氨甲环酸对全膝关节置换术失血量影响的系统评价
DOI :10.3977/j.issn.1005－8478.2012.13.06
作者简介:傅德杰，研究生在读，研究方向:关节外科，(电话)
135********，(电子信箱)dejiefu@https://www.wendangku.net/doc/fb1286491.html,
*通讯作者:(电话)023－68765280，(电子信箱)jointsurgery @https://www.wendangku.net/doc/fb1286491.html,
·临床论著Clinical Treatise ·
氨甲环酸对全膝关节置换术失血量
影响的系统评价
傅德杰，陈凯宁，杨
柳
*
(第三军医大学西南医院关节外科，重庆400038)
摘要［目的］评价氨甲环酸对全膝关节置换术后失血量等指标的影响及其安全性。［方法］利用互联网检索数据库The Cochrane Library (2011年第4期)、Ovid (1948年 2011年12月)、PubMed (1966年 2011年12月)、EM-BASE (1966年 2011年12月)、中国期刊全文数据库(CNKI ，1994年 2011年12月)，检出氨甲环酸在全膝关节置换术中应用的相关文献，筛选出符合纳入标准的随机对照试验。提取数据，采用RevMan 5.0软件进行Meta 分析，比较氨甲环酸组与对照组在失血量、输血率、术后并发症等方面的差异。［结果］共纳入随机对照研究15篇。Meta 分析结果显示，使用氨甲环酸可以减少病人平均总失血量513.03ml ［
95%置信区间(－678.26，－347.81)，P ＜0.01］、平均术中出血量94.03ml ［95%置信区间(－297.97，91.92)，P =0.32］、平均术后出血量297.22ml ［95%置信区间(－772.50，178.05)，P =0.22］;氨甲环酸可以显著降低输血率［危险度差值0.29，95%置信区间(－0.40，－0.17)，P ＜0.01］、平均输血量0.99个单位［95%置信区间(－1.48，－0.49)，P ＜0.01］;两组间深静脉血栓、肺栓塞发生率的差异无统计学意义(P ＞0.1)。［结论］氨甲环酸能有效减少全膝关节置换术的失血量，降低输血率和输血量，且并未增加术后DVT 及PE 的发生率。
关键词:氨甲环酸，关节成形术，
置换，
膝，
失血，
荟萃分析
中图分类号:R687.42
文献标志码:A
文章编号:1005－8478(2012)13－1172－06
Meta －analysis to the effect of tranexamic acid on blood loss in total knee arthroplasty ∥FU De －jie ，CHEN Kai －ning ，YANG Liu .Centre of Joint Surgery ，Southwest Hospital ，the Third Military Medical University ，Chongqing 400038，China
Abstract :［Objective ］To assess the effect and safety of tranexamic acid (TA )used in total knee arthroplasty (TKA )by making a systematic review and meta －analysis.［Methods ］Literatures were retrieved from Cochrane Library (CENTRAL ，2011Issue 4)，Ovid (1948to December 2011)，PubMed (1966to December 2011)，EMBASE (1966to December 2011)and CNKI (1994to December 2011).All the related literatures were checked by two independent reviewers and only the high quality randomized controlled trails (RCTs )were enrolled.The relevant data were analyzed using RevMan 5.0to compare the difference of blood loss ，transfusion and complications between TA group and placebo group.［Results ］Only 15high quality RCTs met the inclusion criteria.The use of TA in TKA significantly reduced total blood loss by a mean of 513.03ml ［95%con-fidence interval (CI )(－629，－344)，P ＜0.01］
，intra －operative blood loss by a mean of 94.03ml ［95%CI (－297.97，91.92)，P =0.32］，post －operative blood loss by a mean of 297.00ml ［95%CI (－772.50，178.05)，P =0.22］.TA significantly reduced the rate of transfusion ［
risk difference 0.29，95%CI (－0.40，－0.17)，P ＜0.01］and transfusion unit ［mean difference 0.99，95%CI (－1.48，－0.49)，P ＜0.01］.The risks between TA group and placebo group in develo-ping deep －vein thrombosis (DVT )and pulmonary embolism (PE )were not statistically significant.［Conclusion ］The use of TA could significantly reduce total blood loss ，the rate of transfusion and transfusion unit in patients undergoing TKA.TA does not lead to an increasing risk of DVT and PE.
Key words :tranexamic acid ，
arthroplasty ，
replacement ，
knee ，
blood loss ，
meta －analysis
近年来骨科医师越来越意识到异体输血的潜在
危险性，如病毒传播和ABO 不相容性［1］
。因此，如
何减少手术引起的失血量已经成为骨科医师非常感兴趣的问题
［2－3］
。
氨甲环酸(tranexamic acid ，TA )是一种赖氨酸类似物，它通过阻断纤维蛋白溶酶原的赖氨酸结合位点来发挥作用，具有强力的抗纤维蛋白溶解作用，
2
711
主要用于急性或慢性、局限性或全身性纤维蛋白溶解亢进所致的各种出血。止血带在现代的全膝关节置换术(TKA)中被常规使用，止血带不仅可以减少术中的失血量，还能使手术视野更加清晰［4］。但不可忽视的是止血带的使用可能激活了局部纤溶系统，增加了术后的出血量。早在1995年就有研究者认为在止血带释放前给予TA可以减少TKA后的出血量［5］，为了证实这个结论，许多研究者进行了一系列的临床试验，研究结论并不尽相同。本研究检索了TA在TKA中应用的临床随机对照实验，旨在评价TA对减少TKA失血的有效性及安全性。
1资料与方法
1.1纳入和排除标准
同时符合如下条件的文献被纳入:①临床随机对照试验(randomized－controlled trials，RCT)。②研究对象为接受TKA手术治疗的患者。③干预措施:静脉注射TA。④观察指标:主要指标是使用TA组和对照组手术后的总失血量、输血率和输血单位。次要指标是并发栓塞的概率，包括肺栓塞(pulmona-ry embolism，PE)和深静脉血栓(deep vein thrombo-sis，DVT)的发生率。排除标准:①原始文献资料不全，不足以进行Meta分析。②低质量的临床随机对照试验。
1.2文献检索策略
通过互联网检索数据库Cochrane Library(CEN-TRAL，2011年第4期)、Ovid(1948年 2011年12月)、PubMed(1966年 2011年12月)、EMBASE (1966年 2011年12月)、中国期刊全文数据库(CNKI，1994年 2011年12月)，查阅所有检出的文献并参照其参考文献。英文检索词有“tranexamic acid”、“tka”、“tkr”、“total knee arthroplasty”、“total knee replacement”、“knee arthroplasty”;中文检索词有“氨甲环酸”、“膝关节”、“关节置换”。
1.3文献偏倚评估和质量评价
由两名研究者独立完成，意见有分歧时则通过讨论解决。文献偏倚评估根据Cochrane Reviewer Handbook5.0.2推荐的RCT偏倚风险评估工具进行。针对每个纳入的研究，对6条标准做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”(缺乏相关信息或偏倚情况不确定)的评价。这6个方面是指:随机分配方法、隐蔽分组、盲法、不完整资料、选择性报告结果、其他潜在影响真实性的因素。同时根据Jadad质量记分法评分，总分为5分，随机分组序列的产生方法2分，双盲法2分，退出与失访的描述1分，≥3分为高质量研究。本研究只纳入≥3分者。
1.4资料提取与统计学处理
两名研究者独立进行数据的提取，如遇分歧则讨论解决，仍有分歧者，求助于第3位研究者。数据统计分析采用Cochrane协作网提供的RevMan5.0软件。输血率、DVT和PE发生率采用危险度差值(risk difference，RD)及95%可信区间(confidence inter-val，CI)评价。失血量、输血单位采用平均差(mean difference，MD)及其95%CI表示。P＜0.05为差异有统计学意义。采用x2检验分析统计学异质性，若纳入研究具有足够的一致性(P＞0.1和I2＜50%)时，采用固定效应模型进行分析;若纳入研究存在异质性时，采用随机效应模型。
2结果
经过全面检索后，阅读文章题目及摘要排除重复或与研究目的不符的文献，剩余40篇，有25篇为RCT研究，其中2篇文献因使用TA的方式为关节内注射故排除，2篇文献因无对照组排除，6篇文章Jadad评分＜3分，最终15篇文献纳入本研究［6 20］。纳入的文献中，有14篇文献正确描述了随机方法和隐藏分组，11篇文献采用了双盲，14篇文献有不同程度的不完整资料，均不清楚是否有选择性报告结果，基线条件可比，所有纳入文献均为英文文献，可能存在语言偏倚。总之，纳入的文献均有不同程度偏倚的可能性。
纳入的15篇文献中共有患者956人，其中TA 组491人，对照组465人，每个研究中包含病人数量从20 100人不等。所有病人均接受全膝关节置换术，骨性关节炎是最主要的病因，其次是类风湿性关节炎。9项研究使用脊髓麻醉［6 8、12、14 17、19］，4项研究采用全身麻醉［9 10、13、18］，1项研究采用局部与全身联合麻醉［20］，1项研究未提及麻醉方式［11］。8项研究使用盐水作为安慰剂［6 10、12、14、18］，5项研究采用生理盐水作为安慰剂［11、13、16 18］，2项研究采用空白对照［15、20］。3项研究单次使用TA［6、13、20］，其余12项研究重复使用TA。有12项研究提到了输血指征［6、8 10、12 19］，其中8项研究采用血红蛋白、2项研究采用血细胞比容、1项研究采用红细胞压积的水平来作为输血指征，1项研究根据病人的实际情况来决定［7］，2项研究未提及输血策略［11、20］。大部分研究采取措施来预防术后DVT形成，9项研究采用低分子量肝素［6 10、12 17、16］，2项研究采用阿司匹林［15、20］，1项研究采用华法林［18］，1项研究术后机械运动［19］，2项研究未提及预防措施［11、17］。纳入研究的基本情况见表1。
3711
表1纳入研究基本情况
作者及发表年限
例数
(TA/对照)
TA使用方式结果描述安慰剂输血策略Jadad评分
Hiippala199528(15/13)止血带释放前2 5min，
15mg/kg 失血量、输血人数、输
血单位、DVT PE
盐水Hb＜10g/dL5
Benoni199686(43/43)止血带释放前和3h后，
各10mg/kg 失血量、输血人数、输
血单位、DVT、PE
盐水根据病人情况综
合决策，主要指
标是Hb
5
Hiippala199777(39/38)止血带释放前，15mg/
kg;3 4h和6 7h后
各10mg/kg 失血量、输血人数、输
血单位、DVT、PE
盐水Hb＜10g/dL5
Jansen199942(21/21)止血带释放前30min，
15mg/kg;之后每8h
一次持续3d 失血量、输血人数、输
血单位、DVT
盐水PCV＜26%4
Ellis200120(10/10)止血带释放前30min，
15mg/kg;10mg/(kg
·h)持续12h
输血人数、输血单位盐水Hct＜27%4
Tanaka200199(73/26)手术前10min，10mg/
kg;止血带释放前10
min，10mg/kg 失血量、输血人数、输
血单位、DVT、PE
生理
盐水
NA4
Good200351(27/24)止血带释放前，10mg/
kg;3h后重复失血量、输血人数、输
血单位、DVT
盐水Hb＜9g/dL5
Orpen200629(15/14)骨水泥固定时，15mg/
kg 失血量、输血人数、
DVT
生理
盐水
Hb＜9g/dL5
Camaras200695(35/60)止血带释放前和3h后，
10mg/kg 失血量、输血人数、输
血单位、DVT、PE
盐水Hb＜8g/dL5
Molloy2007100(50/50)止血带释放前5min，
500mg;3h后，500mg 失血量、输血人数、输
血单位
空白Hct＜25%5
Alvarez200895(46/49)止血带释放前30min，10
mg/kg之后6h，1mg/
(kg·h)失血量、输血人数、输
血单位、DVT
生理
盐水
Hb＜9g/dL或出
现缺氧的临床表现
5
Kakar200950(25/25)止血带释放前，10mg/
kg;之后1mg/(kg·
h)直到伤口缝合失血量、DVT生理
盐水
Hb＜10g/dL或
Hb＜8g/dL
3
MacGillivray201140(20/20)止血带释放前和3h后，
15mg/kg 失血量、输血人数、PE生理
盐水
Hb＜8g/dL5
Charoencholvanich 2011100(50/50)止血带释放前10min，
10mg/kg;3h后重复
失血量、输血人数、输
血单位、DVT、PE
盐水Hb＜10g/dL4
McConnell201144(22/22)麻醉的同时，10mg/kg输血人数、输血单位、
DVT、PE
空白NA3 NA:Not available，Hb:hemoglobin，Hct:hematocrit，PCV:packed cell volume
2.1TA组与对照组总失血量比较
共12个研究描述了TKA的总失血量。Meta分析结果显示TA可以显著减少手术的总失血量，可能存在统计学异质性(图1)。
图1TA组与对照组总失血量比较4711
2.2TA 组与对照组术中失血量比较共4个研究描述了TKA 的术中失血量。Meta 分
析结果显示TA 组与对照组术中失血量无统计学差异(P =0.32，图2)。
2.3TA 组与对照组术后失血量比较
共3个研究描述了TKA 的术后失血量。TA 组术后失血量与对照组无显著差异(P =0.22，图3)。
2.4TA 组与对照组输血率比较
共14个研究描述了TKA 术后接受输血的人数。Meta 分析结果显示TA 可以显著降低病人的输血率(P ＜0.01)，但可能存在统计学异质性(图4)。2.5TA 组与对照组输血量的比较
共10篇文献描述了TKA 病人术后的输血量。Meta 分析结果表明使用TA 可以显著减少病人的输血量(P ＜0.01)，但可能存在统计学异质性(图5)。2.6TA 组与对照组DVT 发生率比较
有13个研究描述了TKA 术后DVT 的发生率。结果显示TA 组病人与对照组病人DVT 的发生率无统计学差异(P =0.51，图6)。2.7TA 组与对照组PE 发生率比较
有9个研究描述了TKA 术后PE 的发生情况。研
究间异质性低(P =0.97，I 2
=0%)，采用固定效应模型。结果示TA 组与对照组PE 的发生率无统计学差异(P =0.56，图7)。
5
711
3讨论
TA早已被用于各种临床治疗中。除了骨科手术，还包括口腔手术，妇科手术，上消化道出血，心脏外科手术，产后出血等。CRASH－2［21］的研究表明TA可以显著降低创伤后失血导致死亡的风险，Cap 等［22］建议应该把TA纳入创伤临床实践指南中去。TA在临床上的应用越来越广泛，其安全性也逐渐得到证实。
由Meta分析结果可见，在TKA手术中，TA可以显著减少手术的总失血量，显著降低输血率和输血单位，但并未增加术后DVT及PE的发生率。本文纳入了2011年12月前发表的高质量的RCT文章(Jadad评分≥3)，对总失血量、术中失血量、术后失血量及DVT和PE的发生率都进行了比较。
3.1TA可以减少TKA手术总失血量，但各研究间存在统计学异质性。这可能与各研究中病人的基线水平、失血量的测量方法不同很有关系。各研究中使用的麻醉方式、假体种类、TA的剂量和使用方式、止血带的使用方法、手术方式等也不尽相同，这些因素也可能导致异质性的产生。TA减少术中及术后出血量的效果并不显著。有4项研究描述了术中出血量，3项研究描述了术后输血量，研究数量较少可能降低了Meta分析结果的说服力，今后的Meta分析中应该纳入更多新的研究。同时对术中隐性失血的忽视、止血带使用方法的差异、手术水平及手术方式不同均会造成研究间异质性的产生。
3.2TA可以显著降低TKA病人的输血率和输血量，但研究间可能存在异质性。各研究中病人的基线水平、使用的假体种类、TA的剂量和使用方式、止血带的使用方法、手术方式不尽相同，这些因素可能是异质性的产生的原因。
3.3Meta分析结果表明TA组与对照组DVT、PE发生率无差异。TA具有抗纤维蛋白溶解的作用，故可能会引起TKA术后DVT与PE的发生，这也是TA暂时未被大规模使用的原因，因为其安全性需要大宗临床试验的证实。Cid和Lozano［23］在文章中也提到，TA是否会导致血栓形成仍然是大家所担心的问题，需要更多未来的RCT研究来评估形成血栓的风险。在CRASH－2［21］的研究中，DVT的发生率无统计学差异。本文中共有13项研究描述了TKA术后DVT 的发生率，9项研究描述了TKA术后PE的发生情况，从一定程度上说明了TA的安全性。
3.4本研究也存在许多局限性。纳入的文献主要分析了TA在TKA中的作用和安全性，但术后关节功能恢复和术后生活质量也是需要考察的指标，由于各文献报道不全或未报道，因此未能对此进行分析。虽然部分文献报道了术后DVT与PE等并发症的发生率，但随访时间及方法均不同，可能会导致研究间的异质性。本研究所用的资料均为已发表文献，缺
6711
乏灰色文献，如专题报告、未发表的资料、政府报告和其他传统或非传统文献来源的证据，可能存在发表偏倚。
4结论
综合以上的证据，作者认为TA可以有效减少TKA的失血量，降低输血率和输血量，且并未增加术后DVT及PE的发生率。TA的安全性尚需长期、规范的随访来证实，TA的最佳使用剂量及最佳使用方法尚需高质量的随机对照实验研究。
参考文献:
［1］Lemaire R.Strategies for blood management in orthopaedic and trauma surgery［J］.J Bone Joint Surg Br，2008，90:1128－1136.
［2］Tobias JD.Strategies for minimizing blood loss in orthopedic surgery ［J］.Semin Hematol，2004，41:145－156.
［3］Moonen AF，Neal TD，Pilot P.Peri－operative blood management in elective orthopaedic surgery.A critical review of the literature［J］.In-
jury，2006，37:11－16.
［4］闫昌葆，陈百成，赵宝辉，等.全膝关节表面置换术中止血带不同使用方法的早期临床效果比较［J］.中国矫形外科杂志，2009，17:597－599.
［5］Benoni G，Carlsson A，Petersson C，et al.Does tranexamic acid re-duce blood loss in knee arthroplasty［J］.Am J Knee Surg，1995，8:88
－92.
［6］Hiippala S，Strid L，Wennerstrand M，et al.Tranexamic acid(Cyk-lokapron)reduces perioperative blood loss associated with total knee
arthroplasty［J］.Br J Anaesth，1995，74:534－537.
［7］Benoni G，Fredin H.Fibrinolytic inhibition with tranexamic acid re-duces blood loss and blood transfusion after knee arthroplasty:a pro-
spective，randomised，double－blind study of86patients［J］.J Bone
Joint Surg Br，1996，78:434－440.
［8］Hiippala ST，Strid LJ，Wennerstrand MI，et al.Tranexamic acid radi-cally decreases blood loss and transfusions associated with total knee
arthroplasty［J］.Anesth Analg，1997，84:839－844.
［9］Jansen AJ，Andreica S，Claeys M，et https://www.wendangku.net/doc/fb1286491.html,e of tranexamic acid for an effective blood conservation strategy after total knee arthroplasty
［J］.Br J Anaesth，1999，83:596－601.
［10］Ellis MH，Fredman B，Zohar E，et al.The effect of tourniquet appli-cation，tranexamic acid，and desmopressin on the procoagulant and
fibrinolytic systems during total knee replacement［J］.J Clin Anesth，2001，13:509－513.
［11］Tanaka N，Sakahashi H，Sato E，et al.Timing of the administration of tranexamic acid for maximum reduction in blood loss in arthroplasty
of the knee［J］.J Bone Joint Surg Br，2001，83:702－705.
［12］Good L，Peterson E，Lisander B.Tranexamic acid decreases external blood loss but not hidden blood loss in total knee replacement［J］.Br
J Anaesth，2003，90:596－599.
［13］Orpen NM，Little C，Walker G，et al.Tranexamic acid reduces early post－operative blood loss after total knee arthroplasty:a prospective
randomised controlled trial of29patients［J］.Knee，2006，13:106－
110.
［14］Camarasa MA，Olle G，Serra－Prat M，et al.Efficacy of aminocapro-ic，tranexamic acids in the control of bleeding during total knee re-
placement:a randomized clinical trial［J］.Br J Anaesth，2006，96:
576－582.
［15］Molloy DO，Archbold HA，Ogonda L，et https://www.wendangku.net/doc/fb1286491.html,parison of topical fi-brin spray and tranexamic acid on blood loss after total knee replace-
ment:a prospective，randomised controlled trial［J］.J Bone Joint
Surg Br，2007，89:306－309.
［16］Alvarez JC，Santiveri FX，Ramos I，et al.Tranexamic acid reduces blood transfusion in total knee arthroplasty even when a blood conser-
vation program is applied［J］.Transfusion，2008，48:519－525.［17］Kakar PN，Gupta N，Govil P，et al.Efficacy and safety of tranexamic acid in control of bleeding following TKR:a randomized clinical trial
［J］.Indian J Anaesth，2009，53:667－671.
［18］MacGillivray RG，Tarabichi SB，Hawari MF，et al.Tranexamic acid to reduce blood loss after bilateral total knee arthroplasty:a prospec-
tive，randomized double blind study［J］.J Arthroplasty，2011，26:24
－28.
［19］Charoencholvanich K，Siriwattanasakul P.Tranexamic acid reduces blood loss and blood transfusion after TKA:a prospective randomized
controlled trial［J］.Clin Orthop，2011，469:2874－2880.
［20］McConnell JS，Shewale S，Munro NA，et al.Reducing blood loss in primary knee arthroplasty:a prospective randomised controlled trial of
tranexamic acid and fibrin spray［J］.Knee，2012，4:295－298.［21］Shakur H，Roberts I，Bautista R，et al.Effects of tranexamic acid on death，vascular occlusive events，and blood transfusion in trauma pa-
tients with significant haemorrhage(CRASH－2):a randomised，placebo－controlled trial［J］.Lancet，2010，376:23－32.
［22］Cap AP，Baer DG，Orman JA，et al.Tranexamic acid for trauma pa-tients:a critical review of the literature［J］.J Trauma，2011，71:9－
14.
［23］Cid J，Lozano M.Tranexamic acid reduces allogeneic red cell transfu-sions in patients undergoing total knee arthroplasty:results of a meta
－analysis of randomized controlled trials［J］.Transfusion，2005，45:
1302－1307.
(收稿:2012-01-20)
7711