小分子ALK激酶抑制剂的研究进展_王鹏
酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物研究方法进展
现代生物医学进展https://www.wendangku.net/doc/ab16925101.html, Progress in Modern Biomedicine Vol.10NO.16AUG.2010 酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物研究方法进展* 刘振凯1艾 菁2耿美玉1,2△ （1中国海洋大学医药学院山东青岛266003；2中国科学院上海药物研究所上海201203） 摘要：酪氨酸激酶（protein tyrosine kinases,PTKs ）在肿瘤细胞的增殖、分化、迁移、侵袭等相关信号通路中起到了关键的调控作用，已经成为肿瘤靶向性治疗的重要靶点。本文对靶向酪氨酸激酶的小分子抑制剂的筛选和评价方法进行综述，以期促进酪氨酸激酶抑制剂类抗肿瘤药物的研究。 关键词：酪氨酸激酶；抗肿瘤药物；小分子抑制剂；抑制剂筛选 中图分类号： R730.5，R915文献标识码：B 文章编号：1673-6273（2010）16-3134-04Advances in Research of Protein-tyrosine Kinases Inhibitors as Anticancer Drug* LIU Zhen-kai 1,AI Jing 2,GENG Mei-yu 1,2△ （1Marine drug and food Institute,Ocean university of China,Qingdao,266003,China;2Shanghai Institute of Materia Medica,Chinese Academy of Sciences,Shanghai,201203,China ） ABSTRACT:Protein tyrosine kinases (PTKs)have long been recognized as promosing therapeutic targets involved in a variety of human diseases and in particular several types of cancer.They play important roles in regulating intracellular signal transduction path-ways closely associated with the invasion,metastasis and angiogenesis of many tumors.An effort towards the development of new and more effective PTK inhibitors represents an attractive therapeutic strategy for cancer therapy.In this paper,we review the screening and evaluation methods of small-molecule inhibitors of PTKs with a view to promote the study of PTKs. Key words:Protein-tyrosine kinases;Antitumordrugs;Small-molecule inhibitors;Inhibitors screening Chinese Library Classification （CLC ）:R730.5R915Document code:B Article ID:1673-6273(2010)16-3134-04 *基金项目：国家杰出青年科学基金资助（No 30725046） 作者简介：刘振凯（1983-），男，硕士。研究方向：分子药理学。E-mail ：lzkai111@https://www.wendangku.net/doc/ab16925101.html, △通讯作者：耿美玉（1963-），研究员、博士生导师。E-mail ：mygeng@https://www.wendangku.net/doc/ab16925101.html, (收稿日期:2010-05-07接受日期：2010-06-01) 恶性肿瘤是严重威胁人类生命和健康的疾病。目前，临床上常用的抗肿瘤药物主要是细胞毒类药物，这类药物大多存在难以避免的选择性差、毒副作用强、易产生耐药等缺点[1]。近年来，随着生命科学研究的飞速发展，恶性肿瘤细胞内的信号转导、 细胞周期的调控、细胞凋亡的诱导、血管生成以及细胞与胞外基质的相互作用等各种基本过程正在被逐步阐明，给抗肿瘤药物的研发理念带来了巨大转变。以一些与肿瘤细胞分化增殖相关的细胞信号转导通路的关键酶/蛋白作为药物靶点，筛选发现选择性强、高效、低毒的新型抗癌药物已成为当今抗肿瘤药物研究开发的重要方向[2]。 蛋白酪氨酸激酶是一类具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，它们能催化ATP 分子上的γ-磷酸基转移到底物蛋白的酪氨酸残基上，使其发生磷酸化。酪氨酸激酶分为受体型和非受体型两种。受体酪氨酸激酶是一种单次跨膜蛋白，目前至少已有近六十种分属20个家族的受体酪氨酸激酶被识别。不同的受体酪氨酸激酶和配体结合后，受体自身发生二聚化或结构重排，并进一步使受体胞内区特异的酪氨酸残基发生自身磷酸化或交叉磷酸化，从而激活下游的信号转导通路[3]。它们在信号由胞外转导至胞内的过程中发挥重要的作用。而非受体酪氨酸激酶是一种胞浆蛋白，现已经确认的有约30种，分为10大家族。蛋白酪氨酸激酶在细胞信号转导通路中占据了十分重要的地位， 调节细胞生长、分化、死亡等一系列生理生化过程。蛋白酪氨酸激酶功能失调则引发生物体内一系列疾病。大量资料表明，超过50%的原癌基因和癌基因产物都具有蛋白酪氨酸激酶活性，它们的异常激活或过度表达将导致细胞无限增殖，周期紊乱，最终导致肿瘤的发生发展[4]。 同时，酪氨酸激酶调控异常还与肿瘤的侵袭、 转移，肿瘤新生血管生成，肿瘤化疗抗性等密切相关。事实上，以酪氨酸激酶为靶点进行抗肿瘤药物的开发已成为国际研究的前沿。 1酪氨酸激酶抑制剂的开发策略 目前酪氨酸激酶抑制剂的开发策略主要分为胞外、胞浆和核内三个层面：细胞外策略主要是针对于受体型，配体与受体的生物拮抗剂以及特异性抗体，通过拮抗配体和受体的相互作用，抑制酪氨酸激酶的激活[5]；胞浆内策略主要分为抑制激酶区的激酶活性和拮抗酪氨酸激酶与其下游信号分子的相互作用两个方面[6]；核内策略主要是利用miRNA 降解或者干扰酪氨酸激酶的mRNA ，抑制激酶的蛋白表达而达到抑制激酶活性的目的[7,8]。其中研究最多的是抑制激酶区激酶活性的小分子抑制剂，而本文也主要是针对这部分抑制剂的研究方法进行探讨。酪氨酸激酶的自磷酸化过程和催化下游信号分子磷酸化的过程都涉及到ATP 上磷酸基团的转移，这一反应过程是酪氨酸 3134··
《血管紧张素转换酶抑制剂在冠心病患者中应用中国专家共识》
《血管紧张素转换酶抑制剂在冠心病患者中应用中国专家共识》 大量研究证实，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）不仅仅是单纯降压，更重要的是能够改善冠心病患者的预后。为此，2015 年ACC/AHA/ASH 发表联合声明：对于合并有冠心病（包括稳定性心绞痛、ACS、心力衰竭）的高血压患者，ACEI作为一线首选药物。 虽然ACEI在冠心病防治中具有重要地位，但在我国临床实践中应用仍远远不够。为了进一步改善临床应用情况，中华医学会心血管病学分会制定了《血管紧张素转换酶抑制剂在冠心病患者中应用中国专家共识》。 共识强调，冠心病患者应用ACEI应遵循3R原则，即：Right time （早期、全程和足量）；Right patient（所有冠心病患者只要可以耐受，ACEI均应使用）；Right drug（选择安全、依从性好的ACEI药物）。 ACEI在冠心病患者中的应用推荐 急性冠状动脉综合征 建议： ●STEMI发病24h内，在无禁忌证的情况下，建议早期应用ACEI。
●除非不能耐受，所有NSTE-ACS患者均应接受ACEI治疗。 临床应用注意点： （1）早期：AMI早期口服ACEI可降低死亡率，ACEI应在发病24h 内开始应用。 （2）长期：所有AMI后的患者都需要长期使用ACEI。AMI早期因各种原因未使用ACEI的患者，应该尽早并长期使用。 （3）获益：合并心力衰竭、心房颤动或前壁大面积心肌梗死等高危患者获益更大。 给药方法和剂量： ACEI治疗应从小剂量开始，逐渐增加剂量。早期干预方案通常在24~48h内用到足量。如卡托普利的用法为首剂6.25mg，能耐受者2h 后给12.5mg，10~12h后25mg，然后增至50mg bid；福辛普利初始剂量为5mg，24h后重复1次，如收缩压仍＞100mmHg且无低血压表现，逐步倍增至20mg qd的目标剂量。
src激酶抑制剂综述
Src（sarcoma gene）受体激酶家族抑制剂 研究综述 药学0703班 U200717953 周俊
Src（sarcoma gene）受体激酶家族抑制剂研究综述 摘要；本文介绍了src的组成，作用以及与相关疾病的作用，总结了近几年研究src激酶家 族的方向，以src激酶家族作为靶点寻找抗癌药物中的一些进展和成果，并逐一分析比较有代表性的药物，如喹啉衍生物，嘧啶衍生物等等化合物，最后总结近期成果，指出现有工作的不足和未来的研究方向。 关键词鸡肉瘤病毒基因（src）酪氨酸蛋白激酶抑制因子ATP结合位点 引言： sarcoma gene（鸡肉瘤病毒基因，以下简称src）的组成 Src是一类癌基因，其表达产物主要是酪氨酸蛋白激酶类。Src在许多组织细胞中表达，在癌症发病机制中处于重要的地位，是肿瘤，癌症分子表达途径的重要的激酶。Src家族是研究最早最深入的家族，包括Blk, Brk, Fgr, Frk,Fyn, Hck, Lck, Lyn, c-Src, Srm,c-Yes等成员。根据氨基酸序列，可以分为两个亚族：一族是Src, Fyn, Yes and Fgr并且广泛在不同的组织中表达，Lck, Blk, Lyn and Hck和造血细胞有关.研究表明，Src与其他众多酶类可联合在一起促进多个细胞反应进程。Src 与多种激酶受体偶联，包括酪氨酸激酶受体，整合单白受体，G蛋白偶联受体等。.通过偶联作用影响细胞生长，发育，乃至转移扩散。最好的例子就是与EGFR（一种有关细胞生长的受体）的结合，Src可以使EGFR自身磷酸化，降低EGFR 的中间体的调节与胞吞作用。 除了牵涉到细胞内的反应，Src可能也在初级肿瘤细胞的转移中扮演着一个重要的角色。实际上Src转移细胞的存在减少了ECM反应以及组织反应的损失。分子调节这些过程的机理建立在Src和FAK的反应的基础上。Src与粘附分子有关。Src的磷酸化使得在粘附分子上的整联蛋白受体接收的黏着性与转移信号得以传播。 Src的作用靶点 一般来说就目前的研究而言，src的作用靶点有以下几类： 第一种是以src激酶为作用靶点。到目前为止还没有被批准的src激酶抑制剂，但是新的分子，有选择性的有潜力的化合物已经在被合成。设计测试更加有效的抑制剂，运用分子模型筛选技术，组合化学研发新的药物已经成为趋势。一般而言，一个抑制剂的选择性应该严格作用于癌细胞而不干扰正常细胞的生长进程，抑制剂也应间接作用于酶合成这样的在癌细胞进程中也会发生的物质。 第二种就是以SH2和SH3区域为靶点的药物，该药物是很多疾病的重要靶点，如癌症cardiovascular ，restenosis。这些分子阻断src和其他蛋白底物作用属于信号阻断途径，一般而言，SH2区域识别特殊的多肽包括一个磷酸化的酪氨酸残基。SH2的抑制剂分子设计基于氨基酸特定的排列顺序。在许多例子中，多肽库中产生的第一代配体给与了重要的信息以成功设计连接无受体的src的SH2的受体。而SH3的抑制剂则是基于与该区域作用的分子的多肽，其配体能够和SH3区域的酪氨酸富集区作用，但是一般而言这种作用是很弱的，因为形成的离子键和氢键数量有限。因此SH3抑制剂KI值在微摩尔范围内很低。尽管合成此种抑制剂的效果已经显现，但只有少量例子在文献中出现。 Src激酶家族的作用 Src酪氨酸激酶联系的受体对细胞的生长和分裂是非常重要的，它具有双重作用，既可以
HIV整合酶抑制剂的研究进展
2010年第30卷 有 机 化 学 V ol. 30, 2010 * E-mail: hliu@https://www.wendangku.net/doc/ab16925101.html, Received April 16, 2009; revised August 6, 2009; accepted September 7, 2009. 国家高技术研究发展计划(“863”计划)(No. Grant 2006AA020602)资助项目. ·综述与进展· HIV 整合酶抑制剂的研究进展 郭涤亮a ,b 刘冠男a 周 宇a 李 建a 徐进宜b 蒋华良a 陈凯先a 柳 红*,a ,b (a 中国科学院上海药物研究所 新药研究国家重点实验室药物设计和发现中心 上海 201203) (b 中国药科大学药学院 南京210009) 摘要 HIV 整合酶是病毒DNA 复制所必需的3个基本酶之一, 是新批准上市的抗艾滋病药物Raltegravir (MK-0518, Isentress)的分子靶标. HIV 整合酶抑制剂已经成为新一类治疗获得性免疫缺陷综合症的药物. 对HIV 整合酶抑制剂的研究进展进行了综述, 为研究新型人类免疫缺陷病毒整合酶抑制剂提供参考. 关键词 人类免疫缺陷病毒; 整合酶抑制剂; 二酮酸类; Raltegravir Research Progress in HIV Integrase Inhibitors Guo, Diliang a ,b Liu, Guannan a Zhou, Yu a Li, Jian a Xu, Jinyi b Jiang, Hualiang a Chen, Kaixian a Liu, Hong *,a ,b (a Drug Discovery and Design Centre , State Key Laboratory of Drug Research , Shanghai Institute of Materia Medica , Chinese Academy of Sciences , Shanghai 201203) (b School of Pharmacy , China Pharmaceutical University , Nanjing 210009) Abstract HIV integrase is one of the three essential enzymes for viral DNA replication and the molecular target of the newly approved anti-AIDS drug raltegravir (MK-0518, Isentress). HIV integrase inhibitors have emerged as a new class of drugs for the treatment of AIDS. In this article, the recent progress of HIV inte-grase inhibitors is reviewed to provide some useful information for the further research and development of HIV integrase inhibitors. Keywords HIV; integrase inhibitor; diketoacid; Raltegravir 人类免疫缺陷病毒(HIV)感染引起的艾滋病(AIDS)是目前人类所经历的最严重的疾病之一, 截止2004年底, 全球已有4000万艾滋病毒携带者和艾滋病患者, 已有310万人死于艾滋病, 新感染艾滋病病毒的人数约为490万, 艾滋病在全球范围内的传播速度惊人. 鉴于此, 研究和开发抗艾滋病的新药显得日益紧迫和重要. 随着人类对HIV 病毒及其感染过程的研究不断深入, 以及各国药物研发人员的不断努力, 抗HIV 药物有了突飞猛进的发展, 尤其是全新作用机制的HIV 进入抑制剂和HIV 整合酶抑制剂的出现, 为抗HIV 药物的研制带来了新的 发展方向, 也为艾滋病治疗带来了新的希望. 1 抗艾滋病药物的作用机制和分类 抗艾滋病药物的作用机制是通过影响HIV 复制周期的某个环节, 从而抑制病毒的复制和感染. 根据HIV-1的生命周期, 目前抗艾滋病药物主要针对病毒复制过程的8个重要环节, 即HIV 对宿主细胞的依附(viral attachment)-进入抑制剂(entry inhibitor); 辅受体相互作用(coreceptor interaction)-进入抑制剂; HIV 与
内科学名词中英文对照表
★肺炎 pneumonia ★肺血栓栓塞症 pulmonary thromboembolism ★PTE ★★严重急性呼吸综合征 severe acute respiratory symptom ★SARS ★★慢性阻塞性肺疾病 chronic obstructive pulmonary diseases ★★COPD ★长期家庭氧疗 long-term domiciliary oxygen therapy ★LTOT ★支气管哮喘 bronchial asthma BA 寂静胸沉默胸 silent chest ★支气管激发试验 bronchial provocation test BPT ★支气管舒张试验bronchodilatation test BDT 特发性间质性肺炎 idiopathic interstitial pneumonia IIP ★肺出血-肾炎综合征Goodpasture syndrome 胸腔积液 pleural effussion ★原发性支气管肺癌 primary bronchogenic carcinoma 肺癌 lung cancer ★类癌综合征 carcinoid syndrome ★肺上沟癌 pancoast cancer ★睡眠呼吸暂停综合征 sleep apnea syndrome SAS ★★呼吸衰竭respiratory failure RF 通气/血流比例失调 ventilation-perfusion mismatch ★★肺性脑病 pulmonary encephalopathy 动脉血气分析 arterial blood gas analysis 科赫现象 Koch phenomenon 霍纳综合征 Horner syndrome 胸膜反应 pleura reaction 比奥呼吸 Biot's respiration 无创正压通气 non-invasive positive pressure ventilator NIPPV 耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌methicillin resistant staphylococcus aureus MRSA 肺脓肿 lung abscess 支气管扩张 bronchiectasis 肺结核 pulmonary tuberculosis ★TB ★全程督导短程化学治疗 directly observed treatment short-course DOTS 纯蛋白衍化物 purified protein derivative PPD 异烟肼 Isoniazid ★INH H 利福平 Rifampicin ★RFR R 吡嗪酰胺 Pyrazinamide ★PZA Z
β-内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用专家共识(2020年版)
β-内酰胺类抗生素β内酰胺酶抑制剂复方制剂临床应用 专家共识（2020年版） 一、概述 革兰阴性菌及少数革兰阳性菌对β-内酰胺类抗生素耐药的最重要机制是产生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制部分β-内酰胺酶，避免β-内酰胺类抗生素被水解而失活。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂复方制剂（简称β-内酰胺酶抑制剂复方制剂）是临床治疗产β-内酰胺酶细菌感染的重要选择。我国临床使用的β-内酰胺酶抑制剂复方制剂的种类和规格繁多，临床工作者对该类制剂的特点了解参差不齐，临床不合理使用问题比较突出。 二、主要β-内酰胺酶及产酶菌流行情况 β-内酰胺酶是由细菌产生的，能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有两种： 一、是根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），其将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶（ESBLs）、头孢菌素酶（AmpC酶）和碳青霉烯酶等； 二、是根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶（包括A类、C类酶和D 类酶）及金属酶（B类酶）。目前引用较多的是1995年Bush等基于上述二种方法建立的分类方法，2019年Bush等又将该分类表进一步完善和细化（表1）。其中临床意义最大的是下列三类β-内酰胺酶： 表1 常见β-内酰胺酶分类及特点，常见酶抑制剂抑酶活性
1、ESBLs主要属2be\2br\2ber类酶，是由质粒介导的能水解青霉素类、头孢菌素及单环酰胺类等β-内酰胺类抗生素的β-内酰胺酶，其对碳青霉烯类和头霉素类水解能力弱。ESBLs主要由肠杆菌科细菌产生，以肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、变形杆菌最为常见。根据编码基因的同源性，ESBLs可分为TEM型、SHV型、CTX-M 型、OXA型和其他型共5大类型。 2、AmpC酶属C类酶，通常由染色体介导，可以被β-内酰胺类抗生素诱导。部分由质粒介导，常呈持续高水平表达。其对第一、二、三代头孢菌素水解能力强，但对碳青霉烯类抗生素和第四代头孢菌素的水解能力弱。该酶主要存在于肠杆菌属、柠檬酸杆菌属、普鲁菲登菌属、黏质沙雷菌属和摩根菌属等细菌，非发酵菌中主要见于铜绿假单胞菌。质粒介导的β-内酰胺酶可分为CMY-2组、CMY-1组、MIR-1/ACT-1组、DHA-1组和ACC-1组等。 3、碳青霉烯酶是指能水解碳青霉烯类抗生素的一大类β-内酰胺酶，分别属于Ambler分子分类中的A类、B类和D类酶。A类、D类为丝氨酸酶，B类为金属酶，以锌离子为活性中心。A类碳青霉烯酶可由染色体介导，也可由质粒介导。前者包括SME、NMC和IMI酶等，后者包括KPC和GES酶等。KPC酶是近年来肠杆菌科细菌尤其是肺炎克雷伯菌对包括碳青霉烯类抗生素在内的几乎所有β-内酰胺类抗生素耐药的最主要机制，我国最常见的是KPC-2，其对头孢吡肟和头孢他啶的水解能力相对较弱。
免疫抑制剂的研究进展
免疫抑制剂的研究进展 【摘要】综述了免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展。 【关键词】免疫抑制剂;研究进展 免疫抑制剂是近20余年来在肿瘤化疗、器官移植、免疫病理学和临床免疫学等多学科研究基础上发展起来的新的药剂类别,在治疗剂量下可产生明显免疫抑制效应的一类药物。这类药物可作用于免疫反应过程的不同环节,抑制免疫细胞的发育分化,抑制抗原的加工、提呈,抑制淋巴细胞对抗原的识别,抑制活化T细胞或B细胞增殖和抑制淋巴细胞效应等。本文拟就免疫抑制剂的分类及其在药学和临床方面的研究进展作一综述。 1 常用免疫抑制剂分类 1.1 合成药物:该类化合物多来源于抗肿瘤物,此类药物对免疫的多个环节均有抑制作用,但其不良反应严重,为减少不良反应,临床上多与其他免疫抑制剂合用,如目前临床上多在三联疗法中应用A Z P ( A Z P + C S A +泼尼松) 。 1.1.1 糖皮质激素: 此类药物有泼尼松、氢化泼尼松和地塞米松等,对免疫反应的多个环节均有抑制作用,包括防止和抑制中介的免疫反应,减少淋巴细胞、单核细胞的数目,降低免疫球蛋白与细胞表面受体结合的能力,并抑制白介素的合成与释放,从而阻止淋巴细胞向淋巴母细胞转化。此类药物的免疫抑制作用与其用药剂量密切相关。常规剂量下,其免疫学作用主要表现在减少淋巴细胞产生细胞因子,影响细胞的激活。但在大剂量使用进行冲击治疗时,还可通过直接作用造成淋巴细胞溶解和凋亡,以达到快速有效的抑制免疫反应的目的。[1] 长期应用糖皮质激素可产生严重不良反应,诱发和加重感染,或导致肾上腺皮质功能紊乱等,但由于其疗效明显。若使用得当,仍不失为治疗自身免疫病的首选药物。常用于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、肾病综合症、慢性活动性肝炎、溃疡性结肠炎等的治疗。 1.1.2 烷化剂: 环磷酰胺最早应用于临床, 它通过杀伤免疫细胞,影响免疫过程中的各阶段,作为一种免疫抑制剂用于肾病综合征、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎等。较明显的副作用使其应用受到了限制。对免疫反应的影响因不同剂量及投药时问而
FDA批准的激酶小分子抑制剂类药物及分类一览教学提纲
F D A批准的激酶小分子抑制剂类药物及分 类一览
FDA批准的激酶小分子抑制剂类药物及分类一览 蛋白激酶 蛋白激酶(Kinase)是细胞生命活动重要的信号使者，可催化将ATP末端的γ-磷酸基团转移至底物上，从而将各种信号进行传递(图1)。蛋白激酶参与了众多的生理过程，包括细胞增殖、存活、凋亡、代谢、转录以及分化等。药理学及病理学研究表明，对于很多疾病，如肿瘤、炎症性疾病、中枢神经系统疾病、心血管疾病及糖尿病等，蛋白激酶都是一个理想的药物靶点。 图1 Mechanism of protein kinases and related publications 对于蛋白激酶的研究始于20世纪50年代，并在90年代随着MAPK/ERK、JAK及PI3K等信号通路的揭示而达到一个研究热潮。迄今为止，在人体中发现了518种蛋白激酶，而编码具有激酶活性蛋白的基因则高达900多种。与之相对应，有关激酶抑制剂的研究也逐步发展，并在激酶作用机制的阐明过程中
扮演了重要角色，并成为重要的药物研究热点。该领域研究的文献数量也是逐年上升，从侧面反映了其在基础研究和药物发现中的重要性。 蛋白激酶抑制剂及其分类 过去的15年间，激酶抑制剂作为药物候选的研究取得了长足的进步，不论是基础研究还是在工业界。在人体现有药物靶点里面，蛋白激酶家族成员占比高达10%(FDA批准药物分子靶点深度解读)。2001年，第一个激酶抑制剂类药物Imatinib获得FDA批准，成为该领域发展的里程碑，此后十年该类药物以平均每年获批一种的速度稳步发展。而在2012年1月至2015年2月期间，小分子激酶抑制剂类药物迎来爆发式发展，共有15种新药获得审批。截至2016年12月底，共有31种小分子激酶抑制剂类药物获得审批，同时还有大量的化合物处于临床或临床前研究中。除此之外，科研人员还解析了超过5000种的蛋白激酶或蛋白激酶-抑制剂复合体的晶体结构，且超过五分之一的人类蛋白激酶具有明确的小分子抑制剂。因此，小分子激酶抑制剂已成为药物研发的一个热点领域。 蛋白激酶尽管在一级序列上有所差异，但在三维结构上却具有高度的保守性，特别是在催化活性结构域附近。该区域存在一个β-折叠构成的N-lobe区域及α-螺旋构成的C-lobe区域，而ATP结合在两者构成的沟状区，也是很多激酶抑制剂的结合位点。活性位点附近还存在一条Activation-Loop，通常末端存在一个保守的Asp-Phe-Gly (DFG)结构基序(图2A)。
蛋白酶抑制剂的研究进展
蛋白酶抑制剂的研究进展 郭川 微生物专业，200326031 摘要：自然界共发现四大类蛋白酶抑制剂:丝氨酸蛋白酶抑制剂、巯基蛋白酶抑制剂、金属蛋白酶抑制剂和酸性蛋白酶抑制剂，本文就各大类蛋白酶抑制剂的结构特点，活性部位的研究概况及其在各领域应用的原理及进展。 关键词：蛋白酶抑制剂；结构；应用 天然的蛋白酶抑制剂(ＰＩ)是对蛋白水解酶有抑制活性的一种小分子蛋白质,由于其分子量较小,所以在生物中普遍存在。它能与蛋白酶的活性部位和变构部位结合,抑制酶的催化活性或阻止酶原转化有活性的酶。在一系列重要的生理、病理过程中:如凝血、纤溶、补体活化、感染、细胞迁移等，PI发挥着关键性的调控作用,是生物体内免疫系统的重要组成部分。从Ｋｕｎｉｔｚ等最早分离纯化出一种ＰＩ至今,已有多种ＰＩ被发现,根据其作用的蛋白酶主要分以下几类:抑制胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶等的丝氨酸蛋白酶抑制剂,抑制木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶等的巯基蛋白酶抑制剂,抑制胃蛋白酶、组织蛋白酶Ｄ等的羧基蛋白酶抑制剂、抑制胶原酶、氨肽酶等的金属蛋白酶抑制剂等。而根据作用于酶的活性基团不同及其氨基酸序列的同源性,可将自然界发现的PI分为四大类:丝氨酸蛋白酶抑制剂、巯基蛋白酶抑制剂(半胱氨酸蛋白酶抑制剂)、金属蛋白酶抑制剂和酸性蛋白酶抑制剂[1]。 1 结构与功能 1.1丝氨酸蛋白酶抑制剂（Serine Protease Inhibitor,Serpin） 丝氨酸蛋白酶抑制剂是一族由古代抑制剂趋异进化5亿年演变而来的结构序列同源的蛋白酶抑制剂。Sepin为单一肽链蛋白质。各种serpin大约有30％的同源序列，疏水区同源性高达70％。血浆中的serpin多被糖基化，糖链经天东酰胺的酰胺基与主链相连。位于抑制性serpin表面、距C端30～40个氨基酸处的环状结构区RSL（reactive site loop）中，存在能被靶酶的底物识别位点识别的氨基酸P1[2]；近C端与P1相邻的氨基酸为P1’，依此类推，即肽链结构表示为N端-P15～P9～P1-P1’～P9’～P15’-C端。在对靶酶的抑制中。Serpin 以RSL中的类底物反应活性位点与靶酶形成紧密的不易解离的酶-抑制剂复合物，同时P1-P1’间的反应活性位点断裂。几种perpin氨基酸序列比较发现，serpins各成员的抑制专一性是由P1决定的，且被抑制的酶特异性切点一致。如抗凝血酶，抑制以Arg羧基端为敏感部位的丝氨酸蛋白酶，其中P1为Arg[2]。 1.2巯基蛋白酶抑制剂（Cytsteine Proteinase Inhiitor，CPI） 对于丝氨酸蛋白酶抑制剂(SPI)已有大量研究,巯基蛋白酶抑制剂(CPI)的研究则相对要晚一些。而动物和微生物来源的CPI已有一些研究,发现它们在结构上具有同源性,Barrett等将CPI统称为胱蛋白超家族,并按分子内二硫键的有无与数量,分子量大小等将此家族分为3个成员(F1、F2、F3)。在3个家族中,大多数F1和F3的CPI中都有Glu53-Val54-Val55-Ala56-Gly57保守序列,其同源序列在其它CPI中也被发现,如Ｆ2中的Gln-Ｘ-Val-Ｙ-Gly和CHα-ras基因产物中的Gln-Val-Val肽段。人工合成的Glu-Val-Val-Ala-Gly 短肽也显示对木瓜蛋白酶有抑制活性,因此可以认为这一保守区段在抑制活性中起着全部或部分的关键作用[3]。对植物来源的ＣＰＩ研究的不多,已有报道的有水稻、鳄梨和大豆。水稻巯基蛋白酶抑制剂(Oryzacystatin,OC) 具有102个氨基酸残基,有典型的Glu-Val-Val-Ala-Gly保守序列,应与动物CPI同源进化而来。从OCI没有二硫键来看,它应归为F1成员,但从序列比较看,则更接近F3。对OCIGlu---Gly保守序列进行点突变试验表明,突变使其抑制活性大幅度下降,其中当Glu被Pro替代时则活性全无,由此说明,这一段保守序列在OCI的抑制活性中,同动物CPI一样必不可少。除Glu---Gly保守区域外,OCI序列中其
β-内酰胺类抗生素β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识
β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂临床应用专家共识 一、概述 革兰阴性菌是我国细菌感染性疾病最常见的病原体。近年来，革兰阴性菌对β-内酰胺类抗生素的耐药性不断增加，最重要的耐药机制是细菌产生各种β-内酰胺酶。β-内酰胺酶抑制剂能够抑制大部分β-内酰胺酶，恢复β-内酰胺类抗生素的抗菌活性。因此，β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂在临床抗感染中的地位不断提升，已成为临床治疗多种耐药细菌感染的重要选择。目前我国临床使用的β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的种类和规格繁多，临床医师对该类合剂的特点了解不够，临床不合理使用问题较突出。为规范β-内酰胺类抗生素/β-内酰胺酶抑制剂合剂的临床应用，延缓其耐药性的发生和发展，特制定本共识。 二、主要β-内酰胺酶及β-内酰胺酶抑制剂 β-内酰胺酶是由细菌产生的能水解β-内酰胺类抗生素的一大类酶。β-内酰胺酶种类繁多，有多种分类方法，最主要的分类方法有根据β-内酰胺酶的底物、生化特性及是否被酶抑制剂所抑制的功能分类法（Bush分类法），将β-内酰胺酶分为青霉素酶、广谱酶、超广谱β-内酰胺酶、头孢菌素酶和碳青霉烯酶等；根据β-内酰胺酶末端的氨基酸序列特征的分子生物学分类法（Ambler分类法），将β-内酰胺酶分为丝氨酸酶和金属酶。目前引用较多的是基于上述2种方法建立的分类方法。见表1。 表1：β-内酰胺酶的分类和3种主要酶抑制剂的作用 功能分类分 子 分 型 主要底物 可被抑制 代表性酶 克 拉 维 酸 舒 巴 坦 他 唑 巴 坦 1 C 头孢菌素类- - - AmpC,ACT-1,CMY-2,FOX-1,MIR-1 2a A 青霉素类+ + + 青霉素酶
免疫抑制剂的研究进展
高铁血红蛋白浓度，一般推荐一氧化氮吸入浓度为20?10－6 80?10－6mmol/L。试验报道［20］患儿吸入一氧化氮浓度40?10－6 80?10－6mmol/L30min和吸入一氧化氮6?10－6 20?10－6mmol/L1 53d，均未发现有临床意义的高铁血红蛋白血症。 一氧化氮本身是一种自由基，大剂量吸入对肺有一定损伤。吸入高浓度一氧化氮则可产生不良反应。这主要因为一氧化氮可与氧结合形成二氧化氮，后者有很强的毒性作用。 一氧化氮吸入治疗，具有快速的早期反应性、高选择性和非创伤性、不良反应相对较少等优点，已被广泛应用于原发性和继发性肺动脉高压症、肺血管痉挛性低氧血症、BPD等治疗。但现在面临一系列问题，如一氧化氮的来源及毒性效应。一氧化氮的许多物理、化学及生物学特性还有待进一步观察，其生物合成、释放、转运、作用、灭活及清除机制还有许多问题需要深入探讨。雾化吸入一氧化氮供体（如硝普钠和硝酸甘油）是一种很成功的尝试。一氧化氮研究得出的许多结论还仅是初步的，因为各自的研究方法、条件、标准的不同，有的结论出入较大，甚至相互矛盾。 参考文献 ［1］唐英，王泉云．一氧化氮（NO）吸入治疗的临床研究新进展［J］．中国麻醉与镇痛，2001，2（3）：151-156． ［2］Lowson SM．Inhaled alternatives to notric oxide［J］．Anesthesiolo-gy，2002，96（6）：1504-1513． ［3］洪小杨，王斌，付雪梅，等．一氧化氮吸入治疗新生儿持续肺动脉高压［J］．中国小儿急救医学杂志，2006，3（13）：266-267．［4］吴湘兰，王章星，王萍，等．雾化吸入硝酸甘油治疗新生儿持续肺动脉高压［J］．广东医学，2010，12（3）：1602-1603． ［5］Gong FQ，Shiraishi H，Mariko Y．The effect of inhaled ion nebuliz-ed nitroglycerin in dogs with experimental pulmonary hypertension induced by U46619［J］．Chinese Med J，2000，113（7）：475-476．［6］Jiang BH，Maruyama J，Yokochi A，et al．Correlation of inhaled ni-tric-oxide induced reduction of pulmonary artery pressure and vas- cular changes［J］．Eur Respir J，2002，20（1）：52-81． ［7］王少华，黄斌，万永明，等．雾化吸入NO供体对新生猪急性呼吸衰竭综合征炎症反应的干预作用［J］．中国小儿急救医学杂 志，2011，18（1）：53-55． ［8］曾建军，陈冬梅，王瑞泉，等．吸入一氧化氮与高频振荡通气治疗新生儿呼吸衰竭合并肺动脉高压的疗效观察［J］．中国小儿 急救医学，2010，6（17）：537-539． ［9］夏红萍，黄国英，孙波，等．雾化吸入一氧化氮供体治疗新生猪急性低氧性肺动脉高压［J］．中华急诊医学杂志，2006，15（2）： 117-120． ［10］诸冰雪，贾兵，陈张根，等．吸入一氧化氮治疗先天性心脏病术后肺动脉高压［J］．临床儿科杂志，2005，3（23）：146-151．［11］Omar HA，Gong F，Sun MY．Nebulized nitroglycerin in children with pulmonary hypertension in congenital heart disease［J］．West View Med J，1999，95（2）：74-75． ［12］张宁，徐永健，张珍祥，等．核因子кB对支气管哮喘大鼠淋巴细胞增殖和凋亡的调节作用及雷公藤甲素对其影响［J］．中国 中西医结合杂志，2004，13（3）：435-438． ［13］张骏，夏毓华．先天性膈疝动物模型制作及其肺部一氧化氮的改变［J］．临床儿科杂志，2001，19（4）：243-245． ［14］沈毅弘，高惠荣．一氧化氮的临床应用进展［J］．浙江医学情报，1996，18（1）：14-16． ［15］李鲁明．一氧化氮及合成酶在缺氧缺血性脑病中的探讨［J］．医药论坛杂志，2003，24（15）：22-23． ［16］刘翠青，马莉．一氧化氮吸入治疗新生儿胎粪吸入综合征的随机对照研究［J］．中华儿科杂志，2008，46（4）：243-245． ［17］夏耀方，刘翠青．一氧化氮吸入治疗对胎粪吸入综合征患儿氧合功能及气道炎症反应的影响［J］．中国小儿急救医学，2008， 15（3）：234-237． ［18］Schreiber MD，Gin-Mestan K，Marks JD，et al．Inhaled nitric oxide in premature infants with the respiratory distress syndrome［J］．J N Engl J Med，2003，349（22）：2099-2107． ［19］Barrington KJ，Finer NN．Ihaled nitric oxide for resp iratory failure in p reterm infants［J］．Cochrane Database Syst Rev，2007，18 （3）：CD000509． ［20］Geggel RL．Inhalation nitric oxide：A selective pulmonary hyperten-sion of the newborn［J］．J Pediatr，1993，123（1）：103-108． 收稿日期：2011-12-26修回日期：2012-03-14编辑：楼立理 免疫抑制剂的研究进展 徐凯，朱其明※（综述），冯建鹏（审校） （扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司，江苏泰州225321） 中图分类号：R979．5文献标识码：A文章编号：1006-2084（2012）14-2177-04 摘要：近年来，随着免疫学的不断发展，新型免疫抑制剂的不断问世推动了器官移植的蓬勃发展，一些高效低毒的新型免疫抑制剂得到了开发和应用。研究开发作用于新靶点的新型免疫抑制剂仍是今后努力的方向。为了全面地了解免疫抑制剂的研究进展，现对细胞因子抑制剂、DNA合成抑制剂、单克隆抗体类免疫抑制剂等的作用机制及临床应用进行综述。 关键词：免疫抑制剂；器官移植；作用机制；临床应用 Research Progress of the Immunosuppressive Drugs XU Kai，ZHU Qi-ming，FENG Jian-peng．（Yangtze River Pharmaceutical Group Jiangsu Haici Biological Pharmaceutical Co．，Ltd，Taizhou225321，China）Abstract：With the development of immunology in recent years，many new immunosuppressive drugs have been discovered，which has promoted the prosperity of organ transplant，and some new efficient immuno-suppressive drugs with low toxicity have been developed and applied．The goal of research of new immunosup-pressive drugs still focuses on researching for new targets．Here is to make a review of the action mechanisms and clinical applications of some immunosuppressive drugs，such as cytokine inhibitors，DNA synthesis inhib-itors and monoclonal antibody，etc．to get a good understanding of the research progress of the immunosup-pressive drugs． Key words：Immunosuppressive drugs；Organ transplantation；Action mechanism；Clinical application 免疫抑制剂是一类可抑制机体异常免疫反应的药物，其在临床上主要用于防止器官移植时的排斥反应及自身免疫性疾病的治疗。免疫抑制剂自20世纪70年代后发展起来的，到目前为止取得了很大进展。免疫抑制剂可通过影响机体免疫应答反应和免疫病理反应而抑制机体的免疫功能。不同的免
神经氨酸酶抑制剂的研究进展解析
上海应用技术学院 研究生课程（论文类）试卷 2 014 / 2 015学年第二学期 课程名称：新药研发与申报 课程代码：NX0702016 论文题目：神经氨酸酶抑制剂的研究进展 学生姓名：王震 专业﹑学号：化工1班，146061114 学院：化学与环境工程学院 课程（论文）成绩： 课程（论文）评分依据（必填）： 1.论文结构规范，检索的文献资料经认真的综合分析整理，选材精简得当，条理清晰，语言流畅， 版面整洁美观。得分为90-100分。 2.论文结构较规范，检索的文献资料经分析整理，材料组织得当，条理清晰，语言流畅。得分为 80-89分。 3.论文结构基本规范，内容有小问题，检索的文献资料经一般性分类整理，条理较清晰，得分为 70-79分。 4.论文结构基本规范，内容未经认真整理，一般性罗列所检索的文献资料。得分为60-69分。 5.达不到上述第4点要求的论文，得分为0-59分。 任课教师签字： 日期：年月日
神经氨酸酶抑制剂的研究进展 摘要：2009年高致病性的H1N1流感大爆发，再次向人们敲响了警钟：随着毒株变异性的加强，流感疫苗已无力完全遏制疫情的传播[1]。我们知道，流感病毒在感染和传播过程中，作为其四大活性位点之一（其他三个是血凝素、M2离子通道和部分RNA聚合酶）的神经氨酸酶（NA）起到了重要作用。因此，抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂的设计与合成势在必行。本文综述了抗流感病毒神经氨酸酶抑制剂（NAIs）的研究进展。 关键词：神经氨酸酶；变异；抑制剂；合成
The development of neuraminidase inhibitors Abstract: The pandemic of influenza virus in 2009 to human beings sounded the alarm: the influenza vaccine was feeling powerless to suppress the transmission of epidemic with the strengthening of strain’s variability. As we know, in the process of influenza virus’ infection and propagation, the neuraminidase, one of four neuraminiric active site (another active site,ie,Hemagglutinin,M2 ion channels and RNA polymerase), played a important role. Therefore, the designing and synthesis of anti-influenza virus neuramnidase inhibitors are imperative. And this paper reviewed the development of influenza-resistant virus neuraminidase inhibitors. Keywords: neuraminidase; variation; inhibitors; synthesis