作者简介：苏娜，女，在读药学硕士研究生，研究方向：临床药学,(电子邮
箱)zoya159@https://www.wendangku.net/doc/a51719900.html,
抗病毒治疗是慢性乙型肝炎(CHB) 治疗的关键，而血清HBeAg 转阴是抗病毒治疗的最终目标[1]。目前,应用于临床的口服抗病毒药物主要为核苷类似物。核苷类似物有拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等,单一应用核苷类似物易产生耐药性,主要是由于乙型肝炎病毒(HBV) 逆转录酶编码的基因内产生突变。研究表明,通过联合用药有望防止基因变异耐药性的产生[2]。苦参素是一类含有苦参次碱-15-酮基本结构的化合物,主要从苦参根及苦豆子中提取,有较强的抗HBV的作用。杨诗杰[3]曾做过苦参素联合拉米夫定治疗慢性乙肝患者的Meta分析，疗程为12 个月时，RR 为2.16, 95%CI 为( 1.30, 3.59) , 联合组和单用拉米夫定组差异有统计学意义，得出结论为随着疗程的延长, 拉米夫定联合苦参素治疗慢性乙型肝炎血清HBeAg 转阴率的疗效有优于单用拉米夫定的趋势。近年来, 苦参素联合阿德福韦酯治疗CHB 在临床应用越来越广泛。也出现许多苦参素联合阿德福韦酯治疗CHB的RCT，本研究系统评价了目前苦参素联合阿德福韦酯对CHB患者疗效的影响。
1 资料与方法
1.1 检索策略
计算机检索MEDLINE（1975-2009.3）、中国生物医学文献数据库（CBM，
1978-2009.3）、Cochrane 图书馆（2009年第1期）、中文科技期刊全文数据库（1989—2009）与中国的《慢性乙型肝炎防治指南》。
检索词:慢性乙型肝炎、苦参素、对照试验、安慰剂、随机、multiple sclerosis、Chronic Hepatitis B、Kushenin、randomized controlled trial等。
1.2 纳入与排除标准
1.2.1 研究类型随机对照试验，无论是否采用盲法及隐蔽分组。
1.2.2 研究对象年龄16～65岁，诊断符合《病毒性肝炎防治方案》中CHB的诊断标准[4]，病程在半年以上，HBV - DNA阳性，血清谷丙转氨酶(ALT)为正常值上限2～4倍。观察前1个月内未使用针对上述病症的中西药物。
1.2.3 干预措施苦参素与阿德福韦酯联用对比阿德福韦酯单用。疗程3个月以
上。
1.2.4 结局指标主要观察指标：血清ALT复常率；血清HBV-DNA转阴率；血清HBeAg 转阴率；HBeAg/抗HBe血清转换率及不良反应。次要指标：肝组织学检查.
1.2.5 排除标准凡合并有丙型肝炎、自身免疫性肝炎、遗传性肝病,恶性肿瘤或失代偿肝硬化,骨髓抑制,有甲状腺或精神病史,酗酒或药物依赖,妊娠或哺乳期妇女均予排除。
1.3 文献质量评价
文献质量评价按Juni 等[5]和Cochrane 系统评价员手册5.0.0 版关于RCT 的质量评价标准进行：①随机方法是否正确；②是否采用盲法；③是否做到分配隐藏；
④有无失访或退出，如有失访或退出时，是否采用意向治疗分析(ITT)。所有质量标准均满足者，发生偏倚的可能性最低，评为A级；如其中任何一条或多条质量评价标准仅部分满足(或不清楚)，则该研究存在相应偏倚的可能性为中等，评为B级；如其中任何一条或多条完全不满足(未使用或不正确)，则该研究存在相应偏倚的高度可能性，评为C级。
1.4 资料提取
文献检索结果以数据库形式保存；采用量表方式规范记录( 包括文献质量评价表，文献信息提取表、与不良反应列表)。由两名评价员对纳入试验独立进行质量评价和资料提取，然后交叉核对，必要时致电原文献作者确定试验具体实施过程，如发生分歧通过讨论或由第三位研究者协助解决。
1.5统计分析
采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0.0软件进行Meta分析。首先对纳入研究进行异质性(临床异质性和方法学异质性)分析，然后根据异质来源对各研究进行亚组分析。异质性分析采用卡方检验，显著水平α=0.10[6]；同时根据I2判断异质性的大小，I2≤25%为低度异质性，25%-50%为中度异质性，≥50%则为高度异质性[7]。研究结果采用随机效应模型分析。对结果测量的分类变量采用相对危险度(RR)并用95%CI表示疗效效应量。
2 结果
2.1 检索结果和质量评价
2.1.1 检索结果及纳入文献特征
根据检索策略，检索得到952篇文献，经初步筛选得到对照试验12篇，最后共纳入文献10篇[8-17]。10篇RCT中，共纳入CHB患者855例(实验组436例，对照组419例)。各纳入研究的特征详见表1。
2.1.2 方法学质量评价
本研究纳入的10篇RCT中，10篇RCT均对分组后患者的基线情况进行报道；
9篇[8-16]RCT在文中提及“随机”而未进行详细描述；所有文献均未报道盲法及隐藏分组的情况和失访情况，都未进行意向性分析(ITT)。所有文献评分均为C级。详见表2。
表2 10篇纳入文献方法学质量评价
Tab 2 the quality assessment of 10 included studies
纳入研究基线相似随机分配盲法隐藏分组失访人数ITT分析等级江堤[8]YES UC NO NO NO NO C 姬宪立[9]YES UC NO NO NO NO C 颜晶晓[10]YES UC NO NO NO NO C 陆宁[11]YES UC NO NO NO NO C 吕开雪[12]YES UC NO NO NO NO C 韦健盛[13]YES UC NO NO NO NO C 李春玉[14]YES UC NO NO NO NO C 赵端壁[15]YES UC NO NO NO NO C 刘兴峰[16]YES UC NO NO NO NO C 陈岩[17]YES NO NO NO NO NO C 说明：YES：有相关报道；NO：无相关报道；UC：不清楚
表 1 10篇纳入研究的特征
Tab 1 the characteristics of 10 included studies
作者性别年龄（岁）干预措施疗程
(月) 结局指标
实验组对照组实验组对照组实验组对照组
男女男女
江堤[8]60 60 -阿德福韦10mg qd;苦参素400mg tid 阿德福韦10mg qd 18 ALT复常率、HBV-DNA转阴率、姬宪立[9]26 4 22 8 -阿德福韦10mg qd;苦参素200mg tid 阿德福韦10mg qd 12 ALT复常率、不良反应
颜晶晓[10]30 30 -阿德福韦10mg qd;苦参素200mg tid 阿德福韦10mg qd 12 ALT复常率、HBV-DNA转阴率、
HbeAg阴转率、HBeAg/抗HBe
血清转换率、不良反应
陆宁[11]42 38 31.2±7.6阿德福韦10mg qd;苦参素300mg tid 阿德福韦10mg qd 12 ALT复常率、HBV-DNA转阴率、
HbeAg阴转率、HBeAg/抗HBe
血清转换率
吕开雪[12]19 15 21 13 33.2±10.629.8±12.6阿德福韦10mg qd;苦参素600mg qd 阿德福韦10mg qd 12 ALT复常率、HBV-DNA转阴率、
HbeAg阴转率、HBeAg/抗HBe
血清转换率
韦健盛[13]33 39 -阿德福韦10mg qd;苦参素200mg tid 阿德福韦10mg qd 12 ALT复常率、HBV-DNA转阴率、
HbeAg阴转率、HBeAg/抗HBe
血清转换率、
李春玉[14]70 76 30.2±13.6阿德福韦10mg qd;苦参素600mg qd 阿德福韦10mg qd 6 ALT复常率、HBV-DNA转阴率、
5
HbeAg阴转率、不良反应
赵端壁[15]21 10 23 9 37.2±10.736.6±11.6阿德福韦10mg qd;苦参素200mg tid 阿德福韦10mg qd 6 ALT复常率、HBV-DNA转阴率、
HBeAg/抗HBe血清转换率
刘兴峰[16]34 30 -阿德福韦10mg qd;苦参素200mg tid 阿德福韦10mg qd 12 HBV-DNA转阴率、HBeAg/抗HBe
血清转换率、
陈岩[17]42 30 30 20 34.8±5.235.2±4.6阿德福韦10mg qd;苦参素100ml iv qd 阿德福韦10mg qd 3 ALT复常率、HBV-DNA转阴率
6
2.2苦参素联合阿德福韦酯的疗效
2.2.1 血清ALT复常率共有9个研究[8-15，17]，709例患者对6个月和12个月的ALT复常率分别进行了观察，其中有二个RCT[8，11]的差异无统计学意义，8个RCT进行meta 分析，异质性检验6个月为P=0.42,I2=0%，12个月为P=0.73,I2=0%,,研究有较好的同质性，结果差异有统计学意义，6个月和12个月分别为[RR1.16，95%CI(1.03, 1.31)]和[RR1.28，95%CI(1.17, 1.40)] (见图1)
图1 苦参素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎血清ALT复常率Meta分析森林图
Fig1 a meta-analysis of the negative rate of serum ALT of Kushenin combined with
Adefovir Dipivoxil
2.2.2 血清HBV-DNA转阴率共有9个研究[8，10-17] 855例患者对6个月和12个月的HBV-DNA转阴率分别进行了观察，其中有三个RCT[8，10，16]的差异无统计学意义，8个RCT进行meta 分析，异质性检验为有较好的同质性，结果差异有统计学意义，6个月和12个月分别为[RR1.24，95%CI(1.08, 1.42)]和[RR1.27，95%CI(1.13, 1.42)] (见图2)
图2 苦参素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎血清HBV-DNA转阴率Meta分析森林图Fig2 a meta-analysis of the negative rate of serum HBV-DNA of Kushenin combined
with Adefovir Dipivoxil
2.2.3 血清HBeAg转阴率共有5个研究[10-14] 280例患者对6个月和12个月HBeAg转阴率进行了观察，5个RCT的差异均有统计学意义，5个RCT进行meta 分析，研究有较好的同质性，结果差异有统计学意义，6个月和12个月分别为[RR2.47，95%CI(1.46, 4.18)]和[RR1.80，95%CI(1.32, 2.44)] (见图3)
2.2.4 HBeAg/抗HBe血清转换率共有6个研究[10-13，15-16] 407例患者对12个月HBeAg/抗Hbe血清转换率进行了观察，2个RCT[10，16]的差异没有统计学意义，6个RCT进行meta 分析，异质性检验P=0.95,I2=0%,,研究有较好的同质性，结果差异有统计学意义[RR2.06，95%CI(1.43, 2.95)] (见图4)
图3 苦参素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎血清HBeAg转阴率Meta分析森林图
Fig3 a meta-analysis of the negative rate of serum HBeAg of Kushenin combined
with Adefovir Dipivoxil
图4 苦参素联合阿德福韦酯治疗慢性乙型肝炎HBeAg/抗HBe血清转换率Meta分析森林
图
Fig4 a meta-analysis of the HBeAg and anti-HBe transformation of Kushenin
combined with Adefovir Dipivoxil
2.4 不良反应
共有3个RCT[9-10，14]对苦参素联合阿德福韦酯治疗慢乙肝的不良反应进行了详细报道。联用组出现3例上腹不适，2例腹泻，2例恶心厌食，9例注射部位疼痛。单用组出现2例上腹不适，2例腹泻，3例恶心厌食。治疗组和对照组均未出现严重不良反应。
3 讨论
本研究纳入苦参素联合阿德福韦酯治疗CHB患者的RCT，对治疗后6个月和12个月的血清ALT复常率；血清HBV-DNA转阴率；血清HBeAg转阴率；HBeAg/抗HBe血清转换率四个指标进行分析，结果表明苦参素在联合阿德福韦酯能明显提高乙肝患者的血清ALT复常率，血清HBV-DNA转阴率，血清HBeAg转阴率，HBeAg/抗HBe血清转换率四个指标，联合组较单用组均有显著性差异，能最好的发挥药效，达到治疗目的。
本次评价虽然在筛选文献时不分语种，但是目前只有国内有关于苦参素治疗CHB的研究，因此最后纳入的RCT全是中文数据，且数量较少，在方法学质量上也存在各种问题，文献质量较低，使得结论的论证强度受到一定程度的影响。所以虽然本研究结果表明苦参素联合阿德福韦酯治疗CHB 对血清ALT复常率；血清HBV-DNA转阴率；血清HBeAg转阴率；HBeAg/抗Hbe血清转换率四个指标的疗效优于单用组, 但由于纳入研究的方法学质量不高, 存在潜在的发表偏倚, 且研究数量不多, 样本含量较少, 因此本研究只能作为评价苦参素联合核苷类似物治疗CHB 疗效的参考。另外，建议国内的临床研究应严格遵守“随机对照试验报告标准(CONSORT)”的要求，说明样本量的确定依据；详细报道纳入、排除病人标准；报道随机分组，充分实施分配隐藏；尽可能采用盲法；随访期要足够长，并详尽报道失访、退出情况以及是否采用ITT分析方法等；还应该详尽透彻地报道研究的设计和实施过程以加强研究及报道的质量，为二次评价提供高质量的研究证据，增强论证强度，才能准确指导临床用药，增加药品的有效利用率以及患者的治愈率，并减少不良反应。
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