罗红霉素_盐酸氨溴索复方片剂的药_省略_设计和4种_期临床试验方案的比较_单爱莲
研究方法
Research M ethod
罗红霉素/盐酸氨溴索复方片剂的药代动力学
试验设计和4种ò期临床试验方案的比较
D esign study of phar macok i netics and co mparison of4ki nds of the cli nal tri al phase òdesi gn of roxithro m yci n/a mbroxol hydrochlori de co mpound tablets
单爱莲,权菊香,
吕媛
(北京大学第一医院临100034)
SHAN A i-li a n,
W E IM in-ji,L
(Instit u te of C li n ical F irstH os p it a l,Peking jing100034,China)
收稿日期:2007-02-05
修回日期:2007-07-08
作者简介:单爱莲(1955-
通讯作者:单爱莲
Te:l(010)
E-ma i:l s al
通过比较罗红霉素(大环内酯类抗生素)/盐酸氨溴索(去痰药)
,研究其疗效评价指标和适应症选择的合理性。方法
/氨溴索II期临床试验方案并进行比较。结果根
,建议选择第四个试验方案。结论在设计复方药,应考虑每种药物的作用特点和药代动力学情况,应给出
罗红霉素/盐酸氨溴索复方片剂;药代动力学;下呼吸道感染:R562.1;R978.15文献标识码:A
:1001-6821(2007)05-0380-05
:Obj ective To i n vestigate the reasonableness o f efficacy i n-
i n d icati o n se lecti o n by co m paring4phase II c li n ical trial designs
m yci n/a m broxo l tab lets.M et hods D ifferent cli n ica l protoco ls m ycin/a m broxo l tab lets w ere co llected and co mparisons a m ong ere m ade.Results B ased on the hum an phar m acokineti c s o f r ox-/a mbroxo,l the f o urth protoco l w as regarded as the m ost rea-design.C onclusion In design of a phase II c linical trial w ith preparati o n li k e r ox ithro m yci n/a m broxo,l the m echanis m of phar m acok i n etic characteristics of each drug in a preparation be consi d ered,and collective evaluati o n should be g i v en incl u di n g m inati o n of sa m ple size.
ords:rox ithro m yc i n/a m broxol hydroch l o r i d e co m pound tablets;
i n etics;lo w er resp iratory tract i n fection
/盐酸氨溴索是由印度Sarabhai P ira m al Phar m aceutica ls 开发生产(商品名为Rox isara),规格为罗红霉素150m g、盐30m g[1]。临床拟用于治疗细菌性慢性支气管炎急性发作、典型性病原体肺炎及伴有痰液粘稠等。
,对多种细菌及支原体、衣
是与药物敏感性细菌核糖体,通过中断细菌的蛋白质合成而阻止细菌生长、繁殖作
,可液化粘稠的呼吸道分增加支气管的浆液分泌,促进肺表面活性物质的分泌,降低痰
液粘稠,易于咳出[2-3]。
1.2规格和用法
在国外上市的该药品,规格为罗红霉素150m g、盐酸氨溴索30m g。目前国内临床试验与国外上市的规格相同,每片0.18g,每日2次,每次1片(每片含罗红霉素150mg、盐酸氨溴索30m g)。
1.3我国SFDA的临床批件要求
我国SFDA根据罗红霉素/盐酸氨溴索复方的特点,对药代动力学和ò期临床试验做了以下要求。
药代动力学由于罗红霉素/盐酸氨溴索在处方、工艺、稳定性方面各不相同,将两单药组成复方后,由于采用了相同的处方与工艺,与两药相比,该复方中两主药的溶出度、体内吸收程度、吸收速度等都有可能不同。所以,应进行本复方与同时服用两单药的药代动力学比较研究,以证实组方后,主要的吸收程度与速度不劣于原两单药;同时,还应进行与仅服用一种单药的药代动力学比较研究,以提供两主药在体内相互影响与否的药代动力学数据。
随机对照临床试验已上市的祛痰药已批准适应症:下呼吸道感染、痰液粘稠不易咳出的患者。申报临床试验设计,应结合下呼吸道感染(慢性支气管炎急性发作、获得性肺炎或医院获得性肺炎)的病原学特点、下呼吸道感染病理生理特点、痰液情况,以及该组方抗生素的抗菌谱特点。
2药代动力学研究
2.1试验设计
单次给药16~20名健康志愿者按体质量等配对,用四交叉口服罗红霉素/盐酸氨溴索(150m g/30 m g),共4组。试验组为罗红霉素/盐酸氨溴索复方制剂;对照药分3组:1罗红霉素(150m g)、o盐酸氨溴索(30m g)、?单药相加的罗红霉素+盐酸氨溴索(150m g+30m g)。
多次给药8~10名健康志愿者口服罗红霉素/盐酸氨溴索150m g/30m g,每天1次,连续7天。
观察其相关性的药代动力学参数t1/2,C m ax,t m ax, AUC0-72,CL,V等数值,观察罗红霉素和盐酸氨溴索在药代动力学参数之间有无相互作用。
2.2样本量选择[4-5]
16~20例健康志愿者进行4组交叉单剂量试验,以及8~12例健康志愿者的多剂量试验,能初步反应出药代动力学的吸收程度和速度。如果样本量选择太少时,当发生意外脱落和个体差异较大,其药代动力学的整体数据容易有一定的偏差。测定方法学尽量按文献进行,以便单药与复药之间相互比较结果。3临床试验方案
收集了4种罗红霉素/盐酸氨溴索临床试验方案。其中,有的方案已结束临床试验;有的方案正在进行或在拟定讨论中。本文对这4种方案进行分析,以期为研制该药的相关单位提供一定的参考。使其临床试验不但能反应出本复方制剂的优点,而且能对患者安全,使疗效增加及患者服药依从性好;同时能符合国家新药政策的规定。本文重点以抗下呼吸道感染与伴有痰液的粘稠性分组,对4种方案介绍如下。
3.1方案1
3.1.1试验组1
治疗下呼吸道感染及不伴有痰液粘稠者
多中心、随机、双盲、双模拟试验,入选120例,按非劣效/等效性设计。试验组:口服罗红霉素/盐酸氨溴索片,规格:每片150mg/30m g,1次1片,1日2次;同时,服用模拟罗红霉素片1片,疗程7~14天。对照药:罗红霉素片,每片150m g,1次1片,1日2次,疗程7~14天;同时,服用罗红霉素/盐酸氨溴索的模拟片1片。
3.1.2试验组2
治疗下呼吸道感染及伴有痰液粘稠
多中心、随机、双盲、双模拟试验,入选120例,按非劣效或等效性设计。
试验药:罗红霉素/盐酸氨溴索片,规格:每片150 m g/30m g,1次1片,1日2次,同时服用模拟罗红霉素片和盐酸氨溴索片各1片,疗程7~14天。对照药1:罗红霉素片,规格:每片150m g,1次1片,1日2次。对照药2:盐酸氨溴索片,规格:每片30m g,1次1片,1日2次,疗程7~14天。对照药1,2要同时服用,并服用罗红霉素/盐酸氨溴索模拟片1片。
3.2方案2
常规治疗下呼吸道急性细菌性感染
用多中心、随机、平行对照方法,病例数为240例,按非劣效或等效性设计。
试验组:罗红霉素/盐酸氨溴索片,规格:每片150 m g/30m g,1次1片,1日2次,同时服用罗红霉素片模拟片1片,疗程7~14天。对照组:罗红霉素片,规格:每片150m g,1次1片,1日2次;同时服用罗红霉素/盐酸氨溴索模拟片1片,疗程7~14天。
3.3方案3
治疗下呼吸道感染-慢性支气管炎急性发作伴有痰粘稠、获得性肺炎或医院获得性肺炎
用多中心,随机,双盲双模拟、分组平行对照。样
本量为240例,按非劣效或等效性设计。
试验组:罗红霉素/盐酸氨溴索片,规格:每片150 m g/30m g,1次1片,同时服用2片模拟片(分别为罗红霉素片与盐酸氨溴索模拟片),1日2次,疗程7~ 14天。对照药1:罗红霉素片,规格:每片150m g,1次1片,1日2次,疗程7~14天。对照药2:盐酸氨溴索片,规格:每片30m g,1次1片,1日2次。对照药品1、2要同时服用,加服罗红霉素片/盐酸氨溴索模拟片1片。疗程7~14天。
3.4方案4
适应症按SFDA批件要求,样本量按优效性设计
用多中心、随机、双盲双模拟、分组平行对照,中期总结,病例数按文献的有效性,用优效性设计。
试验组:罗红霉素/盐酸氨溴索片,规格:每片150 m g/30m g,1次1片,1日2次,同时服用罗红霉素模拟片1片,疗程7~14天。对照组:罗红霉素片,规格:每片150m g,1次1片,1日2次,同时服用罗红霉素/盐酸氨溴素模拟片1片。疗程7~14天。
4对4种临床试验方案分析
4.1疗效指标和评定标准
罗红霉素片/盐酸氨溴索为复方制剂,在制定其疗效评价指标和标准时,要考虑到复方制剂在立题开发时的目的,即不但抗菌疗效评价为重点,而且化痰的疗效评价也是重点。应将5抗菌药物临床指导原则6与5镇咳、平喘药物临床指导原则6二者结合,制定出合理的疗效评价指标。病种应依从SFDA的临床批件所指定的:慢性支气管炎急性发作、获得性肺炎或医院获得肺炎。
入选病人除有细菌感染(或支原体感染)症状与特征外,还必须具备痰液粘稠不易咳出的特点。
疗效判断标准:结合上述2种指导原则,制定出综合的痊愈、显效、进步和无效4级标准;抗菌疗效按5抗菌药物临床指导原则6的疗效评价;化痰疗效按5镇咳、平喘药物临床指导原则6的疗效评价,在两个疗效判断标准的基础上,再制定出综合疗效判断标准。
4.2样本量设计
样本量的选择取决于方案中检验方法是非劣效、等效或有效中的哪一种。目前方案1~3,样本量均按非劣效、等效性试验设计;正在进行的方案4,其样本量是按优效性试验设计。等效性试验的样本量是按SFDA2005年的5药品注册管理办法6要求,不低于200例进行,统计学上按1B1的比例分为试验组和对照组,用分层、分段随机的方法[6]。优效性试验的样本量除要首先满足SFDA的要求外,还要进行优效性试验的计算,才能确定出其样本量。并且在临床试验中,要进行期中总结分析,从中验证优效性的样本量设计是否合理[7]。
4.3方案的合理性
4.3.1方案1
试验组1纳入呼吸道感染不伴有痰液粘稠120例,此方案与复方立题目的及SFDA的批件要求相背离。盐酸氨溴索的药理作用机制是液化粘稠的呼吸道分泌,增加支气管的浆液分泌,促进肺表面活性物质的分泌,降低痰液与纤毛的粘着力,使痰液易于咳出[7]。所以,选择无粘痰的患者,忽视了盐酸氨溴索作用机制,不是太合理。
试验组2纳入下呼吸道感染伴有痰液粘稠120例,符合复方立题的原意,本组是采用非劣效或等效性试验,故对照组用2个单药(罗红霉素150m g,盐酸氨溴索30mg)与复方的剂量相等(罗红霉素150m g/盐酸氨溴索30m g),本试验选择对照药与伴有粘痰的患者,是比较合理的。但是,入选的病例,忽略了SFDA批件上所要求的入选病例应为慢性支气管炎急性发作以及获得性肺炎或医院获得性肺炎,这些适应症大多数患者伴有痰液粘稠[8]。临床上,在急性支气管炎的患者中也有一部分患者伴有痰液粘稠。本试验2中,有一部分病例为急性支气管炎被纳入,在数据分析中没有将痰的数据进行详细对比分析。此外,存在的不足是病例数纳入少和没有将此复方开发立题的特点,从本试验中反应出来。
4.3.2方案2
采用常规抗菌药物治疗下呼吸道急性细菌性感染,样本量设计为非劣效或等效性。对照药选择罗红霉素150m g;从抗菌疗效及细菌学来考虑,样本量设计为非劣性或等效性是合理的;但是,从痰液上观察,等效性设计是不太合理。如何让2者兼顾,需要在统计学上、根据文献报道的有效性,模拟出一个合理的样本量;同时,在试验中有期中分析,验证其样本量设计的合理性,即从抗菌疗效是等效的,从化痰的疗效是优效的。在设计中,需要将痰液的指标更加细化分类。同时,方案2与方案1一样,均忽略了SFDA批件所要求的,纳入病例主要应以慢性支气管炎急性发作为主。纳入获得性肺炎或医院获得性肺炎的病例不多,有较多比例的急性支气管炎被纳入,与SFDA的要求有差异,为其不足地方。
4.3.3方案3
按SFDA的批件要求,将适应症限制在下呼吸道
感染的慢性支气管炎急性发作、获得性肺炎或医院获得肺炎,并伴有痰稠,临床症状除有明显感染的症状和体征外,同时有咳痰难、脓性痰等症状。在制定的疗效评价指标和评定标准中,将5抗菌药物临床指导原则6与5镇咳、平喘药物临床指导原则62类药物临床指导原则中,各自的4级评判标准评定后,再进行综合评定,样本量按等效性设计。此方案可有非劣效或等效性结果;但是,方案3的缺陷是没有将合用盐酸氨溴索优点体现出来,对当初开发立题目的没有进行有效性验证。
4.3.4方案4
在方案3的基础上,重点改善痰粘稠,做优效性设计;同时,在设计中注意抗感染的疗效,从盐酸氨溴索的临床试验疗效表明,盐酸氨溴索改善痰粘稠的有效率为70%以上[8]。从统计学的样本量上,用样本大小方法估算法[7],估算出其对痰粘稠的优效性设计的样本量,不仅能满足化痰疗效评价的优效性所需的样本量,而且也能满足抗菌疗效评价等效性的样本量。同时,在ò期临床试验启动后,要通过中前期的ò期临床试验的总结,估算出试验前设计的样本量是否合理,确定其样本量的合理性。要重点观察、总结中期的抗菌祛痰的疗效是否能满足抗菌疗效为等效、且在改善痰粘稠为优效性。ò期临床试验的疗效评价指标和评定标准与方案3类同。方案4除在抗菌疗效和细菌学的观察与评价的指标继续加强外,在痰液的性状、痰量、咳痰的难易程度、喘息、肺部的罗音等均做了日记卡,进行每日的详细分析,从中观察复方制剂的合用特点。方案4在临床试验进行中,建议要做2~3次的期中分析,以期不断检验其样本量的合理性。
方案4的设计,能从两个方面的临床疗效评价中反应出当初开发立题的目的:一是试验组化痰疗效显著(P<0.005);二是增加了抗菌药物的疗效,即痰液的稀释,可影响罗红霉素的体内的转运,增加其肺及支气管等器官的浓度。故此方案临床试验结果,从抗菌疗效与化痰疗效的评价,有可能得出趋向其有优效性的数据,同时也符合FSDA的政策要求。
方案1~3的病例脱落设计,可按常规的统计学进行设计;方案4病例脱落,可参考文献报道[6]。
5讨论
在下呼吸道感染的患者中,大多数由于肺炎支气管炎、细胞出现炎性反应、水肿和分泌粘液。而炎症引起毛细支气管炎,可表现为下呼吸道受阻症状,出现呼吸困难、喘息、咳嗽加重、咳痰量增加和脓性痰与咳痰不易等,发生梗阻也是因为微小管腔的粘性分泌物、水肿肌收缩所致。罗红霉素/盐酸氨溴索(150 m g/30mg)在国外使用已10多年,其安全性是无可质疑的。国内仿制其开发,也是认同其在抗下呼吸道感染的同时,按其合理比例,增加化痰药,加强了促进粘液纤毛清除功能,促进支气管和粘液腺的粘液调节,使支气管分泌物的粘性降低,利于痰液咳出,对肺炎患者则可以稀释痰液,减少肺泡充血、水肿、渗出,刺激由II型肺细胞合成及分泌肺泡表面活性物质,提高肺泡氧分压,增强呼吸功能,有利于支气管上皮修复;同时能分解糖蛋白的多糖部分,使其断裂。还可协助抗生素,对由下呼吸道感染引起的临床症状和体征起到缓解作用。另外文献报道[9],氨溴索可提高多种抗生素在肺及支气管中的浓度。同时也考虑到病人的依从性,研究开发单位将罗红霉素与盐酸氨溴索的复方在国内上市,有其一定的立题依据和意义。同时,从已进行的其药代动力学研究观察,2药之间无相互作用。为此,为了给临床医生使用提供依据,此复方应按SFDA要求,将重点放在下呼吸道感染中的慢性支气管炎急性发作、获得性肺炎或医院获得性肺炎治疗观察上。所以在临床方案设计中,不要偏离SFDA 的要求。
另外,除了重点观察其抗菌疗效外,对痰液的观察,制定评价指标符合复方制剂的特点,从以上方案来看,方案4将5抗菌药物临床指导原则6与5镇咳、平喘药物临床指导原则62类药物的临床指导原则各自的疗效评定标准评定后,再进行综合评定,期望在抗菌疗效上是等效、在化痰疗效上是优效,总体评价是趋向优效。
大多数纳入的病例,最好为慢性支气管炎急性发作,这些患者中大多数伴有由于痰液粘液引起咳痰不易等症状;而急性支气管有一部分患者伴有痰液粘稠可以入选。对于在不伴有痰液粘稠的急性支气管炎,使用化痰药,有可以提高抗生素在肺及支气管的浓度之报道[9]。但是,由于对其研究的深度尚不够,尽量不要纳入。
方案4比较理想地反应出复方的特点,为我国注册部门提供了扎实的研究;也能使其在上市后,使广大临床医生使用时,有可靠的依据。
在新药临床试验中,复方制剂的开发越来越多,如何能从临床试验中反应出立题开发的特点,需要更细致地制定出临床疗效评价标准与指标。
致谢:本文得到了国家食品药品监督管理局药审中心部分教授的指导。
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5药学学报6为我国自然科学核心期刊,据中国科学引文数据库的数据统计,在中国科技核心期刊排行表中,5药学学报6名列前茅,在药学类期刊中居首位;本刊已被世界主要检索系统收录,为我国药学界高水平的学术刊物,在国际上享有一定知名度。本刊1999年荣获首届/国家期刊奖0,2001年入选中国期刊方阵/双高0(高知名度、高学术水平)期刊;2002年被评为第二届/国家期刊奖百种重点科技期刊0,并荣获第三届/中国科技优秀期刊奖0二等奖;2002~2005年连续5届荣获/百种中国杰出学术期刊0称号。
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中药新药临床研究一般原则
附件1 中药新药临床研究一般原则 一、概述 依据《药品注册管理办法》,为体现中医药特色,遵循中医药研究规律,继承传统,鼓励创新,进一步提高中药新药临床试验的水平与质量,推动中药新药的研究与发展,特制定本指导原则。 本指导原则就是为中药新药临床试验的设计、实施与评价提供一般性方法学指导。 本指导原则就是在2002年《中药新药临床研究指导原则(试行)》的基础上,基于中药新药临床试验现状,结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等的新进展,参考国内外相关指导原则而制定。 本指导原则强调中药新药的临床试验需符合伦理学原则,充分保护受试者的安全;强调中药新药临床试验就是以研究药物的临床价值为目标;强调在启动临床试验时,根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性;强调临床试验过程应具有逻辑性,应重视早期探索性研究,不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的;强调临床试验过程中应重视获取的阶段性研究数据,不断地进行风险/受益评估,及时调整下一步研究计划,
以降低研发风险。 本指导原则强调客观地评价中药新药的临床疗效及其特点,确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的替代指标进行评价。强调重视中药新药的安全性研究,修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价的具体要求,对于长期治疗不危及生命疾病的药物需延长疗程进行安全性研究。明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及临床价值在风险/受益评估中的重要性。 本指导原则强调临床试验设计与实施过程中的质量控制,列出了需要关注的影响临床试验质量的常见因素,提出了中药新药临床试验用安慰剂研制的要求。 需要说明的就是,本指导原则旨在提供一般性方法学指导,不排斥其她科学方法的合理应用。申请人如果能够以充分的证据说明本指导原则以外的方法具备科学性与合理性,同样可以获得认可。申请人还应关注疾病诊断、治疗方法的不断进步,药品注册相关法规的修订完善,在临床试验设计与实施过程中作出相应的调整。 二、伦理学及受试者的保护 尊重、保护受试者的权益、安全与健康就是临床试验伦理学的基本原则。 中药新药临床试验的设计与实施应符合《赫尔辛基宣言》等
最新药物临床试验方案设计规范----新
药物临床试验方案设计规范 临床试验方案( protocol )是指导参与临床试验所有研究者如何启动和实施临床试验的研究计划书，也是试验结束后进行资料统计分析的重要依据，所以，临床试验方案常常是申报新药的正式文件之一，同时也决定了一项新药临床试验能否取得成功的关键。 1?临床试验方案由研究者或申办者拟订，应符合GCF要求。研究者和申办者 均应在已制定的临床试验方案上签名并签署日期。 2. 临床试验设计的基本原则 2.1 代表性：受试者样本符合总体规律； 2.2 重复：结果经得起重复验证； 2.3 随机：受试者随机分配入组； 2.4 对照与盲法：避免条件误差与主观因素。 3. 试验方案的格式包括 3.1 封页：包括题目、申办者和临床试验机构的名称与地址，拟订日期； 3.2正文：GCP要求的23项； 3.3 封底：各参与的临床试验机构与主要研究者、申办者的名称与联系方式； 3.4 主要参考文献。 4. 临床试验方案设计主要内容有以下23条 4.1 试验题目； 4.2 试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关得临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； 4.3 申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； 4.4 试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； 4.5 受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； 4.6 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； 4.7 试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明；
中药新药治疗流行性感冒临床研究技术指导原则
附件 中药新药治疗流行性感冒临床研究 技术指导原则 一、概述 流行性感冒（Influenza）简称流感，是由流感病毒引起的一种急性呼吸道传染病，发病率高，传染性强，容易引起暴发流行或大流行。临床特点是起病急，表现为发热、乏力、全身肌肉酸痛，可有鼻塞、流涕和喷嚏等症状。 流感病毒可分为甲（A）、乙（B）、丙（C）三型，其中甲型流感病毒容易发生变异，为人类流感的主要病原，常引起大流行和中小流行。乙型流感病毒变异较少，可引起暴发或小流行。丙型流感病毒较稳定，常引起散发病例。流感具有一定的季节性，我国北方地区流行高峰一般发生在冬春季；而南方地区可全年流行，以冬春季和夏季为流行高发季节。本指导原则主要针对季节性甲型流感、乙型流感为主的药物研发和试验设计，对丙型流感也可参照实施。 根据流行性感冒的发病特点和临床表现，与中医学医籍中记载的“时行感冒”“风温”“时疫”等近似，病因以时邪疫毒为主，常挟有时令六淫之邪“合邪”为患；病机为邪袭卫表，肺失宣降。临 —1—
床上常见的证候类型有风热犯卫证、风寒束表证、表寒里热证、湿热壅滞证等。 本指导原则是用于指导中药新药治疗流感的临床试验设计、实施和总结中的一般性原则，不能代替研究者的临床实践。由于不同年份或地域流行的流感病毒类型可能不同，流感病毒也可能出现变异，临床表现、证候类型、治则治法等各有不同。因此，临床试验应根据法规与技术要求，结合研究药物的临床背景情况、处方来源、立题依据、组方特点、临床定位以及非临床研究结果，确定临床试验目的，并在非临床研究结果基础上，结合学科进展以及临床实际，遵照药物临床试验质量管理规范要求，以科学的精神、严谨的态度，合理制定临床试验方案，以确保能够评价试验药物的安全性、有效性。 需要特别说明的是，本指导原则中所指流感仅包括自然情况下发生的，病因未明确者不列入本指导原则范围。同时，研究者要提供证明研究期间属地发生流感流行的依据，如辖区地（市）级以上疾病预防控制中心（CDC）提供的能证实本地发生流感流行的证明性材料，材料应载明研究期间属地流感流行的强度与流感毒株类型构成，以说明受试者属地流感流行的真实性。 本指导原则所提出的要求，只是药品监管部门目前较为一致的看法和认识，具有阶段性的特点；除了药品监管法规和技术要求中所规定的，不要求必须强制执行。采用本指导原则以外的方 —2—
中药新药临床研究的技术要求
中药新药临床研究的技术要求 来源:SFDA 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。 中药新药临床研究的技术要求 中药新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验，临床试验分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，临床研究须符合我国《药品临床试验管理规范》（GCP）的有关规定。 一、临床试验 （一）I期临床试验 1．目的初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度，在具有技术可行性时需进行药物代谢动力学研究，为制定给药方案提供依据。 2．适应范围对于一、二类及《新药审批办法》规定的某些三、四、五类新药，应进行Ⅰ期临床试验。 3．试验设计试验方案由申办者和研究者共同商定。必须由有经验的合格的医师及相关学科的专业技术人员根据中医药理论，结合临床实际进行设计。 （1）临床研究单位国家药品监督管理局确定的具有Ⅰ期临床试验条件的药品临床研究基地。 （2）受试对象选择健康志愿者，特殊病证可选择志愿轻型患者。 年龄：一般以18-50岁为宜。性别：一般男女例数最好相等。健康状况：必须经过健康检查，除一般体格检查外，并经血、尿、粪便常规化验和心、肝、肾功能检查，均属正常者。并注意排除有药物、食物过敏史者。妊娠期、哺乳期、月经期，及嗜烟、嗜酒者亦应除外。注意排除可能影响试验结果和试验对象健康的隐性传染病等。受试例数：20-30例。 （3）给药方案剂量确定应当慎重，以保证受试者安全为原则。应当充分考虑中医药特点将临床常用剂量或习惯用量作为主要依据。亦可参考动物试验剂量，制定出预测剂量。然后用其1/5量作为初试剂量；对动物有毒性反应的药物或注射剂的剂量，可取预测量的1/10～1/5量作为初试剂量。试验应事先规定最大剂量，可参照临床应用该类药物单次最大剂量设定。从初试起始量至最大量之间视药物的安全范围大小，应根据需要确定几个剂量级别，试验从低剂量至高剂量逐个剂量依次进行。如在剂量递增过程中出现了不良反应，虽未达到规定的最大剂量，亦应终止试验。在达到最大剂量时，虽无不良反应亦应终止试验。一个受试者只能接受一个剂量的试验。首先进行单次给药安全性考察，是否需要多次给药及给 药次数应依据该药特性和疗程等因素确定。 4．不良反应的判断与处理确定不良事件与药物是否存在因果关系，可从以下几方面
临床试验方案设计类型
临床试验方案设计类型 导语：大肚能容，断却许多烦恼障，笑容可掬，结成无量欢喜缘。以下XX为大家介绍临床试验方案设计类型文章，欢迎大家阅读参考! 临床试验方案设计类型试验方案：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。第十七条临床试验方案应包括以下内容： 试验题目； 试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； 申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； 试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； 受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例
数； 试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明； 拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等； 试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件； 临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； 中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； 疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析； 受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续； 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归； 试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定； 统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择； 数据管理和数据可溯源性的规定； 临床试验的质量控制与质量保证； 试验相关的伦理学； 临床试验预期的进度和完成日期；
药物临床试验方案设计的标准操作规程
药物临床试验方案设计的标准操作规程 目的 建立临床试验方案设计和制订的标准操作规程，确保试验方案的科学性和可行性。 适用范围 适用于本机构开展的所有临床试验方案。 操作规程 1.试验方案的设计准备 临床试验开始前必须制订临床试验方案。方案的设计准备包括如下内容： （1）查看国家食品药品监督管理总局有关该临床试验的正式批文; （2）学习相关法规文件; （3）学习掌握该试验药物临床前研究的全部报审资料（包括药物的处方组成、质量标准、供临床医师参阅的药理、毒理研究结论及有关文献的综述等）和已经完成的临床研究资料; （4）查阅国内外有关该试验药物临床研究现状的参考文献，重点是与研究药物主台病症有关的诊断标准、症状体征分级量化标准、观察指标、疗效标准等文献资料。各项标准应以国际或国内最新执行的行业标准为准。 2.起草方案
试验方案由申办者、主要研究者、临床药理专家和统计专家共同起草。试验方案主要包括下述三部分内容。 （1）方案首页 1）在方案首页上方写有“**药*期临床试验方案”。 2）在方案首页下方有该项研究的题目。题目能体现该临床试验的试验药和对照药名称、治疗病症、设计类型和研究目的。 3）首页上应注明申办者试验方案编号（或国家食品药品监督管理总局批准临床试验的批准文号）、申办者单位名称、本次临床研究的负责单位、试验方案的设计者姓名、以及方案制订和修正时间。如果是多中心研究，还可增加一页列出参加临床试验的医院名称和各中心负责研究者姓名、资格和地址等。还应列出本次临床试验的临床监查员姓名。 （2）方案摘要可方便研究者对方案的快速了解。内容可包括试验药物名称、研究题目、试验目的、有效性评价指标（包括主、次要指标）、安全性评价指标、受试者数量、给药方案和试验进度安排等。 （3）方案正文 1）临床试验的题目和立题理由。 2）试验的目的和目标。 3）试验的背景。包括试验用药品的名称、非临床研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验的发现、已知对人体的可能危险与受益。 4）进行试验的场所，申办者的姓名和地址。试验研究者的姓名、
创新药物Ⅰ期临床试验的设计与实施
创新药物Ⅰ期临床试验设计与实施 南昌大学临床药理研究所 熊玉卿
合成筛选I 期临床试验II 期临床试验III 期临床试验 临床前安全有效性药物制剂候选化合物 初步安全有效性研究设计申请证书上市 Process of Drug Development ---The Long Road to a New Medicine
? 从动物实验到Ⅰ期临床试验的安全之路在哪?---Ⅰ期临床试验大象人事件的惨痛教训? 2006年在英国发生的大象人事件，震惊世界。?抗CD28人源化单克隆抗体(TGN1412) Ⅰ期临床试验使多位受试者出现多器官功能衰竭，这充分说明创新药物I 期临床试验中存在未知的风险是令人震惊的。 创新药物Ⅰ 期临床试验灾难性意外
Ⅰ期临床试验研究尤其是FIH的 三高 高风险性： 初次进入人体的临床研究，从动物实验的基础数据迈向人体研究的 第一步 （如履薄冰、战战兢兢） 高专业要求： 以尽可能少的受试者尽早发现药物特点，尽量降低风险，对Ⅰ期临 床试验科学与规范的设计要求尤为突出 高规范性： Ⅰ期临床试验入选例数相对较少、但获取得数据和信息量却很多， 大量的分析必须基于实施规范的数据和信息 综上可见，创新药物I期临床试验须尽早的发现药物的特点，尽量降低受试者的风险，因此更具风险、更高的专业要求，这就是自主设 计、规范实施临床研究的挑战！ 创新药物Ⅰ期临床试验的特征
探索最大耐受剂量（maximum tolerated dose,MTD ） 探索剂量限制性毒性（dose limited detixitien,DLT ） 寻找人体可接受的剂量范围 了解创新药物在人体内的吸收、分布、代谢、排泄过程特征为Ⅱ期临床试验给药方案（剂量和间隔及给药方法）提供依据 I 期临床试验主要目标是什么？
中药新药临床试验存在的几个问题
中药新药临床试验存在的几个问题 关键词：中药新药临床试验存在问题点击次数：发表于：2008-10-22 00:00 来源：中国临床试验与研究网 中药新药临床试验存在的几个问题 孙学东(中国中医研究院广安门医院) ―、临床试验的分期与中药的特点 分期的依据 ICH―E8：合理的药物开发的要素在于提出重要的问题并用恰当的研究来回答这些问题。 ICH―E8：药物开发是一个逻辑性较强的循序渐进的过程，在这一过程中，早期小规模研究的信息用于支持规模更大、目的性更强的后续研究。 中药临床试验分期： 99．11．《中药新药研究的技术要求》以前按三期执行。现行的《药品注册管理办法》规定如下： I期临床试验：初步的临床药理学及人体安全性评价试验。观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为指定给药方案提供依据。 Ⅱ期临床试验：治疗作用初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验设计和给药方案的确定提供依据。此阶段的设计可以根据研究目的，采用多种形式，包括随机盲法对照试验。 Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请获得批准提供充分依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。 Ⅳ期临床试验：新药上市后由申请人自主进行的应用研究阶段。。其目的是考察在广泛应用条件下的药物的疗效和不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。 分期的意义： ICH―E8：应该指出的是研究分期并不能为临床试验的分类提供足够的依据，因为同一类试验可能发生在几个不同的分期中。应明确的是分期的概念仅是一种描述，而不是必须的模式。同样应明确的是，按时间顺序分期的概念并不意味着研究按固定的顺序进行。 单个临床试验： 有明确目的经过科学设计的独立试验。
临床试验方案设计类型
临床试验方案设计 类型
临床试验方案设计类型 导语：大肚能容，断却许多烦恼障，笑容可掬，结成无量欢喜缘。以下小编为大家介绍临床试验方案设计类型文章，欢迎大家阅读参考! 临床试验方案设计类型试验方案：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。第十七条临床试验方案应包括以下内容： 试验题目； 试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； 申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； 试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； 受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； 根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数；
试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明； 拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等； 试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件； 临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； 中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； 疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析； 受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续； 不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归； 试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定； 统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择； 数据管理和数据可溯源性的规定； 临床试验的质量控制与质量保证； 试验相关的伦理学； 临床试验预期的进度和完成日期； 试验结束后的随访和医疗措施； 各方承担的职责及其它有关规定；
药物临床试验方案设计规范
药物临床试验方案设计规范 版本号页数9页 起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日 威海市立医院 药物临床试验机构
药物临床试验方案设计规范 临床试验方案叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。因此临床试验方案的设计应包含以上内容明确具体描述。临床试验方案是临床试验的主要文件，应由研究者（Investigator）与申办者（Sponsor）在临床试验开始前共同讨论制定。方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正。 一、目的 建立试验方案设计和制订的标准操作规程，确保试验方案的规范性与可行性。 二、范围 所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。 三、内容 1 方案封面 1）方案的首页上方应注明“××药×期临床试验方案”。 2）临床试验的题目。 3）试验方案版本编号、版本日期和CFDA批准临床试验的批准文号。 4）申办者单位名称、临床研究的负责单位、试验方案的设计者、统计分析单位与负责人、方案的制定和修改时间。 2 目录 对整个方案标题建立索引目录，以便于研究者查阅。 3 方案摘要 内容包括试验研究题目、试验目的、药物的名称、入选标准、病例数、给药方案（药物分组的用法用量、疗程）、有效性评价（主要、次要指标）、安全性评价指标、试验进 度安排等。 4 缩略语表 对试验方案内容中所涉及到的专业术语的缩略语提取解释。 5 试验研究流程图 6研究者、申办者和监查员对本试验声明与签字 7方案正文 1）试验背景 叙述研究药物的研究背景、组成、适应病症、非临床研究中有潜在意义（疗效性和安全性）的新发现、临床试验中与临床试验药物有关的新发现摘要、已知的和潜在的风
临床试验方案模板(修订版).doc
临床批件号：XXXXXXXX XXXXXX用于镇痛的Ⅱ期临床试验方案 临床研究组长单位：XXXXXXXXXXXXXXX 临床研究负责人：XXXX 临床研究参加单位： XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX XXXXXXXXXXXXXX 申报单位：XXXXXXXXXX 试验负责人：XXXX
1．研究题目 XXXX与XXXX对照治疗术后疼痛和癌性疼痛疗效和安全性的多中心、随机双盲、平行对照临床试验 2．研究背景 XXXX为全合成强效镇痛药，化学名为XXXXXXXXXXXXX。其结构和药理活性与XXX相似。由XXX公司研制，于1957年上市(商品名：XXXX)。国外临床前研究认为，XX与XX同属于XX受体激动剂。其镇痛强度约为XX的4倍，XXXX12-50倍，用药后15-30分钟起效，1小时血药浓度达峰值。半衰期比XX长，因而作用时间也较长，长期用药后，体内有一定的蓄积作用。其毒副作用与XX相似，依赖性潜力与XX 相当。可能的不良反应有：XXXXXXXXXXXXXXXXX等，这些反应发生率均较低，且随用药时间延长会逐渐减轻和消失，或于停药后消失。 本品由XXXXXXXXXX研制，现经国家食品药品监督管理局批准XXXXX)进行II 期临床试验研究，由XXXXXXXXXXXX(国家药品临床研究基地)为临床研究负责单位，XXXXXXXX、XXXXXXXX和XXXXXXXXX为参加单位。 3．研究目的 考察XXXXXXXXX临床镇痛的有效性和安全性。 4．申报单位和研究单位 申报单位：XXXXXXXXXXXX 地址：XXXXXXXXXXXX 试验负责人：XXX：xxxxxxxxxxx E-mail: xxxxxxxxxxxxx 临床监查员：XXX：xxxxxxxxxxx E-mail:xxxxxxxxxxxxx XXX：xxxxxxxxxxx E-mail:xxxxxxxxxxx 临床研究组长单位：XXXXXXXXXXXXXX 地址：XXXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXX：电话：xxxxxxxxx E-mail：xxxxxxxxxxx 参加单位： XXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXXXX XXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXXXX XXXXXXXXXXX 试验负责人：XXXXXX 5. 试验设计 采用多中心、随机双盲、平行对照试验设计。 6. 病例选择
药物临床试验方案设计规范标准
药物临床试验方案设计规范 版本号 1.0 页数9页 起草人起草日期年月日审核人审核日期年月日批准人批准日期年月日颁布日期年月日起效日期年月日 威海市立医院 药物临床试验机构
药物临床试验方案设计规范 临床试验方案叙述试验的背景、理论基础和目的，试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。因此临床试验方案的设计应包含以上内容明确具体描述。临床试验方案是临床试验的主要文件，应由研究者（Investigator）与申办者（Sponsor）在临床试验开始前共同讨论制定。方案必须由参加临床试验的主要研究者及申办者签章并注明日期。临床试验方案必须报伦理委员会审批后方能实施。临床试验中，若确有需要，可按规定程序对试验方案作修正。 一、目的 建立试验方案设计和制订的标准操作规程，确保试验方案的规范性与可行性。 二、范围 所有由本院牵头或协助参加的新药临床试验。 三、内容 1 方案封面 1）方案的首页上方应注明“××药×期临床试验方案”。 2）临床试验的题目。 3）试验方案版本编号、版本日期和CFDA批准临床试验的批准文号。 4）申办者单位名称、临床研究的负责单位、试验方案的设计者、统计分析单位与负责人、方案的制定和修改时间。 2 目录 对整个方案标题建立索引目录，以便于研究者查阅。 3 方案摘要 内容包括试验研究题目、试验目的、药物的名称、入选标准、病例数、给药方案（药物分组的用法用量、疗程）、有效性评价（主要、次要指标）、安全性评价指标、试验进 度安排等。 4 缩略语表 对试验方案内容中所涉及到的专业术语的缩略语提取解释。 5 试验研究流程图 6研究者、申办者和监查员对本试验声明与签字 7方案正文 1）试验背景 叙述研究药物的研究背景、组成、适应病症、非临床研究中有潜在意义（疗效性和
中药新药临床研究一般原则(含目录)(2015)
. 国家食品药品监督管理总局关于发布中药新药临床研究一般原则等4个技术指导原则 的通告（2015年第83号） 为进一步指导、规范中药新药的临床研究，国家食品药品监督管理总局组织制定了《中药新药临床研究一般原则》《中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则》《中药新药治疗中风临床研究技术指导原则》《中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则》，现予发布。特此通告。 附件：1.中药新药临床研究一般原则 2.中药新药治疗原发性骨质疏松症临床研究技术指导原则 3.中药新药治疗中风临床研究技术指导原则 4.中药新药治疗恶性肿瘤临床研究技术指导原则 食品药品监管总局 2015年11月3日附件1 中药新药临床研究一般原则 (2015年11月3日-CFDA发布) 一、概述 (5) 二、伦理学及受试者的保护 (6) .
三、中药新药临床试验的特点 (7) 四、中药新药临床试验计划的制定及研发风险的控制 (8) （一）药物的临床定位 (8) （二）临床试验设计方法的科学性 (9) （三）早期探索性临床试验 (9) （四）临床试验质量控制 (9) 五、风险/受益评估 (10) （一）开展风险/受益评估的要求 (10) （二）风险/受益评估重点 (12) （三）风险/受益评估原则 (13) 六、中药新药Ⅰ期人体耐受性试验设计 (15) （一）I期人体耐受性试验设计要点 (15) （二）不良事件/不良反应的观察与判断 (22) （三）Ⅰ期耐受性试验的总结要点 (22) （四）Ⅰ期耐受性试验中应注意的问题 (23) 七、中药新药临床试验设计的一般考虑 (24) （一）试验目的 (24) （二）临床试验设计方法 (25) （三）受试者的选择与退出 (34) （四）对照的设置 (39) （五）样本量 (40) （六）给药方案 (41) （七）基线和均衡性 (43) （八）有效性指标观测与评价 (46) （九）安全性指标观测与评价 (53) （十）随访 (67) （十一）试验的中止 (69)
02临床试验的方案设计
临床试验方案设计 一、定义： 试验方案（Protocol）：叙述试验的背景、理论基础和目的，以及试验设计、方法和组织，包括统计学考虑、试验执行和完成的条件。方案必须由参加试验的主要研究者、研究机构和申办者签章并注明日期。 二、GCP第四章有关试验方案的叙述 第十六条临床试验开始前应制定试验方案，该方案由研究者与申办者共同商定并签字，报伦理委员会审批后实施。 第十七条临床试验方案应包括以下内容： （一）试验题目； （二）试验目的，试验背景，临床前研究中有临床意义的发现和与该试验有关的临床试验结果、已知对人体的可能危险与受益，及试验药物存在人种差异的可能； （三）申办者的名称和地址，进行试验的场所，研究者的姓名、资格和地址； （四）试验设计的类型，随机化分组方法及设盲的水平； （五）受试者的入选标准，排除标准和剔除标准，选择受试者的步骤，受试者分配的方法； （六）根据统计学原理计算要达到试验预期目的所需的病例数； （七）试验用药品的剂型、剂量、给药途径、给药方法、给药次数、疗程和有关合并用药的规定，以及对包装和标签的说明； （八）拟进行临床和实验室检查的项目、测定的次数和药代动力学分析等； （九）试验用药品的登记与使用记录、递送、分发方式及储藏条件； （十）临床观察、随访和保证受试者依从性的措施； （十一）中止临床试验的标准，结束临床试验的规定； （十二）疗效评定标准，包括评定参数的方法、观察时间、记录与分析； （十三）受试者的编码、随机数字表及病例报告表的保存手续； （十四）不良事件的记录要求和严重不良事件的报告方法、处理措施、随访的方式、时间和转归；
（十五）试验用药品编码的建立和保存，揭盲方法和紧急情况下破盲的规定； （十六）统计分析计划，统计分析数据集的定义和选择； （十七）数据管理和数据可溯源性的规定； （十八）临床试验的质量控制与质量保证； （十九）试验相关的伦理学； （二十）临床试验预期的进度和完成日期； （二十一）试验结束后的随访和医疗措施； （二十二）各方承担的职责及其他有关规定； （二十三）参考文献。 第十八条临床试验中，若确有需要，可以按规定程序对试验方案作修正。三、临床试验方案设计的重要性 （1）是临床试验的主要文件 （2）是实施GCP的重要环节 （3）是伦理审核的重点内容 （4）是进行研究、监查、稽查的重要依据 （5）是对药品进行有效性、安全性评价的可靠保证 四、临床试验方案设计的原则 （一）临床试验方案设计中必须设立对照组 1.目的和意义： 目的：比较新药与对照药治疗结果的差别有无统计学意义 意义：判断受试者治疗前后的变化是试验药物，而不是其它因素入如病情的自然发展或受试者机体内环境的变化所引起。但两组病人其它条件必须均衡。2.对照试验的类型：平行对照试验和交叉对照试验 （1）平行对照试验 优点：组间可比性强，各种干扰因素可因随机分配而平衡； 结果及结论较可靠，常与随机、盲法结合，具有说服力。 缺点：需消耗较大的人力、物力和时间
新药临床试验时间 费用及其他工作规划概要
新药临床试验时间、费用及其他工作 规划概要 起草人： ****年**月**日
一、试验背景： ************公司（申办者）计划进行一个治疗*******药的有效性和安全性的随机试验，申办者（预计/已经）在****年**月**日获得国家药品监督管理局的临床试验批件。为保证有****例合格病人完成整个试验，需要入组****例病人，申办者授权*************CRO公司负责试验的项目管理、监查和统计工作。试验按照中国GCP要求、国家法规和*************CRO公司操作规范（SOP）实施。 二、其他说明： 三、试验大纲： 这是一个双盲、随机、平行对照****期临床试验。****例合格病人将被随机分在2组，进行****天的治疗疗程。根据申办者要求，试验进行***********等试验室检查****次。四、负责范围： 为完成本报价，我们做出如下一些假设： 4.1选择*******************城市中的5家医院为临床试验中心。 4.2主要研究者负责撰写试验方案。 4.3************CRO公司负责设计病例报告表和病史记录册。 4.4监查员的试验前培训将在*******城市进行。 4.5研究者会议将在*******城市进行。 4.6其他中心的伦理委员会接受主要研究者中心的伦理委员会批件。 4.7每家中心入组****例病人。 4.8试验前后进行***********等试验室检查****次。 4.9入组周期为*****周。 4.10试验中将和申办单位项目负责人进行电话会议和项目进展会议。 4.11试验前后每个中心各有****次中心访问以启动—开展—关闭中心。 4.12试验开始前每个中心召开启动会以确保试验准备完毕。 4.13监查员每****天进行一次常规中心访问，每个中心共计****次。 4.14项目负责人每****周递交一份试验进度报告。 4.15预计本试验有****个严重不良事件。 4.16病例报告分****批运送统计人员。 4.17数据管理人员在收到病例报告表****天后发出数据疑问表。 4.18项目负责人在****个中心和办公室进行质量保证检查。
中药新药临床研究一般原则
精品文档 附件1 中药新药临床研究一般原则 一、概述 依据《药品注册管理办法》，为体现中医药特色，遵循中医药研究规律，继承传统，鼓励创新，进一步提高中药新药临床试验的水平和质量，推动中药新药的研究与发展，特制定本指导原则。 本指导原则是为中药新药临床试验的设计、实施和评价提供一般性方法学指导。 本指导原则是在2002年《中药新药临床研究指导原则（试行）》的基础上，基于中药新药临床试验现状，结合近年来中医药学、现代医学、临床流行病学、医学统计学等的新进展，参考国内外相关指导原则而制定。 本指导原则强调中药新药的临床试验需符合伦理学原则，充分保护受试者的安全；强调中药新药临床试验是以研究药物的临床价值为目标；强调在启动临床试验时，根据药物的潜在临床作用制定整体临床试验计划的重要性；强调临床试验过程应具有逻辑性，应重视早期探索性研究，不同阶段的各项临床试验应具有明确、具体的试验目的；强调临床试验过程中应重视获取的阶段
性研究数据，不断地进行风险/受益评估，及时调整下一步研究计划，以降低研发风险。 本指导原则强调客观地评价中药新药的临床疗效及其特点，确证性临床试验有效性应以临床结局指标或公认的替代指标进行评价。强调重视中药新药的安全性研究，修订了心、肝、肾重要脏器安全性评价的具体要求，对于长期治疗不危及生命疾病的药物需延长疗程进行安全性研究。明确了中药新药开展风险/受益评估的要求、风险/受益评估的原则以及临床价值在风险/受益评估中的重要性。 本指导原则强调临床试验设计与实施过程中的质量控制，列出了需要关注的影响临床试验质量的常见因素，提出了中药新药临床试验用安慰剂研制的要求。 需要说明的是，本指导原则旨在提供一般性方法学指导，不排斥其他科学方法的合理应用。申请人如果能够以充分的证据说明本指导原则以外的方法具备科学性和合理性，同样可以获得认可。申请人还应关注疾病诊断、治疗方法的不断进步，药品注册相关法规的修订完善，在临床试验设计与实施过程中作出相应的调整。 二、伦理学及受试者的保护 尊重、保护受试者的权益、安全和健康是临床试验伦理学的基本原则。 —2 —
临床试验设计方案
临床科研试验计划书 题目：吸烟对胃溃疡患者的血液流变学影响的研究 （一）立题依据： 胃溃疡是人类消化系统的常见病、多发病，是机体炎症细胞被激活，释放过多的致炎因子所引发的炎症反应【1】。人们通常把胃溃疡看成不要紧的“小毛病”，事实上，老年胃溃疡患者的癌变率为3～5％，中青年为0．5～2％，尤其是近幽门口的溃疡、反复迁延的慢性溃疡最容易癌变，所以胃溃疡的治疗不能忽视。一直以来，人们认为，幽门螺杆菌感染、非甾体类抗炎药(如，阿司匹林)导致胃黏膜损伤以及寒冷、精神紧张、吃酸辣甜腻食物过多等引起的胃酸分泌过多是引起胃溃疡的主要原因，但近期的一些动物实验研究指出，吸烟可以影响血管内皮依赖的血管收缩舒张功能，可影响胃粘膜的血液循环，可能与胃溃疡的发生及迁延不愈有关【2.3】。国内外关于吸烟与胃溃疡的关系的临床研究很少，并且存在着样本含量较少，评价不够全面等缺陷，需要进一步深入的研究。 参考文献： [1]陈灏珠．内科学[M]．第4版．北京：人民卫生出版社，2006：349—360． [2]李昌俊，郑瑶，李玉鑫，任辉，陈春，连建学.被动吸烟对兰索拉唑作用于小鼠 胃溃疡模型的干预作用[J].医学论坛杂志。2008：29（4） [3]张雪萍，吕明明，李霞，孙海基.尼古丁对药物性胃溃疡影响的实验研究[J].食品与药品.2011:13(1) （二）研究目的： 通过对吸烟与不吸烟的胃溃疡患者的血液流变学指标的观察，旨在了解吸烟对胃溃疡患者的血液流变学的影响，从而对预测吸烟对胃溃疡发生发展的影响提供一定的依据。 （三）研究对象 1、样本含量估计： 采用单纯随机抽样的样本含量估算公式n=[uα2π(1-π)]/δ2计算样本量，式中： n: 样本量；uα: I型错误概率α = 0.05时的u值；π: 吸烟导致的血液流变学变化的发生率；δ: 容许误差 此处δ取0.03，同时据文献调查，吸烟导致的血液流变学变化的发生率约为30%，代入公式得：n=[uα2π(1-π)]/δ2=[1.962×0.30×（1-0.3）]/ 0.032 =896人。另外，为减少失访误差，在此基础上再增加20%，则约需观察1075例。 2、诊断标准：采用1994 年国家中医药管理局颁布《胃溃疡诊断标准》： 慢性病程，周期性发作，常与季节变化、精神因素、饮食不当有关；或长期服用能致溃疡的药物如阿司匹林等。 上腹隐痛、灼痛或钝痛，服用碱性药物后缓解。典型胃溃疡常于剑突下偏左，好发于餐后半小时到1～2小时，痛常伴反酸嗳气。 基础泌酸量及最大泌酸量测定有助诊断。胃溃疡的基础泌酸量正常或稍低，但不应为游离酸缺乏。 溃疡活动期大便隐血阳性。 X线钡餐检查可见龛影及粘膜皱襞集中等直接征象。单纯局部压痛，激惹变形等间接征象仅作参考。 胃镜检查，可于胃部见圆或椭圆、底部平整、边缘整齐的溃疡。根据溃疡面所见，可分为：
中药临床试验方案设计和临床实施讲解
中药临床试验方案设计与中药临床试验的实施、监查 崔天红 一、中药新药临床研究的特点 1、与化学药品比较基于不同的理伦体系、研究内容与方法、效应评价。 2、西医：对症、局部治疗、外因的作用、单一活性化合物对单一靶点的作用，作用立竿见影。 3、中医：治本、标本兼治对整体的作用、多种成分对机体的多向调节作用，作、作用在于调节机体平衡、调动机体内因。 二、试验目的 1、制定试验方案的前提 试验方案是实验成功与否的标志。设计方案是临床试验总体规划的极其重要环节。试验方案是试验结束后进行资料分析的重要依据。设计不同的试验方案，直接影响试验结论，试验方案设计是创造性思维和劳动。 2、主要目的 2、次要目的 三、试验分期 1、Ⅰ期临床试验：临床药理学试验、人体耐受性试验、人体药物代谢动力学试验。 2、Ⅱ期临床试验：探索性试验 3、Ⅲ期临床试验：验证性试验 4、Ⅳ期临床试验：上市后监测 四、试验药品的管理 1、药品的包装 2、试验药品的运送、接收、使用、储藏、剩余药品的回收与销毁 3、监查员检查记录全过程 4、试验用药不得在市场上销售，保证所有试验用药品仅用于临床
试验的受试者 五、伦理学要求 1、赫尔辛基宣言 2、知情同意书 3、伦理委员会批准 六、诊断标准 1、西医疾病诊断标准 2、中医疾病诊断标准 3、中医证候诊断标准 4、相关症状的量化方法 七、疗效判定标准 1、疾病疗效判定标准 2、中医证候疗效判定标准 3、单项症状疗效判定标准 八、选择对照药 1、阳性对照药：注意功能主治、适应症 2、安慰剂 九、观察指标 1、人口学资料 2、一般体格检查 3、疗效性指标 4、安全性指标 十、给药方案 1、给药剂量 2、给药时间 3、给药途径 4、疗程 5、合并用药
临床试验设计原则
临床试验设计原则 设置对照，研究对象随机分组和盲法是临床试验设计的三项原则。 一、设置对照 有比较才能鉴别。某种治疗措施只有与其他治疗方法比较，才能了解其优劣。因而，设置对照是科学地评价一项治疗措施必不可少的。 （一）设置对照的意义 1.科学地评定药物疗效临床医学虽较前有了长足的进展，目前依然有不少疾病（尤其是慢性病）的自然史不能预测，而判断某一患者的预后尤为困难。临床医生正是运用疾病自然史和预后来评价疗效的。如在某些急性自限性疾病，像上呼吸道感染或胃肠炎等，患者即使不治疗也可因其自然转归，症状可消失而自愈。在慢性非自限性疾病时，其自然史也会出现缓解、复发、缓解和活动的交替过程，如系统性红斑狼疮，在用药物治疗该病时，若未设对照组，则极易将疾病的缓解误认为是药物的疗效。 2.排除非研究因素对疗效的影响临床试验中，除研究因素外，研究对象所具备的其他因素如年龄、性别、疾病类型、病程、严重程度和治疗经历等均可影响疗效。研究人员欲排除上述各种非研究因素对疗效的影响，进而确定研究因素的真实疗效，只有设置对照才能做到。 3.确定治疗的毒副反应的可靠方法药物临床试验中，部分患者出现不同程度的异常反应是常见的。临床医师应能正确地判断上述的反应是疾病本身的表现，还是药物的毒副作用，这只有与对照组比较才能做到。国外学者曾开展一项研究以观察安妥明、烟酰胺等降脂药对冠心病患者长期疗效。服药过程中一部分患者出现心律失常。可是研究人员仅根据上述资料无法判断异常症状是疾病的自然现象，还是药物的副作用，因未同时设置对照。设置后则发现服上述两种降脂药组与对照药组心律失常发生率分别为33.3%、32.7%和28.2%。经统计学处理显示前两种药心律失常发生率与对照药的差异无统计学意义。显然，只有设置对照组才能确定降脂药的副作用。因此，未设对照的临床试验报告的毒副作用，我胶有理由对其待怀疑态度。 （二）对照的类型 临床上常用对照类型如下：
小儿反复呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南_马融
小儿反复呼吸道感染中药新药临床试验设计与评价技术指南 中华中医药学会儿科分会临床评价学组* 摘要：《儿科常见疾病中药新药临床试验设计与评价技术指南》是中华中医药学会儿科分会临床评价学组制定的、指导儿科中药Ⅱ、Ⅲ期临床试验和上市后有效性再评价方案设计的、具有病种特色的系列临床评价技术指南，旨在推动儿科中药临床试验设计与评价水平的提高，并为临床提供安全有效的儿童用药。采用世界卫生组织（WHO）推荐的“共识会议法”和美国国立卫生研究院（NIH）发展共识方案（GPP）有关原则，国内全部18个国家药物临床试验机构中医儿科专业的临床儿科专家以及国内相关临床评价专家参加了急性上呼吸道感染、急性支气管炎、支气管哮喘、反复呼吸道感染、厌食、轮状病毒性肠炎、注意缺陷–多动障碍、抽动障碍、遗尿症、手足口病、湿疹11个儿科常见病种指南的起草或多次提出修改建议，历经3年反复完善，最终形成共识，并由中华中医药学会儿科分会于2013年10月发布。本指南从研究背景、研究目标、总体设计、诊断标准、受试者的选择、给药方案、安全性评价、有效性评价、试验流程、数据管理与统计分析、质量保证、相关伦理学要求、试验结束后的医疗措施、资料保存等方面阐述了小儿反复呼吸道感染中药新药临床试验的设计与评价技术要点，期望能为申办者与研究者在临床试验方案设计中提供指导。 关键词：中药新药；小儿反复呼吸道感染；临床评价；技术指南 中图分类号：R985 文献标志码：A 文章编号：1674 - 6376 (2015) 03 - 0238 - 06 DOI: 10.7501/j.issn.1674-6376.2015.03.002 Guideline on evaluation of new drug of Chinese materia medica for treatment of recurrent respiratory tract infections in children Clinical Evaluation Unit, Pediatric Branch of China Association for Traditional Chinese Medicine, Tianjin 300193, China Abstract: The series of Guideline on Evaluation of Chinese Materia Medica for Treatment of Common Disease in in Children were issued by Clinical Evaluation Unit, Pediatric Branch of China Association for Traditional Chinese Medicine. It is developed to assist applicants during the development and re-evaluation of pediatric medicine, in order to provide the safer and better medicines for children. The guidelines were developed by all 18 clinical trial institutions of traditional Chinese medicine (TCM), utilized the "consensus meeting method", which was recommended by WHO, and the consensus development program (GPP) principles of National Institutes of Health (NIH). It involved phases Ⅱ and Ⅲ to post marketing re-evaluation in 11 kinds of pediatric diseases, such as acute upper respiratory infection, acute bronchitis, bronchial asthma, recurrent respiratory tract infections (RRTI), anorexia, rotavirus gastroenteritis, attention-deficit/hyperactivity disorder, tic disorders, enuresis, hand-foot-and-mouth disease, and eczema. It spent three years form the first draft to the last version, after repeated revise, it was eventually released by CACM in October 2013. This RRTI Guideline intends to address the position in the main topics of clinical development of new Chinese medicinal products in the treatment of acute bronchitis in children. The elaboration included possible claims, clinical study design, patients’ selection, endpoints, safety observation, as well as other significant points. It aims at providing the possible guidance for sponsor and investigators of clinical trial. Key words: new drugs of Chinese materia medica; recurrent respiratory tract infections in children; clinical evaluation; guideline 1 制定依据 根据《药物临床试验质量管理规范》（2003）[1]、《药品注册管理办法》（2007）[2]、《中药注册管理补充规定》（2008）[3]、《ICH药品注册的国际技术要求》[4]、《反复呼吸道感染的临床概念和处理原则》（2008）[5]、《儿童咳嗽中西医结合诊治专家共识》（2010）[6]、《中医儿科常见病诊疗指南》（2012）[7]、《中药新药临床研究指导原则（试行）》（2002）[8]等制定本指南。 2范围 本指南制订了小儿反复呼吸道感染临床试验设计与评价技术要点，适用于小儿急性上呼吸道感染 收稿日期：2014-04-26 基金项目：国家重大新药创制项目—“儿科中药新药临床评价研究技术平台规范化建设”（2011ZX09302-006-03） *通信作者：马融，教授，主任医师，博士生导师，研究方向为儿科中药的临床研究。E-mail: yfyjdb@https://www.wendangku.net/doc/003212828.html,