【医疗药品管理】华联药厂甲氨蝶呤事故

上海华联药厂因甲氨蝶呤事故被吊销生产资格

昨天，国家食品药品监督管理局公布了有关部门对上海甲氨蝶呤药物损害事件的处理结果：上海华联制药厂因生产数批次劣药甲氨蝶呤及阿糖胞苷，导致全国上百位白血病患者下肢伤残，最近已被依法吊销生产药品的资格，即该厂所持有的《药品生产许可证》。

307医院血液科，一位女性患者因为注射甲氨蝶呤导致生活无法自理。本报记者杨杰摄

药厂操作人员出错致药品被污染

昨天上午，来自上海市药监局向国家药监局的最新报告显示：上海医药(集团)上海华联制药厂生产的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷药物损害事件，属于重大药品生产质量责任事故。其原因现已基本查明———华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液，混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号的药品中，导致了多个批次的药品被污染；华联制药厂有关责任人在前期的卫生部与国家药监局联合调查组调查期间，以及后期的公安机关侦察中，有组织地隐瞒违规生产的事实。

药厂被处以《药品管理法》规定的最高处罚

针对调查结果，上海市药监局昨晨向国家药监局报告，已依法吊销上海华联制药厂所持有的《药品生产许可证》，没收全部违法所得，并对其处以《药品管理法》规定的最高处罚。同时，上海市公安机关已对相关责任人实行了刑事拘留，并将依法追究其刑事责任。

安抚与理赔工作小组启动相关赔付工作

同时，上海方面表示，上海市政府已责成上海医药(集团)成立安抚与理赔工作小组，启动相关赔付工作;卫生部门则继续开展患者的治疗工作。

卫生部门在药害事故发生后，为受害患者派出的神经内科专家诊断表明：混入长春新碱的甲氨蝶呤和阿糖胞苷注射剂，在注入患者体内后，对身体的中枢神经系统造成了严重损害，导致绝大多数使用问题药品的患者，下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和正常行走。

“几种药品挤在一条生产线上生产”

调查

12月6日傍晚，位于上海共和新路1405号的上海华联制药厂，一片寂静。

厂门口已没有任何挂牌，厂院内了无人声。除了传达室内围坐的几个身着蓝色工作衣，相对无言的工人，几乎没有任何表征可以证明，这里曾经是一家有60多年历史的国营制药老厂。

昨日，国家药监局证实，因生产数批次劣药甲氨蝶呤和阿糖胞苷，上海华联制药厂已被吊销药品生产许可证。

生产制剂楼已被查封

一位留守值班的工人说，到9月初，工厂就全面停产

厂子里最大的建筑，是生产制剂楼。楼前的玻璃大门紧闭，上面贴着上海市食品药品监督管理局的封条。大幅的查封令上，当事人一栏，列明为上海医药(集团)有限公司华联制药厂，责任人一栏，写着该厂的法人代表：顾耀明。

查封令还详述了查封原因：因当事人涉嫌生产不合格药品存在严重危害人体健康的重大隐患，本机关根据《国务院关于加强食品等产品安全监督管理的特别规定》第十五条第(四)项之规定，决定对制剂楼三楼车间，原辅料仓库、成品仓库、留样室予以查封。

查封令发出的时间，为2007年9月8日。

查封令所指的不合格药品，就是在今年7、8月间，对全国上百位白血病患者，造成下肢严重神经系统和行走功能损害的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷。

一位留守值班的工人说，自从7月份药品出现问题被曝光后，工厂的生产就陷于三天两头被调查的状态。到9月初，工厂就全面停产，全厂几百号工人，都下岗回家休息，等着恢复生产或者是被分流的通知。

各地的不良反应报告

一些白血病患者服药后出现行走困难等神经损害症状

追溯这场“甲氨蝶呤”事故，还得回到四五个月以前。

今年7、8月份，国家药品不良反应监测中心，分别接到上海、广西、北京、安徽、河北、河南等地的报告反映，部分医院在使用上海华联制药厂部分批号的鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷后，一些白血病患者出现行走困难等神经损害症状。

甲氨蝶呤，主要用于急性白血病、骨肉瘤等肿瘤治疗。盐酸阿糖胞苷，也是治疗白血病最常用的药物之一。

于是，国务院指示卫生部和国家药监局联合成立工作组，与上海市卫生和药监部门，共同对上海华联制药厂有关药品的生产、运输、储藏、使用等各个环节存在的问题开展深入调查。

同时，国家药监局和卫生部先后数次联合发出通知，暂停生产、销售和使用上海华联制药厂部分批号的甲氨蝶呤和阿糖胞苷。

9月5日，卫生部和国家药监局再次发出通知，暂停生产、销售和使用该厂所有批号的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷(均为冻干粉针剂)。

暗藏问题的生产线

同一生产线，在生产甲氨蝶呤和阿糖胞苷前，还生产过硫酸长春新碱注射液

问题到底出在哪里?

一位参与事故处理的药监部门专家介绍，联合调查组专家在上海华联制药厂的现场调查中，通过与工人的聊天和生产记录查询，发现同一个生产车间的生产线，在生产甲氨蝶呤和阿糖胞苷前，还生产过硫酸长春新碱注射液。

顺着这条线索，9月，中国药品生物制品检定所、上海市食品药品检验所和中国疾病预防控制中心检测发现，在此前报告的所有引起患者不良反映的问题批号甲氨蝶呤和阿糖胞苷中，均混入了微量的硫酸长春新碱。

依据这一调查结果，上海市食品药品监管局立即查封了该厂有关生产车间，查找混入硫酸长春新碱的具体原因。中国药品生物制品检定所则开展动物实验，进一步验证混入长春新碱与患者肢体损害的关联性。

同时，另一个问题的追查也在展开———甲氨蝶呤和阿糖胞苷中，为什么会混入硫酸长春新碱呢?

上海市公安机关介入调查。

根据昨天来自上海市药监局向国家药监局的最新报告显示：原因基本查明———华联制药厂在生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱尾液，混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号的药品中，导致了多个批次的药品被污染。

目前还不明朗的是，混入的硫酸长春新碱，是否是人为恶意投放?

是有人故意投“毒”?

一位留守值班的上海华联制药厂工人说，大家都不相信会是有人故意投“毒”

在上海华联制药厂生产制剂楼的大门上，查封令的旁边，还贴着一张“悬赏令”。

这是上海市食品药品监督管理局稽查处，鼓励厂内职工进行举报事故线索的征募启事。启事中申明，将对提供查清药害事故重要线索的举报人，给予3万元以上的奖励。

说到导致药害事故的原因，一位留守值班的上海华联制药厂工人说，大家都不相信会是有人故意投“毒”。

“我们是老牌的国营制药厂，生产线上多数是在这个厂子干了十几二十年的老工人，大家对厂子是有感情的!”这位不愿透露姓名的老工人，关掉厂子角落里一个没有笼头把手的旧水管，继续说下去，“可是我们这个老厂的生产线太旧了，几种药品挤在一条生产线上生产，原料锅也是几种药品共用，先做这个，再做那个，中间一旦清场疏漏，很容易出现问题。”

违规生产的事实被隐瞒

上海华联制药厂的有关负责人“有组织地隐瞒了违规生产的事实”

不过，有一点意想不到的是，这个违规生产的事实被有关人员隐瞒了。

在昨天的例行新闻发布会上，国家药监局新闻发言人颜江瑛称，在前期的

卫生部和国家药监局的联合调查组的前期调查中，以及上海市公安部门的后期侦查当中，上海华联制药厂的有关负责人“有组织地隐瞒了违规生产的事实”。

具体如何有组织地隐瞒，目前还不得而知。

颜江瑛在发布会上强调，企业相关的责任人已被公安部门拘留。

在上海市药监局向国家药监局提供的最新报告中，上海华联制药厂的药物损害事件，被称为“属于重大药品生产质量责任事故”。

受害患者已达130多位

一些患者已在接受卫生部和属地卫生局安排的免费神经损害恢复治疗

来源于药监系统近期的一次通报显示，2007年7月到9月，上海华联制药厂出产的多个批次的注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷，造成全国多地区总计130多位患者，受到严重的神经系统和行走功能损害。

8月4日、9月27日，卫生部先后两次以内部明电的形式，向发现药品侵害患者所在医院的属地卫生行政部门，发出关于甲氨蝶呤或盐酸阿糖胞苷导致脊髓神经根神经病变的诊疗方案。

两份方案中，卫生部派出的专家组，通过具体诊断，确定患者是在鞘内注射了问题药物后，导致脊髓神经根受到损害，造成双下肢渐进性无力，蹲立困难，排尿排便功能障碍等。

目前，在北京、上海两地的受害患者，都已经在接受卫生部和属地卫生局安排的免费神经损害恢复治疗。

“甲氨蝶呤”事件经过

●不良反应病例报告

7月6日国家药品不良反应监测中心陆续收到广西、上海等地部分医院的药品不良反应病例报告。患者共同使用了标示为上海医药(集团)有限公司华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤(批号为070403A、070403B，规格5mg)。为保证公众用药安全，国家药监局决定暂停上述批号产品的销售和使用。

7月30日上海华联制药厂070405B、070502B两个批号注射用甲氨蝶呤(5mg)被暂停用于鞘内注射。

8月北京、安徽、河北、河南等地医院有关使用上海华联药品发生不良事件的报告，陆续上报到国家药品不良反应监测中心。此时，发生不良事件的药品已涉及上海华联甲氨蝶呤、盐酸阿糖胞苷两种注射剂。

●暂停生产销售和使用

8月31日国家药监局和卫生部决定，暂停上海华联制药厂生产的注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷用于鞘内注射。

9月5日上海华联制药厂注射用甲氨蝶呤和注射用盐酸阿糖胞苷的生产、销售和使用，被暂停。

●查封有关生产车间

9月14日药监、卫生部门的联合专家组查明，上海华联制药厂在生产部分批号甲氨蝶呤和阿糖胞苷过程中，混入了硫酸长春新碱。

上海市食品药品监管局立即查封了该厂有关生产车间，全力查找具体原因。上海市公安机关也已介入调查。

上海市政府责成药厂赔付患者

11月3日，307医院血液科病房。光头女孩苗浴光的小腿细如竹竿。

“腿废了，脊髓神经被杀死后，肌肉就萎缩成这样了。”苗福田拉开被子，抚弄着女儿的小腿。由于脊髓中使用了劣质药，膝关节失控的苗浴光，小腿可向任意方向旋转。

造成苗浴光瘫痪的元凶，就是上海华联制药厂生产的甲氨蝶呤制剂。

如今，上海市政府已责成上海医药(集团)成立安抚与理赔工作小组，启动具体的赔付工作。理赔小组也分赴各地，和患者家属协商赔偿事宜。

逾百人使用问题药

患者注射后，下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和正常行走

外观上看，甲氨蝶呤大小与普通眼药水无异，销售价1.9元的价位使其成为治疗癌症药品序列中，价格低廉且疗效显著的药物之一。

这种药可杀死病人体内的不良细胞，预防癌细胞进入脑部。据307医院血液科医生说，在60年人类与癌症的抗争中甲氨喋呤功不可没。

不过这一切都在今年6月至8月之间发生了逆转，混有硫酸长春新碱的甲氨蝶呤，通过针管进入了病人脊髓内，在高毒性的作用下遍布全国各地的受害者相继出现。

“双下肢无力、严重时完全瘫痪、双下肢神经刺激征及肛门反应消失。”这是卫生部对甲氨蝶呤受害者体征的描述。

在苗福田的记忆里，女儿注射甲氨蝶呤的时间是2007年6月25日，此后不足一周便瘫痪在床。

在上海瑞金医院，14岁的湖南女孩吴曦，被证实用了问题药。她是在9月份新学期开学第三天的上学路上摔倒，又被送回瑞金医院的。之前，她因白血病，耽误了一年的功课。

问题药也使本来就受尽癌症折磨的身体，变得更加脆弱。

11月10日，307医院来自安徽的19岁女孩方佳佳，在病危通知书下达半个月内第二次病情恶化。她双手肿胀已不见缝隙，肺部发出拉风箱一样的声音。

无法排尿、下肢萎缩瘫痪、记忆力减退，方佳佳除拥有了卫生部公布的“甲氨蝶呤”受害者一切特征外，还出现了上肢肌肉无力和严重肺部感染的症状。

11月11日下午，父亲方亚华为女儿清理了第50片尿布。女儿一天要排出3000cc的尿液。

在病友的父亲周宝勤印象中，方佳佳注射甲氨蝶呤以前，已经移植过两次造血干细胞，身体状态十分好。方向盘粗细的呼拉圈能在腰上摇个不停。病友们还为这位回家休养的小女孩开了欢送会。但三天后，方佳佳再次返回了医院，此时女孩下肢已经瘫痪。

“假药带来的影响已阻碍对患者白血病的治疗。”方佳佳的主治医生说，她已告诉受害者家属，目前治愈劣药引发残疾的几率微乎其微;想越过假药并发症对白血病进行积极治疗的几率可视为零。

问题药被叫停

7月6日和7月30日，国家药监局叫停四个批次的甲氨蝶呤

7月6日，国家药监局首次发文叫停两个批号的甲氨蝶呤(批号为070403A、070403B，规格5mg)。在北京，有患者提出使用的药品会不会有问题，很快被告知，北京没有上述两批号药物。

2007年7月9日，北京市药品不良反应监测中心主任张黎明在接受媒体采访时表示，一个厂商两个批次药品使用后出现可疑的严重不良反应，并不意味着甲氨蝶呤是假药或劣药，公众不必有太多担心。

之后，北京的很多白血病患者相互告知这一消息。但很快，在他们中间，使用的甲氨蝶呤出现不良反应。

“感觉腿很不舒服，就找医生，结果在医务室听说好多患者已经卧床了。”张玉金，中日友好医院血液病患者，他记得，7月23日前后，中日友好医院相继出现5例注射甲氨蝶呤的患者卧床不起的事件，那时他就开始担心自己也会变为劣药受害者。

7月30日，一份级别为“特提”由国家药监局发布的内部明电证实，北京使用的华联厂生产的甲氨蝶呤也出现了问题，070405b，070502b 两批号药品再次被叫停。

禁令后仍有医院用劣药

在甲氨蝶呤两次被禁后，协和医院对患者注射了问题甲氨蝶呤

7月30日，上海华联所产的4个批次甲氨蝶呤被叫停，但在北京协和医院，部分患者分别在8月4日至9日仍被注射了已禁用的问题药品。

“连我们县一级的医院都知道了，谁想到协和医院竟出了差错。”依照同样从事医务工作的陈云复述，其母亲王登英是今年5月22日入协和医院治疗，8月3日院方对母亲进行了甲氨蝶呤注射。

此时卫生部禁用上海华联产的甲氨蝶呤的公告已发出4天。

陈云的丈夫记得，妻子发现这一情况后马上与协和医院取得了联系，并质问对方为什么不依照药监局的规定办事。

协和医院在收治了病人之后，主动承担了患者的一切医疗费用。

“我问他们为啥7月30日禁用的药，在8月3日他们还要给病人打。”陈云说，至今为此事她已多次找到医院医务处，但对方始终强调，医院收到文件的时间是8月4日。

协和医院肿瘤科病人王晓庆认为，妻子在8月9日还被注射了被禁用的甲氨蝶呤，随后出现并发症，目前瘫痪在床。

11月8日，协和医院的值班医生证实王晓庆的妻子在8月9日注射了甲氨蝶呤，不过并没有对此事作出任何解释。此后，记者多次向协和医院求证，但均未得到回复。

而与陈云的母亲相比，王治国这位同样患有白血病的男子一直认为自己很幸运，由于307医院比卫生部7月30日通知早24天封存了医院内的所有华联产甲氨蝶呤，这位定于7月6日以后进行甲氨蝶呤注射的血液病患者免遭一劫。

医生艾辉胜，是307医院血液科白血病患者心中的救星。7月6日他在卫生部网站上确认药监局停止甲氨蝶呤的消息后，当即宣布暂停对科室内甲氨蝶呤的使用。这一决定使该医院近10位患者免遭劣药侵害。

政府责成药厂理赔

理赔小组希望一次性对致残赔付，患者希望给治疗费和医疗支持

甲氨蝶呤事件发生后，由于经费不足，部分受害者已面临或处于停药的阶段。

血小板注射液每支1660元，三天可用两只;常规化疗每月3万，如果病人出现抢救价格还翻翻。这组数据来自307医院患者家属周宝勤的账本。

在方亚华这位安徽下岗工人这里，女儿已经历了三次停药，其中一次是在下达病危通知书2小时后。

“患者的痛苦我们理解。”11月13日，在北京中日友好医院，面对患者的指责，华联制药厂上级单位上药集团法务部一笃姓经理说，客观地讲甲氨喋呤事件发生后，厂方始终抱着积极的态度先后数次与患者进行了接触并提前支付2万元慰问金。

据了解，自今年6月至9月甲氨蝶呤事件始终受到国家各级部门的强烈关注，期间卫生部部长还曾前往医院探望受害患者，并要求各地医院全力做好抢救工作。

对于劣质甲胺蝶呤和阿糖胞苷注射剂的患者赔偿问题，国家药监局和上海市药监局均表示，上海市政府已责成上海医药(集团)成立安抚与理赔工作小组，启动具体的赔付工作。

12月6日，在上海瑞金医院，这个理赔工作小组与几位受害患者家属协商赔偿金额时，详细介绍了责任企业方面设计的具体赔偿方案。其中包括肌力残疾赔偿、受害后5年的护理费用、残疾用具费用、康复治疗费用和精神抚慰金等10个赔偿项目。

“这个药是对中枢神经系统造成了严重的损害，一般3到6个月，如果没有好转，损害造成的结果会定型。现在(离药害事故发生)已经5个月了，特别是成年患者，下肢的残疾是不可逆的，康复治疗可能已经没有意义。”参与赔付协商的陶姓律师说，“只是，很多患者和患者家属目前还无法接受这个残酷的现实。”

理赔工作小组表示，他们希望对每位患者的补偿都是一次性的现金赔付，而不是预支康复治疗费用。

而多数患者希望，能够给予康复治疗费用以及医疗支持两方面补偿。

而患者家属吴先生说，我可以代表上海的患者家属说一句，“我们不想要钱，只想在政府的帮助和责任药厂的配合下，把孩子的腿治好。不要让孩子后半辈子坐在轮椅上，挂着尿袋生活。”