沉默突触
沉默突触的激活机制及其功能意义
基金项目： 国家自然科学基金项目（No.81173037），国家重点基础研究发展计划（973?计划）项目（No.2011CB707500），广东省科技计划项
目（No.2012B050300018）
作者简介： 蔡靓，女，硕士研究生；研究方向：神经药理学；Tel：+86-015017541538，E -mail：cai2011study@https://www.wendangku.net/doc/0d4662021.html, 通讯作者： 罗焕敏，男，教授，博士生导师；研究方向：神经药理学；Tel/Fax：+86-020-********，E -mail：tlhm@https://www.wendangku.net/doc/0d4662021.html,
蔡?靓1?苏朝芬1?罗焕敏1,2
1. 暨南大学医学院药理学系，广州，510632，中国
2. 暨南大学脑科学研究所，广州，510632，中国
【摘要】 沉默突触（silent synapse ）是指具有突触结构，但在生理情况下没有传递功能的突触。沉默突触在某些情况下能转变为功能性突触并能增加突触联系（即能与其他末梢形成新的突触），突触功能与结构上的变化统称为突触的可塑性，它的这一性质与神经修复、记忆改善等过程密切相关。所以，研究沉默突触的形成、功能、激活机制等意义重大。
【关键词】 沉默突触；谷氨酸；长时程增强；神经可塑性；N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA ）受体；α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（AMPA ）受体
【中图分类号】 R338.1 【文献标识码】 A 文章编号：2095-1396（2012）05-0051-006
Silent Synapse: A Review
CAI Liang 1, SU Chao-fen 1, LUO Huan-min 1,2
1. Department of Pharmacology, School of Medicine, Jinan University, Guangzhou, 510632, China
2. Institute of Brain Sciences, Jinan University, Guangzhou, 510632, China
【ABSTRACT 】 Silent synapse is defined as a synapse that is incapable of exerting neurotransmission in physiological conditions but could be activated under certain conditions. The change of function and structure of synapses are defined as plasticity of synapse, and this property of synapses is related to restoration of the neurons and memory improvement. It is essential to understand the mechanisms of formation, function and activation of silent synapse.
【KEY WORDS 】 silent synapse ；glutamic acid ；long-term potentiation ；neuronal plasticity ；N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor ；α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazole propionic acid (AMPA) receptor
人体的各种反应都是以神经冲动的形式通过反射弧完成的，而神经元之间的突触联系是介导这一神经冲动在不同神经元之间完成传导、信息传递的关键节点。人类会在特定的环境中作出不同的反应，并有学习、记忆等能力，这完全依赖于神经的可塑性，而神经的可塑性很重要的一方面就是突触的可塑性，即突触结构和功能方面的可变性。突触可塑性主要表现在两
个方面：长时程增强（long-term potentiation ，LTP ）和长时程抑制（long-term depression ，LTD ），而LTP 一直
被认为是学习和记忆的形式
［1］
。由于沉默突触转化为功能性突触时的一些现象：α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异恶唑丙酸（α-amino-3-hydroxy-5- methyl-4-isoxazole propionic acid ，AMPA ）受体转位到突触后膜并聚集成簇，钙离子内流激活钙/钙调蛋白激酶
（calcium/calmodulin-dependent protein kinases，Ca2+/ CaMK）信号通路等现象与LTP相似，所以沉默突触的转化被认为参与了LTP过程［1-5］。
1?沉默突触的定义
沉默突触是指具有突触结构，在生理情况下没有传递功能的突触；但在某些情况下沉默突触能转变为功能性突触并能增加突触联系，即能与其他末梢形成新的突触［6］。典型的沉默突触如Hebb突触，是突触前终末产生兴奋后，在其他突触输入的共同影响下突触后神经元被强烈激活，由突触前终末所形成的突触连接得到反复加强，此时，突触前终末释放递质，引起突触后膜去极化，才能形成功能性突触，这种突触是成熟稳定的。经典学说认为形态上只含有N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate，NMDA）受体而缺乏AMPA受体的突触为沉默突触［2］。其实更确切地说，这种突触应该称为“条件沉默突触”［6］，因为这种突触在突触后膜去极化状态下就能迅速被激活，而这种去极化的形成可以不经由突触前膜释放的递质所介导，即不与突触前膜神经元的活动同步发生，而是与以下因素有关：①在完整的神经系统中，这种去极化可以由邻近含AMPA受体突触的激动所引起；②脑在正常情况下神经元膜电位会有连续波动，而这时候只含NMDA 受体的突触可能会产生去极化；③新生神经元的静息电位相对是去极化状态的（-60 mV），即使没有神经冲动传入，它也容易发生去极化。混淆沉默突触和条件沉默突触就会造成一些模糊的认识，如认为皮质的爆发性放电活动是由于沉默突触的激活所导致的。沉默突触的分布很广，如在昆虫（甲壳类动物、果蝇等）、脊椎动物、软体动物、鱼类［7］的神经系统中都发现有沉默突触，而哺乳动物的视皮质、小脑、海马、脊髓［1］中也存在沉默突触。沉默突触随着神经系统的发育成熟，其数量会减少，说明它对脑的早期发育更为重要。但是，在成熟的神经系统中还是能发现沉默突触的存在，它对于神经的可塑性和突触功能的延展性（神经元功能的加强或减弱）起到很大的作用［8］。
2?沉默突触的形成
沉默突触产生于突触形成的各个阶段，所以要了解沉默突触的形成原因，就要先了解突触的形成过程。
神经细胞之间形成突触可以分为3个过程［9-10］，即“准备”、“装配”和“反应”。准备阶段：形成突触的部分物质在两个神经元末梢相接近前已经合成，所以沉默突触的激活只需要很短的时间。装配阶段：两神经元末梢联系的形成起始于某一神经元末梢释放递
质，吸引或选择相应的神经元靠近，位于突触前膜的β-轴突蛋白（β-neurexin）和突触后膜的神经连接蛋白（neuroligin）相互作用而引起级联反应。神经连接蛋白与突触后致密蛋白95（postsynaptic density protein 95，PSD-95）的融合蛋白PDZ结构域结合，某些新生受体直接与PSD结合，而某些受体如AMPA受体则通过stargazin运输到突触后神经元终末，之后由PSD-95的PDZ结构域的其他蛋白如谷氨酸受体交互蛋白/ AMPA受体结合蛋白（glutamate receptor-interacting protein/AMPA receptor binding protein，GRIP/ABP）和C-激酶交互作用蛋白1 （protein interacting with C-kinase 1，PICK-1）与AMPA受体结合而把其固定于突触后膜表面，N-顺丁烯二酰亚胺敏感的融合蛋白（N-ethylmaleimide-sensitive fusion protein，NSF）也参与了AMPA受体的固定过程。而轴突蛋白的胞质端与膜相关鸟苷酸激酶蛋白（membrane-associated guanylate kinase proteins，MAGUK）的PDZ结构域结合，第一个MAGUK为钙/钙调蛋白依赖的丝氨酸激酶（calcium/calmodulin-dependent serine protein kinase，CASK），它的激活引起多个下游通路的级联反应：一方面，与Munc18-交互作用蛋白1 （Munc18-interacting protein 1，Mint1）、Velis这两个蛋白组成三蛋白复合体而与囊泡运输蛋白Munc18-1结合，之后与神经囊泡蛋白（vesicle-associated membrane protein，VAMP）结合，后者是释放递质所需的突触前SNARE蛋白复合体的一部分，该复合体由突触囊泡上的小突触泡蛋白（synaptobrevin/ VAMP）和突触前膜上的突触融合蛋白（syntaxin）与25 kD 的突触体相关蛋白（synaptosome-associated proteins of 25 kD，SNAP-25）组成；另一方面，CASK与蛋白4.1［11］结合，后者与肌动蛋白细胞骨架、钙调蛋白和钙离子通道相结合（神经元形成连接后先有非L型钙离子通道，它会阻止突触的功能和形成，之后被L型钙离子通道取代）；所以CASK是突触前膜递质释放装置装配的关键分子。装配的后阶段，突触的前后膜出现神经营养因子受体，使得神经营养因子如神经生长因子（nerve growth factor，NGF）、脑源性神经营养因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）和胶质细胞源性神经营养因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）可以作为顺行和逆行信号促进神经元和突触的生长和成熟［6，12-13］，装配的任一环节出错均能产生沉默突触。反应阶段：突触前神经元产生一个脉冲，使得突触前终末发生去极化，钙离子内流，通过cAMP依赖蛋白激酶（protein kinase A，PKA）介导的反应而使递质释放［3，14-15］。递质作用于后膜上的受体并引起后膜的去极化时，突触才能形成稳定成
熟的突触。递质的释放过程包括囊泡靠近、融合、胞吐和再循环过程［16-19］，这一过程可以简单地描述为：激活的Rab与其他蛋白一起介导囊泡向突触前膜靠近，并作用于突触前膜上的Rim，使Rim激活，后者再激活Munc-13，使得SM（Sec1p/Munc18）从突触融合蛋白上解离，形成SNARE，完成融合过程；之后通过钙离子的作用使得SNARE变构、聚合、递质胞吐释放；最后，NSF等蛋白使SNARE构形恢复解离，进入再循环的过程。前三个过程出错就会造成突触沉默，而再循环过程出错则会对突触造成长期的影响。
沉默突触主要是因为神经系统发育不完全造成的，在神经系统发育的早期，通过免疫组化、电生理等方法发现有大量沉默突触存在于脑部［3］，但随着神经系统发育成熟，沉默突触的数量逐渐减少，但在成熟的神经元中仍然存在有少量的沉默突触。从突触的形成过程，大体可以把沉默突触分为4类［6］：①突触前膜上的递质释放装置不成熟，导致递质的释放不足或不释放，相当于“哑巴”；②突触后膜上受体缺乏（如条件沉默突触：只含NMDA受体的谷氨酸神经元突触［1，20］）；
③受体正在装配中（过渡态突触，即新生突触）；④受体失活（如鱼类抑制性甘氨酸神经元突触［7］）。后三种情况造成的沉默突触相当于“聋子”。
3?沉默突触转化为功能性突触的机制
脑中主要的兴奋性递质为谷氨酸，其受体分为离子型（iGluRs）和代谢型（mGluRs），前者包括NMDA受体、AMPA受体、KA（kainic acid，KA）受体。NMDA受体有两种亚基，NR1和NR2，后者又有NR2A、NR2B、NR2C、NR2D四种不同的次亚基，它们相互结合而成异源四聚体。AMPA受体主要由GluR1~4四种亚基组成同源或异源四聚体。KAR和mGluRs属于G蛋白偶联受体，前者由GluR5~7及KA1~2亚基相互结合组成；后者由mGluR1~3、mGluR5等4种亚基组成。KAR和mGluRs经G蛋白第二信使途径介导谷氨酸能突触神经传导。NMDA受体在静息状态下被电压性依赖的Mg2+所阻断，所以只能在去极化状态下移除Mg2+才能被谷氨酸所激活，之后引起包含Ca2+在内的阳离子内流，所以NMDA受体是电压-化学门控通道受体，且它产生兴奋性突触后电流（excitatory postsynaptic current，EPSC）的慢成分。AMPA受体为化学门控通道受体，其开放主要引起Na+的内流，介导EPSC的快成分。AMPA受体对Ca2+的选择性取决于GluR2，含GluR2（Q）亚基允许Ca2+内流，而含GluR2（R）亚基则不允许Ca2+内流，在病理状态下，AMPA受体不含GluR2亚基，对Ca2+的通透性增加，会引起肌萎缩性侧
索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）［21-22］。NMDA受体被激活会造成Ca2+ 大量内流，LTP形成。因此，NMDA受体和AMPA受体的不同性质使得它们对记忆的影响不同。
3.1 “聋子”沉默突触的转化
“聋子”沉默突触中最常见的就是“条件沉默突触”，即突触前膜能够释放谷氨酸，但突触后膜上只有NMDA受体，而没有AMPA受体，造成突触后膜不能在接受谷氨酸的刺激后产生相应的反应。由于“条件沉默突触”转化为功能性突触的过程与LTP过程相似，所以现在经典学说认为沉默突触参与了LTP过程［3，23］。
在LTP过程中，当突触前膜释放谷氨酸时，沉默突触的后膜上会有AMPA受体募集，之后介导突触后膜早期的电位去极化，并去除Mg2+对于NMDA受体的阻抑作用。然后，NMDA受体产生NMDA-EPSCs，这种去极化持续时间长且幅度大，所以认为NMDA-EPSCs 与LTP和发育过程中的重塑有关［24］。但之后在研究小脑颗粒细胞［2，5］时发现并不是NMDA-EPSCs的减弱，而是NR2B亚基限制LTP的产生。在发育早期的突触中只有NR1/NR2B受体，容易产生NMDA-sEPSCs （NMDA产生的自发的兴奋性突触后电流），并且这种电位会抑制Mg2+从NMDA受体中移除，使得NMDA受体阻断；但 NR2B亚基能够诱导突触前膜释放谷氨酸，而谷氨酸的释放能够诱导NMDA受体和AMPA受体的数目增加［25］。而随着突触的发育成熟，NR2A表达增加，NR2A包含了一个功能结构域，能够解除NR2B 的阻断作用和减少NMDA-sEPSCs，并且增加的AMPA 受体能够与谷氨酸结合，钠离子内流引发EPSC，突触后膜去极化到+60 mV，NMDA受体中的Mg2+移除，NMDA受体通道打开，Ca2+内流，Ca2+/CaMK信号通路激活，更多内陷的AMPA受体移位到后膜表面，沉默突触变为有功能的突触。
随着神经元的发育，NMDA-sEPSCs频率和幅度减小，这可能是突触后膜上只包含NR2B的NMDA受体减少以及突触前膜成熟位点释放的递质减少或者是突触总数减少而造成的。但在发育过程中，突触后终末内陷的AMPA受体转位上膜并被激活，产生的AMPA-EPSCs可以补偿突触后膜电位的减少。
但是AMPA受体对于谷氨酸的亲和力小于NMDA受体［26］，而AMPA受体的阈值（-60 mV）小于NMDA受体（+60 mV）。所以在NMDA受体表达NR2A后，且谷氨酸释放量足够多时，AMPA受体只介导EPSC的快成分，使得电位去极化到+60 mV后移除NMDA受体的Mg2+，并使NMDA受体介导EPSC的慢成分，进而产生动作电位，这时沉默突触就会变成功
能性突触。如果在无Mg2+的培养液中，早期神经突触也能检测到NMDA受体和AMPA受体的电位，所以NR2A是介导沉默突触转变为功能性突触的关键因素。
在海马CA1区神经元的LTP过程中，NMDA受体被激活，使得钙离子进入细胞，之后Ca2+/CaMKⅡ的PDZ区域与含GluR4（第一周）或GluR1（第二周）亚基的受体羧基末端反应，使得内陷的AMPA受体在突触后膜上募集，插入膜表面，随后以上两种亚基被含GluR2/GluR3的AMPA受体所代替［4，27］。此过程涉及了多个蛋白质的参与，如NSF、GRIP、ABP、PICK1，这个过程只牵涉到突触后膜的变化，而突触前膜没有变化［28］。推测这种沉默突触只有在突触后膜去极化状态下才能进行信息的传递，这种功能是与含有AMPA受体的其他突触产生一致性的脉冲活动时才会发生的，亦即当突触前膜有递质释放时，突触后膜由于其他含AMPA 受体突触产生电位的加和作用而同时发生去极化［29］，在鱼的抑制性甘氨酸突触中也发现这种现象［7］。也就是说，只有突触前活动与相关联的突触后活动同时发生时，其传递信息的功能才能实现，沉默突触的这种功能性沉默被认为是为了减少在发育过程中任意形成的突触联系而产生过多的神经活动。
但是这种只涉及后膜的调节存在争议，因为无AMPA受体也能测到由NMDA受体介导的反应（CA3区的苔状纤维突触），或者是同时存在AMPA受体和NMDA受体，但突触间隙中的递质的量过低而只能激活NMDA受体时（NMDA受体与谷氨酸有更高的亲和力），这时沉默突触的LTP就是由于谷氨酸的释放或“溢出”（spill over）而引起的［1，6］，即由突触前沉默突触介导。
3.2 “哑巴”型沉默突触的转化
神经系统发育的不同时期或不同的因素所形成的“哑巴”型沉默突触的类型不同，所以其转换形式也多样。
有一种“哑巴”型沉默突触不含NMDA受体和AMPA受体，这种沉默突触主要是突触前膜不能释放谷氨酸所造成［30-31］。通过给予发育早期的海马神经元适当的θ脉冲电刺激（theta-burst stimulation，TBS），诱导其产生内源性BDNF作用于酪氨酸受体激酶B （tyrosin receptor kinase B，TrkB），TrkB受体介导了多条信号通路。而这种“哑巴”沉默突触通过电活动依赖的BDNF/TrkB/Cdc42通路介导G-actin聚合成F-actin，电镜观察发现新生成的F-actin牵引待释放囊泡库（readily releasable pool，RRP）中的囊泡结合到突触前膜的VAMP-2后释放递质，递质激活突触后神经元中的NMDA受体及AMPA受体，使它们转移到后膜表面并产生相应反应，从而完成沉默突触快速转化。利用RNA干扰（RNA interference，RNAi）和添加钙离子螯合剂的方法发现其过程中突触前后的NMDA受体和钙离子是必要的。并且通过对比不同的细胞培养基对无脊椎动物神经传递过程的影响时发现［11］：轴突的连接并不是形成突触的充足条件，还需要血液中的某些营养因子或者中枢神经系统（central nervous system，CNS）中的细胞外基质或者激素等，使得突触前膜对于钙离子敏感，而引起递质的释放。
另外，齿状回颗粒细胞和海马CA3区都包含有巨大苔状纤维突触［32］，这种突触的突触前膜含有三种谷氨酸受体：mGluR1、mGluR5和含GluK1亚基的KAR，且胞内Ca2+的释放依赖于利阿诺定（ryanodine）受体和IP3R的激活。这种突触的激活需要突触前终末的去极化，激活mGluR1或mGluR5，产生IP3；同时，激活含GluK1亚基的KAR，使得细胞外Ca2+内流，二者协同作用使钙库的Ca2+释放，激活PKA途径，释放递质；而胞内Ca2+浓度的升高使突触前终末产生持续的动作电位，递质释放量持续增加。突触前膜上同时存在L型Ca2+通道，其激活也能引起Ca2+的内流，作用相当于含GluK1亚基的KAR。
在神经发育的早期，神经元和胶质细胞有催化神经类固醇生成的酶，从而能够合成神经类固醇并通过自分泌或旁分泌的方式影响神经网络的形成［33］。其机理可能为：突触后膜含NR2B亚基的NMDA受体的激活可以使突触后终末内的Ca2+浓度升高，释放的神经类固醇可以在神经发育受限时期，作用于突触前膜含有NR2D亚基的NMDA受体（在海马中短暂表达），从而使递质释放小幅度增加，增强AMPA受体介导的mEPSC（微小的兴奋性突触后电流），进而引起长时程增强。但在大于5 d的小鼠CA1切片中观察不到这种现象。并且这种突触的强化过程也可由突触后膜的去极化所引发，而硫酸孕烯醇酮抗体能阻断这一过程，这说明在发育过程中，如硫酸孕烯醇酮一类的神经类固醇作为神经发育过程中的逆行性信号而发挥作用［34-35］。
某些调质可能通过第二信使激活突触前沉默突触，进而调节神经的可塑性和突触功能的延展性（神经元功能的加强或减弱）。如毛喉素（forskolin，FSK）通过激活突触前膜的PKA而激活突触前沉默突触，并且这种调节增加了突触前膜递质释放的概率（release probability，Pr）和突触囊泡释放的数量（number of releasable synaptic vesicles，Nr），其过程需要蛋白质的合成［36］。通过电生理和荧光成像的方法研究佛波酯是否参与突触传递时，发现当突触前膜的Pr大时，佛波酯对其调节效果弱，它通过非依赖性PKC途径［35］（与二酰甘油类似物Munc13结合，启动囊泡的释放，提高
了囊泡释放的效率）和PKC途径［37］［激活突触前膜的L型Ca2+通道和增加RRP在储备库（reserve pool，RP）中的比例，即加速囊泡的循环这两种机制从而调节递质的释放］来增加突触释放递质。
综上所述，激活突触前沉默突触的机理是通过诱导，作用于不同的受体而使得Ca2+内流增加，或者直接作用于胞内的目的蛋白，进而促使囊泡向突触前膜迁移、融合、胞吐、循环而使得递质的释放增加，递质作用于突触后膜受体产生动作电位，激活和加强突触功能。
4?沉默突触激活的功能意义
由于LTP诱导的相关特征及长时程持续的特征，所以主流观点认为LTP是信息贮存的机制，但还没有实验证明其与学习的确切关系，却有研究表明LTP和学习过程是分离的：缺少AMPA受体的小鼠无LTP过程但还能学习［38］；转基因小鼠缺少了Kit酪氨酸激酶受体的配体-青灰因子（steel factor），损坏了学习能力，但不影响LTP过程［39］。LTP与学习之间的关系有待探讨，但实验研究表明LTP与突触的发育程度有关。在LTP过程中，只含有NMDA受体的突触变为含NMDA 受体和AMPA受体的突触，这是突触成熟、加强的机制，并且通过这个机制，大幅度调整了突触的传递功能，使得神经元能够传递更多的信息到神经系统其他部分［40］。沉默突触的激活是突触可塑性的一个重要方面，并且突触可塑性影响了神经元的可塑性，而神经元可塑性是与学习相关的，提高神经元可塑性可以促进学习和记忆。所以从这个方面来看，研究沉默突触的形成、激活的机制对于研究神经系统疾病，特别是神经退行性疾病有着重要的意义。
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